4.0.

Rezultati i diskusija
Centralni nervni sisem je sastavljen od velikog i malog mozga, kimene i produene modine. U
radu mozga veoma su vani ekscitacioni i inhibicioni signali koje meusobno alju nervne elije.
Dvije modane elije komuniciraju putem sinaptike veze. Sinaptika veza podrazumijeva
pukotinu smjetenu izmeu dvije nervne elije. Iz jednog neurona se lue molekule koje se veu
za receptore na drugom neuron to uzrokuje ekscitacijski ili inhibicijski signal. Na taj nain se
prenosi informacija sa jednog neurona na drugi. Molekule koje lue neuroni zovu se
neurotransmiteri. U neurotransmitere se ubrajaju acetilholin, noradrenalin, dopamin, glicin,
gamaaminobuterna kiselina (GABA), glutamate i aspartat kao i serotonin. Neuropeptidi uzrokuju
promjene broja receptora, zatvaraju kanale, mijenjaju broj sinaptikih veza. Lijekovi koji djeluju
na CNS mogu se podijeliti na:
o Opte anestetike (uvoenje i odravanje anestezije)
o Lokalne anestetike (privremeno blokiranje osjeaja)
o Opiodini analgetici (lijeenje jakih bolova)
o Analoantipiretici (lijeenje bola i visoke tjelesne temperature)
o Antimigrenici (lijeenje migrene)
o Antiepileptici (lijeenje epilepsije)
o Antiparkinsonici (lijeenje Parkinsonove bolesti)
o Psiholeptici (lijekovi koji smanjuju modanu aktivnost)
o Antipsihotici (lijeene jakih psihoza kao to su shizofrenija i manija)
o Anksiolitici (lijeenje neuroza)
o Hipnotici i sedative (lijeenje nesanice)
o Antidepresivi (lijeene depresije i depresivnih poremeaja)
o Lijekovi protiv demencije (lijeene Alzheimerove bolesti)
Biotranformacija lijekova je jedan od najvanijih mehanizama eliminacije hemijskih spojeva iz
organizma te je jedan od naina smanjivanja njihove farmakoloke aktivnosti. Pojedine studije su
pokazale da metabolizam lijekova koji djeluju na CNS moe imati ulogu u razvoju neeljenih
efekata koji se javljaju kao posljedica primjene pojedinih lijekova i ksenobiotika. Krvno-
modana barijera predstavlja fiziku barijeru za lijekove i ksenobiotike te se smatra
metabolizirajuom barijerom za pojedine lijekove. Prisustvo metabolizirajuih enzima u krvno-
modanoj barijeri ima uticaj na metabolizuam lijekova budui da on moe inaktivirati pojedine
lijekove ili moe poveati rizik nastanka pojedinih neeljenih reakcija.
Koncept krvno-modane barijere je razvijen u prolom stoljeu kada je Ehrlich demonstrirao
kako pojedine boje koje su administirane intravenozno u mozak ne izazivaju nikakve promjene.
Veina studija povezanih sa krvno-modanom barijerom je fokusirana na injenicu kako su
odreene molekule, lijekovi, metaboliti i toksine supstance sposobne da uu i izau iz mozga.
Ustvari, rije je o krvno-modanoj barijeri predstavlja fiziku barijeru koja titi mozak od
nelipofilnih lijekova i ksenobiotika.

Veliki broj razliitih neurotransmitter-metabolizirajuih enzima kao to su monoamino oksidaza

(MAO), katehol-O-metil transferaza (COMT), holinesteraza, GABA transaminaza,
aminopepridaze i endopepzidaze su pristutni u krvno-modanoj barijeri. Za veliki broj lijekova
koji djeluju na CNS, metabolike predispozicije su glavni mehanizam koji definie efekat lijeka.
Postoje dvije glavne faze u procesu biotransformacije lijekova a to su faza I i faza II. Enzimi koji
uestvuju u fazi I biotransformacije lijekova ukljuuju citohrom P450 (CYP), klasa enzima
CYP3A (CYP3A4 i CYP3A5), CYP2D6, CYP2C9 i drugi CYP enzimi.

Enzimi faze II su najvaniji u procesu eliminacije odnosno smanjivanja aktivnosti lijeka. U

enzime II faze biotransformacije ubrajaju se UDP-glukuroniltransferaze (UDP), glutation-S-
transferaze (GST), sulfotransferaze (SULT) i N-acetiltransferaze. Lijekovi koji pripadaju
razliitim farmakolokim grupama podlijeu polimorfnom metabolizmu posredovanim ovim
enzimina ukljuujui anestetike, antiparkinsonike, atihistaminske lijekove, antipishotike,
narkotike i antidepresive.

Metaboliki kapacitet krvno-modane barijere moe biti ukljuen u terapijski neuspjeh za

lijekove koji su supstrati za enzime prisutne u krvno-modanoj barijeri. Ovi lijekovi mogu biti
hemijski inaktivirani ali takoer metabolizam lijekova u krvno-modanoj barijeri moe
modificirati polarnost lijekova tako to e onemoguiti molekule da prou krvno-modanu
barijeru. elije glije formiraju fiziku barijeru u krvno-modanoj barijeri, prisustvo
metabolizirajuih enzima u astrocitima i mikrogliji uzrokuje liniju odbrane koju lijekovi ne mogu
izbjei kada ulaze u CNS.
CYP1B1 metabolizira razliite supstrate kao to su kofein, teofilin, melatonin i prokarbazin.
CYP46A1 je enzim koji uestvuje u metabolizmu analgetika kao to su dektrometorfan,
diklofenak i fenacetin. CYP2D6 uestvuje u metabolizmu pojedinih antidepresivnih agensa kao
to su atipsihotici i drugi lijekovi koji djeluju na CNS.

CYP2J2 metabolizira ergokalciferol, ebastin i atemizol dok CYP2E1 uestvuje u metabolizmu

anestetika i etanola. CYP2R1 metabolizira ergokalciferol i holekalciferol. Histamin N-
metiltransferaza metabolizira histamine koji je prisutan u CNS. Glutation S-transferaze prisutne
u krvno-modanoj barijeri uzrokuju akumulaciju i istovremeno uzrokuju terapijski neuspjeh za
anetiepiletike droge.

Krvno-modana metabolika barijera ima razliite metabolike profile u odnosu na presistemski

metabolizam gdje CYP3A4 i CYP3A5 igraju kljunu ulogu. Ovi CPYP3A enzimi koji pokazuju
malu selektivnost su ukljueni u metabolizam velikog broja kliniki znaajnih lijekova te nisu
prisutni u krvno-modanoj barijeri. Metabolika krvno-modana barijera je selektivna za
specifine tipove lijekova ili ksenobiotika koji su metabolizirani od strane enzima prisutnih u
krvno-modanoj barijeri.
6.0. Zakljuak

In contrast to the extensive investigation of drug-metabolizing enzymes in the

human liver carried out in the last three decades, and compared to the present
knowledge of drug transporters in the BBB, the implications of drug-metabolizing
enzymes in the BBB are poorly understood. These enzymes may be a major cause
of dissociation between the drug concentrations observed in the CSF and plasma,
and may underlie therapeutic failure, even when plasma drug concentrations are
optimal. Several issues that require further investigation include the following:

Identification and quantification of all drug-metabolizing enzymes in the BBB. So far

our knowledge is very limited and further studies are required to identify more
enzymes, to analyze their expressions in different structures in the BBB, and to
study the interindividual variability in the expression of these enzymes.

Specific characteristics of the drug-metabolizing enzymes expressed in the BBB. The

first exhaustive gene profiling of P450 in human brain microvessels was carried out
by Dauchy et al. (2008). According to the 1000 genomes catalog2 (available at the
website), most of these enzymes show several splice variants. For instance, CYP1B1
has seven transcripts, two of which encode full-length protein, CYP2U1 has three
transcripts, two of these with protein product, GSTP1 has nine transcripts, GSTM has
fourteen, GSTM3 and GSTM5 have six each, and GSTO1 has seven. With the
exception of CYP2D6, which has only one known transcript, the enzymes detected in
the BBB at mRNA level also have several transcripts: CYP2J2 has five transcripts
(although only one functional), CYP2E1 and CYP2R1 have ten transcripts each. It is
crucial to know which transcripts are expressed in the BBB, both under basal
conditions and in CNS or vascular disorders, as well as their characteristics
(substrate specificity, Vmax, or Km).

Mechanisms involved in the regulation and functional effects of drug-metabolizing

enzymes in the BBB: Effects of known inducers of liver enzymes on BBB drug-
metabolizing enzymes, the effect of gene variations, and factors underlying the
inter-individual variability in enzyme activity.

Effects of known inhibitors of the liver enzymes on the BBB enzymes. This is a
crucial factor that may underlie drug interactions which cannot be assessed by
conventional therapeutic drug monitoring, that is, by determination of drug
concentration in plasma.