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PROCESOS METABLICOS
EN LOS FRMACOS
1
PROCESOS METABLICOS EN LOS FRMACOS
1. INTRODUCCIN
3
METABOLISMO
Transformaciones qumicas de un frmaco o molcula
extraa al organismo (xenobiticos)
solubilidad en agua facilitar la eliminacin (va
renal, generalmente)
Proceso de destoxificacin
Procesos metablicos: hgado (principalmente), mucosa
intestinal, riones, plasma
FASE II ESPECIES
Conjugacin
HIDROSOLUBLES
con molculas
endgenas
eliminacin por va renal
6
Transformaciones metablicas de un
frmaco: Esquema general
Excrecin
Fase I Fase I
Frmaco Metabolito 1 Metabolito 1 Excrecin
Fase II Fase II
Fase I
Metabolito 2 Excrecin
Metabolito 2
Metabolito Fase II
Metabolito 2
Excrecin
Excrecin
Excrecin
7
Lidocana: Rutas metablicas
CH3
NH2
Hidrlisis CH3
CH3 CH3
CH2CH3 H
NHCOCH2N Desalquilacin
CH2CH3 NHCOCH2N
CH2CH3
CH3 CH3
Lidocana
HO CH3
Oxidacin
CH2CH3
Anestsico local NHCOCH2N
CH2CH3
CH3
1. INTRODUCCIN
11
2. Procesos metablicos en Fase I
2.3. Reducciones
2.4. Hidrlisis
12
2. PROCESOS METABLICOS
EN FASE I
OXIDACIONES
REDUCCIONES
HIDRLISIS
EXCRECIN
Grupos
polares
FASE II
13
Procesos metablicos en Fase I
OXIDACIONES A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y
benclicas
2.1. Oxidaciones C. Oxidaciones en cadenas
microsmicas hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas,
teres y tioteres
E. Oxidaciones de aminas y
derivados de azufre
17
A. Hidroxilacin Aromtica
O
O
HO N
N CH3
CH3 N CH3
N CH3
Metacualona
OH
O
N
CH3
N CH3
18
A. Hidroxilacin Aromtica
Derivados sustituidos
Factores estricos
Factores electrnicos
19
2.1. Oxidaciones microsmicas
A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y benclicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
20
B. Oxidaciones allicas y benclicas
21
B. Oxidaciones allicas y benclicas
- Allicas: Deshidrogenasas
Hexobarbital (hipntico)
22
B. Oxidaciones allicas y benclicas
- Benclicas
Tolbutamida (antidiabtico)
deshidrogenasas
A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y benclicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
24
C. Oxidaciones en cadenas
hidrocarbonadas
25
2.1. Oxidaciones microsmicas
A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y benclicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
26
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
Desalquilacin de aminas
Aminas 3as tipo alquildimetilamina:
N-desmetilacin
proceso ms favorable
27
Desalquilacin de aminas
28
Desalquilacin de teres
O O
HN CH3 HN CH3
OCH2CH3 OH
Fenacetina Paracetamol
Desalquilacin de tioteres
SCH3 SH
N N N N
N N N N
H H
Metilmercaptopurina 29
Desalquilaciones de aminas, teres y tioteres
MECANISMO
hidrlisis
2. R X CH R R XH + HC R
O
30
2.1. Oxidaciones microsmicas
A. Hidroxilacin aromtica
B. Oxidaciones allicas y benclicas
C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas
D. Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
31
E. Oxidaciones de aminas y derivados de
azufre
Oxidacin de aminas
NH2 NH2 O
Anfetamina
amina primaria Desaminacin
oxidante 32
Desaminacin oxidativa: Mecanismo
H
CH3 CH3 CH3
-H H2O
NH2 NH2 O
33
Oxidacin de aminas
aminas 2as y 3as N-xidos
O O
N N
CH3 CH3
N CH3 N CH3
O
34
Otros metabolitos de la metacualona:
Hidroxilacin aromtica
O
O
HO N
N CH3
CH3 N CH3
N CH3
Metacualona
OH
O
N
CH3
N CH3
35
Oxidacin de derivados de azufre
CH3 H
N NH CH3
S
HN N
N O
CN
36
2. Procesos metablicos en Fase I
2.3. Reducciones
2.4. Hidrlisis
37
2.2. Oxidaciones no microsmicas
O
R CH2OH R C H
Alcohol primario Aldehdo
R O
R CH OH R C R
Alcohol secundario Cetona
39
ALDEHDOS
Aldehdo deshidrogenasas
O O
R C H R C OH
40
2.2. Oxidaciones no microsmicas
HO O
HO
Dopamina NT del SNC
NH2 ox NH H2O O
Ar Ar Ar
Imina H
Aldehdo
43
2. Procesos metablicos en Fase I
2.3. Reducciones
2.4. Hidrlisis
44
2.3. Reducciones
Oxidacin: principal ruta metablica
Reduccin: importante
Dependientes de la NADPH-citocromo C
reductasa
R NO2 R NH2
OH OH
CH2OH CH2OH
NHCOCHCl2 NHCOCHCl2
O2 N H2N
cloranfenicol
46
2. Procesos metablicos en Fase I
2.3. Reducciones
2.4. Hidrlisis
47
2.4. Hidrlisis
Esterasas y amidasas
Poca especificidad respecto del sustrato
Amplia distribucin en el organismo,
especialmente en el plasma
Hidrlisis: amidas ms difcil que steres
48
Ejemplos
clofibrato
1. INTRODUCCIN
TRANSFERASAS
Metabolitos ms hidrfilos y de rpida
eliminacin (orina)
52
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II
cido glucurnico
Metabolito de oxidacin de la glucosa
R X
HOOC HOOC
Metabolito O
O
HO en fase I HO XR
HO HO
OH OH
O UDP
UDP-glucuronato Grupo saliente Glucurnido
55
Ejemplos
NHCOCH3 HOOC
UDP- O
glucuronato HO
HO O NHCOCH3
HO OH
HOOC CH3
CH3 UDP- O
HS N glucuronato HO
HO S N
OH N
N
58
Ejemplo
Salbutamol (Ventoln, antiasmtico)
OH H
HOCH2 N CH3
CH3 PAPS: 5-
CH3 FOSFOADENOSILFOSFOSULFATO
HO
Salbutamol NH2
O OH N
PAPS N
HO S O P O
CH2 N N
O O
OH H O
HOCH2 CH3 O
N
O CH3 HO P O OH
CH3 OH PAPS
HO S O
O
59
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II
A.benzoico A. hiprico 61
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II
O COOH O COOH
glutatin-S-
transferasa R
HS N NH2 + R X S N NH2
H H
HN HN
COOH COOH
O O
Glutatin (Glu-Cys-Gly)
64
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II
H2N
Procainamida
AcCoA
CONHCH2CH2NEt2
CH3CONH
66
3. PROCESOS METABLICOS EN
FASE II
1. INTRODUCCIN
Molcula
original METABOLISMO
4.1. Desactivacin
4.2. Bioactivacin
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificacin 71
4.1.DESACTIVACIN
72
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABLICOS
4.1. Desactivacin
4.2. Bioactivacin
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificacin
73
4.2. BIOACTIVACIN
Proceso de activacin metablica
Metabolitos resultantes
74
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABLICOS
4.1. Desactivacin
4.2. Bioactivacin
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificacin
75
4.3. CAMBIO DE ACTIVIDAD
Proceso metablico distinto tipo de accin
farmacolgica
a b CH
H 3
O N N
CH3
H
N-desalquilacin
H Hidrlisis
O N NH
2
b N a
Iproniazida H
(antidepresivo) CH3 N NH
2
N
CH3
Isoniazida
(tuberculosttico) Isopropilhidrazina
(iMAO) 76
4. CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS METABLICOS
4.1. Desactivacin
4.2. Bioactivacin
4.3. Cambio de actividad
4.4. Toxificacin
77
4.4. TOXIFICACIN
78
Formacin de quinonas: metahemoglobinemia
O O O
HN CH3 N CH3 HN CH3
cit P450 HS-Glut DOSIS
NORMALES
S-Glut
OH O OH
Paracetamol O OH
O HS-Prot Hb-Fe2+ 3+
+ Hb-Fe
HN CH3
O O OH
HN CH3 oxidante Metahemoglobinemia
O
S-Prot Alquilacin irreversible
OH
Citotoxicidad 79
PROCESOS METABLICOS EN LOS FRMACOS
1. INTRODUCCIN
5.1. Profrmacos
5.2. Frmacos de inactivacin
controlada
82
5. FRMACOS BIORREVERSIBLES
83
5.1. PROFRMACOS
OH OH O
OH O (CH2)14CH3
NHCOCHCl2 NHCOCHCl2
O2N O2N
Cloranfenicol
Palmitato de Cloranfenicol
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Caractersticas farmacocinticas
Testosterona y una de sus formas de deposito
Profrmaco: PALMITATO
- Apto para administracin intramuscular a dosis
relativamente liberacin lenta y constante: elevadas
- acumulndose en los tejidos grasos liberndose
lentamente por hidrlisis
O 86
O
Evitar efectos secundarios
Profrmaco del ibuprofeno:
mejor tolerancia gstrica
Ibuprofeno Profrmaco
del ibuprofeno
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5.2. FRMACOS de INACTIVACIN
CONTROLADA
Frmacos blandos
Se administran en una forma activa capaz
de experimentar una inactivacin metablica
predecible y controlada
Introduccin de funciones que faciliten
reacciones de hidrlisis
Reducir riesgos de toxicidad
Controlar la duracin del frmaco
88
OH H
O N CH3
CH3
R
Ariloxipropanolamina
O CH3
O N CH3
OH H
R
Frmacos duros
Suprimir los procesos metablicos
Frmacos resistentes al metabolismo
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