NEFROLOGIA. Vol. X. Suplemento 1. 1990 FARMACOLOGIA DE LOS DIURETICOS Aspectos bdsicos de los diuréticos N. Esparza * y J. Diez * * Servicio de Nefrologia. Clinica Universitaria de Navarra. Pamplona. ** Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Centro de Investigaciones Biomédicas. Universidad de Navarra. Pamplona, Introduccién Los diuréticos son consideraclos como los férmacos cuya funcién principal es la modificacién del balan Ce sistémico del sodio mediante el incremento del volumen urinario y la excrecién de ClNa. En la mayoria de las ocasiones el beneficio terapéutico de los diuréticos viene dado por el incremento en las pérdidas urinarias de sal y agua, pero en otras oca- siones algunas de sus acciones extrarrenales, como la disminucién de las resistencias periféricas, pueden ser las responsables de su efecto terapéutico, por ejemplo, la normalizacién de {a presion arterial. ‘A continuacién se revisan las caracteristicas es- tructurales y farmacolégicas de mayor interés de los diuréticos. A efectos practicos se ha respetado la cla- sificacién de los mismos en’ grupos segtin los tres cri- terios clasicos: estructura quimica, lugar de accién y mecanismo de accién en la neirona. iuréticos osméticos Son sustancias de bajo peso molecular, osmética- mente activas y farmacolégicamente inertes, que son filtradas a iravés del glomérulo y que nojson reabsor- bidas (0 slo parcialmente) en el resto de la nefro- rna'!. Los principales representantes de este grupo son el manitol, la urea, la glucosa y la isosorbita. El ma- nitol es el agente mas utilizado. El manitol es una hexosa polihidroxilada (fig. 1) formada a partir de la reducci6n de la manosa. Como su absorcién intestinal es impredecible y se metaboli- za abundantemente en el higado, se administra por a intravenosa '. La vida media plasmética es de 1,5 jas*, En pacientes con funcién renal normal, el ma- nitol parece ser eliminado répidamente por filtracién glomerular, aunque el tiempo medio de eliminacién no ha sido determinado*. Los pacientes con funcién renal disminuida tienen una considerable disminu- cién de la capacidad de eliminacién del farmaco con CCorrespondencia: Dr. Javier Diez Pedro |, 19-21 31007 Pamplona 14 consecuencias potencialmente desastrosas. Se elimi- na facilmente mediante hemodialisis, mientras que la dislisis peritoneal es relativamente ineficaz? La dosis usada como diurético varia de 50 a 200 g en veinticuatro horas. El ritmo de infusion debe ser ajustado para mantener una diuresis de al menos 30 a 50 ml por hora”: El principal efecto secundario del manitol es la ex- pansién aguda del espacio extracelular , dado que la presencia de manitol en el liquido extracelular esti- mula la salida del agua intracelular, provocando una expansién pasajera del volumen plasmatico y del vo- lumen extracelular y una reduccién del espacio intra- celular. Estos cambios pueden producir hiperosmo- laridad con hiponatremia por dilucién si la funcién renal esta disminuida ', En estas circunstancias existe el peligro de congestién o edema pulmonar, sobre todo si hay insuficiencia cardfaca'. Consecuente- mente, deben vigilarse cuidadosamente la osmolari- dad del plasma y de la orina, asi como la concentra- cidon de Na* en plasma y orina '. Ocasionalmente producen cefalea, nauseas y vémitos*. También se han descrito reacciones de hipersensibilidad *. Las contraindicaciones para la administracién del manitol incluyen insuficiencia renal de suficiente se- veridad como para producir anuria, congestin o edema pulmonar, deshidratacién severa y hemorra- gia intracraneal si no se va a realizar craneotomia La infusién de manitol debe finalizarse si el paciente desarrolla signos de insuficiencia renal progresiva, insuficiencia cardfaca 0 congestién pulmonar. Dado que se ha postulado que las acciones renales del manitol pueden estar parcialmente mediadas por la prostaciclina’, hay que resefiar que sus efectos pueden resultar ‘interferidos por la administracién concomitante de inhibidores de la sintesis de prosta- glandinas. Diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbénica Se trata de derivados sulfamidicos, entre los que se incluyen la acetazolamida, la diclofenamida, la me- tazolamida y la etoxzolamida. Estos farmacos inhi- ben la anhidrasa carbénica de distintos tejidos, a di-roc orn ono nro. cong om ACETAZOLAMON sa Oasys oak, Os lO BS RL ih ashen os, cle wash hems cxdgcomon, weil. EO OTE ferencia de la benzolamida, que actuaria inhibiendo de manera selectiva la anhidrasa carbénica renal ? Los diuréticos tiazidicos también inhiben la anhidra- sa carbénica, pero esta accién no interviene en su accion diurética La acetazolamida es el prototipo de diurético inhi- bidor de la anhidrasa carbénica. Su estructura quit ca es. 2-acetialmino-1,3,4-tiadizol-5-sulfonamida (fig. 1). Tras su administracién oral es répidamente absorbida en el estémago, alcanzando su concentra- cidn plasmatica maxima en dos horas. Su vida media plasmatica relativamente grande (trece horas), permi- te usarla en intervalos de doce, catorce cuarenta y ocho horas’. En los casos en los que es necesario el empleo de la acetazolamida de forma aguda para in- ducir una diuresis alcalina que facilite la eliminacion renal de farmacos tales como los salicilatos y el fe- nobarbital y dado que el pico maximo de adminis- tracién oral es de una-tres horas, la acetazolamida puede ser administrada por via intravenosa y asi ob- tener un pico maximo en treinta-sesenta minutos? La acetazolamida es eliminada sin metabolizar por ASPECTOS BASICOS DE LOS DIURETICOS via renal en ocho-doce horas, efectuandose su ex- crecién completa en el plazo de veinticuatro horas ' La alteracién de la funcién renal podria dar lugar a su acumulacién en sangre y a un enlentecimiento de la legada del farmaco a su lugar de accién en la ne- frona*, aunque se ha descrito que la acetazolamida podria. alcanzar la luz tubular mediante secrecién “activa? La acetazolamida se liga a la anhidrasa carbénica, por lo que se detecta en grandes cantidades en aque- llos tejidos en los cuales la enzima esté presente en altas concentraciones, como los eritrocitos y la corte- za renal’. En el rifn, para poder observar su efecto, 5 necesaria una inhibicién de la actividad enzimati- a de la anhidrasa carbénica mayor del 99 %? ‘Otros inhibidores de la anhidrasa carbénica no pene- tran en los eritrocitos, por lo que las acciones renales y sistémicas de estos farmacos pueden ser disociadas sobre la base de su distribucién’. La posologia habitual como diurético es de 250 a 500 me, via oral, cada veinticuatro o cuarenta y ocho horas *. Cuando es administrada para conseguir una acidosis metabdlica mantenida, el intervalo entre dosis debe ser de ocho horas®. La acetazolamida ha mostrado un efecto aditivo cuando es usada en combinacién con diuréticos del asa en pacientes refractarios a estos férmacos”. En esta situacin se suelen administrar 400 mg de aceta- zolamida por via intravenosa y a los treinta-sesenta minutos se administra el diurético del asa. Si la ace- tazolamida es administrada por via oral, debe hacer- se dos horas antes de la adminisiracién del diurético del asa? En lo que se refiere a los efectos secundarios y complicaciones de los inhibidores de la anhidrasa carbgnica, las teacciones t6xicas serias son infre- cuentes. Con grandes dosis, muchos pacientes re- fieren somnolencia y parestesias’. En pacientes con Cirrosis hepatica, pueden aparecer episodios de des- orientacién’? y de encefalopatia hepatica”. Pueden ocasionar acidosis metabélica hiperclorémica, fosfa- turia e hipercalciuria'. La formacién de calculos re- rales ha sido atribuida a la reduccién del citrato uri- nario con/sin aumento del calcio urinario. Las reac- ciones de hipersensibilidad son relativamente raras, habiéndose descrito fiebre, reacciones dérmicas y nefitis intersticial similar a Ta inducida por las sulfo- namidas*, La administracién aguda de acetazolami- da causa un aumento agudo en la excrecién neta y fraccional de acido Grico”, pero el tratamiento créni- co con acetazolamida da lugar a una disminucién del aclaramiento de Acido rico con hiperurice- mia"®. La acetazolamida también puede acelerar la osteomalacia inducida por los farmacos anticonvulsi- vantes ''. Su uso no se recomienda durante el emba- razo, dado que han sido demostrados efectos terat6- genos en animales’. 15N. ESPARZA Y J. DIEZ Diuréticos tiazidicos En un intento por obtener moléculas sulfamidicas con mayor actividad inhibitoria sobre la anhidrasa carbénica, se sintetiz6 la clorotiazida, que produ- Ciendo menor inhibicién de la anhidrasa carbénica, superaba el efecto diurético de los inhibidores de es. ta enzima'. La clorotiazida es una benzotiadiazina (6-cloro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1-di6xido), a partir de la cual se desarrollaron las hidrotiazidas o tiazidas . Tienen un radical halégeno en posicién 6, un grupo sulfamoil en posicién 7 y diversos radicales en posiciones 2 y 3" (fig. 1). Las diversas sustituciones en las posiciones 2, 3, 466 originan cambios marcados en la potencia de su acti- Vidad diurética y en su vulnerabilidad a'la hidr6li- sis*. Existen otros diuréticos sulfonamidicos que di- fieren quimicamente de las tiazidas en la naturaleza de su anillo heterociclico; sin embargo, su accién farmacolégica es indistinguible de la de otras tiazi- das’. Entre estos compuestos cabe sefalar la clortali- dona, la quinetazona, la metazolona y la indapami- da. Las tiazidas son tépidamente absorbidas tras su ad- ministracién oral. En determinadas situaciones, como la insuficiencia cardiaca, puede reducirse su veloci- diid de absorcién. La clorotiazida es pobremente ab- sorbida (10 %) del tracto gastrointestinal ’. El resto de los diuréticos de este grupo tienen una mayor biodis- ponibilidad; ast, por ejemplo, la hidroclorotiazida y la clortalidona son absorbidas en un 60 a 95 %. La mayor parte de estos farmacos comienzan su activi- dad en el intervalo de una hora, con concentraciones plasmaticas maximas en el intervalo de 1,5 a cuatro horas?, sin diferencias entre los diferentes compues- tos'?"4, Sin embargo, su vida media plasmética va- ria_mucho entre elias. Las diferencias parecen ser proporcionales a su grado de unién a las proteinas piasmaticas y al grado de reabsorcién por los tbulos renales?. El grado de unién a las proteinas plasmat cas es variable; en general se unen entre el 85-95 %, pero la hidrociorotiazida lo hace en un 40 % y, en cambio, se acumula en los hematies, alcanzando una concentracién 3,5 veces mayor que la del plasma! Dado que fas tiazidas son dcidos organicos, se se- cretan por el tébulo proximal, siendo la mayoria ex- cretadas rpidamente por via renal en el intervalo de tres-seis horas’. Las diferentes tiazidas difieren en el grado de metabolizacién que sufren. Asi, la hidroclo- rotiazida y la clortalidona son excretadas por via re- nal en un 80 % como principio activo, mientras que las politiazidas son casi totalmente metabolizadas Es de interés sefialar la variabilidad en la duracion del efecto de las diferentes tiazidas, lo que se relacio- naa con la vida media de eliminacién '. Los compues- tos de efecto corto, con vidas medias de dos-cinco 16 horas, incluyen la bendroflumetiazida, la hidrocloro- tiazida, el ticrinofén, la tizolamida y la triclorometia- zida. Ejemplos de tiazidas con efécto medio son la clorotiazida, la hidroflumetiazida, la indapamida y el mefruside. Dentro de los de mayor duracién del efec- to estarian la clortalidona, la metazolona y las poli- tiazidas*. La solubilidad lipidica es el mayor deter- minante de su potencia®. De todos modos, debe ser’ remarcado que todas las tiazidas presentan curvas dosis-respuesta paralelas Los diuréticos tiazidicos se pueden administrar por via oral 0 por via endovenosa. Las tiazidas de efecto corto son administradas en dosis divididas (intervalos entre seis-doce horas). Las tiazidas de efecto largo permiten ser administradas cada veinticuatro horas, 0 cada cuarenta y ocho horas como las politiazidas, 0 cada setenta y dos horas como la clortalidona’ La mayoria de los efectos secundarios y complica- iones de estas drogas derivan de sus efectos renales, es el caso de la hiponatremia, la hipocloremia y la hipopotasemia. La mas frecuente y peligrosa es la hi- popotasemia con alcalosis metabdlica '. Ocasional- mente producen reacciones alérgicas de escasa iden- tidad (reacciones cuténeas), aunque en ocasiones pueden ser graves (anemia hemolitica, depresién me- dular). Las reacciones alérgicas pueden ser similares a las de la furosemida y bumetanida, dada su se- mejanza quimica con estos compuestos, pero no con la de otros diuréticos, como el acido etacrinico o la clortalidona '. Las tiazidas inhiben la secreci6n tubu- lar de acido trico en el tébulo contorneado proxi- mal, produciendo hiperuricemia', Ademés reducen la tolerancia a la glucosa, por lo que pueden produ- cir hiperglucemia y agravar una diabetes '. Aunque est controvertido, los diuréticos tiazidicos pueden interferir_negativamente el metabolismo lipidico, dando lugar a hiperlipoproteinemia '°. Por razones inexplicadas, el tratamiento prolongado con tiazidas, en ocasiones da lugar a un cuadro de hipercalcemia € hipofosfatemia que simula el hiperparatiroidis- mo''®. Las tiazidas son los agentes que mas comtn- mente se han asociado con el desarrollo de pancrea- titis aguda”. La asociacién ha sido descrita con la clortalidona y la clorotiazida '”. También ha sido co- municada la asociaci6n entre la ingesta de tiazidas y la colecistitis aguda "®, En pacientes con insuficiencia renal, las manilestaciones pueden ser agravadas des- pués de un tratamiento prolongado con tiazidas. En pacientes con cirrosis hepatica puede aparecer dete- rioro de la funci6n neuroldgica, incluyendo coma? ‘Al igual que ocurre con el empleo de otros diuré cos, la administracién de tiazidas ha sido asociada on impotencia sexual. Asi, se ha descrito una inci- dencia del 16,2 % tras doce semanas y del 22,6 % tras dos afios de tratamiento", La administracién de resinas de colestiramina re- duce significativamente la absorcién de las tiazi-das”°. Esta reduccién es del 65 % cuando la colest ramina es administrada dos horas antes de la hidro- clorotiazida y de un 30 a un 35 % cuando es admi nistrada dos 0 cuatro horas después”°. Por otro lado, se ha visto que ciertos férmacos antiinflamatorios no- esteroideos antagonizan la accién de las tiazidas' presumiblemente interfiriendo mecanismos indirectos de accién mediados por las prostaglandinas. Asi, por ejemplo, la indometacina, uno de los antiinflamato- Figs no ‘enteroideos més estudiados, antagoniza el efecto antihipertensivo de los diuréticos ? No han sido determinados los factores determinan- tes de qué pacientes son més susceptibles al efecto antihipertensivo de la indometacina, pero ciertas evi- dencias sugieren que la inhibicién de la ciclooxige- nasa da lugar a mayores incrementos en la presién arterial en los pacientes con menor actividad de reni- ma plasmatica (frecuentemente los mas ancianos) ? Se ha postulado que las tiazidas potencian el efec- to mielosupresor de la quimioterapia oncoldgica. En un estudio de 14 pacientes con carcinoma de mama metastasico, la granulocitopenia era mas frecuente ‘en aquellos pacientes que recibian quimioterapia en ‘combinacién con tiazidas que en los que recibian so- lamente quimioterapia™ Diuréticos del asa El término diuréticos del asa hace referencia a un grupo de compuestos que, aunque de estructura qui- mica diferente, tienen un mecanismo y un sitio de acci6n similar en la porcidn gruesa de la rama ascen- dente del asa de Henle’, Otra similaridad de este grupo de farmacos es la rapidez de absorcién y de comienzo de accién después de su ingesta oral * De entre todos ellos los mejor estudiados y més utilizados son los benzoatos, cuyo representante mas caracteristico es la furosemida. La furosemida, la bu- metamida y la piretanida tiene el grupo sulfamoil en posicién 5 y el radical carboxilo en posicién 1 (figu- ra 1), La azosemida mantiene el grupo sulfamoil, pe- ro el grupo carboxilico ha sido sustituido por un ani- Ilo tetrazélico'. El Acido etacrinico es un derivado fenoxiacético (fig. 1) que se obtuvo en un intento de Conseguir productos no mercuriales '. Mas reciente- mente, han sido identificados nuevos diuréticos del asa, como la muzolimina, la etazolina, la ozolinona, la torasemida y la xipamida. La muzolimina pertene- Ce al grupo de las aminopirazolonas y difiere de otros diuréticos del asa en que no posee un grupo carboxi- lico 0 amino libre®. La etazolina y la ozolinona son derivados de las tiazolidonas'. La etazolina es rapi- damente metabolizada a su metabolito activo plas- matico, la ozolinona*’. Por cltimo, la xipamida es un derivado sulfamoilsalicilico (fig. 1), con propieda- des estructurales similares a las tiazidas, pero cuyo ASPECTOS BASICOS DE LOS DIURETICOS efecto diurético es similar al de la furosemida y al de otros diuréticos del asa® Los diuréticos del asa son répidamente absorbidos por via oral, con un pico de concentracién plasma- tica maxima que aparece entre las 0,5 y las dos ho- ras?. Los diuréticos del asa difieren en su biodisponi- bilidad. Asi, la de la furosemida es del 40-60 %, la de la bumetanida del 80-95 % y la de la azosemida s6lo del 10 % "2, Estas diferencias de biodisponitili- dad son importantes desde el punto de vista clinico, cuando se cambia de una forma de administracién endovenosa a la via oral, pues los compuestos con menor biodisponibilidad requieren una dosis propor- cionalmente mayor que la dosis endovenosa®. Por via oral inician su accién a los diez-treinta minutos y alcanzan el efecto maximo a los veinte-cuarenta mi- nutos, con una duracién de su efecto de cuatro-seis, horas’. Por via intravenosa el comienzo de la accién es de dos minutos '. Todos ellos se unen intensamen- te a las proteinas plasmaticas (> 95 %), por lo que son filtradas en el glomérulo en escasa cantidad; en cambio, son secretadas por transporte activo en el tdbulo proximal '. La bumetanida también pasa al li- quido tubular por difusién, debido a su elevada lipo- solubilidad '. Su vida media de eliminacién es corta en general, furosemida y bumetanida, 0,3-1,8 horas, aunque en el caso de las azosemidas es de dos horas y en el de la muzolimina de diez a doce horas. Se metabolizan de manera variable. En el caso de la fu- rosemida, aproximadamente un 50 % se elimina por via renal como principio activo y el otro 50 % como metabolitos, Acido 5-cloro-sulfamoilantranilico ™ 27 y glucurdnidos®, siendo la mayor parte de la dosis ral excretada en la orina en las primeras cuatro ho- ras, Cantidades variables de furosemida, aproxima- damente un tercio de la dosis oral, pueden ser excre- tadas por las heces . La bumetanida se elimina tam- bién por via renal en un 50.% como principio, activo y el resto como metabolitos conjugados u oxidados ° Airededor de un 15 % es eliminada en heces®. La muzolimina difiere de otros diuréticos del asa en que tiene una fase de eliminacién larga y como conse: cuencia una vida media plasmatica prolongada* ‘Ademés, la muzolimina es excretada primariamente en la bilis, probablemente después de biotransforma- cién, siendo minima su excreci6n en la orina?*. En caso de insuficiencia renal la vida media plasmatica de los diuréticos del asa se prolonga, pero disminuye la capacidad del férmaco para acceder a su sitio de accién én la nefrona'. Los pocos estudios existentes en ancianos indican una ligera disminucién en el aclaramiento y un aumento en la vida plasmética de estos diuréticos en relacién con la disminucién de la funcién renal propia de la edad Los diuréticos de! asa se pueden administrar por via oral 0 por via: endoveniosa. La dosis usual para adultos es: écido etacrinico, 50-200 me/dia; furose- 7N. ESPARZA Y J. DIEZ Tabla I. _Presentacién y posologia de los diuréticos mas utilizados Motécula Presentacién Dosis Intervalo Manitol 10 % envase 10 X 250 ml 10 x 500 ml 50-200 24h 20 % envase 20 X 250 mi 20 x 500 mi ‘Acetazolamida Codos. 250 mg 250-500 mg, 24-484 Hidroclorotiazida Capsuias 25 mg 25-100 mg 1224 h Cpeos. 50 mg Clortatidona piles. 50 mg 25-200 mg 24, 486 72h 100 mg Indapamida Grageas 2,5 mg, 25-5 mg, 24h Furosemida Cpdos. 40 me ‘Oral ‘Ampoilas 20 mg 20-80 mg 12, 246484 EV-IM 10-80 mg Acido etacrinico Cpdos. 50 mg 25-100 mg 2h Bumetanida Cpdos. 1 mg, 0,5-2 me 24h Xipamida Cpdos. 20 mg 40-80 me 24h Espirenclactona Codos, 25 mg 25-200 mg 8,12624h 100 mg Triamterene Cpdos. 50 mg 100.200 mg, 8, 12624h Capsulas 100 mg Amiloride Tabletas 5 mg 5-10 ma, 12624h mida, 20-80 mg/dia; bumetanida, 0,5-2 mg/dia, y xipamida, 40-80 mg/dfa. Las dosis pueden ser repeti- das a intervalos de Cuatro, seis u ocho horas y deben individualizarse para cada paciente, comenzando con la minima cantidad necesaria. Por via endoveno- sa la dosis usual es 50 mg/dia de Acido etacrinico, 10-80 me/dia de furosemida y 0,5-2 mg/dia de bu- metanida* En el apartado de efectos secundarios y complica- iones se pueden hacer dos grandes generalizaciones derivadas de la extensa experiencia en el empleo de! Acido etacrinico y de la furosemida: 1) la forma mé: comin de toxicidad clinica la constituyen las altera- ciones hidroelectroliticas y 2) 10s efectos colaterales no relacionados con la accién primaria renal de estos agentes son bastante raros . Asi pues, la mayoria de las reacciones adversas derivan de la propia accién diurética y su incidencia y gravedad dependen de la intensidad del tratamiento y de la propia enfermedad de base del paciente. Destacan la hipopotasemia y la alcalosis hipoclorémica, la hipovolemia y la contrac~ cién del volumen extracelular, la hiponairemia de di- luci6n cuando ta administracién es mantenida y la hipomagnesemia'. La hipopotasemia aparece con ‘més frecuencia cuando se utilizan dosis altas y man- tenidas y aparece con més facilidad si existe una in- gesta inadecuada de potasio (anorexia, restricciones dietéticas en los ancianos) o una pérdida excesiva del ion de causa gastrointestinal (vomitos, diarreas, fleo aralitico, laxantes), renal (hiperaldosteronismo se- cundario, alcalosis) 0 yatrogénica (corticoides, carbe- noxolona)'. La hipopotasemia es observable en el 18 30-35 % de los pacientes, suele ser asintomatica, pe- To puede ser peligrosa en los pacientes tratados con digital, ya que aumenta la toxicidad digitdlica, o en los cirréticos, en los que se puede facilitar la apari- cidn de encefalopatia hepatica. Si la hipomagnese- mia es suficientemente severa, también puede produ- cir alteraciones del ritmo cardiaco y agravamiento de la toxicidad digitélica'. Los diuréticos del asa dan lugar a hipomagnesemia®? como consecuencia de un aumento en la excrecién fraccional de Mg*? de alrededor de un 60-89 % °°. Todos los diuréticos del asa causan calciuria, con una excrecién fraccional de Ca’* que alcanza valores de! 25-30 % 1. En sujelos normales la administracion de diuréticos del asa_no altera la calcemia significativamente, Sin embargo, en sujetos con contraccién severa de volu- men extracelular los diuréticos del asa pueden pro- ducie hipercalcemia**. En pacientes hipoparatiroi- deos, el tratamiento con furosemida puede causar hipocalcemia. Los estudios iniciales con estos agentes no mostraron un efecto fosfattrico significati- yo *. Sin embargo, en estudios posteriores, en los cuales se reemplazaron adecuadamente las pérdidas urinarias, si'se demostré una fosfaturia significati- wanes Los diuréticos del asa pueden producir hiperurice- mia hasta en un 40 % de los pacientes al modificar el transporte de acido trico en el tabulo renal, pero suele ser asintomatica'. También puede aparecer hi- perglucemia, aunque de menor intensidad que con las tiazidas". En, casos de sobredosificacién de estos compuestos han'sido descritas hipoglucemias agudasASPECTOS BASICOS DE LOS DIURETICOS Tabla Efectos secundarios mas destacados de los diuréticos ‘Grupo de diuréticos Efectos secundarios Osmoticos| ‘Expansin aguda del espacio extracelular. Hipesosmolaridad, Hiponatremia por dilucion casionalmente:cefaleas, nduseas y vomitos, Reacciones de hipersensibilidad. inhibidores de Ta anhidrasa carbinica Tiazidicos Somnolencia y parestesias. En cirrosis hepstica: desorientacién y encefalopatia Acidosis metabdlica hiperclosémica, fosfaturiae hipercalciuria. Litiasis renal, reacciones de hipersensibilidad, hiperuricemia, Hipocalemia, alealosis metabdlica, hiponatremia, hipoctoremia, Hiperuricema, intolerancia.a la glacoss, hipercolesterolemia, hipertigliceridemia Raro: hipercalcemva e hipofosfatemia Pancreatitis aguda, colecstiis aguda, Alteraciones funcign sexual. Reacciones de hipersensibilida. Dela Hipocalemia,alcalosis metabdlica hipoclorémica, Riponatremia,hipomagnesemia, Hipercalcluria, hiperfosfatura, hiperuricemia, itdlerancia a la glicos. Ototoxicidad, molestias gastointestinaes. Reaccianes de hipersensibilida. ‘ntagonisiag de Ta aldosterona Hipercalemia, Ginecomastia, impotencia, disminucién de la libido, menstruaciones irregulares Molestias gastontestinales. ‘Ahorradores de potasio distintos de fos antagonistas de la Tipercalemia Molestias pastointesinales,calambres en exteemidades inferiores, vétigos, mareos y cefaleas. aldosterona — ‘Anemia megalablastca, pancitopenia, anemia hemolitica = itiasis renal = Hiperuricemia ‘Acuaréticos — Rash, flushing, hipotension y taquicardia de causa inexplicada®. La ototoxidad secundaria al tratamiento con diuréticos del asa se caracteriza por la pérdida de audicion y la aparicién de vértigo, ge neraimente reversible, pero para ello se requieren dosis elevadas (generalmente administradas por, via parenteral) o la presencia de insuficiencia renal '. El orden de frecuencia de aparicién de este efecto es Acido etacrinico > furosemida > bumetanida'. La ototoxicidad es potenciada por la asociacién con aminoglucdsidos'. La interaccién es especifica para este grupo de diuréticos, pero no lo es para los ami- noglucésides, dado que ha sido demostrado con ‘otros antibioticos, como la viomicina, la capreomici- na y la polimixina *. ‘Otras reacciones incluyen alteraciones gastrointes- tinales (con/sin sangrado), depresién de los elemen- tos formes de la sangre, rash cuténeo, parestesias y disfunci6n hepatica®, Las reacciones alérgicas pue- den ser similares a otras sulfonamidas*, Al igual que las tiazidas, la furosemida también ha sido implicada como posible causa de nefritis alérgica intersticial ®. Los diuréticos de! asa no deben ser prescritos durante el embarazo si no es absolutamente necesario®. En el apartado de interacciones hay que sefalar que los farmacos inhibidores de la sintesis de prosta- glandinas inhiben el efecto diurético, dependiente de las prostaglandinas de a furosemida 3. Los diuréti- os del asa desplazan a la warfarina de su unién a la albumina, dando lugar a que el anticoagulante libre ejerza su efecto, de ahi la tendencia observada a aumentar:el tiempo de protrombina cuando estos agentes se utilizan conjuntamente*°. El empleo si- multaneo de difenilhidantoina y furosemida reduce el efecto diurético de la furosemida por un mecanismo desconocido*". Por ultimo, conviene citar que la fu- rosemida aumenta la nefrotoxicidad de la cefaloridi- ria por efecto aditivo *" Diuréticos antagonistas, de la aldosterona Durante la década de 1950 fueron sintetizados una variedad de andlogos esteroideos de Ia espironolacto- na, demostrandose que tenian actividad antialdoste- ronica‘?**. Estos compuestos presentaban una mayor actividad diurética después de su administra- cién por via parenteral que por via oral’. Los cam bios en la estructura quimica de tales compuestos, con el fin de mejorar su absorcién, dieron lugar a la espironolactona®, que ademas presentaba una mayor selectividad y eficacia®. La espironolactona posee 19N. ESPARZA Y J. DIEZ una estructura esteroidea similar a la de la aldostero- na, con tin anillo lacténico y un radical tioacetilo en posicién 7 (fig. 1)". La espironolactona es inactiva?, pero sufre una intensa metabolizacién a nivel del hy. ado, existiendo una considerable circulacién ente- rohepatica *. La espironolactona es rapidamente con- vertida en un derivado 7-thiol, el cual, al perder el radical SH, da lugar a la canrenona®. Este metaboli- to intermediario también puede ser degradado por otras vias metabélicas a compuestos todavia no iden- tificados que pueden ser activos y ejercer la mayor parte del efecto bioldgico de la espironolactona’, La canrenona es el principal metabolito de la espirino- lactona y puede ser interconvertida enzimaticamente con su producto hidrolitico, ef canrenonato?. Tras, una dosis de espironolactona la canrenona plasmati- ca explica aproximadamente un tercio de su activi dad farmacol6gica*®. Tras la administracion de dosis repetidas de espironolactona, aproximadamente dos tercios de la actividad bloqueadora del efecto mine- ralocorticoide es atribuible a la canrenona; el resto se debe a otros metabolitos** que mantienen el radical 7-tioacetilo '. EI canrenonato potasico tiene una ele- vada hidrosolubilidad y, por tanto, se puede utilizar Por via intravenosa *, Ei canrenonato no tiene activi- dad intrinseca, pero ejerce sus efectos bioldgicos en virtud de su interconversién con canrenona La espironolactona se absorbe de forma casi com- pleta —en forma micronizada por via oral presenta tuna biodisponibilidad del 90 % '—, mientras que la dosis oral no exceda los 100 mg“, Tanto la espiro- nolactona como la canrenona se unen a proteinas, esta Ultima en un 90 % aproximadamente*®, El vo- lumen de distribucién de la espironolactona es de 0,05 V/kg. La vida media de eliminacién de la canre- nona es de diecisiete-setenta y dos horas ***®, lo que explica el retraso de uno 0 dos dias antes de que se Consiga el efecto maximo de la espironolactona*, debido al tiempo necesario para que se agoten pre- viamente las proteinas inducidas por la aldosterona ' Ni la presencia de enfermedad hepatica ®° o enferme- dad renal “* parecen influenciar la farmacocinética de la canrenona 0 su conversién de espironolactona © canrenona?. La canrenona se convierte en dcido canrenoico, que es conjugado y se elimina por ofina y bilis! La administracién de espironolactona da lugar a un aumento significativo en la excrecidn de Ca**, posi- blemente a través de un efecto directo sobre la reab- sorcién de Ca**, dado que no se ha encontrado co- rrelacién entre los cambios en la excrecién de Na* y Garst Estudios de aclaramiento de écido trico en pacien- tes hipertensos tratados con espironolactona revelan una disminucién del aclaramiento y de la excrecion fraccional de acido Grico después de tres meses de tratamiento, sin cambios en la concentracién de aci- 20 do tirico en plasma”. Este efecto es debido a una reducci6n en la excrecién absoluta de dcido trico durante este periodo®?. Probablemente la espirono- lactona, al igual que otros diuréticos, disminuye la excreci6n renal de acido Grico por deplecién del volumen del liquido extracelular, pero ademas la es-, pironolactona también disminuye la produccion en- dogena de acido trico y/o aumenta su excrecion gas- trointestinal ® La espironolactona es efectiva administrada por via oral en una sola dosis de 100 mg o en dosis divididas’. La dosis en adultos varia entre 25 y 200 me/dia®. La dosis en nitios debe ser de 3,3 mg/kg’. De todos, modos, su eficacia diurética es funcién de la intensi- dad con la que la aldosterona esté contribuyendo a la retencién de Na* y agua'. Dado que presenta un efecto diurético débil con una excrecién fraccional maxima de Na* de aproximadamente el 20 %, la es- pironolactona puede ser administrada junto con otros diuréticos en pacientes con edema refractario ** Respecto a las reacciones adversas, la mas fre- cuente y més seria es la hiperpotasemia, Asi, en un estudio de 800 pacientes hospitalizados recibiendo espironolactona, el 9 % desarrollaron_hiperpotase- mia®™. Esta complicacién aparece con més frecuen- cia en: 1) pacientes con insuficiencia renal (GFR 30 mi/min o creatininemia 2,5-3 mg/dl); 2) pacientes con diabetes mellitus, quienes ademas de una dismi- nucién del filtrado glomerular, pueden presentar un defecto tubular distal en la reabsorcién de K* 0 hi- Poaldosteronismo hiporreninémico; 3) pacientes en dieta pobre en sal que consumen sustitutos de la sal que contengan K* 0 aquellos que toman suplemen- tos de K*; 4) pacientes con severa retencién de sal or vida reabsorcién proximal de Na™, lo que limita la llegada distal de Na* y, por tanto, su capacidad para estimular la secreci6n'de K*, y 5) pacientes an- ianos con funcién renal disminuida como conse- Cuencia del envejecimiento renal, ‘Ademés, se han descrito reacciones menores que son frecuentemente teversibles cuando se retira el farmaco’. De éstas, las mas comunes son gineco- mastia, impotencia, disminucién de la libido y mens- truaciones irregulares**. Distintas evidencias sugie- Fen que estos farmacos esteroideos inhiben la sintesis de testosterona en los nifios y que en los adultos an- tagonizan la actividad androgénica por inhibicién competitiva a nivel de las proteinas receptoras del ci- tosol. También se ha comprobado que la adminis- traci6n de 200 mg/dia de espironolactona da lugar a una reduccién brusca y sostenida de los niveles de andrégenos gonadales*® y un aumento de los niveles plasmaticos de progesterona, hormona luteinizante y hormona estimulante de los foliculos**, Sin embar- 80, las dosis utilizadas de espironolactona no pare- cen alterar los niveles circulantes de testosterona y estradiol®®. Se han descrito alteraciones de la dife-renciacién sexual con feminizacién de los fetos ma- cchos en ratas embarazadas 2 las que se les habia admimistrado espironolactona>”. No se descarta todavia la posibilidad de que la es- pironolactona pueda producir crecimiento hiperpla- sico en algunos tejidos (por ejemplo, la mama) tras tratamientos prolongados ' La espitonolactona, al contrario que el resto de los diuréticos, incrementa el grado de formacion de quido cefalorraquideo alrededor de un 65 % *. En lo que respecta a las interacciones, la espirono- lactona, al igual que otros esteroides, provoca una induccién dei citocromo P450 y, por tanto, posee la capacidad de alterar el metabolismo microsomal he patico de otros farmacos *®, Se ha descrito una dismi- nucién del efecto anticoagulante de la warfarina en pacientes tratados con espironolactona®®. Como po- sibles mecanismos de este efecto se ha postulado bien un aumento en la concentracién de factores coagulantes secundaria a la contraccién de volu- men’® o bien que la espironolactona induzca un au- mento de la actividad enzimatica hepatica que daria lugar a un aumento en Ja inactivacion hepatica de los anticoagulantes orales °°. Sin embargo, los niveles en sangre de warfarina permanecen invariables tras la administracién de espironolactona, aunque se ha ob- servado una reduccién significativa del efecto hipo- protrombinémico en asociacién con un aumento del hematécrito°®. En pacientes en tratamiento con espi- ronolactona seria deseable evitar el uso de aspirina como analgésico®. pues los salicilatos pueden inter- ferir con la secrecién tubular de canrenona y, por tanto, disminuir la eficacia de la espironolactona °. Ademas de su efecto a nivel del receptor citosélico en los tabulos distal y colector de la nefrona, la can- renona es capaz de actuar como un agonista parcial del receptor digitélico®". Asi, en condiciones basales la administracin de canrenona potencia la accién inotr6pica de los digitélicos®". Por otro lado, la can- renona es capaz de proteger frente a la toxicidad car- diaca inducida por digitalicos, pues cuando la bom- ba de Na”, K* esta bloqueada por, altas dosis de ouabaina la canrenona es capaz de reestimularla®" Diuréticos ahorradores de K* distintos de los diuréticos antagonistas de la aldosterona Se trata de dos bases orginicas’. Al pH del plasma ambos se encuentran parcialmente ionizados como cationes'. El triamterene (2, 4, 7-triamino-6 fenilpte- ridina)> (fig. 1) es una pteridina con semejanza es- tructural al Acido folico (presenta una débil actividad antifolica) ' y a algunos de los inhibidores de la dihi- drofolato-reductasa, actuando como un débil inhibi- dor de esta enzima in vivo’. La amilorida (N-ami- dino-3,5-diamino-6-cloropirazina carboxamida) ° ASPECTOS BASICOS DE LOS DIURETICOS (fig. 1) es un derivado pirazinico con un radical gua- nidinico'. Los estudios sobre la relacién estructura- actividad de este compuesto indican que la sustitu- cién del radical cloro por bromo mantiene la activi- dad diurética ahorradora de K*, mientras que la sus- titucién del grupo amino en el carbono 5 por un cloro, 0 un radical hidroxi-metoxi, sulfidril o metil- sulfide elimina o reduce su potencia? La biodisponibilidad del triamterene es superior a la de la amilorida, alcanzandose antes también el efecto maximo (alrededor de dos horas en lugar de seis)’. El triamterene se ‘absorbe aproximadamente en un 80 % por via oral y permanece unido a prote’- nas en un 50-55 %*®, Se metaboliza con rapidez por para-hidroxilacién en el higado, siendo su vida me- dia de dos a cuatro horas''. £1 derivado p-hidroxilado se conjuga con un éster sulfato que también mantie- ne la actividad farmacolégica® * y se elimina por el rifién'. Por eso, tanto la insuficiencia hepatica co- mo la insuficiencia renal prolongan la actividad del triamterene’ (en casos de insuficiencia hepatica se acumula el farmaco no metabolizado y en la insufi- ciencia renal se acumula la forma éster-sulfato) *°. La amilorida, tras su administracién oral, se absor- be aproximadamente en un 50 %. Su absorcién dis- minuye de forma significativa cuando se administra junto con alimento“. La amilorida no se une a pro- teinas plasmaticas y se elimina en orina sin metaboli- zar', no existiendo evidencia de excrecién biliar®. La accién diurética de la amilorida alcanza un pi- co maximo en seis horas y finaliza en veinticuatro horas”. Sin embargo, su efecto total puede permane- cer tras varios dias de tratamiento ®. La dosis inicial de triamterene usualmente utilizada es de 100 mgidia administrada en dos dosis?. La dosis maxima diaria es de 300 mg’. La dosis de mantenimiento debe ser individualizada para cada Paciente y puede ser tan baja como de 100 me/cuarenta y ocho horas’. La dosis usual de amilo- rida es de 5-10 mg/dia El efecto téxico més serio de estos compuestos es la hiperpotasemia, en especial si existe insuficiencia renal, por lo que estén contraindicados en esta situa- cién‘. Pueden ocasionar molestias gastrointestinales, como néuseas, vémitos y diarreas; calambres en extremidades inferiores; vértigos, mareos y cefaleas®. Es relativamente comin que den lugar a una ligera- moderada azotemia, que no parece estar directamen- te elacionada con alteraciones de! balance hidro- electrolitico y que es reversible®. Ha sido descrita la aparicién de anemia megaloblastica en pacientes con Cirrosis alcohdlica, presumiblemente debida a la in- hibicién de la dihidrofolato-reductasa en pacientes con depésitos reducidos y a una ingesta baja de aci- do félico*. También han sido descritas la aparicién de pancitopenia y anemia hemolitica tras la adminis- tracién de triamterene®* ©. Si bien la aparicién de 2N. ESPARZA Y J. DIEZ efrolitiasis ha sido asociada al empleo de diuréticos, como fenémeno secundario a la deplecién de volu- men extracelular inducido por los mismos, el triamte- rene ha recibido especial atencién por la alta inci- dencia de asociaci6n de su uso con nefrolitiasis*. El analisis de los calculos ha mostrado que el triamtere- ne esté presente en su composicién en un nimero significative de calculos®”. En este sentido se han ideritificado dos categorfas de litiasis relacionadas con la ingesta de triamterene: aquellas que contienen mas del 80 % de triamterene y aquellas que son la mayoria oxalato célcico 0 trato, pero contienen algo, de triamterene’. Dado que no se conoce el papel del triamterene en esta asociacién, es aconsejable evitar su uso en pacientes con antecédentes de calcu- los urinarios *. El triamterene tiene un efecto agudo, Asi, se ha visto que cuando se administra durante dos a cuatro dias aumenta la exctecién diaria de écido rico aproximadamente en un 45 % °. Sin embargo, la administracién crénica de triamterene disminuye el aclaramiento urinario de Acido drico® y puede producir hiperuricemia, que puede ser explicada, al menos en parte, por una reducciGn de la carga filtra- da de acido drico®. El efecto de la amilorida sobre la excrecién urinaria de cido trico ha sido menos estudiado, pero las evidencias sugieren un efecto milar al del triamterene”? Dado que el empleo de amilorida se ha asociado a un aumento moderado de! pH urinario, debe ser ad- ministrada con precaucién en pacientes que presen- tan acidosis ® Diuréticos acuaréticos Todos los agentes diuréticos mencionados anterior- mente aumentan la excrecién de agua y electrélitos de manera indisociable. Un agente diurético capaz de aumentar solamente la excrecién de agua podria ser itil en el tratamiento de situaciones en las cuales existe una excesiva actividad de la vasopresina. Tales agentes han sido denominados acuaréticos”. Los glucocorticoides adrenales tienen actividad acuaréti- ca” 73, pero su uso como agentes acuaréticos es mitado debido a sus abundantes efectos farmacolégi- cos. La decinina, un alcaloide derivado de la familia de plantas Lythraceae, también ha mostrado tener un efecto acuarético en animales”. El carbonato de litio y la democlociclina fueron los primeros compuestos utilizados en la clinica humana con la finalidad de producir aclaramiento positive de agua libre” ”°. Sin embargo, ambos agentes presentan un comienzo de accién lento y efectos téxicos serios”*. La demo- clociclina parece ser superior al litio como agente acuarético, tanto en lo que se refiere a su eficacia para promover la excrecién de agua como en térmi- nos de sus potenciales efectos secundarios y toxi- 22 cos”®. Posteriormente, fueron identificados peque- hos péptidos andlogos a la vasopresina (con sustitu- ciones o-alquiltirosina en posicién 2)7” 78 con acti- vidad acuarética’® ®. Distintos estudios sugieren que estos péptidos son capaces de antagonizar po- tentemente los receptores V2 en el humano®". Se ha descrito que la administracién de andlogos antago- nistas de la vasopresina puede asociarse a rash, flus- hing, hipotensién y taquicardia, como sucede al ad- ministrar dDAVP®, En ambos casos la administra- cidn de dosis repetidas se asocian al desarrollo de tolerancia”’. También ha sido descrita actividad acuarética en humanos con la administracién del andlogo de la prostaglandina E, la 9-desoxy, 16;16- dimethyl PGE, (9-metilene-PGE,), El empleo de 9- metilene-PGE; debe limitarse a varones y mujeres no fertles, pues este compuesto es un agente abortivo eficaz Conclusiones La eficacia terapéutica de los diuréticos viene de- terminada por el balance entre sus acciones farmaco- logicas y sus efectos secundarios. Para optimizar las, rimeras es preciso individualizar cada paciente y cada diurético. Para minimizar las segundas es preci- so conocer adecuadamente la farmacocinética y la farmacodinamica de estos compuestos. Este articulo ha pretendido aportar informacién util para la conse- Cucién de ambos objetivos. AGRADECIMIENTOS Los autores desean expresar su agradecimiento a A, Larraga por la Tabor de mecanografia del manuscrito ya E. Elizalde por la realizacién del wabajo gralic. Bibliogratia 1. Florez J, Armijo JA y Mediavilla A: Fixmacos divéticos. Em Farmacolagia humana. Ed. por Florez J, Armijo JA y Medi villa A. EUNSA, Pampiona, 622-639, 1968. 2. Brater DC: Clinical Pharmacokinetics. Er The physiological basis of diuretic therapy in clinical medicine. Ed, by Eknoyan Gy Maninez Maldonado M. Grune & Stratton. Orlando, 27- 55, 1986. 3. Weiner IM y Mudge GH: Diuretics and other agents em- ployed in the mobilization of edema fluid. En The Pharmaco- logical Basis of Therapeutics. Ed. by Goodman Gilman A, ‘Goodman LS, Rall TW y Murad F, MacMillan Publishing ‘Company, New York, 887-907, 1985. 4. Morrison AR, Winokur TS y Brown WA: Inhibition of soy- bean lipoxygenase by mannitol. Biochem Biophys Res Com- ‘mun 108:1757-1762,, 1982. 5. Ackerman DM y Hook J8: Historical background, chemistry, and classification. En. The physiological basis of diuretic df ‘apy in clinical medicine. Ed. by Fknoyan G y Maines Maldonado M. Grune & Stratton. Orlando, 1-25, 1986. 6. Maren TH: Relations between siructure and biological activi-n 2 “4 16, 18, 19, 20, 2 22, 2 24, 26, 27, ty of sulfonamides. Ann Rev Pharmacol Toxicol 16:309-327, 1976, Bratter DC, Karojaren S y Chennavisin P: Pharmacodynamics (of the diuretic effects of amynophyilline and acetazolamide lone and combined with furosemide in normal subjecs, 1 Pharmacol Exp Ther 227:92-97, 1983, Epstein M: Use in liver disease. En The physiological bass of diuretic therapy in clinical medicine. Ed. by Eknoyan G y ‘Martinez-Maldonado M. Grune Stratton. Orlando, 225-246, 1986. Kahn’ AM y Weinman @): Effect on uric acid excretion. En The physiological bass of diuretic therapy in clinical medici- ne. Ed. by Eknoyan G y Martinez-Maldonado M. Grune Straton. Orlando, 139-152, 1986. ‘Ayvazian JH y Awazian FL: A study of the hyperuricemia induced by hydrochlorothiazide and acetazolamide separa- tely and in combination. J Cli Invest 40:1961-1966, 1961 Mallete LE: Acetazolamide-accelerated anticonvulsivant os- teomalacia, Arch Intern Med 137:1013-1017, 1977. Barbhaiya RH, Craig WA, Corrick-West HP y Welling PC: Pharmacokinetics of hidrochlathiazde in fasted and ncontas- {ed subjects: A comparision of plasma level and urinary ex- cretion methods. J Pharm Sci 71:243-248, 1982. Barbhaiya RH, Patel RB, CorrickWest HP, Joslin RS y Welling PG: Comparative biovailaility and pharmacokine- ties of hydrochlorathiazide from oral tablet dosage forms, de- termined by plasma level and urinary excretion methods, Biopharm Dry Dispos 3:329-336, 198), Callste P, Garle M, Rawlins MD y SjoquistF:Inteindividual differences in chlortalidone concentration in plasma and red cells of man after-single and multiple doses, Eur J Clin Phar ‘macol 9:319:325, 1976. Lasser NL, Grandits G y Cagginla AW: Effects of antihyper- tensive therapy on plasma lipids and lipoproteins in the Mul- tiple Risk Factor Intervention Teal. Am J Med 76 (suppl 72A):52-66, 1986. Reineck H) y Stein JH: Mechanism of action and clinical uses (of diuretics. En The Kidney, 2nd ed, vol 1. Ed. by Breaner 8M and Rector FC jr. WB Saunders Co., Philadelphia, pp. 1097-1131, 1981, Mallory A y Ken F: Drug.induced pancreatitis: A critical re- view. Gastroenterology 78:813-820, 1980. Rosenberg L, Shapiro 5, Slone D, Kanfman DW, Miettiner (5 y Stolley PD: Thiazides and acute cholecystitis, Eng! J ‘Med 303:586-548, 1980, Report of Medical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hypertension: Adverse reactions to bendroflua- zZide and propranolol for the treatment of mild hypertension. lancet 2:539-543, 1981 Hunninghake DB ¥y Hibbard DM: Influence of time intervals {or cholestyramine dosing on the absorption of hydrochloro- thiazide. Clin Pharmacol Ther 39:329-334, 1986. Lopez-Gvejero 1A, Weber MA, Drayer JIM, Sealey JE y La ragh JH: Elfect of indomethacin alone and during diuretic or beta-adrenoceptor-blockade therapy on blood pressure and the renin-system in essential hypertension. Clin Sci med 55:2035-2065, 1978. ‘Watkins J, Abbott EC, Hensbry CN, Webster J y Dolley CT: Attenuation of hypotensive effect of propanolol and thiazide diuretic by indomethacin Br Med J 281:702-705, 1980. ‘Oates JA: Antagonism of antihypertensive drug therapy by antiinflammatory drugs. Hypertension 11 (Suppl I):t-4I-6, ‘988. (Orr LE: Potentiation of myelosuppresion from cancer che- motherapy and thiazide diuretics. Drug Intell Clin Pharm 15:967-970, 1981 Bee:mann B y Grind M: Clinical pharmacokinetics of some newer diuretics, Clin Pharmacokinet 13:254-266, 1987. Gayer J: Eie renal excretion des neuen diureticur furosemi- de, Klin Wochenschr 43:898.902, 1965. Haussler A y Wicha H: Untersuchungen mit dem salidiureti- 28, 29, 30, 3 32. 33, 34, 35, 36, 37 38, 39, 40 4a 42, 4B. 44 45, 47. 48, 49, 50, ASPECTOS BASICOS DE LOS DIURETICOS cum 4-chit-N-4furylsmethy-S-sulfamylanthamilsaure, Arz reimettelforsch 13:81-83, 1965 Ritter W: Pharmacokinetics of Bay g 2891 in the dog and in man. Curr Med Res Opin 4:564-573, 1977. Sheehan } y White A: Diurtic-associated hypomagnesemia, ‘Mr Med J 285:1157-1159, 1982. Eknoyan G, Suki WN y Martinez-Maldonado M: Effect of diuretics on urinary excretion of phosphate, calcium and magnesium in thyroparathyroidectomized dogs. J Lab Clin ‘Med 76:257-266, 1970. Tambyah JA y Lim MKL: Effect of furosemide on calcium ex- cretion. Br Med J 1:751-752, 1969. White MG, Van Gelder }y Eastes G: The eect of loop diure- tics on the excretion of Na", Ca**, Mg** and CI-- J Clin Pharmacol 21:610-614, 1981 Frommer JP, Wesson DE y Eknoyan G: Side effects and com plications of diuretic therapy in clinical medicine. Ed. by Eknoyan G y Martinez-Maldonado M. Grune Stratton, Orlar do, 293.308, 1986. Gabow: PA, Hanson T), Popovizer MM y Schier RW: Furose: mide-induced reduction in ionized calcium in hypoparathy- roid patients. Ann Intern Med 86:579-581, 1977, Duarte CG: ffects of ethacrynic acid and furosemide on uri nary calcium, phosphate and magnesium. Metabolism 17:867-876, 1968, Stein JH, Wilson C y Kinkendall W: Differences in the acute tffects of furosemide and ethacrynic acid. ) Lab Clin Med 711654-665, 1968. Haas JA, Larson MV, Marchand GR, Lang FC, Gregor RF y Knox FC: Phosphaturic effect of furosemide: Role of PTH and carbonic anhydrase. Am J Physiol 232:F105-F110, 1977, Davis RR, Brummett RE, Bendrick TW y Himes DL: The oto- toxic interaction of viomyein, capreomycin and palymyxin & with ethacrynic acid. Act Otoryngol (Stockh) 93:211-217, 1982, Lyons H, Pim VW, Carell S, Cohen jy Harrington JT Aller. BC interstitial nephritis causing reversible renal failure in four Patients with idiopathic nephrotic syndrome, N Engl J Med 288:128-128, 1973. Ogiso T, Iwaki M y Konishy: Effect of furosemide on plasma Clearance anticoagulant effect of protein binding of warfain in tals. J Pharmacohodyn 5:829-840, 1982 Florez J, Armijo JA y Mediavilla A: Ineracciones de rma. os. En Compendio de Farmacologia humana, Ed. por Florez J, Armijo JA'y Mediavilla A. EUNSA, Pamplona, 785-794, 980. Cella JA, Brown EA y Burtner RR: Steoidal aldosterone bloc ees I, J Org Chem 24:743-748, 1959, alla JA y Tweit RC: Steroidal aldosterone blockers I, J Org Chem 24:1109-1110, 1959, Kagawa CM, Cella JA y Van Aram CG: Action of new steroids in. blocking elfects of aldosterone and desoxy- Ccomticosterone on salt. Science 126:1015-1016, 1957 Jacobson HE: Diuréticos: utlizaciGn y mecanismos de ac- i6n. Hospital Practice (ed. espatol), 3, 6:9-26, 1988. ‘Abshagen U, Rennekanip H y Luszpinski G: Pharmacokine- tics of spironolactone in man. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 296:37-45, 1976. Karim A: Spironolactone: Disposition, metabolism, pharma- codynamies, and bioavailability. Drug Metab Rev 8:15 18, 1978, ‘Ochs HR, Greenblatt DJ, Bodem G y Smith TW: Spironolac- tone. Am Heart / 96:389-400, 1978, Sadee W, Dagcioglu M y Schroder R: Pharmacokinetics of spironolactone, canrenone and. canrenoate-K in humans. J Pharmacol Exp Ther 185:686-695, 1973. ‘Abshagen U, Reunekamp Hy Luszpinski G: Disposition hetics of spitonolactone in hepatic failure after single doses and prolonged tratment. Eur } Clin Pharmacol 11:169-176, 1977, 2352. 58, 59, ol 62, 6a, 64, 66. 0, 68, 6a 24 ESPARZA Y J. DIEZ Ben-Ishay D, Viskoper R) y Menczel J: Effect of spironolacto- ne on urinaty calcium excretion. kr / Med Sci 8:495-501, 1972, Roos JC, Boer P, Peuker KH y Dorhout-Mees EJ: Changes in intrarenal uric acid handling during chronic spirontactone {teaiment im patients whi essential hypertension. Nephron 32:209-213, 1982. ‘Thier SO: Mecanismos de accién de los diuréticos como ula para el tralamiento, Hospital Practice (ed. espanol), 3 2:39.56, 1988. Grenblai D} y Koch-Weser |: Adverse reactions to spirono- lactone. A report from Boston Collaborative Surveillance Program. JAMA 225:40-43, 1973, Cumming DC, Yang JC, Rebar RW y Yen $5: Treatment of Hirsutism with’ spironolactone. JAMA 247:1295-1298, 1982, Loriaux DL, Menard , Taylor A, Pita JC y Sauten R: Spiro- nnolactone ‘and. endocrine dysfunction. Ann Inter Med 85:630-636, 1976. Hecker A, Hasan SH y Neumann F: Disturbances in sexual ifieemtiation of rat foetuses following spironolactone treat- ment. Acta Endocrinol Copenh) 95:540:545, 1980 Davson H y Segal MB: The effects of some inhibitors and accelators of sodium transport on the turnover of Na in the ‘cerebrospinal fluid and brain. J Physiol 208:131-153, 1970. (OFReilly RA: Spironolactone and warfarin interaction. Clin Pharmacol Ther 27:198-201, 1960. Tweedale MG y Ogilvie RI: Antagonism of spironolactone induced natriureses by aspirin. N Engl J Med 289:198-200, 1973, Garay RP: Use of human red blood cells for the search of potent and specific inhibitors of ion transport mechanism therapeutical implications. En Advances in Biotecchology of | ‘Membrane lon Transport. Ed. by Jorgensen PL y Verna R. Raven Press. New Vork, 225-233, 1980. ‘Ackerman DM y De Palma PD: Further studies on the natriu- Fetic activity of p-hydroxyiriamterene, Arzneimitielfarsch 32:1023-1025, 1982. Lelich G, Knauf H, Mutchler E y Volger KO: Influence of triamterene and hydroxystianterene sulfuric acid ester on diuresis and saluresis in rats after oral and intravenous appli- cation. Arzneimittlforsch 30:949-953, 1980. Buffet C, Chaput JC, Labayle Dy ftiene JP: Pancytopenia induced by tiamterene: Four cases. Letter. Gastroenteral Cin Bio! Paris) 5:1197-1198, 1981 Takahashi H y Tsukada T: Triamterene-induced inmune he- molytic anemia with acute intravascular hemolysis and acute ‘enal failure. Scand Haematol 26:169-176, 1979. Lucas C, Cukier |, Daudon M, Protat MF y Reveilland R) Triarmerene-induced nefholithiasis, J Urol (Pars) 88:37-42, 182. Daudon M, Protat MF y Revielland RJ: Detection and diag- ‘nosis of drugsinduced lithiasis. Ann Biol Clin (Paris) 41:239- 289, 1983. Cattell WR y Havard CWH: Diuretic action of triamterene in rman. Br Med J2:1362-1366, 1962 Walker BR, Hoppe RC y Alexander F: Effect of triamterene fon the renal clearance of calcium, magnesium, phosphate 70, 7 72 7, 74 76 77, 78, 79, 80, 81 82 83, and uric acid in man, Clin Pharmacol Ther 13:249-250, 1972. Gomibos EA, Fries ED y Moghadan A: Effects of MK 870 in normal subjects and hypertensive patients. N Engl J Med 275:1215-1220, 1966. Wiebelhaus VO, Sosnowski G, Maas AR y Brennan FT: A water diuretic: How and why? En Recent advances in renal ‘physiology. Ed. by Wesson LG y Farielli GMA. University Park Press. Baltimore, 331-347, 1974, Dingsnan J, Finkelstald J, Laidiaw JC, Renold A€, Denkins D, Mesril JB y Thom GW: Influence of intravenously ademi- nisteed adrenal steroids on sodium and water excretion in normal and addisonian subjects. Metabolism 7:608-623, 1958, Morrison RS y Chalmers TC: Combined diuretic and steroid therapy in cirhosis whith ascites. Ann NY Acad Sci 88:907- 914, 1960. Forrest J, Cox M, Hong C, Morrison G, Bia My Signer I: Superiority of demeclocyciine over lithium in the trestment ‘of chronic syndrome of inapproppiate secretion of antiure tic hormone. N Engl J Med 298:173-177, 1978. Oster}, Epstein My Ulamo H: Deterioration of renal func tion with demeclocycline administration, Curr Ther Res 20:794-801, 1976. Early LE: Some aquaretic agents other than vasopressin ana- logs. En. Diuretics: Basic, Pharmacological, and Clinical As- pects, Ed. by Andreucci VE y Dal Canton A. Martinus Nijhoff Publishing USA, 188-195, 1986, Manning M, Lammek 8, Kolodzicjczyk AM, Seto} y Sawyer WH: Synthetic antagonists of in vivo amtiiuretic and vas0- responses to arginine vasopressin. J) Med Chem 06, 1981 Sawyer WH, Pang PKT, Seto J, McEnroe M, Lammek By Manning M: Vasopressin analogs that antagonize antidiuretic responses by rats to the antidiuretic hormone. Science 212:49-51, 1981 Dyckes DF, Newor J), Ferger MF y Du Vigneaud V: (1- imercaptodiethylpriopionic acid)-B-lysine-vasopressin, @_po- tent inhibitor of B-lysine vasopressin and of oxytocin, | Med (Chem 17:250-251, 1974 ‘Manning M, Lowbridge J, Stier CT, Halder J y Sawyer WH (1-deaminopenicilamine, 4-valine)-8-D-arginine-vasopressin, 2 highly potent inhibitor of the vasopressor response to argic ‘ine-vasopressin. J Med Chem 20:1228-1230, 1977. Kinter LB, Huffman W, Stassen Fy Churchill’ S: Vasopressin antagonisis: Model aquaretic agents. En Diuretics: Basic, Pharmacological, and Clinical Aspects. Ed. by Andreucei VE y.Dal Canton A. Martinus Nijhoff Publishing USA, 196-202, 1986. Kinter LB, Hutiman WE y Stassen FL: Antagonists ofthe anti= dlretic activity of vasopressin. Am j Physiol 254:F169-F177, 1988, Leksell LG y Wallin C} The anti-antidiuretic effect of a stable prostagandin-£2 analog in conscius sheep and man. En Diue ‘etics: Basic, Pharmacological, and Clinical Aspects. Ed. by Andreucce VE y Dal Canton A. Martinus Nijhoff Publishing USA, 203-208, 1986,