CUPRINS Cuvant inainte vil Listd de abrevieri ix Notiuni introductive r 1. Definigi 1 2, Ramurile farmacologiei 1 3. Etapele dezvoltari farmacolagiei 2 Farmacocineticé general’ 5 . Absorbtia medicamentelor 5 2. Transportul plasmatic al medicamentelor 7 3, Distributia medicamentelor 8 4, Metabolizarea medicamentelor 8 5, Eliminarea medicamentelor 10 6, Principali parametri farmacocinetici 12 7. Biodisponibilitatea medicamentelor 13 8. Concentratia la echilibru. Cumularea 4 9. Modele farmacocinetice 4 Farmacodinamie generala 16 1. Mecanisme generale de actiune ale medicamentelor 16 2, Relatia structurd - efect 2 3, Relatia doza — efect. Indicele terapeutic 2 4, Sinergismul si antagonismul medicamentelor 2 5, Reactii adverse ale medicamentelor B Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ 25 1. Substante cu actiune stimulatoare asupra SNV parasimpatic (parasimpaticomimetice) 25 1, Parasimpaticomimetice cu actiune direct 29 2. Parasimpaticomimetice cu actiune indirect’ 30 II. Substante cu actiune inhibitoare asupra SNV parasimpatic 33 1. Blocante (antagonist competitivi) ale receptoriior muscarinic (antimuscarinice sau M-colinolitice) 3 2. Blocante ale receptorilor nicotinici 38 2.a. Blocante ale receptorilor nicotinic! de la nivelul ganglionilor vegetativi (ganglioplegice sau substante anti-Nn) 38 2.b, Blocante ale receptorilor nicotinic! de la nivelul jonctiunii neuromusculare (miorelaxante cu actiune sinapticS sau curarizante sau substante anti-Nm) 38III. Substante cu actiune stimulatoare asupra SNV simpatic 41 1. Stimulante ale receptorilor o, P-adrenergici + dopaminergici 47 2. Stimulante ale receptorilor o-adrenergici (vasoconstrictoare) 50 3, Stimulante ale receptorilor B-adrenergici 52 4, Alti eliberatori de catecolamine 54 5. Simpaticomimetice speciale 56 6. Substituenti ai carentei de dopamina 57 7. Inhibitori ai monoaminoxidazei s7 8. Inhibitor selectivi ai recaptérii de noradrenaling 58 9. Inhibitor’ al recaptarii de noradrenaiing si de serotonind plus alte mecanisme asociate de actiune 58 1V. Substante cu actiune inhibitoare asupra SNV simpatic 59 4. Blocante (antagonisti competitivi) ale receptoriior adrenergic s/sau dopaminergici 59 2. Inhibitor’ ai sintezei de dopamin& (inhibitor ai tirozin-hidroxilazef) 67 3, Neurosimpaticolitice 67 Influentarea farmacologicé a musculaturii netede 74 1. Substante care stimuleaza contractia musculaturi netede 74 2. Substante care inhib’ contractia musculaturii netede 7% 3. Grupe de agent activi farmacologic indicat in tratamentul bronhopneumopatie! cronice obstructive si al astmului bronsic 86 Autacoizii 88 1. Amine biologic active 89 2. Polipeptide biologic active 100 3. Lipide biologic active si peptidotipide (eicosanoiz) 107 Influentarea farmacologicd a sistemului cardiovascular aut 1. Tonice cardiace 111 2. Antiaritmice 14 3. Grupe de agenti activi farmacologic indicat! in tratamentul ischemiei miocardice 118 4, Grupe de agent! activi farmacologic indicat in tratamentul tulburaiilor de metabolism lipidic 119 5. Grupe de agent activi farmacologic indicat in tratamentul hipertensiunii arteriale. 123 6. Grupe de agenti activi farmacologic indicat in tratamentul insuficientei cardiace cronice 124 7. Grupe de agenti activi farmacologic indicat in tratamentul afectiunilor vaselor periferice 125 Diuretice gi antidiuretice 127 1. Diuretice 17 2. Antidiuretice 135 Influentarea farmacologicd a singelui 136 1. Agenti activi farmacologic indicati in tratamentul anemillor 136 2. Agenti activi farmacologic indicat in tratamentul tulburérilor de hemostaz’ 140 3. Substituenti de plasma 149 ivInfluentarea farmacologicé a afectiunilor aparatului digestiv 151 1. Agenti activi farmacologic indicati in tratamentul boli peptice 151 2. Antispastice indicate in tratamentul afectiunilor gastro-intestinale 157 3. Prokinetice 157 4, Antiemetice 159 5. Laxative/purgative 161 6. Antidiareice 162 7. Substituent ai enzimelor digestive 162 8. Coleretice si colagoge 162 9. Influentarea farmacologicS a litiazei biliare 163 10, Lipotrope, hepatoprotectoare, amoniofixatoare 164 11, Agent activi farmacologic indicat in tratamentul afectiunilor inflamatori cronice intestinale 165 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare nesteroidiene 166 1. Antiinflamatoare nesteroidiene 166 2. Analgezice — antipiretice fra efect antiinflamator 175, 3. Antireumatismale modificatoare ale boli 17 4, Imunomodulatoare cu indicati in afectiunile reumatismale 179 5. Agenti activi farmacologic indicat in tratamentul gutei 181 Influentarea farmacologicé a sistemului neuromuscular 184 1. Miorelaxante 184 2. Agenti activi farmacologic indicat in tratamentul bolii Parkinson, al parkinsonismului si pseudoparkinsonismului 186 3. Posibiltati de influentare farmacologica in tremor 190 4, Posibllitti de influentare farmacologic’ in boala Huntington 190 5. Posibilitati de influentare farmacologici in atetoze si distonie 191 6. Posibilit3ti de influentare farmacologic3-a tcurilor 191 7. Agenti activi farmacologic care induc diskinezia 191 Influentarea farmacologica a sistemului nervos central 192 I. Anestezice 192 1, Anestezice locale 192 2. Anestezice generale 195 TI. Opiacee 201 1, Receptor opicizi 201 2. Sistemul enkefaline-endorfine 203 3. Implicatii terapeutice ale opiaceelor 204 IIL Antitusive si expectorante 210 1. Antitusive 210 2. Expectorante 2 1V. Anxiolitice-sedative-hipnotice 213 1. Anxidltice ~ sedative ~ hipnotice 2123 2. Anxioltice far3 efect sedativ 20 3. Medicatia st&rilor de agitatie 220 V. Anticonvulsivante 222 1. Barbiturice si substante inrudite 222 2. Hidantoine 2243. Compusi tricilici 224 4, Succinimide 224 5, Acizi carboxi 225 6. Oxazolidindione 205 7, Benzodiazepine 226 8, Bromuri 226 9, Inhibitori de anhidraz’ carbonic’ 226 10. Anticonvulsivante cu structuri diferite 226 VIL Influentarea farmacologicd a afectiunilor psihice 230 1. Neuroleptice 231 2, Terapia cu litu si alte medicamente folosite in tratamentul tulburdrilor afective bipolare 234 3. Antidepresive 236 4, Anxioltice 238 5. Psihoanaleptice 238 6. Analeptice respiratorit 239 7. Psihotonice (nootrope) 239 8, Betablocante folosite in psihiatrie si neurologie 240 9. Imunomodulatoare indicate in tratamentul schizofreniei 240 VII. Euforizante si psihotomimetice 241 1. Euforizante 241 2. Psihotomimetice 241 Influentarea farmacologicd a sistemului endocrin 246 1. Influentarea farmacologic3 a hormonior hipotalamici i hipofizari 246 2. Influentarea farmacologic’ a hormonilor troidieni 251 3, Influentarea farmacologic’ a homeostaziei fosfocalcice 255 4. Hormonii pancreatici si antidiabeticele orale 261 5, Hormonii glandei corticosuprarenale. Analogi si antagonisti ai glucocorticoizilor 269 6. Hormonii sexuali. Analogi si antagonisti ai hormonilor sexual 275 7. Contraceptia hormonal 283 Chimioterapicele 286 I. Date generale despre chimioterapice 285 2. Antiseptice si dezinfectante 291 3. Chimioterapice antibacteriene 299 4. Chimioterapice antivirale 328 5. Chimioterapice antifungice 337 6. Chimicterapice antiparazitare 344 7. Chimioterapice antitumorale 353 8 Agenti activi farmacologic cu efecte imunomodulatoare 368 Bibliografie 379 List cu denumiri comerciale ale medicamentelor de uz uman eliberate cu prescriptie medicalé in Romania 389 Index 397CUVANT INAINTE Gresterea rapid a numérului de cunostinte, in toate domeniile, pune tot mai acut problema posibiltétilor de asimilare, de citre studenti, a cunostingelor de bazé necesare pentru exercitarea viltoare! lor profesiunt, la nivelul cerintelor actuale ale societSti Pentru a face fatd acestui deziderat, cadrele didactice trebuie sé ducé o neincetaté activitate de actualizare si selectare a acelor notiuni a céror predare se ‘impune $i de ameliorare a formulelor de predare, spre a facilta, pe ct posibil, memorarea, intelegerea si integrarea de citre studenti a cunostinfelor ce le sunt transmise. fn cazul Farmacologiel, una dintre ramurile biologiel cu ratele cele mai mari de crestere a cunostintelor teoretice $i practice, s-a dovedit utilé, pentru studentit in ‘medicind, pe léngé clasicele manuale cuprinzind cunostintele de bazé ale farmacologiel medicale si existenta manualelor care, intr-o form adecvat rezumaté, s& permit 0 rememorare rapid a cunostintelor primite la curs $f prin intermediul manualutut de bard. Trebuie insistat asupra faptulul c aceste manuéle nu reprezintd 0 “scurtdturé” pentru invatarea farmacologiei de citre vitor’ medici, ci un mijioc de a readuce si prin aceasta de a fixa mai bine in memorie, un volum mai amptu de cunostinge. Farmacologia in “comprimate” a distinselor cadre ale Universitétii de Medicind si Farmacie "Grigore T. Popa” din Iasi, Prof. Dr. Citdlina Elena Lupusoru, sefa disciplinel de Farmacologie a Facuitdtii de Medicind si a Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, ssefa de lucrir, subliniazd, prin tittul sugestiv ales, cele afirmate mai sus. Am fost nespus de bucuros $3 scriui acest "comprimat” introductiv, convins find & lucrarea ce se inaintesza astézi tiparuiui va fl de un real folos atat studentitor cat $1 tinerilor medici si se va bucura de tot succesul ce it ment. Prof. Dr. Sava Dumitrescu Membru al Academiei de $tiinte Medicale viiLISTA DE ABREVIERI S-HT — 5-hidroxitriptaming (serotoning) ‘Ac = anticorp ‘Ach ~ aceticoling AChE ~ acetilcolinesterazis ACTH ~ adrenocorticotropin’ ‘ADN ~ acid dezoxiribonucleic ‘ADP ~ adenozin-difostat ‘Adr ~ adrenalin’ (epinefrin’) ‘Ag — antigen AAINS ~ antinflamatoare nesteroidiene a ~ aluminiu |AMPc— adenozin monofasfat cickc ‘Ang-II ~ angiotensina IT ANP ~ atrial natriuretic peptide (peptio’ natriuretic aria) aPTT - timpul de tromboplastin’ partials activaté ‘ARN ~ acid ribonucleic ASI- activitate simpaticomimetic3 intrinsec& AT-R — angiotensin receptors (receptori pentru angiotensin) AUC - area under curve (aria de sub curba concentrator plasmatice in functie de timp) BA — bloc atrio-ventricular BOG — bacil Calmette-Guerin BNP — brain natriuretic peptide (peptia natriuretic dn creer) BPOC ~ bronhopneumopatie obstructivas ‘ronics ‘c— concentratia plasmatic’ GP aalciy CGRP - calcitonin gene-related peptide (peptid inrudit genetic cu cakcitonina) 1- dlearance cr - dor Cmax — concentratia plasmatic’ maxima CNP C-type natriuretic peptide (aeptio natriuretic de tp C) COMT ~ catecol-o-meti-transferazé ConA - concanavalina A COX ~ ciclooxigenaz’ PK ~ creatinfosfokinaz’ ix ‘CRH ~ corticotrophin-releasing hormone (hormon eliberator al corticotropinei) CSR ~ corticosuprarenals Css ~ steady-state concentration (concentratie la echiioru) CYP ~ citocrom P 450 DA— dopaminé DAG ~ diaciiglicerol DC debit cardiac DIT — diiodtirozing WHA, sindrom ~ sindrom caracterizat prin diaree apoasé, hipokaliemie si aclorhidrie in diabetul zaharat DZ~ diabet zaharat EOG — electrocardiogram’ EGF - epidermal growith factor (factor al cresteril epidermale) ET~ endoteline Fe-fer FSH ~ folicle-stimulating hormone (hormon folicuestimulant) G.PD ~ glucor5-6-fosfat dehidrogenaz’ ‘GABA — gamma-aminobutyric acid (acid gamaraminabutiric) GCS = glucocorticosteroizi GCSF - granulocyte colony-stimulating factor (Factor de stimulare a colonilor de granulocite) GH — growth hormone (ormon de crestere) GHRH ~ growth hormone-releasing hormone (hormon eliberator al hormanul de restere) (GM-CSF ~ granulocyte macrophage colony- stimulating factor (factor de stimulare 2 colonillor de granulocite-macrofage) GnRH gonadotropin-releasing hormone (hormon eliberator de gonadotropine) HO acid clorhidric HDL — high-density lipoproteins (lisqprateine wy densitate mare) HDL-Col — high-density ipoprotein cholesterol (HDL colesterol) HMG-CoA ~ 3-hidroxi-3-metiglutaril- coenzima AFarmacocineticS general | 3. Distributia medicamentelor | | = ropa cian REAP RE MMW nepe el roprietile fizico-chimice ale medicamentului). > fn spatiul: | ‘veer, evecabr treaty in tot volumul lichidian al organismului. > Se cuantific’ prin: Volum de distributie (V,) = constanta de proportionaltate ntre| cantitatea de medicament din organism gi concentatia sa plasmaticé: Dose (cata tala de medicament din organism ) © teoneenirar ein plawwa) | Ke | Volume de distributie > Vg aparentt = voliinul virial Ge ichid' Wh’ Care mieeicarnientar este! distrbuit omogen la un moment. dat. > Vg real = volumul real ocupat de medicament | ‘(limitat de barierele fziologice, legarea de protelne, gradul de) frigare al fesuturilor, cumulare, concentrare in tesutur $i lchide,| | biocisponibitate, timp de injumititre, metabolzare, eliminare). #Cénd Vd aparent = V, real > distribute uniform substantel in ‘toate lchidele organismului: Fenitein, Hidralaziné, Salta, Etanol| Aceste substante se numesc substante cu cineticS saturabié. | > Utiltate practic’ 3 V, > ajustarea dozel: pacientul primeste 0 doc8| D, care determina 0 concentrate plasmaticd C,. Pentru a obtine! concentratia plasmatic’ C, este necesar& administrarea unei alte| | 4, Metabolizarea medicamentelor [> Panipat ar RSET | reactii de faz I (oxidare, reducere, hidroliza); | ‘ereacti de faz IL (reacti de conjugere: glucureneconjugare, | | sulfoconjugare, acetlare, metilare, conjugare cu gltation etc). Pe aceleagi lanturi erzimatice care metabolizeazS substanjele endogene. |> Rezulté substante polare,ionizate, care se elimin’ cu usurint®. > Efect al primutui pasaj = metabolizare la prima trecere din intestin| in rculatia sistem (metabolizare in principal in fcat, dar ga nivel intestinal) | Se evité prin: administrare sublingualé, administrare iwv., $i, doar) in proporte de 50%, prin administrare intrarectal.Farmacocineticd generala Metabolizarea medicamentelor | > Oxidaréa > modaltatea cea mai frecventa We biotranstortiare:==""— rin principal de sitemele enzimatice ale citocromuli P450, asocate reticululul endoplasmic hepatic a celulel, | > Exist: mai mult de 30 izoforme ale citocromului P450. Din acestea,| doar 6 au rol major tn metabolize: CYPiAo, CYP;Cy, CYPCiy CWDy CPE, CYP Ay, Cea mal abundent gi mai importants leoentim& este CYP3A. > Multe din enzimele metabolzatoare sunt supuse_polimorfsmulu genetic, ceea ce expic’ dferentele indivduale in metabotzarea| substantelor. Pentru muke din izoformele citocromului P450 au fost! descrise muta: ale genelor care dau variante de alele: CYP;Cy,| CHP.G, CYP;D,, CYP.E, CYPyA,, CYPyA,, cel mai recent find descrs polimorfismul CYP,A,, Cel mai studiat polimorfism genetic este celal CPD. | Inductia enzimaticd a enzimelor metabolizatoare | > Inductoare enzimatice RE We ee Imetabolzatoare hepatice: “thipnotice (de exemplu, barbituricele); i ‘vanticonvulsivante (de exemplu, Carbamazeping, Fenitoin); ‘chimioberapice antibacteriene (de exemplu, Rfampicin’); nil hormoni (de exernplu, steroiz anabolizant); | ‘hidrocarbur cancerigene, ca: 3,4-benzpirenul, 3-metolantrenul,; alte: Spironolactona, etanolu, nicotina. i > Tipuri de inductie encimatics: j + Tip fenobarbital (stimuleazs cregterea nivelului ctocromului PASO, sia NADPH2-ctocrom C-reductazel). i ‘Tip Spironolactons (stimuleaz’ NADPH2-citocrom C-reductaza), | 4Tip 3-meticolantren (modtic’ structure citocromului PASO). Inhibitia enzimatic’ a enzimelor metabolizatoare | > Inhibitoare enzimatice = inhibs*Sinteza Ql" Scivarea”erizimelor! metabolizatoare hepatice: ‘+Allopurinol (uricostatic); + Cimetiding (blocant al receptorilor histaminergici H2); 4+Ketoconazol (antifungic); ‘+ Fenilbutazond (antiinflamator nesteroidian); ‘tchimioterapice —antibacteriene (Sulfonamide, _ Metronidazol, ‘Cloramfenicol, Izoniazida, Eritromicina, Claritromicina); ‘antipsihotice inhibitoare selective ale recaptéril sertonine (Gertraine, Fuoxetine); ‘+ Disulfiram (inhibitor al alcookdehidrogenazei)..Farmacocinetic& generala ] : Consecinte clinice ale metaboliz&rii medicamentelor Sep ceaaes Medicamente active Mecicamente inactive ee (premeacaneren) “| /~ | 7 | Metaboli + Metaboli icin Mako ENS Meazett Melt | | 1: F | | > Substanfele liposolublle se concentreazi la locul de metabolzare, predominant a nivelul atu. > Substantele hidrosolubile se concentreazé la locul de eliminare,| . ‘predominant la nivelulrnichiukst : | 5, Eliminarea medicamentelor >» Renal (urin8) - principala’tale de eliminates == | ‘fitrare glomerular pent facta libers; ‘esecretie tubularé ~ este mecanism acti (de exemplu, compete Inte Penictina G 91 Probenedlé pentru acelag!transpotor tubular renal); ‘reabsorbtie tubular’ — pentru moleculele lipofie. > liar, intestinalié (prin fecal): ‘circu. enterohepatic = parte din doza administrats se poate elimina in intestin de unde se poate reabsorbi partial | > Hepaticd (prin metabolizare). | > Respiratorie: anestezice generale lichide volatile gi gazoase, etanol. > Salivi:anticonvulsvante, morin,cocaing, amfetamine. |» Lacrimil: Rifampicina, Minociclina, anticonvulsivante. Eliminarea medicamentelor (continuare) > Lape: (iota Bene eigen mamma } ‘echimioterapice antibacteriene_(penicline, _tetraccine, aminogiicazide); | “ sedativ-hipnotice; ‘+metibantine (teofiina, cafeina); ‘+opiacee, canabinoz,nicotina, etanct, > Fanere: antfungice (Griseofulvina, Ketoconazel, Fluconazol), ccocain8, metarnfetamine, metale grele. 10Farmacocinetica general Medicamentele se concentreazi in: > SNC, fesut adipos: Gubstanle” puternice ipohle{Hexobartst, | Tiopental); > LOR: cefalosporine de generajia a Ill-a si a IV-a, Izoniazida, Metronidazol, Cloramfenicol, Busulfan, benzodiazepine, antidepresive, anticonvulsivante (Carbamazepina, Fenitoin, Ethosuximida); |> secretii brongice: Ampicilin’, Cefalotin, Gentamicin’; amfetamine, benzodiazepine (Diazepam, Nitrazepam); > glande salivare: Minociding, chincleine (Clorchinaidol); |> Imcrimi: anticonvulsivante, Minocilind; >» sudoare: amfetamine; > feat: vtamina B6, Dapson (antlepros); Medicamentele se concentreaza in: > bila: ‘chimioterapice antibacteriene (amit antistaflococice, cefeiosporine de generafa a Il-a gi a I macrolide, aminoglicozide, tetracicine, chinolone de generatia 3) I1-, Rfampicing, Cilosporin); ‘tchimioterapice antineopazice (Vincristine, Doxorubicina); ‘sbarbiturice, benzodiazepine (care realzeazé circuit entero hepatic); ropiacee (Morfind naturals, Hidromorfon, Oximorfon, Heroin’) sunt puteric supuse efectului primului pasaf; ‘diuretice (Spronolactona, Indaparnida); ‘Sdigtealice; Medicamentele se concentreaz’ in: > lapte: Fenobarbital ‘i alte ‘barbiturice,” Penicil store, Tested. Mort, Fencing, rico, oo es > singe fetal gi fekid amniotic: Ampicing, slots, anticonvulsivante, sedative-hipnotice, betablocante nicotin > lichidul peritoneal: Gentamicin3, Vancomicin3, Cefoxttin; i > lichidul interstitial: Psoralens, Acitretin (olosite in dermatologic); lichid seminal: cefalosporine, macrolide, —_chinolone,| antirflamatoare nesteroidene (caliciai, Suifasalazina, Mesalazina), Propranolol, cafeins, nicoting; > mucus cervical: nicotina; | > lichid vaginal: chinolone de generalia 2 Ia, sulfonamide, | Trimetopricn; |> prostati: chinolone de generatia 2 III-a, suifonamide, Trimetoprim, |) Spectinomicina,Farmacocinetica generala Medicamentele se concentreazé in: > pir: chinolone de generatia “a” Tit-a” (Temafloaih, “Onoxacn,| Norfioxacin, Ciprofloxacin), _opiacee, cocaine, amfetamine, Fenciclidina, canabinoizi, antipsihotice (Haloperidol), nicotin’, metale) orele; > unghik: erifungce | (Ketnconazel, Wwaconazo, Terbinafind Griseofulving), Metamfetamina, Cocaing, metale grele; > fagocite: Rifampicina, chinolone de generatia a III- > 08, cartilaj: tetracicline, lincosamide, chinolone de generafia a III-a,, metale grele; | |> tiroida: | antticidiene de sintex}, chinolene_(Clochino|, Clorchinaldol);, > rinichi: nitrofurani (in ganglioni hari, tubii renal, interstiiu), 6. Principal parametri farmacocinetict | > Concentratia plasmaticd” maxima (Gx) (ayn Sa0"mig/ sau) gfe): ‘valoarea maxim’ a concentra! sanguine dup’ sie tunui mecicarent; ‘este o misurd a interaiefectui gia vteze absorbiel, | > Timpal a care +8 obine concentrain plasmic maxi Ca)? ‘momenta care corespunde obtnert valor maxime a concentra senguine; | ‘este un parameru al vitezel de absorb. Principalii parametri farmacocinetici (continuare) |» Aria de sub curba concentratiitor plasmatice (AUC)"=~ | ‘reflect’ mérimea absorbtiel din doza administrata; ° ‘teste proportionala cu cantitates de medicament care atinge finta dup’ administrare; | ‘este esentialé pentru determinarea biodisponibiltSti. | > Clearance-ul total (C1): : ‘evolumul de plasm (in mi) epurat in unitatea de timp (int-un minut): C= Vg ‘hdescrie eiminarea substantel din intreg organismul (clearance total) sau prin mecansme partuiae (clearance hepa, real) et). 12Farmacocinetica generala Principalii parametri farmacocinetici (continuare) |> Timpul de injumaittire Blologicd (Ej.)- mers @este intervalul de timp in care concentratia de substanté: _medicamentoas’ din organism scade la jumitate; teste 0 masuré a vitezel de epurare @ unui medicament din’ ‘organism gi este important oentru calcuiares reaimului de dozare. | | 7, Biodisponibiitatea medicamentelor | > Biodisponibilitatea se" referd” la” marimiea 3 viteza™cu™care! substanfa medicamentoasS plrdseste locul de administrare. > = canttatearelativs de medicament care ajunge in singe. Deiecorcaian sais eccarver cora'ehnge: Hird Corgan ‘tnta). AUC 4, |> Biodsponibiitate absolut = | , AUC ,, > Blodisponibitate relativl - Mee x10 > Medicament generic = 0 copie 2 unui medicament inovator, cu) toate proprietitie eseniale ale originalului (medicament inovati). | Diferd de original prin excipienti (canttate, tip etc) sau ate ~ opr fizico-chimice (forma/mBrimea crstalelor ete). 2 Tipuri de echivalente intre formele farmaceutice Echivalenta ‘chiinies- de! > lent chile eorespund nes secant i |. de administrare (de comprimate $i capsule). > Echivalenta fa corespunde incorporéri unui dozas) |" identc din aceeas! canttate de substanfl medicamentoes6 in forme ‘aceeagh activate! rmacologics ss soie pence sae > Echivaleats biologica oF eieechivalents) asp ae cal cnteril de biodisponibiltate identich (= absenfa unel diferente) semnificatve a mBrimil gi vitezel a tunel substante) medicamertoase din forme farmaceutice echivalente sau al administrate in aceeagi doz molar, in condi simiare). > Echivalentd dlinics' (echi terapeuticd) 3 medicamente| echivalente farmacologie, chimic sau farmaceutic, care conduc, om ° _Miinktrare, ba acenagt ficients gi sigurants ci clinic’, 13Farmacocinetica general 8% Concentratia plssmatic’ Ja echilibru, Cumularea | : _sseenec a Administrarea rtmicl, regulat a — “Sy, CCantitatea de medicament Canttatéa de medicament administrata este egalii administrat® este mai mare ‘cu cantitatea eliminaté decat cantitatea eliminat’ Concentratie steady-state Cumularea = concentrare (Pivel de echilibru) eseaateteemeiem ‘Spot fii modele monocompartimentale, bicompartimentale, ae! ‘modele mai complexe ‘rare la bach interpretarea curbelor concentratilor obtinute! ‘experimental cu ajutorul modelelor matematice. > Modelarea fiziologici: ‘este mai apropiaté de ceaa ce se intémpl in mod real in ‘organism, dar este dificié extrepolarea datelor experimentale la [> Modelarea farmacocinetic# /farmacodinamicé: “are dou’ componente: farmacocineticd (descrisi cel mai frecvent, prin modele —_farmacocinetice compartimentate) gi) farmacodinamich care coreleac efectlobservat cu concertralile furnizate de modelul cinetic). Modeie farmacocinetice > Schema modelului” farmacocinétic “mondcompartmentalW=cazul, adminis etravascuae: ie Goo} cw Le > Curb’ de tip ,absorbfle-eiminare” extravasculare: in cam administrSri 4Farmacocineticé general Modele farmacocinetice |» Reprezentarea graficd beeorloiegldlaliadh “Ge amp i cazut ‘administrri exravascuare repetate: > Reprezentarea grafts a concentratiel in functie de timp jn cazul ‘administrériintravenoase pentru modelul bicompartimental: |Farmacodinamie general 1 Mecanisme generale de actiune ale medicamentelor 2. Relafia structurd - efect | 3. Relatia doz — efect. Indicele terapeutic ‘Sinergismul si antagonismul medicamentelor 5, Reactii adverse ale medicamentelor 1. Mecanisme generale de actiune ale medicamentelor |> Farmacodinamia’””>° ‘stidil” mecanismdldr™'de™eetune'™ ale) medicamentelor gi @ rspunsului terapeutic sau toxic, la animale sau om. >» Mecanisme generale de actiune ale medicamentelor 4.1, Mecanisme fiico-chimice simple; $1.2. Actiune pe enzime; 1.3. Actiune prin intermediul receptorilor; 1.4. Actiune de activare / blocare a canalelor ionice; 1.5. Actune prin elibererea din depozitele celulare @ unor substanje active; 1.6. Actiune direct’ asupra aparatului genetic al celulei; 1.7. Actiune prin formarea de “pori” in membrana celulars; | 1.8, Actune de blocere a sintezei gi eibertri si de captare a radicalior liber 1.1, Mecanisme fizico-chimice simple | |> Protece cutanatS: ung" neAiEERESBEEE tree) mene mmedearnetoase > Retunea duretceler ia purgativle osmatice: ‘Diuretic osmatice: Manitol. + Mecnism de ature: aap ape dn spatlntestal in singe > determina cregterea filtrarii glomerulare, me ‘Purgative osmotice: Hidroxid de magneziu, Sulfat de magnaziy| serene Citrat de magneziu, Tartrat dublu de sodiu si potasiu, Fosfat de ~ ‘sodiu, zaharuri (de tipul lactulozei si manozei). ‘*Mecanism de actiune: atrag epa din spafiul interstitial in) lumenut intestinal > determin cregterea_volumului ‘continutului intestinal > stimularea baroreceptorilor intestinal. > stimularea peristaltismului.Farmacodinamie generalé ee | Mecanisme fizico-chimice simple (continuare) , Refacerea presiunil coloid-carhotice: Subedtien macromolecuiat de) plasma (Dextran-40, Dextran-70, Gelofusine) Indica: hipovolemii severe | |> Adsorbia:cSrbunele activa ie P ‘Substante de contrast: Sulfatul de bariu, substantele iodate. > ‘Actiunea antiacidelor: react intre HCI gastric i antiacide} | neutralizante / alcalinizante. | - ‘ Clasificarea antiacidelor (medicatie indicat tn boala peptics): | » Antiacide neutralizante: Carbonat de calcu, Oxid de magneziu,; | Peroxid de magneaiu, Hidroxid de magneziu, Trisiicat de ‘magneziu, Hidroxid de aluminiu, Fosfat de aluminiu. | + Antiacide alcalinizante: Bicarbonat de sodiu. Mecanisme fizico-chimice simple (continuare) [> Modificarea tensiinil a suprafata eae Reem | dezinfectante din grupa derivatilor anionic gi a derivatilor cationici. > Chelarea: ‘prin gruparile sulfhidrice *-SH", acesti compusi formeaz’ cemplec| inactive cu metal grele (Au, Pb, Hg). ‘+Indicafi: antidoturi in intoxicatile acute cu Au, Pb, Hg. 1» Rigini schimbiitoare de ioni: | +Colestiramina: cedeazS joni de clor gi capteaz® in loc ac bia) liberi, 1 | + Indicafi: hipercolesterolemii familiale. | 1.2. Actiune pe enzime |> Imbibitia enzimaties se eo ‘treversbld: de exemply, Aprotinina (inhib trpsina ¢i kalkreina, de aceea este indicaté in pancreatite acute, goc hemoragic, ca antifixinolitic); Ibuprofen (antinflamator nesteroidian care inhib’) reversiblciclooxigenazele); ireversibill (prin. legSturi covalerte): de exemphy, Acidul acetisalicic (entinflamator nestervidian care inhib& ireversibll ‘elooxigenazele). > Compile de substrat: de exemp, ire sulfonamide 6) aid paraaminobenzoic. > Efect alosteric (prin modincarea situsul activ al enzime!) » Deplasarea coenzimel gi cuplarea cu apoenzima: de exemplu, anticoagulantele orale deplaseazS vitamina K de pe enzimele care intervin in siteza protrombinei gi a altor factor ai coagulsi. | > Vitamine folosite in calitate de caenzime: 81, B6, 82. | 7HER — receptori pentru herceptin& Hsp ~ heat shock proteins (aroteine de soc bed HTA-~ hipertensiune arterialé HVS — hipertrofie ventricular’ sting’ ium, = intramuscular TC insuficient§ cardiac TCC — insufcient’ cardiacd congestiva ICOMT ~ inhibitor ai cateco-o-metil- transferazel IDDC — inhibitor’ ai dopa-decarboxilaze’ TECA - inhibitor’ ai enzimei de conversie a angiotensinei IFW — interferon Ig ~ imunoglobutin IL — interleukin’ IMA - infarct miocardic acut IMAO ~ inhibitor’ ai monoaminoxidazel (P3 — inozito-trifosfat K* = potasiu ke ~ constanta de eliminare LCR = lichid cefalorahidian LDH ~ lactat dehidrogenazi LDL - low-density lipoproteins (liaoproteine cu densitate mica) LDL-Col - low-density lipoprotein cholesterol (LDL colesterol) LES ~ lupus eritematos sistemic LH — hormon luteinizant LHRH ~ luteinizing hormone-releasing hormone (harmon eliberator de ‘gonadotrapine) LSD - lysergic acid diethylamide (cetlamida acidulul lisergic) LT~ leucotriene Ly ~ limfocite B LyT — limfocite T LyTe = limfocte T citotoxice LyTs ~ limfocte T supresoare MAO ~ monoaminoxidaz’ Mg? ~ magneziu MIT — monoiodtirozin’ NA noradrenaling (norepinefring); Nat - sodiu INK - natural killer NPR ~ natriuretic peptide receptor (receptor 4f peptiduiut natriuretic) CAF - osteoclast activating factor (factor al activ osteoclastului) ON redage .0. ~ per os (cale oral) PDE — fosfodiesterazi PG - prostaglandine PHA -~ fitohemaglutining A PIH ~ prolactin-inhibiting hormone (harman inhibitor al protactinel) PMN — polimorfonucleare neutrofile PTH — parathyroid hormone (horman paratiroidian) PWM — pokeweed mitogen (mitogen extras ‘in Phytolacca americana, plant ‘denumité popular .cérméz” sau rumeioas’) RAA= sistem renin8-angiotensin’- aldosteron RPV ~ rezistent’ periferic& vascular’ 173 ~ revers triioctironin’ s.c. ~ subautanat SIDA ~ sindromul imunodeficientei dobindite SNC - sistem nervos central SNV ~ sistem nervos vegetativ ‘SSRI ~ inhibitor’ selectivi ai recapt3ri serotonine STH ~ somatotropin (hormon de crestere) 73 - Litiiodtironina T4- L-tiroxina TA~ tensiune arterils ‘THC ~ tetrahidrocanabinol ‘Tmax - momentul fa care apare concentratia maxim’ "TNF ~ tumor necrosis factor (factor de necrozé tumoralé) TPSV ~ tahicardi paroxistice supraventriculare ‘TRH ~ thyrotropin-releasing hormone (hormon eliberator al tirotropinei) ‘TSH - thyroid-stimulating hormone (tirotropina) TX- tromboxani Vd- volum de distributie ‘VIP — vasoactive intestinal peptide (peptid intestinal vasoactiv) VLDL — very low-density fipoproteins (ipoproteine cu densitate foarte micé)Farmacodinamie general’ | 1.3 Acjune prin intermedia receptorior | > Ligand = substants “Endogend” sail" ekogent care” capleazacu ‘structurile receptoare, > fn strudurareceptorui evist8 dou _reguni importante, ‘complementare cu doug zone din structura iganduli: ‘tsitus de afinitate (serveste pentru recunoagterea ligandulul); | srstus de actvtate (important pentru declangarea post-receptor, in interiorul celulei, @ unui gir de evenimente care se vor concretiza in réspunsul celulei int), \° > Legatura dintre figand gi receptor poate fi | reversibilé (legatun slabe de tip ionic, punti de hidrogen, forte van) der Waals): in majoritatea cazurilor; ‘PireversibilS (legituri puternice de tip covalent): in putine cazusi (de exemplu, Fenoxibenzamina se leag’ covalent de receptorii adrenergic alfa). Acfiune prin intermediul receptorilor |> agonist = substan lactate REE ‘cupleazs att cu stusul de afinitate, cit gi cu stusul de actuate; | ex: Acetilcolina este agonist al receptorilor muscarinic. > Antagonist competitiv pe receptor: | ‘cupleaz’ numai cu situsul de afinitate, blocdnd cuplarea acestuia| cu agorstul; ‘ex: Atropina este antagonist competitv al receptorior muscarinic. |> Agonist/antagonist partial = antagonist cu activitate partial) intrinsecs: cupleaz’ cu situsul de afinitate gi, partial, cu situsul de activtate, permitind un grad de activitate intrinsecl; ex: Acebutolol este antagonist partal selectiv al reveptorlor adrenergici beta, cu actvitate simpaticomimeticS intrinsec, Actiune prin intermediul receptorilor > Agonist invers: Renter “ecupleaza atat cu situsul de afinitate, cat gi cu sttusul de activitate,| ~ dar determing efecte farmacodinamice / biologice de tip invers) ~ fat de agonist casict rex: betacarbolinele sunt agonigti invergi al segmentuil |__ benaodiazepinic al receptorutui GABAA. |> conform legit actunii maselor, agonistii gi antagonigtii pe acelag! | receptor se pot depasa uni pe alti de pe receptor 18Farmacodinamie general Transmiterea postreceptor a semnaiuiui biologic > Receptor memibrahari pot trarismite inforttiatia essere ‘calea adeniat/quanilt cazel 4 calea fosfatdiincatdelrsau/si a aczlor grater > Calea entimelor-receptor, de exemplu,receptorul pentru insulin. ‘Acesta are doud componente: o subuntate alfa exraceluard si o subuntate bea transmembrane, Subuntatea aa serves cept sus Ge recunoasere a nslnel Duphlegorea Inula sobunatea aa ste actvatd o Grosv-enard care se glsegte In swbunkatea beta 3 | Teceplrlol Ave lo, ast, auto‘osfriares porkuni beta. Prima protzind fosforiats este o proteind cu lant scurt, num substratl {all ‘ceptor uline (ISI), Dupd fostonarea toxin dere | dts T-1'se lead a ate Anas, pe cae le atvens, producing: | Greastadi™ un eae festoni, acest serie de fostona'n interior Geli reprezints mesagerul secand al isulnel si are co reziRat| ‘arsocarea_unor pretene, clm ar fi Yensportorl pert ghcczs| Sechesvae tn ner cele! expunerea lot fa supra cau. fh | final complexunsuling-eceptor est internal, | cemplexui GCS ~ receptor ctosolc in nuleu. Complea! se) desface in dou’ componente: 0 component care se leagé pe| situsurle nucleare, helixul alfa al ADN gi 0 components. ce se) leagd extre-ADN gi care IntSreste legarea de ADN. Astfe, este. Comandatisinteza unui ARNm specie, cu sinteza unor proteine! specter: de x, macocortha de ct macrooge,Ipecrtha de) citre PMN. > Receptor mut (acceptor): in urma cuplnspecce agers, hu se produce nici o modificare a functor celulare, decelabilé. prin metodele cunoscute in prezert, we ‘Transmiterea postreceptor a semnalului biologic: calea adenilat-ciclazei SRAFarmacodinamie general ‘Transmiterea postreceptor a semnaluiui biologic: calea fosfatidil-inozitidelor oS 1.4, Actiune de activare / blocare a canalelor ionice > Stimulante ale carialelor de? "°° SSS msn) ‘K+ vasculare: Minoxill, Diazonid; Ct atagate la receptorul GABA-A: benzodiazepine, barbiturce, cetanol etc > Blocante ale canalelor de: i Cai: Nifedipina, Verapamil, Ditiazem, et; ‘Nat: anestezice locale (Lidocaina), antiartmice de clas’ 1 (Chinidina, Proceinemida, Disopirerida); vat de sufoniluree (antidiabetice orale); 20Farmacodinamie general 1.5, Actiune prin eliberarea din depovitele celulare @ unor substante active | > Efedrina, Nafazolina gi Fenilefrina actoneaza”parkal"BHn “eiberarea’ | noradrenaline |> Carbacol actioneaz3 partial prin eiberarea aceticolinel. D-Tubocurarina (din grupul curarizante, folosit ca miorelaxant in; cadrul unei anestezii generale) sau Morfina (din grupul opiacee) >. elibereaz’ histamina din mastocite, la unele persoane, In cantitate! sient peru 2 provoca bronospasm gio score a pres arterale. | Alte mecanisme de actiune > 1.6, Actiune direct’ asupra aparatulti genet at'cetatet == ‘tActune prin formare de legituri intre nucleotide aldturate: Ciclofosfamida (antineoplazic alchilant); ‘¢Alchilarea ADN-ului sub actiunea portiunii clor-etil din structura: erivatior de nirazouree (Carmustine, Lomustine, Semustine); ‘@*Intercalare in structura lantului de nucleotide ale ADN-ului: Bieomicinele (As 8,). > 1.7. Actiune prin formarea de “pori” in membrana celulara ‘Este un mecanism aseménator cu cel al activarii complementului, | dnd se formeazé un complex care realzeazd un “por” la nivelul membranei celulare microbiene, determinand, astfel, 0 deteriorare: 2 integritati morfofunctionale celulare: de ex, Nstatin (antifungic cu adminstrae local) sau Amfotericina B {antfungic cu administrare _sistemicd) ‘actioneaza prin realizarea unui "por" la nivelul peretelui fungic. ‘icici eae ‘Alte mecanisme de actiune |> 1.8, Actiune de blocare a sintezet ¥i° eliberarit'de radical liberi si de captare a radicaiiior liberi ‘Radical beri (de exemplu, de pul fonului superoxid) agresioneazi celulele, deverminand grave distructi celulare. ‘+ Substante care au rolul de a capta radicalli liberi: | aot | i i vtamina E; + Carvedilol * Acid acetisaicic,Farmacodinamie general 2, Relatia structur’ - efect > Porind de ia o structurd de bazd, se pot obtine SubatanES rn | ‘cu acelaglefect(Aceticotina gi Metacotna); ‘ecu efecte antagonice (histamina gi antihistaminicele). » Modificarea configuratiel in zona in care o molecula sufera actiunea enzimatic’ se numegte impiedicare steric3. 3. Relatia doz - efect. Indicele terapeutic | . Oe i ce eal ‘efect farmacodinamic. > Relatile dintre doz gi efect: | ‘Spot fi: | + direct proportionate ~ rar intainite; + proportionale cu logaritmul zecimal al dozei - frecvent intainite; ‘variazl_ in functie de mecanismul de actiune al substantei cercetate. | | > Indice terapeutic sau factor de siguranté = raportul Dug/DE | | | (Caporale dozsltald mede gi dots eles ede). | tn cinicd, indicele terapeutic ve rezulta din raportul DTs/DEsp| | {fapta ve Sats tos mesic yd en mode | endicele terapeutic trebuie $8 fle mai mare sau egal cu 10 (pentru |___c2 substanta'si posta fi considerat pufin toxicd| pentru paciert) | 4, Sinergismul si antagonismul medicamentelor |> sinergism: rat re da arr | in acelagi sens. > Antagonism: este relatia dintre dou’ substante active care actioneazi in sens contrar. | > Tipuri de sinergism medicaentos: ‘tsinergism de sumare - efectele sunt adttive (ex: atropina gi butitscopolamina); ‘tsinergism de potentare - efectul final este mai mare decét suma efectelor determinate de fiecare medicament in parte (ex: ‘Sutfametoxazol gi Trimetoprim),Farmacodinamie general’ | Tipuri de antagonism medicamentos > Antagonism competitiv:”~ ti ‘9pe receptoril muscarinic M: acetilcolin gi Atropina, acetcolna gi ‘Scopolamina, aceticolina gi Pirenzeping; ‘pe receptor place: Morfina gi Naloxon, Morfina gi Natrexon, Morfind gi Nalmefene; > Antagonism necompetitiy || sBantagonism alosterie: ex, Galamina (pe receptoril muscarinic M); ‘antagonism fiziologic: ex, NA contract mugchiul neted vascular, | stimulnd receptor a-adrenergil lar Histamina relaveazd eres | mugch, stimuland receptor histaminici H, gi Hi | eaneagoniam fice: ex, crbunee actvat adsoarbe molecuie din] | anumite toxioe; ‘antagonism chimic: ex, antiacidele reactoneazé cu HCI gastric. > Agonist invers: betacarboine. 5, Reacfi adverse ale medicamentelor > Reactil idiosincrazice >’ sunt reacti redbigriuite sie organiemutuy, determinate genetic, care apar la daze terapeutice de medicament; > Reactii imunotogice induse de medicamente -> sunt reacti ‘mediate prin procese imune: ‘Stip I (anafilctic) > urticarie, angioedem, snaflaxie; * penicine, aminogicozide, _sufonamide, "lincosamide, Erromicha, compupl cu ed, cu bom, cu areen, cu marci, jee ' (Clorpromazina), ‘ hidantoine (Fenton), anbtronbene de sinters (MetitouracCartimazale); | tip 1 (Gtotoxic) > sindroame autoimune induse de medicamente: | | lupus ertemetos sstemic: Hidralazin8, _Procainamids, | Clorpromazing, Fenton, Lzoniazidl, D-Peniclamin’; | + anemie hemlitic& autoimun: Metildopa, Chinidina, + purpurs trombecitopenicl: Chinn’; | + miastenie: O-Peniciamin§, Trimetadion’; Reactii adverse ale medicamentelor (continuare) ‘tip ITT (prin complexe iviune) > boala Serular (rianitestata Chol eats Uterine, coal ate Benes is ono | $1 vasculte mutisistemice ‘complement-dependente (rma rin enter muttimor). |“ Sindrom stevens Johnson (eriter muitimorf, artrite, nefrite, | leziuni ale SNC, miocardte): suifonamide, diretice ‘de ansd | (Furosemic), diretice tazidice (Hidrocorotazid), inhibitor enzimei de conwversie & angiotensinei (Captopri); * peniciine, sulfonamide, compusi cu iod, anticonvulsivante; | tip 1V (mediate celular) > in timpul administra locale (dermatite! de contac). > Obignuinta > scidere a la administrare repetaté a) ~ SMe a NT regterea dozel. De 2x, la opiacee. “Tabifianla > este 0 forms de obi su ee len nt dacd se creste doza nu se obfine efect. De ex, la Nafazol fedin§, ia nitrif. a BFarmacodinamie general Reactii adverse ale medicamentelor ee Dey ita ic > cerintS” puterticl” Garearesnu este! (enatbll} dels corsurt Grogul respect, “1 Devaraecn ech > sare de tndeafe cui sau parody drogul eet s aparitia sindromului de abstinenta la| Inveriperea admintir | > Mutageneza, teratogeneza, carcinageneza ‘Mutageneza > modfciiale materalulul genetic din celuele| ‘organismului, care nu il afecteaz’ pe purtitor. aca mutaga pare) invceldele sexusle se transmits la Largs. Dace musta ace Caracter recesiv se poate manifesta dups cBteva generat, Te > anomalil in cursul dezvoltérii prenatale; nu fe! estat hermoni_ sexual, Taidomida, Fertoin, Aoolu, Viana” Dn exces fetreccinee, glucocorbicsteroi, | cotrimoxazol, derivai de sufoniiuree, sufonamidele. ‘Cachogenen > proerare cklar necro wor ost) Suferit transforma de tip malig Reactii adverse ale medicamentelor (continuare) antibacteriene: ‘react locale: durere la locul injectSrii (dup administrare im), flebitS (dupa administrare iv); ‘edismicrobism intestinal; ‘reactie Hemheimer (soc endotorinic): de ex, Peniclina G _xdminstrata in cant marin sf, Cloramfenico! administrat in cantitafi mar in salmeneloze, > Reactii adverse la nou-niiscut > datorate imaturtti enzimatice, | ‘imaturitti unor functi fiztologice sau structuri anatomice: | “ sindrom cenugiu al nou-nscutull indus de Cloramfenica. > Boala iatrogend indusi de medicamente > stiri patologice induse de medicamente (de ex, ulcer gastric indus de antiinflamatoare nesteroidiene), Polimedicatia este o cauch importants de inducere 2 efector [i eta 24 > Reactii adverse “datorate “administraritchinioterepicetor aInfluentarea farmacologica a sistemului nervos| | vegetativ rete I. Substante cu actiune stimulatoare asupra SNV arasimpatic (parasimpaticomimetice) TL. Substante cu actiune inhibitoare asupra SNV Parasimpatic I. Substante cu actiune stimulatoare asupra ‘SNV parasimpatic (parasimpaticomimetice) | | 1. Parasimpaticomimetice cu actiune directs | 2. Parasimpaticomimetice cu actiune indirect | Acetilcolina ~ sintezé si eliberare |> Sinteza + jn cea mai mare’ parte th etpplasma TeUronulartermina |) din colin’ gi aceti-coenzima A, prin actunea cataltcS a enzimel calin-acetitransterazi (CAT). “Phceti-coennima A este sintetizatS In mitoeonerile din terminatile, nervoase. | ‘Colina (aminoacid sential) este transportatéi din ichidul cexracelular in neuronul terminal prin mecanism de transport activ (cu paticiparea ionului de Na+), legatd de un transportor. Sinteze) Stocat In veziculele butonului terminal (,cuant8* =1000-50000 | molecule pentru 0 vezicull). |> Elberarea > cind se atinge un potental de actune terminal gi se | declangeaz’ un influx suficient de ioni de calciu, pentru a destabiliza!Influentarea farmacologic’ a sistemului nervos vegetativ Acetilcolina - ont "" a | ‘ |> Dupi eliberare th fanta sinaptic®, molecula de" acetiicolina’arédoua| | posit: [a | cuplarea cu receptet colinergici | cuplarea cu situsul activ al enzimei aceticolinesteraza (Ache). |> DupS decuplarea de receptor, molecula de Ach este captatl de AchE (Cegradarea, prin hidroizg, se realizeazS in 2 etape succesive): ein prima etap’, complex! Acetiicolind ~ acetilcolinesterazé este scindat in cold liberd gi enzim acetiats, ‘in 2 doua etap’, enzima acetilaté elibereazé aceticolinesterazé gi). aeetat. | > Typ al acetilcolinel in fanta sinapticd este foarte scurt(milisecunde). | Acetilcolina - mecanism de actiune |» Molecula de acetiicalin’ poate cupla ef eeniatisiaiiate, | sereceptori muscarinici M: atunci cénd se evident’ profil metic al molecule; “receptori nicotinici N: atunci cand se evidentiaz3 profilul carbonilic al moleculei. > Cuplares acetilcolinei cu ambele categorii de receptori > deoarece, acetiicolina este o moleculé flexibila dupé 2 axe > permite realizarea 2 profiluri: metic gi carbonilic. > Acetilcolina, profi metic: a ai Acelilcolina ~ mecanism de acfiune | | > Molecula de aceticoing posedd ty struckira o'prapare'G tp onium" {un atom de azot care are toate valentele satisfacute gi este inclrcat| porttiv, indiferent dack este cuaternar sau tertiar). | > moleculele ce posed grupiri de tip “onium”: | “enu traverseaz’ bariera hemato-encefalicS gi alte membrane (cea intestinal, de exemplu) > nu pot fi administrate pe cale orala 9i,| jn doze terapeutice, nu traverseaz’ BHE (deci nu asigura) | cconcentralit active in SNC). |Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ Acetilcolina — mecanism de actiune > Interactiunea aceticolinel "ei Feceptoril Trlscarinie Se "fate"in’ cel putin 4 puncte: ‘la capitul cationic (un atom de azot cuaternar a oxigen esteric ‘a irl atagat de carbonul nr. 3; ‘la grup met atagat de crbonul ar. 2 > Receptarii muscarinici au cel putn 4 grupiri active pe suprafata lor: ‘$0 zond anionick (situs de afnitate al receptorului muscarinic), care se ‘cuplean cu capitul cation al molecule de acetcoin§; ‘+0 grupae ineBreats pontv (nteractoneazs cu exigenu| ester al Ach ‘*9.gnoare hers pee (racine co ton aga er +0 regiune hidrofobé (interacfoneaz3 cu grupul met atasat de C nr. 2) [> Ultimele trei puncte realzeaza stusul de activitate al receptorului M,, in care atomil de oxigen ocupt centrul esterofl Acetilcolina - mecanism de > in urma cuplirit acetilcolinel cu receptor muscarinic? 4°>: cregte permeabiltatea membranei celulare adiacente pentru ionii de Nat, Ke, Ch gi C2, ‘La nivelul generatorului de ritm cardiac > cregte | Permeabilitatea pentru ionii de K* gi Ct > hiperpolarizarea | membbranel, cu scéderea frecventel cardiace, pénd la completa oprire @ cordulul. ++La nivelal ganglionitor vegetativi, al muschitor netezi si a amuschilor striati -> creste permeabiltatea membranara pentru joni de Nat -> depolarizarea membranel, cu cregterea! | consecutiv’ @ peristaltismului intestinal (efect prokinetic) gi a tonusului muscular. | $42 nivetat colwlelor glandulare (glance salvare, sudoripare,| ‘medulosuprarenale) -> creste permeabiltatea pentru ionii de Ce?*) |__> hipersecrefe glandular. ‘ Receptorii muscarinici MNotiuni introductive ne 1 Definithi 2. Ramurile farmacologiei 3. Etapele dezvoltarii farmacologiei 1. Definitt > aarmsmcotoiia Suaiags: 7°" sano ‘Sinteracfiunes dinre o substanté activ gi un_biosistern; ‘+modul in care o substanlé activ’ modificS. procesele biochimice fizilogice gi/sau psihologice in conditi normale sau patologice, dar i nature, actiunes, postbilele utlizfri terapeutice ale une substante active, Vechji greci: .pharmakon" = buruieni, in latin’ ,pharmacus™ =| wrdjtor, om care face farmece, dar gi otrivitor. Latinul sbharmacum- in romSineste farmec. “peste _substanta.farmacologic activi. care, prin inteacfunea| ‘specifica cu molecule finta, determina diferite efecte biologice; ‘prin administrare este utlizat pentru diagnosticul, profilaxia ameliorarea sau vindecarea unei boll. 2. Ramurile farmacologie!Influentarea farmacologic& a sistemului nervos vegetativ Acatikolina ~ mecanism de actiune > Profilul carbonilic al acetilcolinel cupleag®cwreceptorit N (” shunt! la poarta canalelor de Na*/K*. | "Flaguea noted ecccln owasa dul stunt te | “receptor N- determina © cresare moderaté e-numér de | Canale de Nan pute denis. | ever un rund mai mee de olecle de snot reese | N duce la fenomenul de stabitzare membrenara, cu biocarea Canaielor de Nain pozit deschis g oprirea influxuluinervos.. Stimularea recentoriior N,, > fasciculai fine ale musculaturi) striate, urmate de miorelaxare. ‘inden eecheror H. >- veaal scl deere 6 influxului nerves cu depolarizare membranara, urmaté de blocarea| revenini membranare (blocarea repolarizérii_ membranare),, fenomen numit ,stabiizare membranar8 | |> Sensibittatea ganglionilor vegetativ ga sinapselor mugchilor striata) administrareasistemick a Ach este mai redus. Receptoriinicotinici N | Na*/K? $i depolarizare | ‘membranara | |Nreuronal ‘Neuron’ _—‘(Deschiderea canalelor | | postganglionari si |e Na¥/K* gi depotarizare | Junele stusuri | mambranar& | “presinaptice Acetilcolina - efecte farmacodinamice > La nivel cardio-wvascil etter | ‘Peord (actune pe receptor M) > efecte nctrop, cronotop, ‘dromotrop negative; ‘vascular (actune pe receptoriiM,) > vesodlatale, |> La nivelul musculaturinetede (actiune pe receptor My): | | aloe cela: conracia sfnctruta ran. (miozd) contrac) |“ muschiului ilar (favorizeazivederea de aproape ‘gi drenarea) ier apace | +d stim smul tonusull ” pest i rates i rao 8 Bfecte metabolce i la nvelul,glandeoy exoging > simueazi crimale, salivare, astro |, Rasetna panceas es), stmaeacs stra 2s ghomer © > La nivelul medulosuprarenalel stimuleazS secrelia de Adr gi NA, |> Regleaz’ eliberarea de Adr gi NA i Ach 28Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ Stimulante ale SNV parasimpatic - contraindicati, efecte adverse > Efecte adverse tn cazul administra sistemice: "°" ‘hipersalivatie, tranepirafi abundente; ‘greatl, virsttur, ‘+durer abdominale (crampe abdominale), diaree, ‘bronhospasm; ‘scderea TA, rogeata tegumentelor. > Contraindicabi: ‘astm brongic, BPOC; Shipertiroidie; epileptic; ‘leziuniateromatoase stenczante coronariene severe; ‘ulcer peptic. 1, Parasimpaticomimetice cu actiune direct’ Casifi > 1.2. Agonigti neselectivi ai receptoriior colinergicl M3 NS “Acetlolina ‘Ester sinteticl ai colinel: + Esterl al alfa-metihcolinel cu acid acetic: Metacolina; + Estari ai coline gl beta-metitcolinei cu acid carbamic: Carbacol,|” Betanecol. | ++ Alcaloz colinomimetic gi deriva lor de sintezS: * Cu acune semiselectiva pe receptor M (stimuleaz M >>N): | — Aicaloii natural: Pilocarping; ~Derivai de sintezd: Muscarina, Arecclina. | + Cu actune semiselectivl pe receptor N(stimuleazi N >> M): Naturale: Labelina, Nicotna; —Derivati de sintez3: Difenitmetipiperazinium. | Parasimpaticomimetice cu actiune direct’ j lasificare (continuare) |> 1.2, Agonigti selectivi al raceptoriior My =m + Agonigti selectivi ai receptorilor M,: Xanomeline, Cevimeline; » Agonigti selectivi ai receptorilor M,: Oxotremorine; + Agonigti selectivi ai recentorilor M;: Aceclidine.Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ | Fonsinpacntianton a acfune directa - indicafi | nuanced sacra | ‘oftaimologie: prevenirea cresterii postoperator a men | intracculare (intraocular); | ¢eardiologie: detectarea spasmului coronarian in angina pectorls| Prinzmetal (intracoronarian). > Carbacol: glaucom (topic). » Betanecot: | |" “solaucom acut (este medicatie de electie) sau cronic (topic); | éspareze postoperatorit ale tubulul digestiv, leus consecutiv unor| Stil toxice,reteni urinare postopertor sau postpartum (p.0.). | > Pilocarpina: ‘glaucom (topic); ‘xerostomie (p.0}; ‘antidot in intoxictia acuta cu Atopin (iv) | |> Xanomeline, Cevimeline, Aceclidine: verostomie (p. | 2. Parasimpaticomimetice cu actiune indirect’ Clasificare > 2.1. Compugi naturali: Fisostigmina (Eserina)- > 2.2. Derivati de semisintezé si sintezd: ‘$22.1 Inhibitor reversbiiai Ache | Alcooli simpli purtStori ai unui grup amoniu cuaterar:) | Edrofonium. ‘Ester de alcool si acid carbamic purtitori ai unui grup amoniu ‘cuaternar/terfiar: Neostigmina, "Piridostigmina, Beam ‘Gorura de ambenoniu, Demecarium. * Aite structuri: Tacrine, Donepezil, Rivastigmine. 2.2.2. Inhibitor’ ireversibili ai AChE: : «= Organcfosforate: | ~medicamente: Ecotiotat, Metfonat, insecticide: Paration (-> Paraoxon), Malation; | ~ gaze toxice de lupt: Sarin, Tabun, Soman. Parasimpaticomimetice cu actiune indirect — mecanisme de | actiune > Alcooli_ simpli" purtétor! al"Unuf Fa aas-aney ‘actiuni: 5~ 15 minute: ‘tin etapa inital: Edrofonium se leagl reversib lastusul act al enim, formind un complex care este hicolzat,rezultind colin’ Iiberé g'enciml acetilets. ‘ln etapa secunderd: encima acetlatS este hidrolatd la acetat $i aceticolinesterazd. > Ester de alcool $i acid carbamic purtatori ai unor grupéri de amor ‘cuaterar sau amoniy teriar > durata actiunii: 30 minute - 6 ore : ‘thn etapa initial: Neostigmina se leagS reversbil a situsul activ al_ ‘enzimel, formand un complex care este hidrolizat, rezutind colinS| liber encim carbamiat. ain etapa secundaré: enzima carbamilaté este hidrolizat’ co ‘carbamat gi acebicolinesterazé. Clorura de ambencniu nu este hidrolzaté de colinesteraze > ___durata lung de actiune (24 de ore). 30Influentarea farmacologic’ a sistemulul nervos vegetativ Parasimpaticomimetice cu actiune indirect - mecanisme de | aciune (continuare) | > onganifoctorsicae el | tin etapa initala: Organofosforatele se leag’ covalent la situsul ‘activ al encimei, formnd un complex care este supus hidrolize, | producdndu-se,'in plus, fesforiarea situsuiui activ al enzime! | Tezutténd colind ier’ gi enzimé fesforiats. | in etapa secundard: enzima fosforilat’ sufers un proces denumit «te TmbStrénire (prin distrugerea unel legSturi oxigen-fosfor 2) inhibitorulu) 9 legitura fosfor-enzim8 devine extrem de stabi. ‘Durata actuni: peste 100 ore. De exemplu, Ecotofat intr in ‘aciune dup8 1 oF8 de la administrare, durata actiunii este de 1-4) spt. Parasimpaticomimetice cu actiune indirect — indicat > Fisostigmina: a MR} glaucom (topic); | <+boala Alzheimer (atét timp ct exists neuron colinergi). > Edrofonium (intravencs): | ‘diagnostic miasteniel gravis; ‘detare terpel cere (ub sau supadone) cate anticolinesterazce. | aa > Neostigmina: | ‘Pmiastenia. gravis (pentru tratament; in scop diagnostic ca) | alternativ’ ta Edrofonium); ‘ileus paral, retente urna postoperatorie/postpartum; Parasimpaticomimetice cu actiune indirecté ~ indicati =| \- |> Piridostigmina: ———s ‘hmiastenia gravis; ‘ileus parlti,retentie urinaré postoperatoie; |. #+decurarizare (mai putin eficientis det Neostigmina). |> Distigmina: ‘hmiastenia gravis; | _Sileus paratic, retente urineré postoperatorie. i » Clorura de ambenoniu: | <¢miastenia gravis (in intolerant la Neostigming sau Pirdostigmind). > Demecarium (topic): glaucom. |» Tacrine, Doneperil, Rivastigmine: bosla Alzheimer. ' |> Ecotiofat (topic): glaucom, > Metrifonat: anthelmintic indicat in infect cu Schistosoma) haematobium (ca medicatie aternativs). 31Influentarea farmacologic’ a sistemului nervos vegetativ | | sue | srincecticide organofosforate; ‘gaze toxice de lupt (Find lipasolubile, se absorb gi prin pice, nu ‘rum prin inhale). | + simptome datorate stimuli receptorilor muscarinic: greaté, Varsituri, dureri abdominale de tip colicati, mioz8, incontinent3, verical, hipersecrete brongic} gl edem pulmonar, hipersecretie salvars, lacrimal, transpirati ‘simptome datorate stimuli receptorilor nicotinic: muscular, tahicardie, cresteri tensionale; ‘simptome datorate stimulgrti receptorilor colinergici de la nivelul) SNC (anxitate, agitate psihomotore, tremor, confuzie, convulsi),| toate acestes evoludnd spre com’. | fasciculei | 2) Intoxicatja cu organofosforate (continuare) | > rach Oe TRG tm “eAtropin (iv.) ~ antidot; | ¢ereactivatoare de colinesteraz’ de tip Pralidoxims sau Obidoxims) ~~~ (Sunt agenti nucleofili puterici, numiti gi medicamente) ~~ efegeneratoare de colinesteraza"); | ‘+ Dacé se administreazd inainte de etapa de Imbitrénire, se| poate realiza scindarea legaturii fosfor-enzim’. Utilitate: in| ‘tratamentul intoxicatillor cu organofosforate. + Dack se administreazé duns ce procesul de imbiténre a avut loc, complexul enzims-inhibitor este foarte stabil si este foarte! dificil de scindat. “bcolinesteraza umand purticat3. 32Influentarea farmacologici a sistemului nervos vegetativ |IL Substante cu actiune inhibitoare asupra SNV | parasimpatic ee | 4, Blocante (antagonisti competitivi) ale receptorilor muscarinici (antimuscarinice sau M-colinolitice) 2. Blocante ale receptorilor nicotinic! 2.2, Blocante ale receptorilor nicotinici de ta nivelul ganglionilor vegetativi (Gangtoregice sau substante anti- 2h Sncnte slo recta noon do Ja nivelut jonctiunii neuromusculare (miorelaxante cu actiune sinapticd sau curarizante sau substante anti-Nm) 1. Blocante (antagonisti competitivi) ale receptorilor entre ica i > 1.2, Alcaloiat * ‘Siegen Gorencaee) bits in Arp balaome gi ata Pg (Hyoscina) inuta din ae Sc cctosintee fotntand: ‘cuatemare indicate in terepia boliior gastro-intestinale sat : na, Metseapaamina,| Gidiniur, mids, Gicopiroat en | ‘thine terjare fdcate teria bobor gaszo-intestnale ~ : rencepna (ety MM), Telecine (eect inatoen wa re ~ antimuscarinice neselectve:Oxibutinin, Jeter | = antimuscarinice selective: Darifenacin(M,) Solfenacin(M,M,} Blocante (antagonisti competitivi) ale receptorilor muscarinici | | = clasificare (continuare) | ‘Amine cuaterare indicate in tratamentul astmulul brongi: + cu actune de scurtl durat: Ipratropium, Onitropium; ‘cu acfune de lung duraté: Tictropium. @Amine terjare indicate in tratamentul boli Parkinson gi. al pseudaparkinsonism cu actune central §i perifericS: Benztropina; cu actne centraié: Trihesifenidi, Orfenadrina, Biperiden,) Procchdina, Difencicimin ‘tAnticolinergice centrale indicate ca miorelaxante: ‘Gclobenzaprina, —Carisopre in Homatropina Cleopentoat,Tropicamia. + Toxina botliic tip A gl tip B. |Influentarea farmacologic’ a sistemului nervos vegetativ ‘Atropine - efecte farmacodinamice > Aparat cardiovascular: ies | | Gord: prin blocarea receptorior muscarinic! My -> frecventa| | calack crest (de oblee,cresterea frecventel este precedatS de) co bradicardie insotté de tulburéri de rtm). | Vascular: dozele mart determin’ vasodllatate cutanatl (hn special, | In jumétatee superioaré a corpuli gi hipotensiune arterials). |) | Glob ocular: : | Paralle dard (cloplegle) > impledicd acomodarea (duraté de) | | 12 zile dup’ administrare localé, de 48 - 72 ore dup administrare ‘sistemics). | ‘Paralzia sfincterull rian > midriazé (duraté de 7 ~ 10 zile dup’| ‘administrare locala, de 48 ~ 72 ore dupa administrare sistemics)) i reducerea scurgerii umori apoase prin canalul lui chlemm. Atropina — efecte farmacodinamice (continuare) |, maicRar aor ‘peniteritnara brea) ‘Reduce tonusul musculaturiinetede, in special, in stare spastice.| | | Influenteaz’ mai putin motitatea viscerelor. ‘ Efectul atropine! asupra spasmelor ureterale este mai stab, tonusul vezici urinare scade concomitent cu cregterea tonusulut sfincterian, ceea ce favorizeaz’ retenia de urn’, ‘Totus, cregterea tonusului sfincterian este un efect advers al | antimuscarinielor, care poate fl folosit in scop terapeutic in | ‘azure cu incontinentS urinar8, deoarece creste capacttatea| ‘vezicala, contribuind la profilaxia infectilor urinare joase. |= Dupl 3 zle de administrare @ Atropinel la bolnavi cu diaree, | atorita interventiei plexului Auerbach, intestinul igi reia ~ | motiftatea, de aceea continuarea administ’ril Atropine nu mail ~ | are efect la nivelul motiitaii digestive, “ %Bronhodiataie,efect evident doar la persoanele cu astm brongic,,| ~ | Aropina ~ efecte farmacodinamice (continuare) )> ciande sina Inhib puternic secreia glandelor salvare (determin senzatie de urd uscat8) gi sudoripare (determin uscSciunes tegumentuti),, reduce secretia apoasi a glandelor brongice (determing cresterea visconti secretiel brongice). Pentru inhibares secrefilor digestive sunt necesare doze mai mari. >> swe: ‘Actune antiemeticS (til tn combaterea greatlor gi vlrsiourlor ~ induse de opiaceele folosite in timpul interventiiorchirurgicale). | ~ | @Amelioreazs simptomele boli Parkinson. | | ‘La nivel medular, prin acfune de antagonist al receptorlor M_~ | medulari —intercalari, se produce mlorelaxare —(relaxareal ~ rmuseulatur strate). 34Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ Atropina ~ farmacocinetic’ > Absorbia: ‘bun’ “dupa administrare"pe Cale“ bralsy "parenberala "gi instilare conjunctivala. > Distribute: largé. |» Bariera hernato-encefalica: Atropina traverseaz’, derivatii cuaternari | nu traverseaza. |» Metabolizata in cea mai mare parte in ficat, 0 mic& parte | elimingndu-se nemetabolzats prin rinichi. |> Nvelut sanguin al Atropine! scade repede, dar acunea este! | indelungati, din cauze legéri puternice de receptor -> efectale | asupra functilor parasimpatice scade repede in toate organele, cu ‘exceptia globlor oculari (asupra muschiului iran si asupra mugchiului, | cliae persists timp de 48-72 ore). |» T¥2 plasmatic al Atropinel = 2 ore. nied ~~ indicatii ae "I > intravenos ‘asistolie, bradiartmil severe; ‘antidot fn intoxicaia acute cu organofosforate sau cu muscaring; antispastc, | premesicieip anesteze sau interven chrurjeale in regiunes |, ap aeoraint Pract tape, > antiemetic; > adjuvant in: ‘rasociere cu opiaceele indicate ca anaigezice in IMA; ‘tratamental boll Parkinson; ‘tratamental astmulul brongic cu debut recent; ‘bratamentul miasteniel gravis (in doze mici, pentru @ combate cefectele anti-muscarinice ale parasimpaticomimeticelor cu actiune |> wat ct taoge peu dagnestial snr WPM ‘@leziuni_ ateromatoase coronariene severe; tulburari de ritm; tulburlri de conducere; insuficientS cardack; ‘Snour-nscuf, cop mic (chiar in administrare topic), varstici ‘boala uiceroast cu hipersecrete acid, > Observati: ‘sub tratament cu Atropina trabule evitaté expunerea la soare.Infiuentarea farmacologicS a sistemului nervos vegetativ ey Aropina efecte adverse | > Bfecte adverse: 7 ‘tulburan de vedere (vedere nec), fotefobi, la persoanele cu laucom crest presiunea intraocular’; : ‘Preducerea motitti gastrointestinae; | - “preduerea secre salvare(Gencatie de gu usa), sudorpare (usciciunea tegumentelor),lacrimale; ‘tin persoanle ci hperlaie benign de prostath determin) retentle acutl de urn’. >> Intoxicaia acutl cu Atropin’: = ‘tAntidot > Pilocarpind iv. sau Neostigmi Scopotamina > Efecte farmacodinamice: aceleagi ta lr Atropina’ (Gar prexinarefecte, mai puternice pe globli oculari gi secretia salivard, efecte mai siabe la) nivelul cordului, organelor abdominale), cu exceptie celor de la nivelul SNC, unde Scopotamina produce sedare, efect hipnotic $i amnezie retrograd’, |» Indicatii (se utlizeaz’ derivatul de semisintez’ Butitscopolamina): ‘rantispastic; “antiemetic (de elect > in rut de micare); | ‘tin stiri de agitatie psihomotorie de diverse eticlogii; ‘+premedicatie in anestezie, » Aceleasi contraindicati gi efecte adverse ca Abropine. in plus, datoritl) efectului sedativ, este contraindicata gi la persoanele care efectueazé» muna de precizie, conductor! auto. Ate blocante (antagonisti competitivi) ale receptorilor ‘muscarinici Scare + >» Butilscopolamina “Antagonist neselectiv pe receptorii muscerinii, ‘Indicati: | + antispastic la nivelultractulul digestv gi genito-urinar; | + premedicatie in anestezie; | «antiemetic (de elect ~ in réul de miscare). » Pirenzepina, Telenzepine ‘Antagonist select pe receptorii M,. | ‘+Efecte farmacodinamice: inhib secrefa aid gaatrcS i secretin de pepsing. ‘rIndicati: antispastic la nivelul tractulu digestv. ‘#Poate fi administrat a pacienfi cu tahiartmi asociate. > Propantelina “~Indicatii: antispastic la nivelul tractului digestiv. | icant 36Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ Alte blocante (antagonisti competitivi) ale receptorilor ‘muscarinici > Trospium nce: ratametul incontinent urnae. muscarinic prin alte mecaisne (atone recta pe nasclatur ete). “Indica: tratamentul colon rab. Oxibutinin ‘$Efecte farmacodinamice (efecte antimuscarnice): contractia sfinteruiul vezical, relaxarea mugchiuiulnebed al peretelui vezical, ‘resterea capaci vezici urinare. ‘Indicali: tratamertul incontinentei_urinare (din meningomieloce, cin bol pexrlogce, upd prostatectomie,entrers) opened selec pe rexpori muscarinic: Darfenacn (M4), Speen (te » “Indica: tratamentulincontinenteiurnare, vezicd neurologic. > Ate blocante (antagonisti competitivi) ale receptorilor muscarinici (continuare) +> Ipratropium, Oxitropiti, Tiotropiiint == see + Indicati (inhalator): astm brongic cu debut recent. ‘8 Dezavanta: determin o cegtere a vascoati secrete brongice. > Aatiolinrgen conta: | Antagonigt a receptorior M ai neuroniorintecalari medular + Indica: n terapia boli Parkinson gia pseudoparkinsorismuis ” Galseprat® clatontinn”“Netozslone, “Metscaramal ca 0 it 7 |. Otemaarina ™ | ¢Antagonist ai receptorior M ai neuronilorintercalari medulari. ‘Indica: spasm muscular localizat al musculaturl strate. > Homatropina, Ciclopentolat, Tropicamida ‘Indica: producerea midvaze in scop terapeutic in infect oculare (ire, ido-cicite), in ratamentul prolapsulu ian etc. ai i |___ANte blocante (antagonist) ale receptorilor muscarinic | (continuare) > Toxina batulinies “PEste produsS de Costridhum botulinum. ‘Mecanism de actune: inhibarea eliberéi de Ach de la rivelul terminajel nervoase.Paralzia musculaturi state apare dupa 2-5 | le, dureazaaproximativ 2-3 luni, dupS care dispare weptat | indicat: + spasm lcalizat al muschilorglobilor ocular, acalnia cardi | sanalgezi: nevragia de trigemen, lombalgi, dures micfasci + cosmetil: reduceree riduior facial, “let adverse: def, upcciunen gr, pa palpebral, rac | “imunologice de. tip' 1. fh administra repetate > antcorp | anton botulnis, atrofe masculrs ‘+Contraindicafi: sarcind, alptare, miastenia gravis, tratament cu chimioteraplce antibacteriene s2u cu AINS, infecti in regiunea| care va ttata.Notiuni introductive Rela’ interdisciplinare 3. Etapele dezvoltirii farmacologiei > Farmacologia preumand: Unele aririala Cand Bunt BOKTaVe caus) ‘gi inger’ plante ce amelioreaz’ sau vindecd. > Era primitiv: “Spiritele malefice erau considerate cauza bolitor > diferite rftualuri pentru prevenirea gi tratamentul bolilor. ‘Dac’ exist posibilitatea unei vindeciri spontane, sustinerea psihicului bolnavului poate juca rol important. Apelul la ‘supranatural, realizat de preoti, are actiune de ,tranchilizare’ > ‘medicin’ psihosomatic’. ‘Au fost identificate sursele naturale de cafeing, plantele cu efecte, euforizante gi halucinogene, posibilitatea de @ obline bauturi alcoalice prin fermentare. | Etapele dezvoltérii farmacologiei |> eva peimitivd estan <*Sumerien; cel mal vechi document medical provine de! ‘apreximativ 5000 de ani -> simptome ale difertelor bol, precum) 4} utlizarea difertelor plante medicinale sau fragmente de plante in tratmentul acestora. ‘Mesopotamia 4200 IC: alcoolul > prima substant8_ natural cutiizat terepeutic ‘Evipteni: teori referitoare la deciangarea bollor -> infuentares ‘modalitilor de tratament ale bor. | eIndienii din America de Sud utilzarea Curarei (edract din) - Strychnos si Chondodendron) pe suite sau sSgeti pentu a imobiza animalele, cu scopul de 2 le ucide mai ugor. 7 D> china (2700s): Shen Lang epee dered, mado deInfluentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ 2. Blocante ale receptoriior nicotinic 2.a, Blocante ale receptorilor nicotinic de la nivel | > Daratfes sr Sener oPEORE ‘tHerametoniu, Tetraetiamoniu, Pentolinium, Decametoniu, Bromura de azamethoni. >» Structuri cu functil amidice secundare: 4*Mecamlamrina. > Structuri cu functil amidice tertiare: ‘ePempidina > Derivati sulfonic: ‘Camsiat de Trimetafan, in prezent, utiizarea cinic& este tot mai imitat’. Camsilat de trimetafan > Indica: auisaapuais - ‘in crize acute de HTA, cu sau far’ complica (insuficientS cardiac ‘2euté, edem pulmonar acut); ‘pentru realizarea une hipotensiuni controlate, ih vederea reducer sSngeréri in chirurgia oftalmologic& gi neurochirurgie. > Bfecte adverse: ‘simpatoplegie (hipotensiune arterial ortostatic8: marcats, disfuncte sexvall); ‘parasimpatoplegie (constpatie,retente urna’, preciptarea crzel de glaucom, vedere .voalati", uscSciunea guri); ‘Puneor, react alergice (este elberator de histamind). 2b. Blocante ale receptorilor nicotinic de la nivelul jonctiunii | | neuromusculare (miorelaxante cu actiune sinaplic) | | Casificare_ | |> Curarizante nedepolarizante (de ordinul 1; pahieirareys'"~ | ‘*Derivati isochinolinie: O-Tubocurarina, Atracurium, Cisatracurium,| Dovacurium, Mivacurium, Metocurine. | SDerivay) steroidieni: Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium,| | Vecuronium. | ‘pate structur: Galamina, |> Curarizante depolarizante (de ordinul II; leptocurare): “Succinleotina,Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ Curarizante nedepolarizante (pahicurare) - mecanismde |” actiune, farmacocinetic3, indicati, contraindicatit | > Mecanism de acfiune: sunt antagonist competi! aFrecestertior Nm) ssituati la poarta canalelor de Nat/K* - acetiicolindependente >| blocheazi canalele de Na*/K* gasite in pozitie deschis’. ~ > Farmacocinetics: administrare iv. nu traverseaz& bariera hemato-, ‘encefalicl (au grupiri de tip onium), au actiune de scurté durat | » Indicatit: ~ ‘pentru producerea mioelaxi in intervenfi chirurgicale; | ‘laringoscopii, bronhoscopil; esofagoscopil; | ‘tmanevre ortopedice; ‘profiaxta rupturior musclare, @ fracturior ete, in terapia cu, electrogoc a bolilor psihice. ‘interventi chirurgicae le rivelul globilor ocular; glaucom; +mictonl Curarizante nedepolarizante (pahicurare) ~ particularitati > me vebiciirasiea! Gaaeneemmena “/Surse: Stychnos taxfera > currara vEfecte adverse: ‘Nu produce o bunk relacare a glotel. *Elbereaca histamina > —hipotensiune arterial gi bronhoconstricte. | + Hipotensiune arterial, prin efect ganglioplegic gi de blocare a | ‘medulosuprarenalei. + Scade coaguiabitatea singelut ‘+ Nu exercitd actiune pe receptorii M, cardiac. > Atracurium “Prezinti: metabolizare de tip Hofman, in cea mai mare parte (se autometabolzeazs fa temperatura corpulul gi pH fizologic). Determin’ 0 elberare redusé de histamin’, Curarizante nedepolarizante (pahicurare) ~ particularit&ti > Cisatracurium si Doxacuriur SSS eee ‘DNu determin’ efecte pe receptor N, gi Mp cardiac, ‘Nu produc eliberare de histamina. > Mivacurium “Nu influenteaz’ receptorii N,. ‘Nu determin’ efecte pe receptorii M, cardiaci. ‘Produce o eliberare redusé de histaming, > Metocurine ‘Produce gi efecte ganglioplegice de intensitate redusi. ‘Determind o eliberare redus’ de histamina. ‘¢Nu influenteaz’ receptorii M, cardiaci. 39Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ eT > Pancuronium . . ‘@Blocheaz’ moderat receptorii M, cardiac. > Rocuronium | ‘®Determin’ o blocare redusi a recepterilor M, cardiac, > Derivatii steroidieni ‘NU determing efecte de tip gangloplegic gi nu elbereazs histamind (sunt antagonigti cu selectivtate mai mare pe receptor Ni. > Galamina | ‘Este gi antagonist alosteric pe receptor M, cerdiaci > tahicerdie. “Nu produce efecte ganglioplegice gi nu elibereazi histamina. ‘@Nu produce o bund relaxare a glotei. |e Curarizante nedepolarizante (leptocurare) - mecanism de | és | actiune, farmacocnetica, indicali,contraindicai > Succinitcotina nea “#Mecanisme de actune: + Agonist partial al receptoror No. |: * Deschide canalele de Na" 4! apo e blocheazi in pooite| determin’: ~relacarea musculaturi striate; ~hiperpotasemi (> contraindica: insuficienté renal, arsur, -~-~ | paralizi/plegi musculare, tulburéri de itm), #Farmacocinetics: se adminstreazé Lv. (succinicolina este, | degradati in céteva minute de colinesterazele plasmatice). =| | eAvantaje (pentru inducerea curarizii): | * instalare gi incetare rapids a actiunil; : + asigurd o foarte bund relaxare a glotel. ‘Dezavantaje: + lipsa antidotulu th caz de supradozare; + dureri musculare la revenirea din curarzare.Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ mm ‘Substante cu actiune stimulatoare asupra | ‘SNV simpatic | 1. Stimulante ale receptorilor a, pradrenergid + | dopaminergici | 2. Stimulante ale receptorilor a-adrenergici (vasoconstrictoare) 3. Stimulante ale receptorilor fradrenergici 4. Alti eliberatori de catecolamine 5. Simpaticomimetice speciale 6. Substituenti ai carentei de dopamina 7. Inhibitori ai monoaminoxidazei 8. Inhibitori selectivi ai recaptirii de noradrenalins ‘9. Inhibitori ai recaptarii de noradrenalind si de serotonind plus alte mecanisme asociate de actiune Catecolaminele naturale — sinteza si eliberare | > Sunt mediator ai sistemulul nervos Vegetative ars > Prezints in stuctur’ 0 grupare cateco!(molecuiele lor sunt polarizate| de aceea traverseazd foarte greu barerelefzioiogice): “Adrenaline (Adr) (produs’ de medulosuprerenalé gi de alte organe cromafine) -> actionears pe receptor ay cz, 6, 8 $i By! adrenergic. ‘Noradrenalina (NA) (eliberatéi de neuronul postgsnglionar al simpaticului perferic, de neuron cerebrali gi de rmedulcsuprarenala) “> actioneaz® pe receptori a, cy, By $i mai sab pe receptor 6. ‘#Dopamina (mediator chimic al mai multor sisteme neuronale centrale si, posibil, @_unor fibre vegetative periferice) > scfonensd ‘pe rectptori D. (0, = Dy) i 0, bracrenerpic D,=D,=0,=0,=D, >> B >> « > Sintera, pomeste de. ta fenilalgnin’ sau tirozind: Fenitalanin’: > Tirozing > L-Dihidroxfenilalaniné > Dopamina > NA Adr. Catecolaminele ~ sintezi si eliberare (continuare) > Sinteza se oprest fine de igCoERH THASHICSUre cite! cele tei etape de formare (in neuron producSton de dopamind sau noradrenaling, siteza se opregte l etapa respectvS). > Dupi eliberare in fanta sinapticS i actine pe receptori, NA are Urmatoarele posit: | ‘edfuzarea in crcuiafa generalé, unde va fi degradati de ronoaminoxidaza (MAO) 5 catecol O-metitransferaza (COMT);, ‘tinactivare de cltre COMT in spatil sinaptic; | sprecaptare in butonul neuronului presinaptic (prin intermediul une Pompe Na*/K-ATP-dependents) de unde: | | NAL pltunde tn vesiulee cu mediator peru 2 fi eiberats + NA este inactivat de MAO din mitocondrile neuronale. | |> Terminarea acfiuni NA se realizeazi, in principal, prin recaptarea| |" ecesteia,Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ | Receptorii componente simpatice a SNV | ORE eel ora ‘seste) es a, tare ee eB | | netecd (cu denstate crescuta le nwveel ertere| concentrs | Gite est doen dct won dC") \poke! "nahi 'pe mea] | Ra Sete mt prostatei),linfocite, macrofage | aie, ee nc Vet (ec heerse Tee] "0, (pre si] a,, | Pachene, cortex, musculature netedd vascular’, | Scade ANP sior |"? |adpocts, oxle antagomervae "renal | Actes cual raj | |tetned semen Jets eoowpes (tees seas od |__| ohmegice, postsinaptic in SNC a [ne tax ec i wir, pa : : [cle ‘jocapumerare room” mas Seca cmutle de] | nevum preter steers cages [eo | meee se Receptorii componentei simpatice a SNV BB, (pe pose Pesmapic: —_vermmahy —wervoese Cepte ANP rele | | Pestscaptc: cord, coer, adpcte, L tefoee 7, marotane Fpossapbe) Cele muscle ted, Feat, crt mush scl Infcte, masta By (pestnapbe) Adpcte DD, (potshapte) |e nivel ciabr efectoare, © speal] usubla eta) 2 pat vosalar| rena ere, knfoks T | [Dy ie ot pom | Cede efectcare, Fr specal mascara shapte) Efecte farmacodinamice ale catecolaminelor | A. Efecte la nivelul diferitelor organe si sisteme Nees} >» Gobi ocuari: “prin intermediul receptorilor «, > midriazé gi favorizarea drei tumor apoase; | prin intermedi receptorilor By $i D, > relaxares mugchiul car. | > Cord: ‘rin intermediul receptorilor a, 2 efectinotrop peztv; ‘prin intermediul receptorilor 8, > efect inotrop poatty, creste conducerea prin nodulul sinovatral gi conducerea_aric- ventricular’, conducerea prin fasciculul Hiss 91 releaua Purkinje {efect dromotrop poztiv); fevorizeazi automatismul ectopic; reste consumul de oxigen al miocarduiui, astel incat, eficienta cordului este ciminuat sub actiunea catecolaminelor, > Vase sanguine: 4 Adrenalina scade permeabiitatea capilarS gi postcapiar’. 42Influentarea farmacologic’ a sistemului nervos vegetativ Efecte farmacodinamice ale catecolaminelor A. Efecte la valu diferteor organe sl sisteme (continuare) > Vase sanguine: aC mer ‘Adrenalina: ‘Doze mici (0,1 ya/kgc) > vasodllataie gi scSderea presiuni arteriale (Ceceptori 8 vasculari sunt cei mai sensibill la acfunea catecolaminelr). Done mai > crepe TA stole 9 aso pin actne pe receptoril a, vascular), scade rezistenta pertericd global Cregtefrecventa cardiac gi debitul cardiac. | Doze mari (10 uo/kge) > cregte TA (prin aciune gi pe: TeSeelec vee) Wi pen CeOaRE aga, 68 preci Me de) > ape Ta cu rect ped i prin ripostS vagal, se produce bradica ‘*Dopamina > vasodilatatie in rl rool mezenteric; scade rezistenfa perfericl; efect inctrop pozitiv puternic; creste debitul cardiac, dar TA gi frecventa cordului nu se modtfica, 2 Efecte farmacodinamice ale catecolaminelor | A. Efecte la nivelul dferitelor organe gi sisteme (continuare) [> vase engi! SSR Ree La nivelul coronarelor, exstd o densitate crescutl de receptor! ay, By, &, D, gi Dz (predomin’ ultimele trei categoril) > efect, | coronarediatator. i | #Vasele viscerelor (exceptie: vasele ficatulul gi pliménulul) > | __vasodlatatie medie, |> Musculatura neteds gastro-ntestnall: | pen actunes aura reeptorior cn By rlaxaren muscular | netede a tubulu digestv, doin edine enera tetokr &, 3 catache Micra tradi gastrointestinal; ‘prin intermediul receptoilor «> inhibarea plexurilor mezenterice; componenta simpatics a SNV nu influenteazi secretiz gastro: intestinal Efecte farmacodinamice ale catecolaminelor . | A. fecte a nivel ciferitlororgane si sisteme {continuare) | fs |> musculature mete 3 ad gente Sec ee er et od re ‘a muscular uterine in timpul saci ‘prin acjune pe recestori a, > contracia sfincterulul vesicl,| ‘musculaturl uterine; ‘prin actune pe receptori a, > stimulats ejacularea, > Musculatura neted8 brongicd: “prin actiunea asupre receptorilor & > bronhodklatatie medie. |> Trombocite > stimularea agregiril plachetare (prin receptor a3). [PS 2 cover ae vests, ee, amt, oy anorexi, Vote rors comnennresrameane RS 43Influentarea farmacologic’ a sistemului nervos vegetativ Efecte farmacodinamice ale catecolaminelor B, Efecte metabolce. Efecte asupra glandelor exocrine i endocrine. > in condi fiziologice, catecotaminele produc: ‘thiperalcemie prin: ‘stimularea receptorlor 8, > conduce la stimularea) licogenoiizei si inhibarea sintezei glcogenuiui; + stimularea receptorilor ayg sau 8, > conduce la stimula, 2 ‘luconeagenezei i reducerea prelevéri glucozei in perferie; ‘#stimularea receptorilor a, -> inhibarea secretie! de insulind din Celle de tp 6 ale insulelor Langerhans. |e hipertactacidemie; | ‘hiperkaliemie. | Efecte farmacodinamice ale catecolaminelor B. Efecte metaboiice. Efecte asupra glandelor exocrine si | ends > fn concent ma caecsan Ca Daten meer ‘acidozé metabolicd (activarea receptorilor 6, induce captarea K* in) celule, ceea ce determing scdderea K* extraceiular +> conduce la © scdere @ concentratiel K* plasmatic In timpul stresul sau la 0) protecte impotiva unei cregter in exces a K* plasmatic in timpul unui efort fii); ‘hipertipemie, mediat3 prin receptorii 6, 91 6, a céror stimulare, produce lipaiza (spre deosebire de receptoni G, care inhibs) lipoiz), | Efecte farmaco |B. Efecte metabolice. Efecte asupra lander exocrine si | endocrine (continua | jamice ale catecolaminelor | > La nivelulrinichiull: “ ‘#Prin receptor By presinaptici > sire sete eli de . renin§; = Prin receptotl ay presinaptici > inhibarea eliberérii de renin’. | > Metabolism bazal: | “Cregterea metabotsmului bazal(efectu calorigen). | ‘Noradrenalina joacb un rol important in aplrarea fal de frig a ‘organismal uman. ‘in condi fitiologice, catecolaminele cresc consumul de axigen. > Glande exocrine: prin receptor a, presinaptid -> inhibarea secretil salvare de ap gi K’ gi a secretel exocrine pancreatice. > Glande endocrine: prin stimularea receptortor &, > cresterea! sintezei de melatonin de cStre glands pineala \° > Stimularea simpaticS determink eliberarea de prostaglandine. iz) 44Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ | Reglarea pre gi postsinaptic’ > Reglarea presinapticl: “+Presinaptc se gisesc autorecertori (seu autoceptor): receptor | ey, By 91 Dp presinaptic, care regleazs elberarea unuia dintre | pewrotransmitor: | ‘*Prin stimularea receptorilor cy presinaptic| > inhibarea elder NA din terminata nervoasé, deci, la perferie, este inhibat activates simpaticului. + Prin stimuiarea receptoriorB, presinaptici > elberarea de NA. Prin stimulares receptorior D, presinaptici > inhibarea celbergri de NA, Dopaming. ‘Terminatile nervior adrenergici pot regia alii recepteri (heteroreceptor), cum ar fi receptori pentru Aceticolin (receptori M,), receptor pentru prostaglandine gi receptori Pentru palpeptie. Reglarea pre gi postsinaptic’ > Reglarea postsinapticg: = ettnmse ‘¢desensibilizarea adrenoceptorilor (toleranta sau reactia refractara| sau tahifilaxia) > dup& expunerea la catecolamine $i medicamente simpaticomimetice; “sechestrarea receptorior in membrana celuarS; ‘scderea sintezel receptorilor (reglare descendenté sau regiare joasl sau down-regulation"); ‘Finectvarea receptors prin fosforlare; ‘modularea fiecdrui proces primar, la nivelul complexulul neurotansmititor-receptor, prin procese simultane, realizate prin intermediul unora sau aitora dintre mediatoril chimici, care actioneaza pe diferiti receptor. Substante cu actiune stimulatoare asupra SNV simpatic Clasificare [> simutants"aie”™ecapearton ae serena) dopaminergici | ¢1.4. cu actiune directs (agoniste pe receptori): Adrenalina (Epinefrinay; Noradrenalina —(Norepinefrina);_Dopamina; Tbopamina. 1.2, Cu actiune indirect (de eliberare a noradrenalinei) si directé (agonist pe receptorii a): Efedrina. > 2. ‘Stimulante ale receptorilor a-adrenergici (vasoconstrictoare) 2.1, Cu administrare sistemicé: Fenilefrina; Etilefrina; Netoamine; Maine; Metarameel 2.2. Cu administrare locala (topica): Nafazolina; Tetrizolina; Cxanetasina; Home.Influentarea farmacologicé a sistemului nervos vegetativ ‘Substante cu actiune stimulatoare asupra SNV simpatic | Clasificare {conimua) > 3, Stimutante ale receptoritor $3.1. Stimulante semiselective ie] By adrenergice |“ Getimulante Bradrenergice de generatia a | “su actune semiselectivs gi de scurtS duratl: Isoprenaiina (sopreterena), Oreprenaline, lnorepiefrna | * Gu actune predominant pe' receptor B vascular: Bufenina, Bamethan. | #3.2, Stimulante selective 64: Dobutamina, Prenalterol. | 3,3. Stimulante selective 6 (de generatia II/-a): | | Sndicate in astmal brongic: ~Duratls-medie de acfune i efect_ rapid: Salbutame, ‘Terbutalina, Fenoterol,Clenbuterol, Pirbuterol,Procaterel; ~Durats lungs de adiune si fect tard: Salmeterl, Formoteral; = Duratl supertunga de actiune: Bambuterol, sindeate in’ tayatul prematur: Sabutaml, Isoetharna, Tsoxuprina, Ritodrine, ‘Substane cu actiune stimulatoare asupra SNV simpatic, Clasificare (continuare) > 4. _Alfi eliberatori de catecolamine (alli deeat ‘Efedrina,| Fenileftina gi Nafazolina) ‘4. Amfetamina si derivatii sii: Amfetamina, Hidroxiamfetamina, Metamfetamina, Fenmetrazina, Pemoiin, Fenilpropanlamina, Metifenidat, - Metlen-dioximetamfetamina (MOMA). 4.2. Alte structuri: Amantadina. > 5. Simpaticomimetice speciale: Cocaina, Tiramina |> 6. Subetituent ai carentel de dopamind: ' ‘Dope (Levo-Dops) ~ precise al dopamine, poste f asec sau nu cu: * inhibitor’ ai dopa-decarboxilaze: Benserazida, Carbidopay + inhibitor ai monoaminoxidazel de tip B: Selegline, Rasaaline,| Lazabemide, Mofegine; inhibitori | ai catecoho-metittransferazei:Tolcapone, Substante cu actiune stimulatoare asupra SNY simpatic | aasificare (continuare) + Agonigti ai receptorilr dopaminergic’ == Ergopeptine: Bromocriptina, —_Lisuride, —_Pergolide, Cabergoline; —Derivati neergopeptinicl: Piribedil, Ropinirole, ‘Apororfina,| Pramipexoie, Talipexole. } SAdministrare de precursori al NA: DL-Threo-3,4-dihidrox- | feniserina (DOPS). “Grefe de tesut cromafin in nucleu! caudat. » 7. Inhibitori ai monoaminoxidazei: ‘Neselectvi: - Hidrazide: Fenelzina, Isocarboxazid; ~ Nehidrazide: Tranyleypromine, Dextroamfetamina. | #Selectivi de tip IMAO-A: Moclobemide, Brofaromine, Toloxatone, > 8, Inhibitori selectivi ai recaptirii de NA: Reboxetine 46Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ Substante cu achune stimulatoare asupra SNV simpatic | bo. eee ‘mecanisme asociate de actiune: ‘bArtidepresive tricilice (de generatia 1): ‘* Imipramina, Desipramina, Clomipramina, Trimipramina; | + Asmitriptiina, Nortistiina, Butriptilina; |S Doxepin,Pretiin. | ‘Antidepresive heterociice (de generafia a I-a gi a II-2) | * Ou acne nessa pe neurcransittr amit: | | Cu efecte anticolinergice: Mapratiin, Nomifensine, Amoxapine; | Far efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion. 1, Stimulante ale receptorilor a, B-adrenergici + dopaminergic care > 1.1. Cu actiune directs (agoniste pe receptor): “Adrenatna (Epinefrna); ‘@Noradrenalina (Norepinefrina); | =Pepamie | #tbopamina >> £2. Ox aciime indirect (de eliberare a noradrenaline’) si direct& (agonist pe receptorii alfa): ‘Efedrina, Adrenalina > Mecanisn weg? ‘agonist al receptor a,= ay-adrenerpc, B= B= By-adrenergicl,| > Indicati: ‘alergi de tip 1 severe (de exemplu, goc anaftactic)~iv.; ‘eresuscitare in stop cardioresprator (iv.); ‘s+glaucom (topic); ‘Psiingertr dfuze de la suprafate piel sau mucoaselor (topic); ‘rasociere cu anestezicele locale (datoritS efectului vasoconstrictor) le cregte durata de actiune); ‘+astm brongic cri (insott de edem al mucoasel) -inhalator. aEtapele dezvoltaril farmacologiel i > Tablita de argié scrisé (2100 tien’), Mesopotamia” S>Sumerient) preparau unguente cu uiuri vegetal, decocturi foloseau gl drogur animale gi minerale. > Egiptul antic: | Se utiizau numeroase forme medicamentoase (macerat, decoc, coir, cataplasm, unguent, piu, supeztor). Utiizau opiul,uleul de rin. ‘In papirusul Smith (1700 Le.n.) gi papirusul Ebers (1550 fe.n.) -| tratament cu fiat in anemie sau hemeralopie. ‘Acum 3500 de ani, ferzenul Thotmes al I-ea -> expect in afara Egiptulu, pentru gBsirea de noi plante medicinale. | ‘*Dupl 12 secoe 2 finanarea ceretirior ui Astotel de cite! fostu sSu cscipol, Alexandru cel Mare. | ‘? Baistau medici plitif de stat Etapele dezvoltarii farmacologiei > Grecii: " ‘Hippocrates (460-377 Le.n.) 2 pus bazele medicini tintfice. ‘#Perioada helenistic8: Sérapioninfinteazd (anu 260 Le.n.) 0 gcoall enum ,Empirica’, bazath pe cbservatia fenomenelor. > Claudius Galen (131-201 Len, Roma). ‘autor a 30 de cir despre medicamente > efectele plantelor medicinale se datoreazi unor substante active confnute in ele, 2 ets folosrea etracsor pe bara une fundamen teoetice. > Dupl 16 secole, chimia avea s& reugeascé extragerea alcaoizior in stare pura. | > Orientul milocu intrat sub stiptnire arabé > incepe sé se deavotte chimia gi cSgtiga teren ideea folosirii substantelor pure, incepe| folosirea metalelor grele ca medicamente. es Etapele dezvoltiri farmacologiel > 1240 > separarea profesiel'de' edie” Ge"Ced Ge FarTERst (e fost) deci de fmpSratul Sféntulul Imperiu Roman de Najiune German’, prin emiterea Edichilul de fa Salermo), separere care devine ssemnifcativ in vestul european abi in sec al XVI. |» Paracelsus (1493-1541) 3 utilizarea chimiei in medicin, combaterea! | adminis’ simuttane a unui mare numir de medicemente, Ni | aural, ci medicina este scopul chimistutuit > 1546, Narenberg > prima farmacopee. > Secolul al XVII-lea si cele doud secole urmétoare: ‘+migcare tot mai puternicl de evaluare critic a valori cunogtintelor medicale g a eficactSti medicamentelor; | Ssecolul al XVIIHea, céind 90 fa suté dintre intemal in spitale | tmureau, Thomas Wiis, la Oxford > asistemele curative | made n care coment a f capable a le supcaviet.Influentarea farmacologic’ a sistemului nervos vegetativ ‘ansletate,paloare,palptat | “+crepterea tensiunii arteriale (cu complicati de tip edem puimonar,| accident vascular cerebral, infarct miocerdie, arti pind a fibriaie ventricular). > Contraindicati: | ‘tangin’ pectoral, tabiartmi, HTA; i ‘personne cu rise crescut de accident vascular cerebral; | ‘hipertiroidi; ‘nu se asociazi Adrenalina cu: + preparate cu calciu, + anestezicele locale - in cazul anesteziei locale la nivelull extremitatior. \ Noradrenalina > Mecanism de actiune: a agonist al receptorlor a, = a;-adrenergici, B, >> By-adrenergic. > Indica: ‘singer dfuze dela suprfate ple sau mucoaselor; | ‘rasociere cu anestezicele locale (datorité efectului vasoconstrictor! le creste dureta de actiune).. >» Efectele adverse gi contraindicatile sunt mai reduse comparativ al ale Adrenaline | Mecanisme de acne: - | ¢*Agonist al receptorior dopaminergci(stimuleaz’ acest receptor) sila doze midi): ‘Actives2 receptori D, in diferte paturi vasculare >) vasodlatatie; + Activarea receptorlor presinaptici D, > suprim& eliberarea de | Noradrenalin’, Dopaming; | sAgonist al receptoriior 6 (stimuleazi acegti receptori la doze! medi); “Agonist al receptorilor a (stimuleazi acesti receptori la doze mari) |> Indicatii: goc cardiogen (este singura catecolaminé folosité pentru aceastl indicate). > Bfecte adverse: greatf, virstur, dureri anginoase.Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ Oopanina |> Contraindicabi: eerie ‘hipo- / hipertensiune arterials, tulburi de rtm, tuburéri de, conducere, engin’ pectorals; ‘+rscleroze cerebrale; $glaucom; “emigren’; mani; schizcfreni, > Mecanisme de actiuné: ‘in prim rnd, eibereaz’ noradrenalina din depoztele celuare; ‘in plus, este agonist al receptorilr a, ay, By, By adrenergic. > Efecte farmacodinamice: ‘Sefect into paztiv, crete conducerea sinc-abiaé gi atin | ventricular; || ‘#vasoconstricie:creste presiunea artrialésistolcl i dastoics; ‘rscade permesbiitatea capllarl si postcapilaré (care sunt crescute sub actunea divergilor factor patologii). ‘-bronhodiatate; | fila nivelul SNC, determing: efecte de tip amfetaminic: efecte psihoanaleptice (trezre cortical, cregterea puterii de concentrare: 2 atentiel, memorizare, invfare) gi efecte ancrexigene; Efedrina | Indicafi (este alternativa la ate trap |” bloc atriowentricuar (ca akernaivs, 0.) “hipotensune arterial ugoard (a akernatn, po); ‘astm bron cil (in interea terepie,inhalatr); | Sreduce edemul mucoasei nazale (inte) seu conjunctvae! | (conjunctive), cuff’ components args. > Bete adverse: “Stahiartmi (pin la irae ventricular); ‘cregtelexcesve ale valoror TA ‘tahifiie (Gups admins repetate, datritsepuiziri depoztelor neuronale de NA); | ‘ranorexe; dependent patil. 49Influentarea farmacologicé a sistemului nervos vegetativ Efedrina > Contraincicali: " eee “PHTA, tahiaritmil, angind pectoral; | ‘psinoze endogene (in special mani, schzofeni). | > Obs: Cocaina reduce efectele Efedrinei (Cocaina impiedicé recaptarea| Noradrenalinel de citre terminaba smpatic, deci va tmpiedica gi pBtrunderea Efedtine'in terminabiasinaptic8). 2, Stimulante ale receptorior a-adrenergic | (vasoconstrictoare) |> 2. cu etisran watarae oe ‘¥agonist al receptoilor «, gia, adrenergic: Etilefrina; ‘agonist al receptorior a, >>>> a, adrenergic gi elberator del ‘oradrenalina din depozttele ceulare: Fenlefring; 2.2, Cu administrare locala (topicé): | ‘Nafazolina; | sTetrizolina; | ‘Oximetazaina; +Xylometazolina, |2.1. Stimulante ale receptorilor a-adrenergici, cu administrare! sistemicd > Etitetrina - TORRE tiaaneaeicoe of “Mecanism de actiune: agonist al receptor, $i a, adrenergic | @Efecte farmacodinamice: creste presiunea arterialé sistoicd gi] | diastolicd; | = ‘4Indicati: hipotensiune arterialé (tratament de fond). | |» Fenilefrina | ‘@Mecanisme de actiune: in primul rand, este agonist al receptorilor) @, >>>> spa oats ‘adrenergic; in plus, elibereazs noradrenalina in) | | | oenae ar fermecenrice + cregte presiunea arterials sstolicS gi clastic’; |e prin reflex compensator (ciposta_vagals), dup cresterea tensiuni arterial, se produce 0 perioada scurté de bracicardie; + micriazd de scurtd durat (cAteva minute); + reduce edemul mucoaseirazale sau conjunctiva 50Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ [Alte stimulante ale receptorilor a-adrenergici, cu administrare sistemicd (continuare) > Fenileftina (contindare) ans ‘rIndicatii: “rinkte sau conjunctivite nespecifice sau alergice (topic sau p.0.); '* producerea midriazei de diagnostic (topic); ‘+ hipotensiune arterialé (p.0.); + tahicarli paronstice supraventrculare (iv, ca aternativl); + Se asociaz’ ca vasoconstrictor la anestezicele locale; + diagnosticul sindromului Claude-Bernard-Homer cu leziuni pre- $i postgangionare. @Efecte adverse: tahifilanie, cresterea tensiunii arteriale, tahicardie. 4 Contraindicali: HTA, tahiartmi, angind pectoral, hipertiridi Alte stimulante ale receptorilor a-adrenergici, cu administrare, sistemica (continuare) |> midodrine a + Mecanism de acfiune: agonist a, selectv. ‘Indicati: hipotensiune arterialé ortastaticS (tratament. de fond), Inclustv cea produst de administrarea de L-Dopa. > Metoxamina | -SMecanism de actiune: agonist a, select. ++ Efecte farmacodinamice: ‘scregtere de lung duratS a presiunil arteriale sistolce gi dastolice; ‘+ bradicardie (prin refiex compensator vagal). ‘Iindicafi: hipotensiune arterial (ca alternativa). | Alte stimulante ale receptorilor a-adrenergici, cu administrare | sistemicé (continuare) |, samearaist henna | ‘Mecanism de actune: agonist a, selectv. | | “4 Efecte farmacodinamice: + putemnic efect de cregtere a presiunl sistolice gi dastolice; + bradicardie reflex’, ‘cregte tonusul venos, dar scade foul sanguin renal si cerebral. [ | Determing, 1a om, vasoconstrictia vaselor pulmonare. | ‘Indicati: hipotensiune arterialé (ca alterativl), 31Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ 2.2, Stimulante ale receptorilor a-adrenergici, cu administrare |” | tocala: Nafazolina > Meconisme de actune: nist al receptorilor a, gi a, adrenergic Wu-0 proportie redus3, elibereaz’ noradrenalina din depose cebiare. |» Efecte farmacodinamice: reduceres edemului mucoasei nazale sau |L_conjunctivale, |» Indicatii: rinite sau conjunctivite nespecifice sau alergice. |> Bfecte adverse: | ‘+ tahifilaxie; ‘atrofia mucoasei nazale, pind la rinita atrofica; | la copii sub 3 ani > hipotensiune arterials, colaps, tulburér rrespiratoril, goc, coms; | la adult, dozele crescute cregteri ale tensiunit artriale gi | ‘cresterea conductivitatii in fesutul excitoconductor (pind la L lar Alte stimulante ale receptorilor a-adrenergici, cu administrare| local8 (topic’) > vetrizaliaal ~aeeane sant ‘4#Mecanism de actiune: agonist al receptorilor c, gi oy adrenergic; ‘Indicafi rnte nespectice sau alergice. | > Oximetazolina ‘4#Mecanism de actiune: agonist al receptorlor «, gi ay adrenergici ‘PIndicati: rine nespecifce sau alergice, ‘PEfecte adverse: + rite atrofice (cu 0 freeventé mai mic); | ‘hipotensiune arterial (la nivelul SNC > produce efecte ‘Conidir-tike). | 3, Stimulants ale receptoriorfradrenrgid > a1, suainsib scare HW PSR om B-adrenergice de generatia a Il-a): | eu iselectivs gi de scurtd duratl (1-4 ore): | “operate Gcopetetna Ersprenaine, Binsepnatina. | @Cu actiune predominant pe receptorii ® vascular: Bufenina, |» 3.2, Stimulante selective 6,: Dobutamina, Prenalterol. > 3.3, Stimulante selective (1; (de generafia a IIl-a): | ‘Indicate in astmul brongic: | * did megie de acne (6 ore) i fect cat fp 12] minute): Salbutamol, Terbutalin, ‘Cenbutercl, Pirbuterol, Procaterol; '* duratd lung’ de actiune (12 ore) gi efect tardiv (dup& 10-12] minute): Salmeterol, Formoterol; ‘* duratd supertungS de actiune (24 ore): Bambuterol. ‘Indicate in travaliul prematur: Salbutamol, Isoetharina,| Tsoxuprina, Ritodrine, 32Influentarea farmacologicé a sistemului nervos vegetativ Contraindicatii ale stimulantelor receptorilor 8 -adrenergici > glaucom (pentru 8 stimulant); <= > migrene gi alte oefalel pulsatile (pentru B stimulante); > angin’ pectoral; > anti, tahicardi paroxistice supreventriclare; > HTA; > hipertiroidt > psihoze endogene. 3.1, Stimulante semiselective ale receptorilor 8, $i B>- secprentenerge |> Mecars we Spr ea BORE PRE fy eect foarte slab pe recat |» Efecte farmacodinamice: - cronotrop gi inotrop pozitiv; | puternic bronhoddiatatr, [> Indicapi: | rae stopului cardiorespirator din IMA cu asistolé sau sav | east brongi (doar inal, ca alternativg, sub form de aerosol, | poise continu cu By-stimulante). j > Bete adverse: | ‘greats, virsdtur,cefaiee; ‘palpitalil (prin tulburdri de rtm, pinl la fibriaie ventriculad), durer anginoase. > Dezavantaje: duraia de actiune scur gi stimularea puternicS a receptorlr 8, cardiac. Alte stimulante semiselective ale receptorlor 8, gi B>- adrenergici |> Orciprenalina @>Mecanism de actune: agonist al recestorlor 8, gi By (efecte mai intense pe receptori 8 decit pe receptor 8: B, >> 6). i “Efecte fermacodinamice: puteric bronhodilatator, slab cronotrop! si inctrop porttive. | ‘Piste mal grew supus actunil erzimelor ce metabozearé) catecolaminele, ‘Indicate: astm brongic (rar folosit in prezent). |> Bufenina gi Bamethan | Mecanism de acpune: agonist al receptoror , gi, (B, >> &,). +} Efecte farmacodinamice: puternic bronhodilatator gi vasodilatator. ‘dle: doudeate Interne, sndrom Raynaud (rar folstih etansiemes | |Influentarea farmacologicé a sistemului nervos vegetativ | 3.2. Stimulante selective ale receptorilor B,-adrenergki > Dobutamina ‘¢Mecanism de actiune: agonist al receptorilor 6, iar ta dove mari teste gi agonist al receptorilor a, vascular. ‘Efecte farmacodinamice: + efect inctrop poztiv accentuat, fré a influenta semnificativ, freeventa cardiac’ gi TA; + prezinta fenomen de down-reglare (forma de tahifiaxe); + poate induce aritmi, durerianginoase; | + reduce edemul mucoaselor. | ‘¢Indicati: soc cardiogen; insuficenta cardiacl congestivs. ‘Efecte adverse: tahicardie si cresterea consumului de oxigen rmiocardlic. > Prenalterol ‘Mecanism de actiune: agonist partial al receptorior 6. + Indicate: unele forme clinice de insufcienté cardiacd (in terapie | asocits) No eee ‘Stimulante selective ale receptorilor B)-adrenergici > Erect farmacodinanice’ ‘tefect bronhodiatator, | ‘fect imunesupresor; i shefect antiinflamator; | ‘a concentrati scSzute, activeaz canalele de K*, Ca?*-dependente! din celulele musculare netede ale cBilor respirator gi de la nivel limfoctelor; | ‘fenomen de stabilizare membranar3 (inhib sepeeiey . mastoctelor) ‘stimulearé mecanismul de autoepurare brongich mucocliark, | > Sfecte adverse: ‘tremor, mai ales, la nivel mainllor; | ‘panvietate, nervoziate, agit, cefalee; palptati, dureri anginoase; ‘hiperpotasiemie (dup daze mari) 4. Alt eliberatori de catecolamine (alti decat Efedrina, Fenilefrina gi Nafazolina) - clasificare > 4.2. Amifetamina $i derivatil s8iz ecto ‘amfetamina, | @Hidroxtamnfetamina, | ‘>Metamfetamina, ‘oFenmetrazina, @Pemotin, ‘$Fenilpropanolaming, ‘@Metifenidat, | ‘2 Metilen-dioxi-metamnfetamina (MDMA) = Ecstasy. > 4.2. Alte structuri: Amantadina. 34Influentarea farmacologic’ a sistemului nervos vegetativ Ati eliberatori de catecolamine — efecte farmacodinamice |» un nei She ssh emateemconed ‘Blberears NA gi dopamina > efecte psihoanaleptice gi anoresigene, Determina dependent psihics putemic8, avand potential adic. Dup& cSteva » in periferie: | SDetermind cregterea tensiunii arteriale. “2 Efecte inotrop pozitv, cronotrop pozit, cromotrop poitv. Ali eliberatori de catecolamin contraindicatt efecte adverse, eticaaesaeaner > Bfecte adverse: ‘voreali, varsituri, constipatie sau diaree; | ‘SHTA, tahiaritmii, cefalee, dureri anginoase; ‘-declangarea episoadelor acute in psihozele endogene; ‘dependents psihic3, cu potential adictiv; ‘ptulburiri ale gfinditi coerente (psthozi amfetaminicé cu delir corganizat). > Contraindicatiz ‘+psihoze (schizofrenil, psihoze bipolare), labilitate psihici; 4-sindrom Tourette;. SHTA, tahiartmil, ‘leziun aberomatoase coronariene sau cerebral severe; glaucom, 4.1, Alii eliberatori de catecolamine ‘Amfetamina si derivatil s&i > Amfetamina Gant tteteeseeau ‘Indicati: | narcolepsie; | + sindrom hiperkinetic, cu deficit in mentinerea atentel la cop + enurezis; | * adjuvant in boala Parkinson; + adjuvant in arzele de epilepsie petit mal; + stimuiarea performantelor psihomotori | ¢Actiuni foarte aseminitoare cu ale Amfetaminei, dar prezinté | interstate mai mare a acfunlor a vel central si periferic, > Fenmetrazina 55Influentarea farmacologic’ a sistemului nervos vegetativ Alti eliberatori de catecolamine : Amfetamina si derivatii sai (continuare) >» Metitfenidat gi Pinot °° =e ‘Efecte farmacologice majore gi potential de determinare 2} | __ drogodependente simiiare cu cele ale Amfetaminel. |» Feniipropanolamina ‘Este © variant’ amfetaminic’ cu efecte slabe asupra comportamentului psihic | @Administrarea sa determin’ HTA sever gi risc de leziune! rmivcardics. > Hidroxiamfetamina ‘PStrunde mai slab in SNC, dar efectele sale perferice sunt! | datorate proprititi de eliberere a catecolaminelor. ‘Indicatis sindrom Homer ci leziune preganglionar’ (ca | abernativa). |> Metilen-dioxi-metamfetamina (MOMA sau ,Ecstasy") | ‘Efecte farmacodinamice: euforie, halucinafi, comportament| 4 | 4.2. Ali eliberatori de catecolamine | Amantadina |> Mecani da sia? “oem | @agonist neselectiv al receptorilor dopaminergici; | ‘reliberator de dopamin’ Ia nivelul SNC gi de inhibare a recaptiri | dopaminei, cu efecte directe dopaminergice postsinaptice; antagonist al receptorilor NMDA. | ¢inhibarea proteinei M2 de le nivelul suprafetei capsidet virale >| | este impiedicatS pBtrunderea materialului genetic viral in nucleu # este impiedicatS asamblarea gi elberarea de noi vii. > Indicabi: antiviral; ‘boala Parkinson ~ ca alternat (in monoterapie sau asociat cu) ate antiparkinsoniene ~ este mai bine tolerat, dar mai putin activ). | | & Simpaticomimetice speciale Cocaina > Mecanism de actiune: inhibs | nervoass. » Efecte farmacodinamice: ‘Efecte simpaticomimetice centrale i periferice: midriaz3 ‘taharionl,cregteritensionale. ePeroratie de sept nazal (prin prizare nazal, in adminstrare cronic’). “Foarte rapid > dependents pshicS puternic’ gi degradare psihics | rapid. | > Unis ‘tin scop nemedical > pentru efectul euforizant. ‘Indicati: anestezic local de suprafeté in ORL. gi oftaimologie.Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ ‘Simpaticomimetice speciale Tiramina > Este un produs réziitat din’ metabolismit nora Si erezitiel rapid) metabolizat prin MAO. > Mecanisme de acfiune: “4 blocarea receptiri noredrenalinel; | ‘Peliberarea noradrenaline’ din depozte. | > Efecte farmacodinamice: similare cu ale NA. | > La pacienti tratay cu inhiitori de MAO, aceste efecte pot fi putemic intenstficate, determindnd o crestere marcat8 2 TA. Alimentele cu contin crescut de tiramin’ (brénzeturi gi bauturt fermentate), trebuie consumate cu prudenté de ctv perscanele cu HTA gi sunt ccontraindicate n tipul tratamentului cu inhibitor! de MAD. | Alte stimulante ale SNV simpatic |> 6, Substituenti al carenfel de dopamind (indicat tetapia bolt Parkinson) ~ vor fprezeta a captolul “Iftentaea famacciogicS 2 sisternului neuromuscular” + Substibiea caren! de dopaming: i '» Precursori ai dopaminel: L-Dopa (Levo-Dopa) | plate fl ascath au mc baat af ence care inactiveaz’ periterc gi/sau central L-Dopa: winhibtert ai dope-decrbowlaze, Benserazda, Carbidooa; inhibitor! ai monoaminoxidazei de tip B MAO-B:! | Selegiine, Rasagiine, Lazaberide, Mofegline; inhibitor! ai_catecor-o-metibtransterazel: Tecapene, Nttecapone, Entacapone. Alte stimulante ale SNV simpatic + Agonigt al réceptorior dopaminergic Seer ~Ergopeptine: — Bromocriptina, Lisuride,_Pergolide, Cabergoine; ~Derivall neergopeptinc Pramipexole, Talipexole. ‘eAdministrare de precursori ai Noradrenalinel: DL-Threo-3,4+, dlihidrox-fenlserine (DOPS). 4+Grefe de tesut cromafin in nucieul caudat, 7 Inhibitori al monoaminoxidazei (indicat) ca antidepresive) - vor fi prezentaf la capitolul “Influentarea farmacologicé a afectiunilor pathice” ‘Neselectivi: - Hidranide: Fenelzina, Isocarboxazid; = Nehidrazide: Tranylcypromine, Dextroamfetamina, + Selectivi de tip IMAO-A: Moclobemide, Brofaromine, Toloxatone. Pirbedil, Ropinirole, Apomorfina, 37Notiuni introductive —— Bape drole fanmaceued |: > Secolele al XVITI-iea gi at XX-fea! Sst ‘Ideea folosir: cercetfrii experimentale pentru descoperirea de noi medicamerte - Francs Mapendle (1782-855), Claude Berard (1813-1878), R. Buchheim, O. Schmiedeberg. : +1819, Fran Magerde «ect be de ene a sre! (miduva spindri), iar in 1856 elevul sSu, Claude Bernard pe al ccurarel (sinapsa nerv motor ~ mugchi stiat). De atunc, locul de actune 2 fost precizat pentru numeroase medicamente gi tox, cdeseori, pind fe nivel molecular. Claude Bernard ,.ntroducton & étude de la médicine expérimentale", apsrut3 in 1865 > evolufa} conceptilor asupra stine’ gi cercetiril experimental. | ‘£3, Lind, 1747, cerceta valoarea remedilor (zeamS de \iméie) in| Prevenkea scorbutulul (dup aproape dou secole, s-2 izolat| vitamina C). | 3747 tere al farmacologiel clinice. x» | Etapele dezvolt2ri farmacologiei | |> Secotut al xX-Iea! anne ‘Scotjanul Wiliam Withering, medic in Birmingham -> ecee! ‘administrri infuze g puberl de digital. oDarvetares Sinil #9 amor gow > progese h exceares ppurificarea medicamentulul: primilalcaloi in stare puré (morfina jn 1804, stricnina in 1818, chinina in 1827). In 1821, Magendie ppublcd la Paris primul formular medical in care sunt menonate ‘num substante oblinute fn stare purs. ‘,Nibilism terapeutic’ (Viena) Joseph Skoda (1805-1881) ~ Scepticism fatS de valoarea teraplel (A nu face nimic este cel mai ‘bun lucru in mediona interna); in 2 dova parte a secoluli, ‘aceastS conceptie gia plerdut aderenti gi a trebutt s8 cxdeze in fata progreselor farmacclogiel, ale terapiel cu serur gi vaccinur ete. 2 Etapele dezvoltirii farmacologiei > secotif wT ss aimee | 41849, Rudolf Buchheim (1820-1879) infinteaz3 ta Univesitatea din Dorpat (pe teritorul frilor bakice) prima cated de farmacclogie| | siprimul laborator universttar de farmacologie experimentall. Cel| mai stréluct dintre student s8i, Oswald Schmiedeberg (1838- 1921), este nuit in 1872 profesor de fermacologie la) | Universitatea din Strassburg, crefnd in jurul su cosa mal impresionantd gcoalé de fermacologie din cBte au existat pind in ia de azi. | | > Medicamentul este obtinut: | | din surse naturale: vegetal, minerle, de orgine mizobiané, mand sau animals; | “prin semisintexé sau sintex8, |Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ Alte stimulante ale SNV simpatic > 8. Inhibitori. selectivi. ai” recaptarif” de NA° tihicate™ cal antidepresive) — vor fi prezentat) la capitolul “Influentarea farmacologica a afectiunilor psihice”: Reboxetine. > 9, Inhibitori ai recaptirii de NA si de serotonind plus alte: mecanisme asociate de actiune (indicate ca antidepresive) ~ vor! fi prezentati la capitolul “Infiuentarea farmacologic’ @ afectiuniior, psihice”: | ‘Antidepresive trciclice (de generatia I): | ‘+ Imipramina, Desipramina, Clomipramina, Trimipreming; '» Amitriptilina, Nortriptilina, Butriptilina; * Doxepin, Protriptilin. +? Antidepresive heterociclice (de generatia a TI-a si a IIl-a) '* Cu actiune neselectiva pe neurotransmitétorii aminici: | Cu efecte anticainergice: Maprotiin, Nomiensine, ‘Amoxapine; | Fr efecte antcalinerg jeniafaxine, Bupropion. | 58Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ Substante cu actiune inhibitoare asupra SNV simpatic 1. Blocante (antagonisti competitivi) ale receptorilor adrenergici si/sau dopaminergici 2. Inhibitor’ ai sintezei de dopaminé si noradrenaling inhibitor’ ai tirozin-hidroxilezei) 3, Neurosimpaticolitice 1, Blocante (antagonisti competitivi sau inhibitoare) ale |” receplotiior adrenergic sau dopaminergct | b> 2.4. Blocauta” (antago oop eAeR esate ate! receptorilor a, sf a,, Dy, Dy, D,, (+ antagonist al receptorlor M,, | Hy, HT) | «sFenotiazine cu tant secundar: * alfti: Clorpromazina, Levomepromazina; * piperidinic: Tiridazina; | + iperaznic: Fufenazina, Triluoperazina, Perfenazina; i ‘Tioxantene: Tiotixen, Clorprotixen; |‘ Butirofenone: Haloperidol, Droperidol; | -Structur diferte: Risperidone, Clozapine, Quetispine, Olanzapine, | Sertindole, Molindone, Sulpiride, Loxapine, Remoxipride, | Ziprasidone, Aripirazole. + 1.2. Blocante (antagonisti competitivi) selective ale receptoritor dopaminergic! D, +¢Difenilbuti piper Pimozide. | Blocante (antagonisti competitivi) ale receptorilor adrenergici si/sau dopaminergic Clasificare (continu > 3.3, Blocents (ontaganit wee | Saccant emilee a =o (aya-lcats): «+ deriva imigazolinc Fentoiamina; + deriva hidrogenay) ai alcabizlor polipeptidici din Ergot: Ergotamina, ervali idrogenali_ ai Ergotoxinei (complex format din Ergocrstina, Ergocriptina i Ergocornina) $i Dihidroergocrstina; | | + deriva de benzodioxan. -sBiocake selective cy (e-bocante): Fenaxbereaing, Press| Terazosin, Doxazosin, Trimazogin, Indoramin, Tamsulozin,, ~ afuzosn, | “#Bocante selective oy: Yohimbina, Tolazoline, Rauwolscina. | ‘4Blocante ale receptorlor at presinaptci i stimulante son ve ale receptorilor cg presinaptic: Urapill 59Influentarea farmacologic’ a sistemului nervos vegetativ Blocante (antagonisti competitiv) ale receptorilor adrenergici gi/S2u dopaminergic Glasificare (c )> SA mca {antayonigd compel) we Feceptomor 6 (| ee | “4 Blocante semiselective B, By (By, Fy-blocante): | ‘ford activate simpaticomimeticd intrinsecs (F8rS ASI): Propranolol, Timotol, Sotalol, Nadolol, Bupranolal; | ‘cu activitate simpaticomimeticd intrinsecS aos ‘ASI): Oxprenolal,| ‘Alprenotol, Pindole, Penbutool,Cartecll “+Blocante selective 8, (B,-blocante): + far ASI: Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol, Betaxolol, Esmotal,| Nebivoll; + cu ASI: Acebutoll,Celiproal. ‘Blocante selective, (nu prezints' deocamdats indicat terapeutice): Butoramina > 1.5. Blocante (antagoni Looe pret laoreet eat a (@p-blocante): Labetaiol,Carvedil, Medroxoll, Buch Blocante semiselective ale receptorilor a-adrenergici Derivat imidazolnici:Fentolamina > Mecenisme de actune: emnace ‘Antagonist compettiy al receptorior a;* oy- adrenergic. ‘+Antagonist competitiy al receptorilor serotoninergic tip 2 (SHT,). ‘+Agonist al receptorilor muscarinic (M) “+Agonist al receptorilorhistaminergic Hy, Hy. Acjune direct pe musculatura neteds vascular. > Efecte farmacodinamice: + Nasodliatalie cu scdderea TA prin: ‘blocarea receptorlor ay-adrenergici postsinaptici _(prn| Racer compensa, $8 prodice scien recone periferice gi cresteres intoarcerii venoase); + prin actiune de agonist pe receptorihistarinergici Hy: * prin actiune direct pe musculatura neted3 vascular’. | | Biocante semiselective ale receptorilor a-adrenergici Derivati imidazolinici: Fentolamina (continuare) > Efecte fartnacodinaniice (continuare)? — “Prin blocarea receptorilor a, presinaptic (are foc dezinhibares, la rive central, 8 elibersri de NA) 3 ve produce, la nivel perferi, fect inctrop poztiv gi cregterea debituul cardiac. “‘HEfecte de tip parasimpaticomimetic (stimularea peristaltsmulul tractului digest gi contractia musculaturi netede brongice) ~ cefecte antagonizate de Atropin8, ‘Stimularea secrete! acide gastrice (prin actiune de agonist al receptorilor M gi H,). > Reacti adverse: “‘tahicardie, tahiartmit_ (fbrilatie ventricular’, la doze mari), hipotensiune ortostatics; ‘+dureri abdominale, virsBturi, diaree, cze ukeroase; ‘tadministrarea intrapeniand de lungé duratl conduce ta reac fibrotice locale, 1 60Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ Biocante semiselective ale receptorilor a-adrenergici Derivati imidazolinici: Fentolamina i > Inciat Se ee ‘efeocromocitom (tratamentul pre gi intraoperator, cazuri inoperable; pentru isgnosticul feocromactomuiul; “flebite, tromboflebite; ‘straumatisme asociate cu tuburiri circulator | “sindrom Raynaud; | , “PIC acutl (edem pulmonar acut), unele cazuri de infarct miocarcic cut; 906; ‘tdisfuncti erectile (in asociere cu Papaverina, prin infectare in vacele peniene). > Contraindlcati: leer gastro-duodenal; hipovolemie. Blocante semiselective ale receptorilor a-adrenergici Derivati hidrogenati ai alcaloizlor polipeptidici din ergot |> Alcaloiil polipeptidie! din’ ergot cu acdste Bfecte Sune Tebrezertan'de! complexul Ergotoxinei (amestec de Ergocomin’, Ergocristin’, Ergocripting). > Meconisme de acfune: “+Acesti alcaloizi au efecte antagoniste pe fibra muscular vascular: relaxant prin efect agonist partial pe receptor a gi ‘contracturant prin efect direct. “4+Complexul Ergotoxine: + antagonist parfal al receptorilor «, gi a-adrenergic. + antagonist al receptorilor SH), |> Surse: bobul de secerd pararitat de Claviceps purpurea. L | _Blocante semiselective ale receptorilor a-adrenergici Derivati hidrogenat ai alcaloizlor polipeptidici din ergot > Bfecte farmacodinamice: ———— | +Complexul Erpotoxinei > vasodilatatie cu hipotensiune arterial gi bradicardie prin mecanism central. “Prin hidrogenare (Dihidroergotoxina) > produc vasodlatate cu hipotensiune arterial, in primul rénd, prin inhibaree centralé a ‘activtiti vesomotoare, cu bradicardie central. Efectele centrale se produc la doze inferioare celor necesare blocSril c-periferice.. Efectul vasoconstrictor datorat efectuiul de antagonist partal al | are eter ae re ee pe | eelocant) competi, cu un grad de activitateintrinsecS, | ‘adjuvant in tratamentul hipertensiuni arteriale; ‘ptulburdri de irigatle cerebral, tulburéri cerebrale de tip boals| Atchelmer.Influentarea farmacologic& a sistemului nervos vegetativ eee | Blocante semiselective ale receptorilor a-adrenergid | | Detvahidrogenai a acaloglor poipaptiic din ergot | > neaca iia? Somme} | Sgreats, varsitur, diaree; | ¢toxicitate asupra endoteliului vascular; ‘sormolenf; hipotensine marca, sccentuath de otostatism; | | | | | ‘la doze mari: fenomene de “ergotism”, manifestate prin stimulare! nerveasS central, cu: insomnie, halcinali, cogmaruri, deli ‘Snefrotoxicitate (doze mari sau tratament de lung’ duraté),! hepatotoxicitate._ » Contraindicatii: “+pshoze endogene; ‘+sarcing, alaptare, perioada perinatal, copiii mici; ‘+hipotensune arterial, bradicardie; ‘Pinsuficienté hepatica, renala, Blocante selective ale receptorilor «,-adrenergici Fenoxibenzamina iid > Mecanisme de actiune: een | antagonist competitiv al receptorilor «,-adrenengici gi, in males) ‘mult mai redus’, al receptortlor «,-adrenergici (formeazs legitur! covalente stabile cu receptoril adrenergici, ceea ce induce un efect! de foarte lungé durata); ‘+ locant al receptorilor 5-HT,,histaminergic H1, muscarinic; {+stimuleazé eliberarea i inhibi recaptares NA; ‘blocheazh transportul tubular renal al bazelererganice. | | Efecte farmacodinamice prin blocarea receptoror: “eayradrenergici > scdere marcati a TA cu hipotensiune! ‘ortostaticl, sciderea rezistentei periferice. Prin mecanism refiex,, | cresc frecventa gi debitul cardiac. | Say-adrenergici gi prin eresterea tu-overului NA > cregterea, | debitului cardiac, a frecventei cardiace gi efect inotrop pozitiv. |sisiateneaianenaiomaaaanamenmmmenineas al | Blocante selective ale receptorilor a.,-adrenergici | | Fenoxibenzamina (continuare) | |> anaeatt imo | | “feocromacitom: tratament (pre-intraoperator, cazur\ inoperable); in scop diagnostic; | #febite, trombofiebite; traumatisme asociate cu tulburéri ‘circulator; degerstur; ateriopati obstructive; sindrom Raynaud; ‘rar ~ atterattva terepeuticl in insuficenta cardiac’ aout (edem | pulmonar acut), unele cazuri de infarct miocardic act. > Reactii adverse: ‘Phipotensiune ortostaticd/ de efort/ postprandialé; palpitabl dupa ingestia de alcool; dureri anginoase; tahicardie, arti; | ‘+mioch, congeste ucoasel nave; usckcunen gui, interes | ejaculbri, greats, varsStur | ‘Ssedare, oboseall, pierderea percept! timpull; fa doze mari produce convusi. > Contraindcat: poems, inuficen coronarand; ulcer gasto| iperplazie benigna de,Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ Blocante selective ale receptorilor a-adrenergic Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Trimazosin, Indoramin, Tamsulosin, Alf | > econ Sea ar aeepertoe Dorenergt gin. mésurd nevermifeatvs, ai reeeptorior cy ‘eAfuzosin gi Tamsulosin sunt relativ selective pe receptor aj: adrenergic dela rivelul vaselor prostatel. Tamsuloshn este eficient jn blocarea receptorlor al-adrenergici de la nivelul ureterelor | _(producand relaxare), D> Efecte farmacodinamice: relaarea musculaturl netede vasculare, ‘tat la nivel arterial, cat gi venos > scade TA. Nu determinS decat 6 ‘moderatl tahicardie compensatorie, dupS sciderea TA. |» Indicati: - Prazosin > tratament de fond al HTA esentile. j + Terazosin, Doxazosin gi Indoramin -> tratament de fond |___ HTA gi hiperplazia benign de prostata. | - Alfuresin, Tamsulosin > hiperpiazia benign’ de prostat. > Reg aden hipotensiune postural (sever mai ales dupa prima | Blocante selective ale receptoilor a,-adrenergic | Yohimbina, Tolazoline, Rauwa'scina > Surs& Yohimbind: Coryrianttie Yorba! ess > Mecanism de acjune:_artagonsti competi ai receptorlor P Berergd 9, hms nelernincets, 9 recaperior = |. adrenergic. | > Indicatii: ‘@Yohimbina: ‘* analgezic in neuropatii diabetice, in diabetul zaharat tip 2; ‘cared experimentale au evidenfat cd produce 0. bund efectele la om. ‘Tolazoine: ‘akematid terapeutics in afeciuni vasospastice perfrice, sindrom Raynaud; + hipertensiunea pulmonard a sindrom de detres’ respirator la nownsscut. | Blocante ale receptorilor a, presinaptici gi stimulante ale receptorilor a2 presinaptici: Urapidil > Mecanisme de actune! "= epeaione | seAntagonist al receptorlor a,-postsinaptic, | Agonist al receptorilor @;-presinaptic. |_._SAzois al receptoriorsertoninergiel HT. |> Indica: in tratamentul HTA (in Europa).Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ Blocante semiselective ale receptorilor 6 adrenergici |> Mecanisme de actune: a |) antagonist semiselectiv al receptorior B, = B: adrenergic; | ‘eblocant al receptorir « adrenergic gi muscarinic (in misur mut]. mal redus8 gi dependent de dozk); ‘blocant al receptorilor serotoninergic! dispusi la nivel sistemuiul ervas central (nu se cunoagte semnficatia clinicS 2 acestul mecanism). > Efecte farmacodinamice ale Propranololul | La doze experimental > efect de tip anestezic local (prin rmecanism de “stabiizare membraners"). : | s+La doze terapeutice determin’ efecte la nivel cardio-vascular, la) rivelul aparatulu respirator, la nivel ocular, la nivelul SNC, efecte rmetabolice. | in cazul supradozini > efecte de tip chinidinic. | Blocante semiselective ale receptorilor B adrenergici (betablocante) far’ ASI - efecte farmacodinamice > La nivel cardio-vascular: — soord: * deprima conducerea impulsulul la nivelul nodulior sino-atral,| atrio-ventricular(efect dromotrop negativ), prelungeste durata sistolei mecanice; + scade debitul cardiac, + scade frecventa cardiacd (efect cronctrop negativ), + scade forta de contract @ cordului (efectinotrop negatv), + scade consumul de oxigen la nivel miocardic; ‘vase: prin mecanism reflex compensator, cregte rezistenta periferich vascular (acest efect poate s& diminueze in timp) > La nivelul sistemului renind-angiotensiné-aldesteron: scade nivelul reninei plasmatice (prin blocares receptorior 1 presinaptci localiza {a nivelulceluielor juxtaglomerulare renale) Blocante semiselective ale receptorilor 8 adrenergici \(betablocante) fara ASI - efecte farmacodinamice (continuare), > La nivelul aparabill respiater 5 bronhecensaiates mmm | > La nivel ocular > reduce secretia apoasé la nivelu! epiteliul ciliar (prin| blocare B,), deci scade presiunea intraocular’. > La nivelul SNC > efect anxioltc prin mecanism central (prin blocarea| Teceptorilor B, presinaptid) sau prin reducerea tulburarilor cardio-| circulatorii (reduce tahicardia provocaté de efort, frig, emotil). > efacte metabolice: “inhibi efectul glicogenoitic gi lipolitic al catecolaminelor; ‘cregte nivelul plamatic al trigiceridelor gi scade HOL-colesterolulInfluentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ Blocante semiselective ale receptorilor 6 adrenergici | (betablocante) faré ASI — indicati |> angind pectoral conics tabi (ai valor Werte ae TAPHTAY: |> infarct miocardc asocat cu hipertensiune arterials; |> tahiartmivartmi supraventricuiare/ventriculare (antartmic clash 11); |> HITA; feocromoctom (numa in asociere cu « blocante); > anvietate; > migrens; > tremor esential benign; tremor indus de tratamentul cu ity in pshozele bpoare; (> advent in “oala Parkinson; ‘sindromul de abstinent Ia alcool cronil; aditia lo opiacee; cic indus’ de substanile halucinogene; ‘hpertroe,trotodoar fametorech tafaronile, nents); ‘in schizorenie, marie; > hipertensiune porta - de electie (pentru prevenirea hemoragilor Bfecte adverse: ee 1 ‘bradiarimii pani la bloc atrio-ventricular (rar, chiar oprirea! corduli); ‘agravarea insufcene\carciaceglobale; Intreruperea"bruscl a” aciministratt “dectarigeaza™'sharom™ ae abstinent (manifestat prin crize anginoase, infarct miocardic, aritrnii cardiace pnd la fibrikatie atriala/ventricuiars, insomnie, nervozitate, cregtere important a valor TA). |» Contraindicatii: ‘astm brongic,brongite spatice, BPOC; “bradiaritmi ‘bloc atrio-ventricular; ‘ediabet zaharat; ‘rdslipidemi severe; “‘tinsuficienté vascular’ periferic3, sindrom Raynaud; | ‘sindroame depresive; i -+sarcnd (determin rostinrea eregtertrauterin, hipogicemie! L__.mecnatalé gi bradicardie), a 65Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ Blocante semiselective ale receptorilor 8 adrenergi [bocante) cu AS: Oxprenciol Apreno, do Penbutoo | rteolal... a > Preiss “nt | Propranololul, cu diferenta cS, prezentind activitate simpatic3) intrinsecS, achunea deprimant® asupra cordului este mal redusé gi ‘pot fi indicate gi in insuficienta cardiacé sau bradicardii. Dar aman} contraindicate in bloculatrio-ventricular. | | | | et |Blocante selective ale receptorilor 8, adrenergic (®,-blocante)| _Tar& ASI: Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol, Betaxolol, Emoto, | “ > preins aceleagl indicati, Oe ener al | Propranolol, cu diferente 8, prezentind selectivtate asupra) receptorilor 8, fré a influenta receptorii®, adrenergici, pot fi indicat! ‘iin cazul pacientlor cu astm brongic. > Metoprolol gi Bisoprolol sunt administrate gi in tratamentul! insufiientei cardiac. | Bisoprotol se metabolizeazS hepatic In proporte de 50%, iar renal in | Proportie de 50%, deci poate fi administrat gi la pesoane cu | Insuficienté hepaticd sau renals. _|> Betaxolol este preferat in tratamentul glaucomului. > Nebivolol este B, blocant, fara ASI, care stimuleazii gi eliberarea de ‘oxid nitric, find eficent’ la pacienti cu angind pectorals. gi astm brongic, Este contraindicat la boinavii cu glaucom. Blocante selective ale receptorilor f, adrenergici (B,-blocante) CUASI: Acebutolal, Celiprotol > Prezintd aceléagi” indict," eontraindical, “Teac aaverse™ ca Propranolol, cu diferenta cS, prezentind selectivtate asupra| receptorilor B,, fr a influenta receptorii 8, adrenergiel, ¢i activitate simpatic’ intrinsecs pot fi indicati cu precautie ¢i in cazul pacientilor’ cu insufcientS cardiac’, bradicardie sau_astm bron, Réméne contraindicatia la bolnavil cu bloc atrio-ventricular. 66Influentarea farmacologicé a sistemului nervos vegetativ | Blocante (antagonist) ale receptoritor a $i B (a,8+t boca Labetalol, Carvedilol, Medroxolol, Bucindoto > Mecaniem de acne: Saeco “Antagonigt al receptoror 04,02, By > Indica: | tin terapia post-infarct miccardic, deoarece produc gi efect) ~ antioxidant prin captarea radicallor liber de oxigen; ‘+Labetaot: indicat in feocromocitom,crize hipertensive; |” hlpctansiune arterial postr; ‘tahicardie refledd moderaté. > Contraindicati: aceleagi ca gi la beta-blocante, jn plus, insuficienté| ~ ere rs eae . | eInhibitor competitiv al tirozi-hidroxélazei (inhib3: sinteza « . doparing). |> Indicati: ‘feocromocitom = forme inoperabile sau metastatice (inhib sinteza| de catecolamine de cite tumar8), administréndu-se in asoci ‘cu Fenoxdbenzamina. | | | 3. Neurosimpaticolitce Gasiicare | 2, Inhibitor’ ai sintezei de dopaming | Metyrosine > 3.1. Cu actiune predominant qe eaitece es ‘Stimulante (agonist) selective ale receptorlor imidazolinic 1,: Moxonidina, Riimenidina; ‘Stimulante (agonist) ale receptorior a, presinaptici gi ale receptor imidazolinic 1,: Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina, ‘Teanidine, Dexmedetomidina; ‘Cu _mecanisme asociate de actne: Metidopa, Guanabenz, Guanfacina. > 3.2. Cu actiune centraté si periferici: Rererpina. > 3.3, Cu actiune predominant perifericd: Guanetidine, Guanadrel, Bethanidina, Debrisoquin, ll 6Farmacocinetica generala | 2. Transportul plasmatic al medicamentelor | 3. Distribufia medicamentelor | 4. Metabotizarea medicamentelor 5. Eliminarea medicamentelor 6. Principalii parametri farmacocinetici. 7. Biodisponibilitatea. Tipuri de echivalente intre formele farmaceutice 8. Concentratia la echilibru, Cumularea 9. Modele farmacocinetice recum farmacodinamiel (respuns terapeutic sau toxic) la animale sau om. > Model farmacocinetic > termen care descr simplficat realitatea, modelele sunt forme matematice ale clror constante (parametri)! reprezinté factori important pentru caracterizarea fermacocinetic nei substanfe (pot fi caracterizate procesele de absortte, distribute,, metabolizare gi elminare ale substantel medicamentoase i se poste! ‘optimiza tratamentu). Farmacocinetica utilzeaz modele matematice pentru a descrie gi pentru a prevedea modificarea in timp al concentratlor gi cantitor de substan{S medicamentoasé in ciferite | prt ale organismuiui. > Din punct de vedere farmacocinetic organismal este privit ca un) sistem multicompertimentat, un compartiment. reprezentind un) | sedtor din organism, fer ‘sens feicogc, dar in care substants |__medicamentoasi se dstribuie omogen. 1. Absorblia medicamentelor > incepe din momentul “administrSrii” medicarrentilar"@isetermin§| clnd acesta ajunge in sSnge sau direct la locul de actune.. > Bariere: Faiolagice, biochimice, fice. > Cregte dack: ‘pviteza de disociere a medicament este mare; ‘dimensiunile moleculelor sunt mic “polaritatea molecuielor este redusS (ionizarea este redus8); ‘raportul dintre hidro §! lposolubittate este In favoarea liposolublitégi; 4gradul de rigare a tesuturior este mare. > Cu cat molecula este mal ionizaté devine mai putin solublé > se. | absoarbe mai putin > efectredus, |Influentarea farmacologicd a sistemului nervos vegetativ 3.1, Neurosimpaticolitice cu actiune predominant central ‘Stimulante selective ale receptonior imidazolinic: 1 | | Moxonidina, Ril |» econ si” ONAE# AI om ‘Agonist ai receptorior 1. | eagongt ai receptorloro;-presinapticl. | @Blocheaz’ influxul de sodiu in celuiele juxtagiomerulare renale, > fecte farmacedinamice: | Efecte centrale > prin actune predominant asupre receptor | “imidazoline s, secundar, asupra receptorlor cy-presinaptc) > seade tonusul Simpatic gl eliberarea de NA la nivel centrut vascular (spre deosebire de Cling, nu produce efecte sedative) ‘Efecte perferice > prin actune asupra receptorior cy peiferc > | “Sade Giberares perferes de NA > scade TA, scade rezstenia vascularé perferich si, la nivel renal, inhibS ifluxul ionlor de) edi in celulle tubulare renale, cu efect natriuretic, . > Produc, efect imediat, dar acesta crogte progres > interstate) maxima cups 3-4 siptimén | Stimulante selective ale receptorilor imidazolinic I, Moxonidina, Rilmenidina (continuare) | =n | > Avantaje: Nu determina efecte metabolice. ‘eu sunt nefro- / hepatotoxic. Nu influenteaS dinamica cardiac nu determind hipotensiune ortostatic’ marcaté. ‘+Nu induc tolerants. “Nu produc sindrom de abstinenté Intens la Tntreruperea bruscl a administrari. | | oN indue depres | | 4 influenteazs activitatea intelectualA. | | Nu influehteaz’ dinamica sexual, | | La doze obignuite, nu sunt contraindicate la conducstori auto, |> Se administreaz’ in doz unic& zinicS, in monoterapie sau in asociere| ” cu diuretice, blocante ale canalelor de calciu sau inhibltori ai enaimel, de converse a angiotensin! me Stimulante selective ale receptorilor imidazolinici 1, Moxonidina, Rilmenidina (contnuare) > Indicati: — $Rilmenidina > HTA ugoarifmoderatS (in cazul_ controll ineuficient cu alte grupe de artiipertensive sau/gi cind exist | contraindicati la alte grupe de antinipertensive) la tineri, la | pacienti cu hipertrofie ventriculard sténg8, cu diabet zaharat, cu aterosderoz’ cerebralé, cu insuficienté renalé (pani la un Ci HTA moderat& Reacti adverse (rare): uscéciunea guri, great, constipatie. La doze mari, determing scBderealibidoull,cefele, depres > Contraindicati: depres severe; insuficienté renalé sever’ (Ci ‘creatinind < 15 m/min); sindrom Raynaud. | > Precaui: seve) preaestec; nu se htrerupe ruse aires evitarea asocieii cu alcool, neurcleptice, barbturice, antidepresive| tridlice. 68Influentarea farmacologicé a sistemului nervos vegetativ | Stimulante ale receptorilor «. presinaptici si | Qonidina, Apracionidina, Brimonidina, Tizani __ Dexmedetomidi |> Mecanisme de acturie: | Agonist al receptorilor imidazolinic 1, | Sigh receptor acer precipi ig Agonist patiall ai receptorilor a, gi a, adrenergici postsinaptici > Efecte farmacodinamice prin stimularea receptorilor a,-presinaptici: ‘tInhibarea tonusul simpatic (scade TA sistolicé gi diastolic’), cu| cregtrea tonusuki parasimpatic (bredcardie). ‘« Hipotensiunea ortostatics la Cloniding este rar’, de intensitate! redus. In administrare i.v., se produce initial o perioada scurta: de cregtere © valor TA (prin sbmularea receptonior cs) postsinaptic), urmati de scSderea TA (din acest motiv sel Indice administrarea po). La doze terapeutice, ru au fost! | ‘nragistrate efecte presoare, dar in cazul supradozarii, Clonidina; poate induce HTA severa. La intreruperea bruscé a) administrarii (sau dacd se omit 1-2 doze) > sindrom de! ‘abstinent (cregterea TA, tahicardie, cefalee, nervozitate,! ‘wanspirati). ‘Stimulante ale receptorilor a, presinaptici si imidazolinic! 1; Clonidina, Apracionidina, Brimonidina, Tizanidina, Dexmedetomiai i |> ete tamacognamce Par ser eOSRSAET aarerapt 1” (eontinuare}: ‘@Sciderea rezistentel vasculare renale (funcul sanguin renal se) mentine normal pe toaté durata terepiei). La rivelul globilor ocuari > scade secreia apoasl de la rivelul proceselor ciliare > este indicats in administrare topica in| ‘glaucomul cu unghi deschis. | “Pentru aceasti indicate in prezent se utlizeaci deriva imidazolinici, congeneri ai Clonidinei: Dexmedetomidina, Apracionidina, Brimonidina. La nivelul celulelor juxtagiomerulare renale > inhibé sinteza gi elberarea de renin’. La ivelulglandelor exocrine > reduce secretin glandelor safvare (determina usciciunea guril) gi a glandelor gastro-intestinale: (conatipaye). i | Stimulante ale receptorilor a, presinaptici si imidazolinici I, ‘Gonidina, Apracionidina, Brimonidina, Tizanidina, > at tect trtcennans Wa RE en ‘efecte sedativ-hipnotice, indferenté fat de medial inconjuritor. Dexmedetomidina prezintS cel mai pucemic eect hipnotic, ‘inhib greatile gi varséturie. ‘restabllegte” inhibiga pre- gi postsinapticd medulard, find un rmiorelexant eficient in spasmul localicat al musculaturi striate, dar ‘iin cel produs prin leciuni piramidale. Pentru aceasts indicatie Sunt foloste Tizaniina gi Desmedetomidina ‘rblocheand elberarea de NA (in functie de susceptbiitatea) individuals), determindnd stiri depresive. |Influentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ Stimulante ale receptorilor a, presinaptici ¢iimidazolinici 1, Clonidina, Apracionidina, Brimonidina, Tizanidina, medetomidi i > ake eect famacodnarnes ne COMEMUATED a ‘rin simular receptor ar presinapic (pst prin blocare arial a receptorlor a,-postsinapti’) > hb’ noccepta la Fivelul comului dorsal medular, cu efect analgeic. Penivu acensté indicate sunt Dexmedetomidina (utiizare imitaté detortd efectuki hipotensiv sever) gi Tanidina. Prin stimuiarea receptorilor ay-presinaptici (si, posbl, prin blecareaparfalb ® receptor «,possnaptis) > inh ejacuaree. ‘#Prin stimularea receptorior o,-presinaptc > inhibi eliberarea de insulins, inibs efectul gicagenoltc «pole al catecolaminelr,, | cu cresterea nivelurilor plasmatice ale trigliceridelor gi reducerea, | nivelunlor de HOL-colestrerol ‘Prin actune asuprareceptorilor a, > stimuleazS gluconeogeneza. | Prin acfune supra receptorilor ay postsinaptici vasculeri ->/ |> Clonidina - seceNtictncte “alterativi in tratamentul de fond al hipertensiuni arterale; ‘ralternativa in glaucom; ‘tmigreng, alte cefalei pulsatile; ‘radicta la opiacee; ‘vexperimental: akernativs de tratament in dare, | Apracloniina -> olaucom (preoperator gi dupa terapie laser). > Brimonidina ~ giaucom (care nu necesita interventie chirurgical). > Dexmedetomidina ‘lava (useare inicd limitatS. ator efectului hipotensiv) ranalgez | ‘+sedatv ~ hipnotic, é+miorelaxant. > Tizanidina: miorelaxant (spasm muscular localzat); analgecic ‘Stimulante ale receptorilor a presinaptici si imidazolinici 1, ‘Clonidina, Apracionidina, Brimonidina, Tizanidina, > content eNOS 1 insuficienti renail severS; insuficent& cardiach sever8; diabet| zaharat, disipidemil; bradicardie, bloc atrie-ventricula, sindrom) | Raynaud, feocromocttom, “Nu se asociazé cu antidepresvele triccice. (> Efecte adverse: ‘shpotensune ortastatich (rar Inn, de interstate rest, | | rhcunes 9, costpate | Ginapetent’, sedare, somnolenté (redusi in cazul administra | transdermice), stiri depresive, indiferentS fat de mediul | _inconjurstor; ‘tulburéri metabolice (cregterea glcemiai, a trigceridelor); “tulburSrl ale functel sexuale; ‘sindrom de abstinent la intreruperea bruscé @ administra; Mecanisme de acfiine! "===" sian) Tee heey al Dope care tava tn, a tencefalc, find transformata in c-metcNA g! c-meti-dopamina. 1 @-meui-NA este depozitat’ in veziculele neuronilor adr | Unde intoculegte NA; elberata din aceste terminati, are rol de | 4 ime ee Sabon al reaper de i (ncush Ds. ‘Agonist al receptorlor «, adrenergici postsinaptic| vascular a nivel aterisieor). > Efecte farmacodinam ‘@schderea TA (mai accentuatd {2 hipertensivi — fa nogmotensi); crepterea upoard a rezster [ilies Poon cccben oa cuthuas crs eat al ene oe cel ‘indus de Clonidina); ‘khre nivelului _reninei| ao lideree rte cnc apance bene lod oct, ‘> pseudoparkinsonism, diskinezie tardivs, Neurosimpaticolitice cu mecanisme asociate de actiune Metildopa | > rormiscissi car ere ‘Blodisponibiltate > 25%. ‘Este supusé efectuluiprimutl pasa) hepatic. “insuficenta renalé reduce dlearance-ul medicament. ‘STraverseaz’ bariera hemato-encefalic prin mecanism acti. Nu! ‘raverseazh beriera feto-placentaré. ‘®Dup8 administrare ora, efectul maxim se obtine dupa 4-6 ore gi persisté peste 24 ore (actunea persist’ gi cup’ dsparita din Greulate @ medicamentului nemetabolzat). | > Indicati:in tratamentul hipertensiuni arteriale esentiale (de electe in) HTA din sarcind). | > Avantaje Faté de neurosimpaticolticele periferice: nu produce miozd; ‘nu produce ptozi palpebral; hipotensiunea ortostatics este minima, iar hipotensiunea de efort este mai putin Frecventa. | Neurosimpaticolitice cu mecanisme asociate de actiune Metildopa + ase acas seeeerncemaman ren] ‘sedare, scEderea iniativel, astenie, scéderea capactiti de concentrare, a atente, lentoare in ideatie (dup administrare pe termen lung), hipnoté, somnclents, cogmarur, depres phil, ‘rsimptome de tip extrarenal “+hiperprolactinemie (att la barbati, ft gi la femel); inhibarea secrefel salivare, dar gi a greafilor ¢1 varedturlor, inapetents, constipate; Contraindicati: primele 6 luni de sarcing; depres; afectuni hepatic bboalé Parkinson; feocromocitom; glaucom. nInfluentarea farmacologicé a sistemului nervos vegetativ Neurosimpaticolitice cu mecanisme asociate de actiune CO | Mecanism de actiune: RR “Agonist al receptorir a, adrenergic presinaptic (a, >>> ay). > Efecte farmacodinamice: | ‘tscaderea TA, a rezistentei periferice vasculare, a debttului cardiac; | || #sciderea niveluiuirenine! plasmatice | | > Farmacocinetic’: traverseazi bariera ‘hemato-encefalicd,| fetoplacentara, filtrele de dializ’. > Indicatii: HTA cu hiperreninemie la adultul tan, la pacienti ou leziuni) ‘coronariene, cu infarct miocardic in antecedente, ou ipertrofel | ventricular stingé. | > Contraindicatil: sarcin’; feocromacitom; depresii; copii sub 12 ani. | |> avantaje: scade veil reninei plasmatce gi 2 cotecslamineor circulante; nu influenteazé dinarnica sexuala; nu este nefrotoxicd; nul aster cu digitalicele, antidiabeticele orale, anticoagulantele ‘orale, 3.2, Neurosimpaticolitice cu actiune centralé gi periferic& | Rezerpina > Suse: Retwwcls Seni bicerai: oe MONNR re: [> Mecanism de actiune: blocarea recapttil gi stocSricatecotaminelr| |/ in veziculele “cu mediator! din butoniterminali_ ai _neurorilr| | adcenergici > depleie de NA, dopamind gi serotonin in neuron | cet porters deri de caeclanine in ranuie conatie| ‘La nivel central > sedare, depresie mental, scderea) ‘agresivititi, pseudoparkinsonism. | La nivel petiferic > scddere marcatd a TA att in cinostatism, cit ‘in ortostatism, ‘La doze medii > sciderea TA, a rezstenei perferice, bradicardie, sciderea OC, deprimarea reflexelor vasculare simpatice. > Efectele optime se obfin duns 2 - 3 siptiman de tratament, > Fermacocinetics:traverseaz’ rapid bariere hemato-encefac Rezerpina (continuare) ‘astane, depresie mental, sedare, peeudoparkinsonism,arvetate, ‘cogmaruri ‘stimuleazi elberarea de gastrin, determinind hipersecreie ‘gastric; stimuleazS apetitul aimentar, determin crestere| | ponderals; spasme digestive, ciaree; | congestia mucoasei nazale; || Sretentie hidro-saling; impotent sexual; | | nituri de ccs menstrual ise de neoplasm de sn, > contraindcai: str depresive; ulcer gasto-duodenal,gastro-enterte, acute, cote acute; epllepsie, boalli Parkinson, pseudoparkinsonism;| |_sarcing; adult tn nInfluentarea farmacologica a sistemului nervos vegetativ 3.3, Cu actiune predominant periferics Guanetidina > Mecanism de adiune! inhibarea “eibersri "Ge NA“arterminatite nerilor simpatic. ‘+Guanetidina este captati in terminatile nervoase prin acelagi mecanism ca NA, formeazé legSturi covalente cu granuiele din eporite gi astelinlocuiegte NA, producand © deplete gradata a depoaitelor de NA din terinatile nervoase. > Efecte farmacodinamice: ‘Sciderea TA sistolce $i dlastolice, scideres debituhi cardiac, scSderea fortei de contracte a cordului,bradicardie sever. ‘Local poate determina efect anestezic. | > Farmacocinetic: biodisponibiitate variabiS (3 ~ 50%); se liming renal (50%); are timp de injumatbre de 5 zie, > Indica: HTA (ca alternativé, rar fost). | > Conraindcai:Feocromoctomy, asoceres cy antidepresive wie, neuroleptice fenotiazinice, Cocaina, amfetamine; administrarea local in asociere cu vasoconstrictoare simpaticomimetice. Gu actiune predominant perifericd Guanetidina (continuare), Guanadrel |» umes occ | React adverse: ‘ hipotensiune postural (acoentuat de efort fic, cSldurd, ingestie de alcool gi poate conduce la ischemie cerebralé sau mmiocardici); bradicarde, efect inotrop negetiv; + retenfje hidro-saling, edeme; : ‘tAre propriet3ti aseménitoare cu Guanetidina, ‘Indica in tratamentul HTA (ca alternativa, rar folsit). BTe | Influentarea farmacologicd a musculatwrii | - netede | . | 1. Substante care stimuleazii contractia musculaturii netede | 2, Substante care inhib contractia musculaturii netede 3. Grupe de agenti activi farmacolagic indicati in tratamentul BPOC $i al astmului bronsic j 1, Substante care stimuleazi contractia musculaturii netede | Clasificare | > 1.1. Substante care” stimulened “contracti@™-muscutatarii| netede viscerale: | “ TRestelive: substan care acfoneash prin tara SAV; . care in i Substante care nen unr reone| histamine: Histamina (vor fi prezentagi la capitol "Aukacouz’). + Selective: - Hormoni nonapeptdic: Oxttocina, | = Derivati de prostaiersine (vor fi prezentati ba pick, Submcir) Ha. eeproone: Poy Brow, Carbo; a derivati> Gemeprost ( Tere eval de Ent dn grupa amino alc Ergometrina, Metilergometrina, j ‘Tract gastro-intestinal: purgative de volum (fibre nedigerable;) coloizi hidrofil); purgabve de irate (vlei de ricin; purgabive | _antrachinonice) | aieee Coecsicknina; eleckinecn airntare. ‘Substante care stimuleaz4 contractia musculaturii netede Qaasificare (continuare) > 1.2, Substante care stimuleazi contractia Muscilaturii netede vascuiare (vasoconstrictoare): | substan care actneazS prin intermediul SNV; | @Derivati de ergot din grupa polipeptide: Engotaminé, | Dihidroergotamin’; } ‘4 Derivafide ergot din grupa aminelor: Methysergid; | ‘SAgonigti ai receptorilor serotoninici S-HT:) gi S-HTy, (vor fil prezentati la capitolul “Autacoizi"): Sumatriptan, Naratnptan,| Rizatriptan, Zolmitriptan; Hormoni nonapeptidici (vor fi prezentati la capitolul “Diuretice ¢i antidiuretice”); Vasopresina. > 1.3, Substan{e folosite in experimentul de laborator: ionii de| bariu.Influentarea farmacologica a musculaturii netede |1.1. Substante care stimuleaz’ contractia musculaturii netede | viscerale I Oxitocina... neg [> Mecanism de actiune: agonist al -receptoniiot penta extocins > | cregte influnul gi concentrata de calcu itracelular (miometru, celule ‘mioepitelale etc). > Efecte farmacodinamice: ‘Sinducerea gi mentinerea travaluui; ‘ejecta laptalu, | ‘slab vasooonstrictor > upoaré cregtere a TA; | ‘slab antidiuretic. > Efectul otcielasupre miometruui depinde de specie i de gradu! Ge moregnre tomoralk coe stm de esvegeny nba de progesteron. Oxitocina are actvtate: nulé > in aera. sarcini, | maxim > la sfargtul sarcni. > Contractile uterine induse de Ontocind pot fi antagonizate de: beta2- | stimulante; anestezice generale lichide volatile inhalator; sufat de magneziu Oxitocina SF sic: _ sors oem +Administrare: iv., la nivelul mucoasel nazale sau bucale. ‘+Absorbie: - foarte bun’ la nivelul mucoasei bucale gi nazale; + este rapid inactvatl de enzimele tubului digest. ‘Transport plasmatic: nu este legatd de proteinele plasmatice. ‘4+ Metabolzare: hepatics. Eiminare: renal. | ety = Sminte. > Indicati: ‘Hlnducerea gi mentinerea travaliiui (ind acesta nu se ‘declangeaz’ Spontan) iv. sau im “Stimularea ejecte laptelu, in cursulalptrli (spray nazal, cu 3-5 minute inainte de afiptare). ‘4 Profilaxia mastte. | $rupturi uterine, contract uterine tetanice; 1 4smorfi materne (datorit HTA) gi fetale; “$intoxicatie cu ap’ gi hiponatremie; ‘thio sau afibrinogenemie. > Contraindicati: | azine chirurgicale, cispropore Fat-bazin; ‘placenta praevia; ‘¢travallu prematur; osuferintl fetala; HTH; “insufcenté renal; insufcien{& hepaticd avansats. | | L — 15Influentarea farmacologicé a musculaturii netede Eypmenins Metilergometrina | mere |> Mecanisme de acfune: | agonist al receptorttor a-adrenergic} | agonist al receptorilor dopaminergic | antagonist partial al receptorilor S-HT,; ‘Pstimularea prin alte mecanisme a fibrelor musculare netede! uterine. > Efecte farmacodinamice: || -estimutarea contractor uterine; ‘trefect prokinetic; ‘refecte vasopresoare slabe; “potential halucinogen. > Indicatil: ~ ‘2periru realzarea“globull de sigurans” (postpartum, cezaian); ‘accelerarea dei placer; ‘involutie incomplet a uterului in perioada puerperala; +hemoragii dupis exputzarea placentei sau postabortum; | ‘test la Exgometring (=Ergonoving): ‘peniru: detectares; spesmithl] ‘coronarian in angina Prinzmetal (intracoronarian). | |> Bfecte adverse: la nivelul tractulul gastro-intestinal (greatd, varsdtur! | $i diaree); cregteri tensionale; toxicitate endoteliald: stazé venoast, ~ ‘tromboz, gangren3 a extremititior, flebite, tromboflebite;| hepatotoxcitate, nefrotoxicitate; ergotism. | > Containdcati | ‘aeaesrch ner utr primar sau secant, HT, 1 ‘rlove: bok vascare oblterants, neuen hepatic sa |renals, psiheze, colagenore, 12, Substante care stimuleaz’ contractia musculaturii netede vvasculare (vasoconstrictoare) Ergotamina... > Mecankiig ta! IB sarees ‘antagonist partial al receptorior a-adrenergic pre- gi post- sinapticl ‘antagonist partial al receptorilor S-HT,; ‘estimulares prin alte mecanisme a fibrelor musculare netede vasculare. > Bfecte farmacodinamice: ‘vasoconstrctie a vaselor mari (periferice), a vaselor cerebrae. > Indicati | ‘migrend gi alte cefalee! de origine vascular’. Se asociaz’ cy Cafeina care favorizeaci absorttia Ergotamine’ gi i (potenteazé efectul vasoconstrictor la nivelul vaselor cerebrale, 16Influentarea farmacologica a musculaturii netede Exgotamina > Btecte adverse: a ‘la nivel tractulul gastro-intestinal: greatl, virsBtur gi diaree; ‘parestezii ‘oboseals") a musculatur membrelor; ‘rcregter tensionale (prin vasoconstrcte); ‘tonictate endotelalé: stax venoasi, trombozé, gangren’ ‘extremitor, flebte, tromboflebte; ergotism (la doze mari); ‘rhepatotoxichate, nefotoxictate, > Contraindicati: SHTA, leziuni vascutare; +sarcin’, alaptare; ‘insuficiente hepatice sau renale; ‘boli pshice; ‘septicemia. > Mecanism de adiune: <¥antagonist partial al receptorilor c, gi oy-adrenergic. |> fecte farmecodinamice: “*vasoconstrctie; ‘cresterea tonusull venos. > Indicafi: ‘+hipotensiune arterialé (inclusiv hipotensiunea ortostaticl); + proflaxia migrene’ gi al altorcefale de origine vascular§; ‘tratamentul cries! migrenoase. (> Efecte adverse, contraindicati: idem Ergotamin’. > Mecanisme de actiune: pag lector, # orate; | Saget al een pane | seemegerancoete aciune sabS, orin ate mecanisme, de stimulare a cortractilr| ‘ibrelor muscular netede uterine. | > Indicafi tratament de fond al migrene! gi al ator cefalei de origine! (” vaseularé; ateratn in profiaxia migrenei gi al ator cele! de| | ongine vascularé; alterativé de tratament in tumeri carcincide) | prodiucitoare de serotonin. i | Bfecte adverse in administrare cronicé: modficiri fibrotce ale |” venelr, braze retropertoneale, miocardce, pleurale; crestFarmacocineticd generala Absorbjia medicamentelor nu este necesaré pentru: > anestezice locale (© motivate'@ asocieri Gi vaecconsbrctoarey; > antinie; > purgative (cv excepia purgatvelor antrachinonic); > antinelintce; > eraime digestive; > aminoglcozide gi polimbine; > substituent macromolecuiari de plasms; > terapia local pent efecte locale. | - Obs: se poate produce absorble in terapia local pentru efecte) ” sictemice de exempt, patcrur sau unguent cu NRrogicering. Particularitati in functie de calea de administrare Calea enterala — cacao “2 Avantaje: iefting, comod8, ugoaré pentru paciet gi preferatl ‘Dezavantaje: + Succesulterapiel depinde de pacient. + Nu este posbila a copii mici, persoane cu afectuni psihice, varstnici cu aterosclerozé cerebral avensati. > Sublingualé ‘Efect localfsistemic (evtS in proportie de 100% efectul primulul ‘pasaj hepatic). > Intrarectal “Evi in proporte de 50% efectul primuiul pasaj hepatic. Particularitat in functie de calea de administrare Galea enterals > Absorbfa ée realizéazs ia nivel: °° SSS ¢+duodenojejunal: pentru majoritatea medicamentelor | ‘Sgastric $1 duodeno-jejunal: barbiturice, salicilati, alcool etl, ap’. > Absorbtie este influentaté de asocieri medicamentoase: ‘@Colestiramina (raginé schimbatoare de ionl) scade absorbtia pentru: digitalice, diuretice tiazidice, antidiabetixe orale, anbicoagulante orale cumarinice, salicilat, Fenilbutazon’. | ‘Tetraciclinele formeazé complexe inactive cu substantele care contin oni metalic bi- sau trivalent (Ca, AP*, Mg, Fe). > Absorbtia poate fi influentat de alimente: “ | redusé pentru: Ampicling, Captopril ete. | | s*crescut pentru: Ketoconazol in prezenta Coca Cola; Griseofulvin’ jin prezenta alimentelor grase; 17 ¢enu este influentat’ pentru: Amoxialling, Dowiei 6Influentarea farmacologicd a musculaturii netede ] 1 | 2. Substante care inhib’ contractia musculaturii netede | if | Cetra (> 21. Substanie care joncazd neseletv (a aertenivelur |” ie musculeturd netede eae | | 92a. Bowie oan ithe | Cu actiune te nivelul canalelor de Ca®* vasculare gi ale| | 2.2. Substante selective vasculare (vasodilatatoare) | 92.2.1, Subetanfe care ationeazd prin intermediul SW Substante care inhib& contractia musculaturii netede aasificare (continuare) 2.2.2. Substante care action prin atte mecarismedecat SNV: * Speaifice: | Inhibitor’ ai Sfsfodiesterazei (PDE-5): Sikienafi, Tadalafil, Vardenafil; | ~Dervaiprestagiondinci de PGE, > Alprostadil; de PGE, $i PGI, > Epoprestenol; | | intermediul blocarii receatoriior histaminergici H, gi prin} | elibereres de PGE, gi PGI,: Cicletamina. |- + Nespecifice: | | ~Selective arteriolare: Hidralazina, Minoxidil, Diazoxid, | | | Fenoldopam ~Netletve (artarlare i veroase: fri ital (NE de amil, Ntroprusiat sodiu, Nitrogicerina, Isosorbi| mononitrat,Isocorbid dintrat, Pevtaeriitl tetrantrat); ae structuri: Nicorandi, Molsidomine. 42.2.3. Ate vasodlatatoare: alcool eilic, cid nicainic,Influentarea farmacologic’ a musculaturii netede | 2.1, Substante care stone neselectiv pe musculatura 24. 1. Bocante de de > Mecanism de actiune: blocarea a eae tegen prin: | ‘Sstimularea efluxului de Ca?* din celulé (prin activarea Ca?+-/ ‘ATP azei ‘Ginhibarea formarii complexului Ca?*-caimodulin’; @stimularea inactivarii miozin-kinazei cu lanturi ugoare. 1 > Efecte farmacodinamice: | ‘oln mupehiul meted: |. vascular > relaxare prelungtté > sciderea TA sokce ol diastolice (cu exceptia blocantelor de canale de caiciu relativ! selective asupra cordulul). | ‘= brongic > efect bronhodilatator pentru Verapamil gi Dittiazem. | Pentru Nimodiping. gi Cinarzin8: reducerea leziunilor ischemice! cerebral, Blocante de canale de calciu (continuare) | (> efecte farmacodiaice'(conehaarey eae “tla rivelul corduuis efecte inotrop, cronatrop si dromotrop negative (cu exceptia celor relativ selective asupra vaselor). | ‘= Blocantele de canale de calciu sunt antiaritmice de class IV (cu, excepla celor relat selective asupra vaselor). Sunt efiete) ‘asupra tahiaritmilor supraventriculare pe cordul snitos, dar gi pe cele ventriculare la pacienfi cu insuficient& cardiack (unde! influenteaz’ conduceres la nivelul nodulului ‘atrio-ventricular,, fascial Hiss, retea Purine). ‘fect analgeic (pereruVerapami, Ditazem gi Nfedipins). ‘¢Pereu Verapamil + inhibarea eiberii de insulin; | + inhibarea glicoproteinei P (proteina muttitransportoare P170); |” ‘+ cresterea HDL colesterolului; Biocante de canale de calcu (continuare) oss ‘Rosaria (dup adminstrare pc) + 50% pentru Nfediping gi Ditiazem; + 80% pentru Verapamil +5 leag’ in proportie de peste 90% de proteinele plasmatice. | Traverseazd bariera hemiato-encefalicé, trec in lapte. | @Metabolizare: hepaticS (prin conjugare).. | ‘Norverapamilul este un metabolit al Verapamilului cu ween | vasodiiatatoare mut mai puternic& decat Verapamil, | ‘trad rill pel tapi: ete pune to Yeropat ol Ditiazem; lipsegte la Tsradipin8. | tminare n prinpal renall > Nifecpin, Verapamil; prin fecale| > Ditiazer, | 9Influentarea farmacologicé a musculaturii netede | Blocante de canale de calcu (contiuare) > Indica eneeeeaen | SSHTA (Watament de fond) > cu excepta Beprid, Nmodiina, Gnarizine; | ‘ranging’ pectoralé asociatl cu HTA; | ‘‘tahiaritmii (pentru controlul frecventel cardiace din fibriate/utter | atrial): Verapamil (este de electie in TPSV), Diltiazem, Bepridil; | &cardiomiopatie hipertrofic’ obstructiva; ‘etulburdri de irigatie cerebralg, traumatisme cranio-cerebrale ad ‘Nimodipina, Cinarizina; | | ¢sindrom Raynaud: Nifedipind, Felodipina, Isredipina, Nicardipina; | migrens; | Sadjuvant pentru prevenires rezistentei la chimioterapicele| —— antineoplazice > Verapamil. » Contraindicatii: bradicardie sinusala, bloc —_atrio-ventricular;) insuficient cardiac’ sever’ (cu excepta: Felodipina, Isradipin’, ‘cubete = | Blocante de canale de calciu ~ efecte adverse | > ederne ale fete! sau la mernbrele inferigare™™™mmenmmosca |> tahiantmil (cu exceptia: Felodipin, Isradiping, Nicardiping); |> react imunologice de tip I: rogeaté tranzitorie 2 extremitaliicefalice) (rogeata fete); |> hipotensiune arteralé ortostatick (cu exceptia: Bepridi, Nimodipins, Cinariind); | » bloc atrio-ventricular; agravarea insuficientei cardiace severe at -excentia: Felodiping, Isradiping, Nicardipina); > cefalee, ameteli, vertie; i > torsada virfurlor > Bepridl; | | > hiperglcemii > Verapamil; > hiperplaze gingival; > sedare > pentru Cinaran’; > constipate, disconfort abdominal, greats. 2.1.2. Derivati izochinoleinici din opiu Papaverina Eu Eupaverina, Ethaverina, Proxifylline, | > Mecans de ate pian nla a Rates | Se (inhibS gi S-fosfodiesteraza PDE-S). Nu actioneaz’ pe receptori) ‘biciti, nu determin’ efecte analgezice sau euforizante, nu determing > ec tetas relaxarea fibrelor musculare netede. |> Fermacocineic ‘Papoverna: ts = 1+ | Sofe"absorbfe bund Ta nivelu tubul eigest, metaboare fy |. __ vet hepa, |> Anda: | ‘antispastic (colici biliare, intestnale, reno-ureterale, dismenoree); | | 2 ore, legare de proteinele plasmatice > ‘poegarmesi eclresa, vastness Fick lcknt crane sl va ‘*vatamentul func} sewuale masculine (edminitrre| 80Influentarea farmacologica a musculaturii netede Derivatiizochinoleinici din opiu Papaverina, Eupaverina, Ethaverina, Proxifyline, + erate ag DBONhline,Enoroyline (connate), ‘¢"furt sanguin” din zona bolnavi a vasuui in favoarea_ zone sinkbonse; ‘refecte de tip chinidinic (In special in cazul administra rapide intravenoase: bradicardie, bloc atrio-ventricular, efect aritmogen); ‘+hepatotoxictate (in special la doze mari gi/sau administrare de’ foarte lung drat). |» contraindcai: rarteriopatii obstructive; FIC, bradiaritmii; insuficient’ renal, ‘Finsficent hepatic. 2.1.3, Metibrantine Teofiina (1,3-dimetibantin’), Teobromina (3,7- dimetibantin’), Cafeina (i,3,7-rimetibanting); 4:De sintezi: Pentoxfiina, Propentafina, Pentifline, Dyphyfine. |» Mecanisme de actune: | ‘vantagonigt competitiv ai receptorilor adenozinc Asi Ay; | inhibitor’ neselecti al fosfodiesterazelor (inhib gi fosfodiesteraza PDE-4).. i |> Efecte fermacodinamice la nivelu! SNC: ‘Ycardiovascular: efecte inotrop, cronotrop gi dromotrop pozitive, | | creerea renstenteiperferie vascuare; scderea TA sistolce diastolice; ‘*Pentoxiflina: efect _ antiagregant plachetar (in mod) | seria), seade viscoztatea singel, creste capactatea) | de deformare a hematiilor; ‘respirator; bronhodilatatie, cresterea contractiel rmugchiutul, diafragm, stimularea transportului mucociliar;, ‘¢antiflamatar i imunosupreso, | -antilergic prin cderea permeabiltti pre- si post. capire; ‘renal: efect dab diuretic (eres fitraren lomerulré gi, in masurd, nal rich, sca reabvorbte tublors de Nav g Cr la velul tblor| colectori); j ‘¢digestiv: stimuleazi secretia glandelor gastrice; analgezic. |Influentarea farmacologica a musculaturii netede | Metibantine — indicat |» Teofina Hoeccsaacceter| | > este utiizaté mat mutt sub formé de teofin-etilendiaming (=| aminofiins): | _srastm brongic (.0.> tratament de fond, v.> tratamentulcriz!); | @BPOC; | eapnee ta nou-niscut; | | adjuvant in tratameneul IC, > Pentoxifilina ‘arteriopati obstructive (incicafi de elect); ‘uloere trofce,flebite,trombofiebite (venoase, hemoroidale); ‘*mielom mutiplu, polietemie, hipertpiderie, » Cafeina @Psihoanaleptic. wl | Metixantine - efecte adverse, contraindicatii > Elche Sven Sesame || digestive: inapetenti, greaté, virsituri, dureri abdominale, reflux ‘gastro-esofagian; | ‘tcardiovasculare: palpitatil (tahiaritmil), dureri de tip engines, bipotensiune arterials; SNC: intebitate, insomnie, ansietate, cefolee, tremurstur, convulsi; ‘Simunosupresi in trtamentIndelungat ‘Teofilina, la administrare rapid’ iv. - hipotensiune arterialé, ‘tahiaritmii, convulsii Metitxantine ~ efecte adverse, contraindicatii |> Contraindlicatl: | infarct miocardlc acu, tabiartmi, ‘Sepllepse, insomnie, persoane labile phic; ‘pinsuficent’ hepatics; ‘Suloer peptic; | ‘imunosupresie, afectiuni herpetice; | asociere cu psihostimulante, chinolone de generatia @ II-a. |> La copii gla varstnici dozele trebuie ajustate, 82Influentarea farmacologica a musculaturii netede 2.2, Substante selective vasculare Inhibitor de 5-fosfodiesteraz’ Sidenafl, Tadalafil, Vardenafil > Mecanism de actune: . | ‘inhibarea PDE:S (are ca rezutat cregterea GMPC la rivelul corpulu caverns). | |» Indicati: | | ecistuneti sexuale erectile; ‘thipertensune arterialé pulmonar; +sindrom Raynaud; | utaare nemesical: arodisiac. (> Efecte adverse: | ‘$severe: priapism, hipotensiune arterials. sever (mai ales la asoderea cu nitrati), infarct miocaric, arti ventricular, moarte sult, accidente vasculare cerebrale; ++ moderate: cefalee, rogeaté facial, palptati,fotfobie, tuburé in percepliaculoior, simptome dspeptice(greal, vs = i | Inhibitori de 5-fosfodiesteraz’ | Sikdenafil, Tadalafil, Vardenafil - contraindicatii |» contra SRAinem “infarct miocardie recent, hipotansiune arteralé severd; ‘insuficients hepaticd, insuficientS renalS; ‘afectuni degenerative retiniene; ‘asocierea ou: + niri sau nia, + inhibitori de proteaze indicat in tratamentul infectiei HIV. Vasodilatatoare selective arteriolare | Hidralazina i |, tect fartacodina cal == aemsammmaoteatateonsent | relaxeazh selectiv musculatura neteds vascular’ arterolaré: > seade TA, scade RPV, crete OC; ‘acHioneazs gi direct pe mugchiul cardiac > inotrep, cronotrop,, Farmacocneticd: | | absorb digestivl bund, | | ‘¢-supusd efectulul primului pasaj, prezinté circuit entero-hepatic; i 4#0e concertreazS in peretele musculaturi arteriolare; ‘ce metabolieazl hepatic prin acetilare; ‘$eliminare renals, 83Influentarea farmacologica a musculaturii netede Vasodilatatoare selective arteriolare > Indicati: HTA (ca alerhatvsn tratamentde fondyso=m | > efecte adverse: | ‘+aupé prima dozé: transpiratii, cefalee, react alergice (eruptii cutanate, febré ete.); ‘+ dupd tratament indelungat: polinevrite, fenomene autoimune de tip lupus eritematos sistemic, edeme, fenomene de inhibitie a maduvei_hematopoietice (granulocttopenie, anemie aplastic’), lacrimare, conjunctivite, rinoree, cefalee, verti, hipersecrepe. gastro-intestinala, spasme intestinale, dieree, crize anginoase la_ corona. > Contraindicati: insuficientrenalé, sarcind, alaptare, cet Polinevrite, ulcer peptic, anemii. Vasodilatatoare selective arteriolare Minoxidil > Mecanisin de aciune: deschiderea gl activarea Caralelor nIEECe > Efecte farmacodinamice: | Sdlilaté selectiv artericiele > reducerea TA, cresterea DC; ‘cregte concentrata renine plasmatice; ‘Sretentie de apa gi sodiu; “stimuleazi cregterea firelor de par. > Indica: ‘sistemic: HTA severd (ca aterativa); Vasodilatatoare selective arteriolare | | Diazoxid | - > Macanlam de ane: Seeder aniPBNT EEO > Efecte farmacodinamice: to | @dlltarea selectivs a arterilelor > reducerea TA, cresterea) debitului cardiac; | ‘rcregterea concentrafieireninel plasmatice; i ‘bretentie de apS gi sodiu; | : ‘stimularea crestert firelor de pir; “inhib g alti mugchi netezi (de exemplu, mugchiul uteri); ‘ini eliberarea de insulins. > Indica crize acute de hipertensiune. > Efecte adverse: retentie hidrosaling; hipertrichozS; hiperglcemie| (tanattorie dup8 prima doz, putemicS dup administrare| Indelungats). 84Influentarea farmacologica a musculaturii netede Ean | Vasodilatatoare neselective | Casificare | Actiune neselectivl (pe arteriole pi Vernlg) Steet |» Clasificare: | @Nitrii gi nitrati: | ‘ Indicat in tratamentul crizei de HTA: - Nitroprusiat de sodiu. ‘* Indicatin tratamentul anginei pectorele: in crizd: - Nitroglicerina; + Nitrit de amit; ~in tratamentul de fond: - Nitroglicerina; + Isosorbid mononitrat | += Teosorbid ditrat, ~ Pentaeritritil tetranitrat. ‘Alte structuri: = Molsidomine; + Nicorandil Nitriti gi nitrati > Mecanism de actiune: ior ‘rInteractioneaz’ cu gruprile tiol din tesuturi determinind’ elberarea de NO, cea ce conduce la: | ‘+ activarea guanilat-ciclazei > cregterea GMPc -> defosforilarea) miozinei cu lanturi ugoare > relaxarea musculaturii netede; ‘+ stimularea producerti de PGI, (prostaciclins) > relaxarea ‘musculaturii netede. > Etectefarmacodinamice: -}vasodilatatie (dilatator neselectiv al intregului arbore vascular); ‘relaxarea musculaturii netede de la alte niveluri. Nitroglicerina gi ceilalt nitrati > Indica: angind pectoral emma > Bfecte adverse: “hipotensiune arterials pnd la sincopS nitritoids; ‘cefaleebitemporalé pusatié (la inceputul ratamentulul; | etahifitaxe (dup8 daze administrate regula gi la intervale egale); | sanemie, methemogiobinemie; ‘precipiarea cei de glaucom,Influentarea farmacologica a musculaturii netede wernt de sodiu > Fermacocinetick: eens ‘¢-durata de actiune foarte scurtd > limitatd la durata perfuziel; ‘metabolizare rapida in tiocianat. > Indicati: ‘turgente ale boli hipertensive (feocromactor); realzarea hipotensuni diate in chicurge. (> Efecte adverse: ‘Shipotensiune arterial’ pronuntaté; | tcefalee, anxietste, transpirai | eae Molsidomine, Nicorandil ORR te > Sunt altermativé la administrarea rit » Mecanisme de actune: + Molsidomine: ~ activares direct a guanilat-cilaze, ~elberare de NO. + Nicorandi | ~ activarea canalelr janice de K+ gSsite in pozita deschis, | ~elberare de NO. (> Efecte farmacodinamice: vasodilatafe. [> Indica: angin8 pectoral (tratament de fond). > Efecte adverse: cefalee. | 3. Grupe de agenti activi farmacologic indicat in tratamentul BPOC si al astmului bronsic leas. Suistante aétive ii” acfine’stimiiatoare asUpra"SNV eimpatic {egent simpaticomimeti): |» 3.1.1. Stimulante ale receptonlor a, Bradrenergic dopaminergic) | Cu actiune directs (agoniste pe receptor): Adrenalina, | 4Cu actiune indirect gi direct: Efedrna, |> 5:12. stimulante semiselecive fyfh-acrenergce:_Isopreaina |, Orcipenaina |» 3.1.3. Stimulante selective RB): ‘@Duraté medie de actiune gi efect rapid: Salbutamol, Terbutalina,| Fenoterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Procaterol; ‘Duratd lung de actiune gi efect tardiv: Saimeterol, Formoterol; |__Duraté supertungé de aciune: Bambuterol. } 3.2. Metixantine: Teofilina (utllzat’ mai muit sub forms de Teofiin’-| etilendiaming sau Aminofilind), t ace ccaimaaacaa 36Influentarea farmacologica a musculaturii netede Grupe de agenti activi farmacologic indicati in tratamentul BPOC gi al astmului bronsic - continuare > 3.3 aig RTE | |) alata ratural: Atropina; | substante de sintez: Ipratropium, Oxtropium, Tiotropium. > 3.4, Antagonist’ ai receptorlor pentru leucotriene LTD,: Montelukast, Zafira, Pranlukas. |> 35. Inhibitor ai §-fpoxigenaze: Zileuton. : |> 36. Inhibitor ai eiberari de histamind: Cromoglcat de sodul | (Cromogicat dad sau Cromoly sodiu), Nedecroil. > 3.7. Antstaminice de tip ante, Ketotifen. > 3.8.Corticoserii: Becmetazona, Budesonid, uticazone,Flursold,, Mometazona, Tiamcnolon, Prechison, Prednisolon, Metiprednison. | > 3.9, Anticorp monaconal ant+IgE: Omalzumab. : > 3.10, Blocante ale canaeor de cali: Nfedipina, Verapamil. 87Farmacocinetica generala Particularitati in functie de calea de administrare Calea parenteral i cae toics > Clea parerteralé: Sainte + Adminstrare: | + injectabil: i.m., iv. §.¢., intraarterial, intrapericardiac, intrapleural, intraarticular, intratumoral etc; + pelete implantate subeutant; ‘Avantaje: rapid8, efect imediat (utili in urgent). ‘+Deravantaje: - necesitl solute de continuitate; ~ pot apare tromboemboli flebite, tromboflebite; ~ este dureroasé. | Administrarea iv. eludea3 faza de absorbie. [> Calea topicd: - cutanati (pentru efecte locale/sistemice); [> Transportul plasmiatic al medicafnientélor sé F26e sub Tormarde tract!) | ibere gi fracti legate de protenele plasmel, (> Fracfile liber: | Ajung rapid la locul de actiune. “PrezintS aciune rapid, foarte intens’, de scurtS durat. +e elimin’ rapid (prin fitrare glomerular). > Fractle legate de proteinele plasmei: “Ajung lent a locul de aciune. +PresintS aciune cu duraté medie sau de lungs durat. 4Se eliminé lent (prin mecanisme tubuilare renale). |__Constituie“biodeport dinamic” de medicament. * Ine race Hoare ede legate de protein pasme exit ur echilibru dinamic, | ‘Transportul transmembranar al medicamentelor > Transport paiv (nia neces erergieje =r | ‘edifuzie pasiv’ ~ pe lings lipofilie, intervine si gradientul de} concentratie transmembranar; ‘filtrare (trecere prin por transmembrenarl) - pentru moleculele) hidrofle dizolvate care trec Impreunk cu apa; { | edule facitaté (mediats prin molecule ransportoare) ~ proces) ‘selectiv, saturabil, in sensul gradientului de concentrate; pe! aceast® cale sunt transportate ghicoza gi multe baze §1 acl organic. | |» Trensportul activ este selectiv, saturabil, are nevole de 0 sursé de) | energie gi poate functiona impotriva gradientului de concentratie. 4Pinocitaza ~ pentru proteine gi alte molecule mari. |e Transcitoza - de ex, transportul la nivel hepatocteor.1. Amine biologic active | 2. Polipeptide biologic active 3. Lipide biologic active si peptidolipide (eicosanoizi) Definitie > Autacoizii (denumiti impropriu’ gf “hormont Tocal*)"stntsubstante care se elbereazi local, in numeroase tesuturl, asigurind homeostazia sau reactia tesutulul gi organulul respectiv. Sunt: sintetizati gi / sau prezint’ receptor’ gi la nivelul SNC. | > Autacoitii fac parte din sistemuul mesagerilor primari. > Clasificarea autacoizilor: 1, Amine biologic active 42, Polipeptide biologie active 43. Lipide biologi active gi peptidalnide (eicosanoizi): lasificarea autacoizilor > 1. amine biologic active! > Stipa Biologie vective st Hatori; eptidolipide (eicosanoiz!): 4 Serotonin Sra) "© Natabolf al acd arahdonc byt > 2, Polipeptide biologic active: clea cchonpenazet ( Angotensng gi stems! renin * Postage: PGA 2 Pt; angnterend aldose; + Trombomri: THA, DB. ¢ Kane Hast ialicensirnt;¢ Metals wna mbdon tot 1 Papi narra (ANP, BP, pe cals Iocoipenace: SRtnmaseonay hy 7 Bet TA “ Substanta P; —— “¢ Neurotensing; * Heposion. tole si ai wae fgmd de gem os csany MNOS her ‘ocresagee, “+ Nesropestil —_ P Seca erdogene © Metaboli i ac arabic btn SS RRS em Ca aAutacoizii . Amine biologic active 1.1. Histamina — mecanism de actiune, receptori |> Mecanism molecular de aie: Saar ened | (H), localiza! transmembranar sau le suprefata membrane’ celulelor | dt > Receptor histaminici sunt ciasticat in trl subtipur, care przints | unmitoerele modal de transmtere © semnaiuki biologic postrecestor: ‘breceptorul H, > distribute la nivelul musculaturii netede, | endoteliului $i crelerului, transite serail biologi postreceptor prin stimularea formar IP; gi a DAG; | ‘+receptorul H, > distributie la nivelul mucoasei gastrice, rch | cardiac, mastocitelor gi al creierulul, transite semnalul biologic postreceptor prin stimularea formarii AMPc ; | ‘receptorut Hy > clstribute la nivel creierului, plexulul mezenteric | gi al ator neuroni, prin stimulare, determing scderea elibersril Histaminei din neuronii histaminergici. is 2 | Histamina - efecte farmacodinamice > La nivel Corda a vasalor eangumrige= “eciderea TA sistlice gi diastoice gi cresterea frecventel cardiace; | ‘?efect artmogen la perscanele cu fibriatie aril redresat prin, intervene chirurgialé pe cord; | trogeati, senzatie de cSlduré gi cefalee (datorita vasodilatatiel); | “prin stimularea receptonior H, s¢ produce dilatatia gi scSderea) rezistenfel vaselor coronare Ja pacienti cu coronare normale, in timp ce la pacienti cu angind pectoral se produce 0 supervasodiatalie perfericl + ischemic miocardicl; ‘Histamine determing vasodilateia vaselor mici pre- gi postcapilare $i retractiaceluleor endoteliale > hipotensiunea arterall, edemul sihemoconcentrata. | > La nivel musculaturinetede brongiolare: ‘bronhoconstricti (prin intermedi receptorilor H,). a | enienninimemionieetennnssicunwnseniiontinments il eee Histamina ~ efecte farmacodinamice (continuare) > La nivelul trackull Gastro-intestinals: Settee oom ‘roontracta musculaturi netede gastrorintestinale (medhaté de receptorii H,); ‘stimularea secrefiel gastrice acide (mediatS de receptor H,). ‘La nivelul ator tesuturi secretoril decit glandele -mucoasei gastrice, Histamina nu determin’ efecte semnificative > La nivelul musculaturi netede a altor organe gi ssteme (musculature neted& a globulul ocular gi a tractului genito-urinar): nu determind| fecte semnifcative. ‘in timpul sarcini, stimularea receptoritor H, ai musculatuni uterine poate induce avort. > La rivell terminator nervoase: "eta snares ave iio rn oun i ‘concentra local} cescut a Hitaminel determin’ depolarizarea| terminafilor nervoase aferente (axonale). ah 89Autacoizii | __ Histamina - efecte farmacodinamice (continuare) | > Concentratii crescute ale ‘istarinel pot" deteriina Wesearcar ale medulosuprarenale, > "Trapt rdspuns" +$8e obtne prin injetare intadericS a Histamine! gi constule un spans din partea: ‘+ musculaturii netede microcirculatorii; + endoteuli capiar seu verular; ‘ terminatilor nervoase senzitive; | ‘Sconst’ in: edem, rogeatS gi vasodllatatie brusc’, prin refiex de axon. Histamina > Indicat: Mista @ Tost URGE Seep lagReste ako 3 ‘ gpeck eet gi (acest te for lout utes a 2 | Pentagastrina); feocromocitomulul (acest testa fost inlocut cu metoda| -determinarii nivelului urinar al metabolifilor catecolaminelor); “shiperreactivitiii brongice (consttule un pericol important pentru pacient, — datorita eo adverse ale __Histaminei:| bbronhoconstricte, hipotensiune arterial, tahicardie, tulbursr gastro-intestinale, astenie). > Brecte adverse: ‘bronhoconstrictie; ‘+hipotensiune arterial; tahicardie; ‘Stulburdr gastrointestinae; Sastenie. > Contraindicatii: astm brongic; ulcer peptic activ; complicatii ale) ulcerului (de. lu, jice). Histamina si receptorii histaminergici Influentare farmacologic&:. > 2.1.1. Eiberator ‘de histaimink a saan eniciine naturale si de semisintez3, cefalosporinele, amminogi braditsnina, kaliding; “d-Tubocurarina, Atracurium, Pipecuronium, ewan, Rocironum, "Vesronum, “Galamfa; barstaxe a > 1.1.2. Agonisti ai receptorilor histaminicl: Betahistidina, Betarole, Impromidine; > 2.3 tier a er de stink: Corot sod (Cromogheat sole su Cromolyn sodkum); j; Ameanox; Lodcxamid; Pemirolast; Reprnast; Metivantine; Flavonol, in |> 1.1.4, Antagonisti ai histaminel: |= “antagonist fidologic a histaminel:adrenalina, NA. ‘antagonist competi a receptorlor peru histamind: | + antagonist competiiv ai receptorilor H, (anthistaminice de tip ‘anti-H, sau blocente ale receptorilor H,)" a i competi ai receptoriorH (antihistamince de |___"RESEU Gloonte ate receptor“ ia eeAutacoizii 1.1.1. Histamina — factori care stimuleazé eliberarea “faci traumatisme, arsuri etc; 4 chimicy, indus substanle farmecologic active, numite elberatort de Histaming. “+ penicine “naturale ql de semisintexS, cefalosporinele, ‘aminoglicozide; ‘-curarzante (dTuboawrarina, _Atracurium, —Prpecuronium, Pancuronium, Recuronium, Vecuronium, Galamina); » berbiurice; * dextran venin de gerpi gi intepatuni de alergene din polenuri tetera > Betahistidina “tIndicabi: sindrom Meniére. > Betazale ‘@Mecanisme de actune: + agonist al receptorilor Hy; + antagonist al receptorilor H,. gastrice. > Impromidine (folst experimental) ‘eMecanisme de actune: « agonist selectiv gi puteric al receptorilor Hs; + inhibitor al beri gi sintezei de histamind; + inhibitor ale elberéri de NA, Ach, serotonin, 1.1.3. Inhibitori ai eliberdrii de histamina Casifcare | [> Inhibrot al liberi de hitaring: "=r “+ Cromoglcat de sodiu (Cromoglicat disodic sau Cromolyn sodium); ‘sNedocromi Amlexanox; #Lodoxamid; Pemiroast; | ‘@Reprinast; 4 Metibantine; > Flavonoii ”Autacoizii iia a ADT cL > Dexfenfluramina, Fenfluramina °°" eset ‘Efecte fermacodinamice: anorexte. ‘Indicati:tratamentul obeztti. ‘Efecte adverse: + insomnie, cefalee; + fibroplazieretroperitoneald gi endocardics; + hipertensiune pulmonar, uneor fatal. 2, Polipeptide biologic active | > 2.1, Anglotensina gi Sistemi renini-angiotensinlcaldestarany=== "| > 22. Kininele gi sisterul kalkrend-inin; (> 23. Peptidelenatruretice; | » 2.4, Peptidul intestinal vasoacti (VIP); > 25, Substanta P; » 2.6. Neurotensing; | | 27. gndoteinele; | |» 2.8. Peptid fnrudit genetic cu calcitonina (CGRP); 29. Neuropeptidul ¥; » 2.10. Sistemul opiopeptidelor endogene (sstemul enkefaline-| || endorfine). TY | | 2.1. Angiotensina gi sistemul renin&-angiotensin3-aldosteron > Sistemul rening = > 7 SST ps | angiotensin ~ aldosteron | regleazB pe termen lung TA | $1 voluml exraceliar al corganismului. | i =a) > Angiotensina I: “#Foarte putemic | Tes¥, | vasoconstrictor. (oA | -sCregeeeliberarea de | adrenalin’ NA in ‘StimueazS snteza de aldosteron, io stAre efect dipsogen. Legenda: Ang = anglotensina) =" ECA = ensima de converseAutacoizii Receptorii pentru angiotensin& mediaz’ urmétoarele efecte Biologice: b> aTeRE AOE ce: ‘Peresc TA sistlich gi dastolcS (stimuleazé sinteza gi eliberarea de, aldosteron, determing efect dipsogen, stimuleaz’ reabsorblia de! NNa* in tubul proximal, stimuleazé' vasoconstricia_ arteriolar’) direct. in special la nivel coronar, cerebral gi renal, cresc) elberarea de NA din terminatiasinapticS), ‘determing hipertrofie. si hiperplazie celular’ (cresc colagana Tronectne! in robes cardace, partpind remodelerea tesutului cardiac interstitial), cresc expresia Tecptorir per LDL one rvld caterer > ATR: regleazé TA, moduleazi activtatea unor canale ionice (Ca?+ 1), sup retires cela! tulrd, mchienc cifereneres initazd apoptoza, moduleazS comportamentul; > ATR: putin ania > AT eR: procese de memorizare, inhibita reabsorbtiel tubulare, Nebo cantack ngewe” Influentarea farmacologicd a sistemului rei angiotensin aldosteron > 2.1.1. Stimulares producer RAN ‘ealdosteron: intetica, hor ticoii, | rm angiotensin’, snteticl, hormoni (glucocorticot, ‘reniné: "Minoxil, luretice de ansa. > 2.1.2. Inhibarea sistemului RAA: ‘Seetaet cae merce aod ppcalesabecs Toren Boles inept receptor anctensne I (antago oma tcledhy 9 sarsaany sound 9 vatran, Lost, re elnaaran, Hoeawtan, Eprozrane ‘inhibitor ai activi reninei: Enalkiren, Remikiren, Aliskiren; ‘steamer, cope Dcheazh sere, de_rrind: Cory Webidopa Sustacea, Sanateng, Rimeniina, Moxon 2.1.1, Stimularea sistemului renin3-angiotensin’-aldosteron > Angiotensina sinteticg "SPR | ‘Indleatl: goc fr hipovolemie, colaps (ca alternativ la NA). ‘Avantaj: nu favorizeaz3tahiarttmile, nu determina hipertactacidemie. loloe] inhibarea sistemului renin-angiotensin&-aldosteron Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) > Clasificare inhibitor’ ai enzimei de conversie 3 angiotehaing “de tp sufhidri: Captopril, Zofenoprl, ‘de tip dicarboxlat: Lisinopril, Enalapril, Perindopril, Ramipri, | Quinapril, Benazepril; “+e tp fosfonat: Fosinopril ‘alte strucur: Trandolapril, Moexipri, Spirapil, Clazapri,Alacepr Atop Fentiapi Pvaloprl,Delapel,Imidepri, > Mecanism de actiune: inhibarea enzimel de conversie a angiatensinel cea ce are ca rezutat inhiberea conversiel anglctensine 1 in angiotensin 11 gi inbibarea degrad&ri bradikninel, substantei P gi enkefalineler. Inhibitor! ai enzimei de conversie a angiotensinel | tect farmacodinamice ‘i Biocarea producerii de angiotensin’ TT enteiioee ‘blocarea producerii de aldosteron > cregterea Concentratiel) plasmatice de K*, inhibarea retentiei hidro-saline; | ‘sciderea remodelirivasculare | miocardice; | ‘stimularee elberérii de prostaglandine vasodlatatoare (PGE, PSL); ‘sciderea postsarcnil; scderea presiunil intraglomerulare renale; | ‘scderea nivelului reninei plasmatice; | | wal ‘preducerea nvelui de colagen plasmatie; ‘reducerea secrete de endotsing-t; ‘cregteren sensibiltti receptorilor pentru insuins. | tnhibarea degradiribradikninel (exphcd aparila tue, angicedemului). > Nu influenteacd forta de contrac @corduli. | Inhibitor’ ai enzimei de conversie a angiotensinei Farmacocinetica | > Absorbtia: <5 de ree nen Et | | | ‘Moexipril). > Fosinopril, Moexipri, Zofenopri: prezintl circuit entere-hepatc. > Se gisesc sub form de: ‘emedicamente active: Captopril, Lisinopril ‘promedicamente: Enalapril, Zofenopri, Fosinopril, Trendolapri, Moexpril, Remipr, Quinapril, Perindopril, Benazepri, Spirapri, Glnzapri,“Alcepri, “Atop, Fenbapri, Palopri, Delapri Imidepril > Metabolizarea se realizeazS la nivel hepatic: inactivare vere medicamentele active, activare pentru promedicamente. > Traverseazi gor barierele firiologice, dar nu gi bariera temato! cencefelicd. Se acuruleaz3 in mugchiul neted, celulele miocardice > Se concentreazs in lapte. > Eliminarea: in principal renal (cu excepta Fosinopril gi Moexipril care se elimin’ gi biiar). | et 102Autacoizii Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei Indicatii si contraindicati ss | > Indica: ‘@HTA (de electe fa hipertensivi cu DZ, HTA cu IC, HTA cu aocidente coronariene acute, HTA cu HVS, HTA ia virstni); | Pinsufclenth cardiacd congestv’ (de electi); | -edups IMA (pentru prevenirea remodel ventricutulul sting); ‘preveninea nefropatie! diabetice. |> Ehicienté maximé dup 2 siptdméni de tratament, |> Contraindicai: ‘absolute: stenoz’ de arterS renal (bilateral sau pe rinichi unic),, creatininemie (> 3 mg/d), hiperpotasiemie (> 5,5 mEq/D, sercin’) trimestrele TI gi TI, angloedem tn antecedente; hipctensiune | __ arterial simptomaticé (< $0 mmHg); | ‘tasocierea ou diuretice economisitoare de K*, gicozii carditonic, itinflamatoare nesteroidien. Inhibitori al enzimei de conversie a angiotensinel Efecte adverse > Efecte adverse care fin de dasa: > EFC erererreren ‘hipotensione arterials ! {eccentuatd dups prima deci); Some, Alaceprl, Zofenopi ‘etuse uscat, itatw’ (mai pug aterarea’ —gustulu, react ent la Fsiop, Hoesen; uncagee de tp (ash ,_neutropenie,| semana ews Soa, ce) + hiperpotasemie; Drone, acre, | ‘cregterea concentrajiel acids Te oe aderea,acfuni rad i-beta-idroxstereld- | ‘+ hipoglicemie; dehidrogenazel); | ¢ greafi,diaee; Enalapr: sincope, _crampe! ‘nefotoctate (mal pum sever muscuare, gist, cresterea la Fosinope, Moexri); ‘ronsaminazelor, | tuiburirh ‘rselectivi AT,-R. (entagonisti_compettivi ai receptoriior AT, vascular): Valsartan, Losartan, Candesartan, —Telmisartan, Irbesartan, Eprosartan. > Mecanisme de actune: ‘+antagonigti competi ai receptorior AT,-R + AT.-R; ‘Lorartan > are gi efect uricozuric. |> Farmacocinetics: Losartan este metabolzat la un metabolt activ (acid 5 | carbo). | ¢Telmisartan are cea mai lung8 durati de acfune.Autacoizii | Antagonist competi a receptor angiotensine I | |» Indicatis HTA esentiai, IC congestive; "= mmtnernomn| |» Erecte adverse: simlare cv ale inhibitorior enzimei de converse 2) | angiotensine! (hipotensiune arterials, hipertaliene, nefrotonctate,| cfecte teratogene), > Avantaj: nu determing tuse. > Contraindicali: sarcng,insufcentS rena. > Doza trebuie crescuts progresiv, | | | | | Inhibitor’ ai activit3fi reninei | Enalkiren, Remikiren, Aliskiren |> Mecanism de actiune: supresie marcatl 3 Setivieai Peninet prasmatce| 1” ga concentra: plasmatce de angiotensin’ I. gE Efecte farmacodinamice: sc&derea presiunii arteriale. > Au © eficientS simiarS cu TECA gi cu antagonigti AT-R, dar este | necesers emeliorarea biodisponibilti lor pe eale oral. | 2.2. Kininele gi sistemul kalikreind-kinin& |> Sunt de peptide’ - | un grup r econ puternice, formate prin | Sw ceomateda ca |. (krinogenazd). ly Actioneaz’ pe receptori: $B, (BR) > implica ‘in inflamatie; ol B; tomate eee i oo ee ee acho fedeipa sg = i decree Gilneas OEE eames, 104Autacoizii Kininele si sistemul kalikrein’-kinin’: » Kininele: ” bradikinina ~ (predoming); isibraciinina™(kalidina);” metionil-isiibradikinina. > Efecte bologice ‘}vasodilatator arteriolar prin: ‘+ actiune directa; ‘* actiune mediat’ de oxidul nitric sau de prostagiandine (PGE, PCL); ‘Scontractia mugchiulul neted de fa nivel intestinal, uterin, brongic, ‘al celulelor endoteliate; ‘> stimularea receptorilor nociceptivi; ‘¢modularea tonusului ductului glandelor pancreatic& si salivare; ‘> moduleaz’ simptomele inflamatiel; ‘$influenteaz’ maturarea gi motiltatea spermatozoizilor. Influentarea farmacologic& a sistemului kalikrein’-kinina Caasificare > 2.2.1. Inhibarea sistemuful kaliireind Wain: ‘Inhibitor’ ai sintezei kininelor: Aprotinina: ‘Antagonistii competiti’ ai B,R gi BR: © Neselectivi. * Selectivi pe BR: ~Keatibant. — WIN 64338, FR 173 657. | ¢Actiunile kininelor mediate prin generarea de PG pot fi blocate: | ‘nespecific cu inhibitor’ ai PG — sintetazel, cum ar fi acidul acetitalicic (Aspiring). | > 2.2.2, Stimularea sistemului kalikreing-kinind: 1 ‘PTECA (care blocheazS degradarea peptidelor). ‘2Preparat de kalireinS cu resort lent (Padutin - Depot®). Influentarea farmacologic4 a sistemului kalikrein’-kinin’ > Aprotinina paeienive 1 | @Mecanism de actiune: inhibS kalikreina, tripsina, prezint# actiune: ‘antifibninolitica. | Siindcati: pancreatite acite hemoragice, gocul hemeragic; ca | antifionnolitic. | |> Antagonist competitvi ai B,R si BR | | | ‘Neselectivi: pentru cercetarea efectelor lor ca antiinflamatoare,, agenti antinociceptivi. i ‘Selectivi pe B2R: Icatibant: pentru @ evalua rokul Kininelor in} Preparat de kalikreind cu resorbjie lent& (Padutin-Depot®) -| Pentru actiunea vasodilatatoare in gangrena diabetic’, degeraturi, pllgi cu tendintS redusé fa vindecere, ocluz vasculare acute, 105Autacoizii 2.3, Peptidele natriuretice Se Pasegte arte ean creier PGi) se oiveten sete tp C(GP) "se guepe'n cee | celule endoteliale, ovar, uter, epididim. >> Mecanism de acfiune: agonigti pe receptori specfci NPR (natriuretic | Peptide receptor). (> Efecte farmacodinamice: | snatriurerd prin. cresterea fit glomerulare gi sciderea| reabsorbiiei tubulare a Na*; ‘tefect venodilatator; ‘inhibarea secretiei de renin, anglotensiné 11 gi aldosteron; ‘befect simpaticoltic. > In terapie se foloseste Nesiritide (analog sintetic al BNP): Indicat pe| ‘termen scurt in tratamentul ICC decompensate acut. Este administrat) doar iv. Efecte adverse: hipctensiune arterial, aberarea functel Alte polipeptide endogene - efecte biologice > 2.4. Peptidul intestinal Vasoactiv (VIP): eso ‘Svasodiatator al _vaselor splanhnice, pulmonare, coroner cerebrae, renale; |: erelaxarea mugchilor netexi de la nivel gastrointestinal si ‘raheobronsic; ‘Sstimularea elberSri de hormon de cregtere, prolactins, rening; Ceres sheogeclay ‘Sexcitaie neuronal, > 2.5, Substanta P: vasodilatator; fe 9 mi retest de ia fear ees ee rae |__ stimularea secrete! salvar. | > 2.6, Neurotensina: | ‘Svasodilatatie, cresterea permeabilt3ti vasculare; | ‘cresterea secrete! de hormon pula; | hipergicemie; 2.7. Endotelinele: —— “Sunt 2 endoteline: ET-1: exercta efecte vasoactive, promitogene| ‘$1 de stimulare a prolferricelulare la rivelu! celuielor musculare Fetede vascular, efecte proinflamator gi efecte proagregante| plachetare. ET-2: efecte vasoactive. ‘In terapie se folosesc antagonipti receptorilor pentru endoteling -) Bosentan: - Antagonist al receptorilor ETA gi ETB. + Indica: hipertensiune pulmonar’, = Efecte adverse: cefalee, edeme periferce, atrofie testicular infertitate masculins. Cortraindicab: sarcina. > 2.8, Peptid inrudit genetic cu calcitonina (CGRP). | > 2.9. Neuropeptid Y - efecte biologice: vasoconstrictor; cresterea |. apetiniu; ceprimare respratorie |> 2.10. Sistemul opiopeptidelor endogene (tetat la cool | *Opiacee"). =| 106Autacoizii | 3. Lipide biologic active si peptidolipide (eicosanoizi) > Metabolit ai acidulu’arahidonie obtinif pe caida Sclociapenarel: | ‘¥prostaglandine: PGA > PG}; ‘etrombovan: THA, TB. |> Metaboli al acidulul arahidonic obtinuti pe calea lioxigenazei: ‘leucotrene: LTA + LTE; | Slipoxine; | | thepoxiine. > Metaboli ai acidului arahidonic obtinut pe calee epcxigenazel: ‘epoxiprostagiandine; dial, | > Metaboli ai aciduluiarahidonic obtinut sub actiunea radicalilor liberi: |" taoprotani Unie bilo actve i peptdopide ecosanz) Efecte farmacodinamice > Musculabura nitisdS Vascitara™ ‘>Prostaglandinele: + PGh,, PGE; gi PGl;(prostacicina) + dilatatori arteriolar; |" PGF, > siab dilatator arteriolar, dar eficient venoconstrictor; + PGE, ¢i PGF, > constrictor ai vaselor ombilcale. #Tromboxanii *TXA, > _putemic constrictor al vaselor omblicale, ‘vasoconstrictor al vaselor coronare gi renal; | «1x8, modest vasoconstrictor al vaselor pulmonare. Leucotrienele: ‘LTC, $i LTD, > slabi vasoconstrictor ai arterei pulimonare gi ai musculaturt netede venoase; “LTD, > constrice intenss @ arterelor coronare;_arteriolele ‘cutanate initial se contracti, apoi se relaxeaza ca réspuns la LTC, siLTD, Lipide biologic active si peptidolipide (eicosanoizi) Efecte farmacodinamice (continuare) >> Musculaturs nebedSa abarabi repre@cn == 1 ‘+Prostaglandinele: PGE, > contract 1/4 din portunea proximalé a ‘Tome Uninet Tommmech emetie Getle, const contrecfile miometrulu; PGF,, > efecte contractie pe toate stimuleazk contractile miometrulul > Musculatura neted8 respirator: ‘sProstaglandinele: PGE - relaxeaz’ mise ted trong I contract Naan” sonloind''pceuurink "Pe "> "scaweacd musadora tees iolars; PGF, gi 3, > puternice, constrctoare ale musculaturinetade brave. STromborani: TxA, > cel mai puternic eicosanoid bronhoconstritor. i SHeposdine > contract slabe, cresc intensitateacontracfior produse de histamind. | constricfi marcate, 107Autacoizii | Lipide biologic active si peptidolipide (eicosanoiz!) | | Ffecte farmacodinamice (continuare) | > Muscuiaure gastre-ntestinal sete ‘Prostaglandinele: PGE -> cresterea concentrate! bile, retaxarea| | “Tiecers pone, crcace brptsnal remare sre | musculaturii netede gastro-intestinale; PGF,, > contract’ att] | Tongitudinal, cat gi circular, musculatura netedi; PGI, > contracts| Circular musculatura neteda. i » Actiuni pe atte tesuturi: Pentru plachete: TX > induce agregarea. LTC, gi LTD, > cresc permeabliitatea vascularé fa nivelul “venulelor postcapilare. ‘Pentru multe celule musculare netede: TX > induce contractia,, PGE, > induce retaxare sau contradie in functie de tesut. | in hipotalamus: PGE, > activeaz’ centrul termoreglator gi induce| | febre, ES Lipide biologic active si peptidolipide (eicosanoizi) | ffectefarmacodinamice (continuare) | reer a} “La nivelul rnichiului: PGE, > stimuleazh elberares_ de reriné, erderen renal 2 sod, reglazd distribute renal 2 ft sanguin | oper tnfecele tinurdependeia, Pt, >. sides an ‘suprim prolferarea, in functie de subsetul de imfocte, ‘LTB, > puteric factor chemotactic pentru neutrofile fa nivel mmucoasal colonuiu, la pacienfi cu bli iflamatori intestinale. | 12-HETE > induce migrarea intradermicl 2 neutrofielor. LTB, > activesz’ un subset al limfoctelor T, care pot suprime | specific Sspunsuril ator subseturi de limfocte. ‘Aefunile indivduale ale eicosanoizior pot faciita sau inhiba Droducta sau efectele ator eicosanom, cu aceagi situs de aciune. De exemplu, in unele tesutur, LTC, gi LTD, pot modifica generarea de PG si TX. La nivelul pldmBnulul uman, PGFZa |____ medics generarea L a Lipide biologic active si peptidolipide folosite in terapie > 3.1. Analogi de prostaglandin’ * "assesment ‘indicat in obstetric ginecologie: | * Derivati de PGE,: Gemeprost; Derivali de PGE;: Dinoprastone, Suiprostone; + Derivat de PGFu4 Carboprost, Dinoprost. ‘indicat in ulcer peptic: * Derivati de PGE: Misoprostol; * Derivati de PGE,: Enprost, Arbaprostl, Rioprosti ‘indicat in afectiuni cardiovasculare: * Derivati de PGE,: Alprastadl,Prostin; + Derivali de PGI: Epoprostenl, loprost. > 3.2, Antagonigt de leucotriene ‘Inhibitor al S-lipoxigenazel: Zleuton; ‘Antagonist! ai receptorior pentru leucotriene LTD,: Montelukast, Zefirukast, Prantukast. 108Autacoizii 3.1. Analogi de prostaglandine Analogi de prostaglandine indicati in obstetricaginecologie:"| ‘Derivat de: FE, Genepest | | + PGE: Dinoprostone, Sulprostone; + PGF ui: Carboprost, Dinoprost. | ‘lndicati: |" inducerea avortulul in trimestrul I $i al I-lea de sarcing; | sdefvrare comple in ment fetale; | | + hemoragie postpartum, pbfecte adverse: + great, virsitur, dlaree, crampe abdominale; + analogii de PGE ~ hipotensiune arterials, tahiartmi; | | analog de PGF, > —‘ipertensiune arterial, bronhoconstricte. | Analogi de prostagiandine |» Analogi de prostaglandine indicat tilcer peptic” ‘> Derivati de: + PGE,: Msoprosto; + PGE: Enprost, Arbaprosti,Rioprosti. ‘?Mecanism de actu: agosto reoeptrior PGE, sau PGE, | stimuleazd secretia de mucus gi bicarbonat. ‘sHfece farmacodnamice: fect ctoprotedr, nhibarea secrete) | acide gastrce ‘Indica: prevenirea uleratidor induse de AINS sau de stres, gastropatiinduse de AINS, la pacienf cu artrité reumatoid’. ‘Efecte adverse: ‘+ Misoprostol: dares, crampe abdominale, _stimularea contractor uterine. + Enprosti: diaree. + Contraindicali: sarcina, ‘Analogi de prostaglandine |> Analogi “de” prostaglandine °”"indicati™ | cardiovasculare: | @Dertvati de: + PGE,: Alprostadil, Prostn; = PGI,: Epoprostenol, Toprost. ‘Indiati: | sAprostadi > persistenti de canal arterial arterionate| | cbliterantS a membrelor inferioare, sindrom Raynaud; | * Prostin > tulburari de erectie; ‘*Epoprostenol > arteriopatie obliteranta a = membrelar! inferioare; |e Tloprost “3 arteriopatie obliterants’ a membrelor inferioare, ‘sindrom Raynaud. -Efecte adverse: hipotensiune arterial, tahiartmi > Analogi de prostaglandine indicati in glaucom: ‘4+Derivati de PGF,,: Latanoprost, Travoprost, Bimiatoprost. =~ afectiuni 109| Cromogica de ona Sinhibarea elberSri de Histamin$ ¢) de leucotriene din mastocitele sensibiizate; ‘$blocarea influ transmembranar de calcu provocat de interactiunea anticorp IgE - antigen la suprafata mastocitelor; ‘fosforlarea une! proteine specifice sau inhibarea fosfodiesterazel cu cresterea concentrate! intracelulare de AMPC; seatermea funcel calor de Cr dn membrane colar inibind, astfel, actvarea celularS; “interfer cu efectte factor de agragareplachetaré (PAF). | |> Prezints spectictate de actiune pe organ, deoarece inhibs select] anaflaxia pulmonar la om gi la primate, f8r8 ao inhibe gi pe cea | | |> Mecanisme de actiune: Cromoglicat de sodiu (continuare) > Parma! ene aaNet} ‘reste 0 sare disodic’ 2 acidului cromoglicic, stabili, dar foarte insolublii > este slab absorbit la nivel tractului gastro-intestnal; ‘se administreaz’ topic, prin: + inhalatia unei pulber fine; | ‘+ c@ suspensie in aerosoli presurizati dozati; | +2 solute aerosolizats; 45e elimin3 nemodificat prin bil gi urin8, sav’. > Administrare: cu 1-2 ore inaintea expunesi a alergen. ‘Uneori sunt necesare 3-4 sSptdmani de tratament pentru a obtne! ficient terapeutic’. ‘Cromoglicat de sodiu (continuare) | > Indicatil > numal ih Scop BROAN ‘astm brongic; | “rinite alergice; | | | | Seonjunetivtealergice; ‘alergi alimentare. > React adverse: ‘rar intnte: dermatte reversible, utcare; ‘emai; | snfitrate pulmonare cu eczinofie; Gartralgii; ‘+cisurie; great, gust neplicu, gastro-enberte; ‘Sfoarte rar: bronhospasm trector,tuse, wheezing. 92Autacoizii i MC > Clasficare: - Inhibitor’ ai S-lipaxipenazel: Zieirtory =~ | ‘Antagonisti al receptorilor pentru Jeucotriene L704: Montelukast, Zafirtukast, Pranlukest > Mecenisme de acne: | ‘PZieuton > prin inhibares S-ipoxigenazel -> inhibarea producti de leucotriene bronhospastice (LTC, LTD,), dar gi de LTB, care| el cnucae pte aha pot Kaseise de fel | Sess berg ‘Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast > inhibarea receptorilor) pentru leucotriene LTD,. |» Indicatii: tratament de fond al astmului brongic indus de efort sau) indus de antigene; Montelukast, Zafirlukast sunt eficiente gi in astm) | fade sceooateie > Efecte adverse: Montelukast, Zafirlukast -> reactii alergice (reacti civaty, angicedem, anafilaxie), cefalee, insomnie, tulburéri gastro-’ marae M 10Influentarea farmacologica a sistemului cardiovascular a OA tee L. Tonice cardiace 2. Antiaritmice } 3. Grupe de agenti activi farmacologic indicati in tratamentul afectiunilor ischemice miocardice 4, Grupe de agenti activi farmacologic indicat in tratamentul ‘ulburéritor de metabolism lipidic 5. Grupe de agenti activi farmacologic indicati in tratamentul hipertensiunii arteriale 6. Grupe de agenti activi farmacologic indicat in tratamentul insuficientei cardiace cronice 7. Grupe de agenti activi farmacologic indicafi in tratamentul afectiunilor vaselor periferi 1. Tonice cardiace > 112. Glicoziai cahdiotonieg? "Seem eau a ache rapid gi de scurtl’ durati: Digoxin, Metildigoxina,’ Lanatosid, Deslanoside, Strofantina G (Quabaina); ‘cu ctiune lent i de ing drat: Digitoxina, Pulberea de frunze, de digital, Aceticigtoxina. > 1.2, Alte substante cu efect inotrop pozitiv: ‘Inhibitor’ de fosfodiesteraze: '* neselectivi: Teofilina, Cafeina; '* selectivi: - Bipiridine: Amrinona, Millrinona; + Benzimidazoli: Sulmazole, Pimobendan; + Imidazoli: Enoximona; ~ Ae: Vesnarinena; @Stimulanti ai receptorilor B-adrenergici: Dopamina; tsoprearern Dobutamind, Prenalterol. Glucagon. Glicozizi cardiotonici - structur’ | > Seickare 2 CoRR eentate™ | “Aglicon (genin8) > are 2 piri: | Ine! lactonic nesaturat > Vege exert pent fectle! J farmacodinamice. 5 Jos Satan \rofenantrenie fo Gian Sate ce tomes” J sett ace ed + ect medierea, estrogent <== 60m (parte a molecule aleStuts din 1+ 4 molecule de zahir) este| (I) coInfluentarea farmacologica a sistemului cardiovascular Gitsoall carsiotanial - wit ii Ines 6 aclu ‘plante: Djitals Janata, Digttals purpurea, Strofantus kombe, | Strofantes gratis, | egiande ain pelea uncr broagte > bufadienoide. | |» Mecanisme de acfune: | | tinhibarea Na*/K*-ATP-azel membranare (2 celulelor miocardice,, dar gi a attr celule excitable: neuroni, mugchi neted), caea ce | determing cresterea concertraliei de Ca* ber in ctoplasms; | activarea canalelor de Ca? votaj-dependente; | ‘stimularea eliberdrii de Ca? din reticulu sarcoplasmic. | | | Glicozizi cardiotonici - efecte farmacodinamice > Bfecte carcind® eatceecettattere| ‘tefecte mecanice: inotrop pozitiv, tonotrop pozitiv; | ‘refecte electrive: * directe: —precoce, © scurtl prelungire a potentaluli de actune, | lurmaté de o period’ de scurtare a acestuia, in special in faza de platou; sciderea potentalului de actune este Probabil rezultatul cresteri conductantei potasiuli, care ‘este cauzati de cresterea calciuulintracellar; + indirect: la doze terapeutice: efecte de tip parasimpatic cu efect) ‘ronotrop negativ, dromotrop negativ, batmotrop paativ; | la doze toxice: efecte de tip simpatic cu extrasistole atrio- ventriculare, fibre arialé gi ventricular’. | > Bfecte exraecardiace: efect slab diuretic, normalizarea tensiuni | ater j Glicozizi cardiotonici ~ farmacocinetica | |> Absorbtie dup’: administraré” pio. Uanataad € 8 | slab; Digoxin - in proportie de 50%; Digitoxina - 90%. na G| | se administreazd’numal Wv. Dac se acministreaz’ concomitent cul | chimioterapice antibacteriene (de exemplu, Eritromicina) -> efecte| | toxice (prin cresterea biodisponibilitti). Dacé se administreazs| concomitent cu colestiramina, antiacide -> scade absorbtia. | > Distribute: Fic, rinichi, mugchi scheletic. Dear 196 se acumuleaz la! nivel cardiac. ‘Legare de protein plasmatie: Scania — nu se agi Lanatond Yn propre reaued; Ogorn: SDs; Digna n propor mare. > Merbotrare hepted: Dap I0ho pte 508, > Digialicele cu actune lentS si de lung durats, administrate p.o,) prezintS crcut entero: > Biminare ia ive! renal: Digoxin ~ 90%, Digoxin ~ 10%. |> Prezinté fenomen de cumulare. Dupiiuitima doz efectl se mente: | foarte putin ‘Strofantina G, Lanatosid C; 6-7 zile ~ Digoxin; 14 zile Lpigtwing 12Influentarea farmacologicé a sistemului cardiovascular > Indica: insuficents careigel MBHIGHS BENS, OBE tran D> Efecte adverse: ‘@cardiace (depolarizare tardhvi precoce, bigeminism, bradicardie, boc atrio-ventrcular), dar, la doze toxce, apar tahicarde atralé cu bloc, tahicardie ventrichiara, fibrilatie ventriculars (au la baz | un_dezechiibru ionic: hipopotasemie, hipomagneziemie, hipercalcerie); ‘digestive: anoresse, great, virsStur, dureri abdominal, efecte, prokinetice, cu diaree; | Srenale: la doze toxice > olgurie, anurie; ‘endocrine: ginecomastie,sindrom amenaree-galactoree; | Gla nivelul SNC: sedare, cefalee, verti, dezorientare,_halucinati (halou luminos in jurul obiectelor, ini luminoase in 2ig-729);) |, aakate, tremor, comvui. » In caz de supradozare a Digoxinului: antidot + anticorpi specific! _antidigoxin’ (fragment Fat = | Giicozizi cardiotonici - contraindicati | > bradicardie, tahicardle Ventricular Bloc aere-VEnI ea == > insuficientS hepaticS sau renal; > miocardite, pericardite; tenor’ mirals; |> asocierea cu medicament: | care determing efect inctrop negativ (beta-blocante acrenergice, | “"Blocante de canale de calcu); ‘care scad clearance-ul renal (Chinidina); ‘care scad eliminarea renal (Amiodarone, Propafenona); | Scare determin’ hiperkaliemi (inhibitor! ai enzimei de conversie a angiotensin, diuretice economsitoare de K*, agonist competi | aireceptorir pentru aldosteron}; | Serene sxe | Scare sead absorbia (Colestraming, antiacide); ‘Spreparate cu caliu; -pErtromicns. ‘Amrinona si Milrinona eae > Mecanisme de actune: ‘inhibarea Nav/K*-ATP-azel; “inhibarea 3-fosfodiesterazei POE-3; ‘cregteres influxulul de calcu in timpul potenalulul de acfune, > Efecte farmacodinamice: ‘tefect inotrop poaitiv (Mirinona prezinté efect inotrop poaitiv mal intens decét Amrinona); ‘vasodilatatie arteriolarS; cregterea floxului sanguin renal qi a, fitrirti glomerulare; sclderea presiuni capilare pulmonare. > Indica: insuficienta cardiacé congestivé sever, care nu rispunde la) and terapie. > Bfecte adverse: aril supravensiclare 9 ventstelare, hipotensiune| arteilé; | trombodtopenie reversbié; hepatotoxic, nefrotonitate; reducerea sensibilttiInfluentarea farmacologicd a sistemului cardiovascular | | @Subdasa TA (de tip "chinidinic"): Chiniding; maa | _Bisopiramide; Ajmalina;Aprnding; | 4Subdasa IB (de tip “lidecainic”): Lidocaina; Mexletin; Fenitoin;’ | Tocainide; | Subdesa IC: Propafenone; lecinida; Encainide; Loreinida; | Indecainida; Moricizina; Cibenzolina; |® CLASA a I-a (blocante competitive ale receptorilor B-acrenergici] | semiselective B,® sau selective B, cu sau far’ ASI); |» CLASA a IIl-a (blocante ale canalelor de K*): Amiodarona; Bretilium;| | Tbutiida; Dofetiida; Clofium; Pranolium; Sotalol (cu mecanism aditional de dasé a Il-a); | | | Antiaritmice Qlasifcare (continuare) |> CLASA a Va (agent farmacologle! eu structur vera g! mecanisme! diferite de realizare a efectului antiartmic): Adenozing; Srurt de! | Clasa I antiaritmice: subclasa IA | } Subclasa TA” (de tip “chinidinic"): Chinigina) Procainamida;) Disopiramida; Ajmalina; Aprindina. | » Mecanism de aciune: blocarea canalelor de Nat prin ferential de fre acc 0 canine (bole fo e's “mt, sunt deschise; membrane este depolarizat), 4 > Bfecte elecrofiilogice: ‘hdeprimarea moderat a faze O a potenallui de actiune; j ‘cregterea duratei potenialului de acfune; cregterea dural intervaluli QT; | © seliderea vitezei de conducere strioventriculars gi intraventricular’ |S prelungirea perioade’ refractare; | @schideres automatismului centriior tertiari; | ¢scdderea contractiitSti miocarduluInfluentarea farmacologica a sistemului cardiovascular (Glasa I antiaritmice: subclasa IA (continuare) > Indlcafi soreness ‘tahiaritmil supraventriculare: TPSV, fluter arial ibriiate atrial; ‘aritmii ventriculare: tahicardie ventricular, extrasistole ventriculare simptomatice, prevenireafibrilatei venticulare. > Btecte adverse: ‘rise proaritmogen: torsade vérfurior, blocuri atrio-ventrculare, sSncatriale,itravertriculare; “rnguficient’ ventriculard sting; ‘refecte anticolinergice tahicardizante In fibrilatle atrial gi flutter aia; ‘Procainamida > sindrom autoimun de tip lupus eritematos sistemic. i asa I antiaritmice: subciasa IB > Subciasa IB’ (de” tin “idocainie”)“tiddcaina: Medias" Fenitoin;| Tocainida > Mecanism de actiune: blocarea canalelor de Na* prin legare rail ionic in forma inactiva (poarta *m” este deschisi, “h" este inchisl; membrana este depolarizata). > Efecte electrofiziclogice: | ‘> scaderea duratei potentialulul de actiune; 1 ‘+scurtarea perioadei refractare; | “scderea automatismululcentilortertari | ‘nu infiventeazé durata intervalului QT, viteza de conducere) atrioventricularé gi intraventricular’, contractilitatea miocardului. | > Indicati: j ‘Seritmil vertriculare: ‘tahicardie ventriculara; + etrasisole venriculare simptomatice; '* prevenires fibritatiel ventriculare. lasa I antiaritmice: subclasa IB (continuare) | |> Lidecaina este medicatle’de'elactie pentru attri Ventreutare:= | |> Efecte adverse: | | ¢*Tocainida: tremor, voatarea vederi,letargie; | | Fenton: efecte cardio-vascuiare (hipotensiune arterial, etm); “Mexiletine: tremor, voalarea vederi letargie, reat; “PMoricizne: vertij, greats, aitmi | | | | usInfluentarea farmacologic’ a sistemului cardiovascular er | Clasa I antiaritmice: subclasa IC | » Subclasa IC: Propaferiona} Fiecainidal™ Encainida*"tereainiaa; Indecainida; Moricizina; Cibenzolina. > Mecanism de acfiune: blocarea canalelor de Na*, cu efecte minime: pe repolarizare, fir8 efecte antimuscarinice. > Efecte electrofiziologice: ‘@deprimarea fazei 0 a potentialului de aciune; ‘nu influenteaz’ durata potentialului de actiune, durata intervalului = us a; iit ‘}sciiderea vitezei de conducere atrioventricular’ gi intraventricular’: ‘@prelungirea pericadei refractare; “$sciderea automatismului centrilor tertiari; ‘@scBderea contractilitSi miocardui; ‘influent’ minima sau nu influenteaz’ repoiarizarea. Ciasa I antiaritmice: subclasa IC (continuare) | > Indeat: | ‘varitmii ventriculare severe (tahicardie ventziculard, fibrilajie ventricular’); ‘Saritmii supraventriculare (de exemplu, fibritatie atrialé refractara la alte tratamert). |> ehecte adverse: ‘@risc proaritmogen: blocuri atrio-ventriculare, blocuri fasciculare; ‘Sinsuficienta ventriculard stanga. | Clasa a Il-a antiaritmice | ‘> Mecanism de acfiune: blocarel receptoriior babs-aereniergicis=r™—| |> Efecte electrofizilogice: | ‘@scdderea duratei potentialului de actiune; ‘nu influenteaza durata intervalului QT; i ‘@sciderea contractilitatii miocardului; ‘?scliderea automatismului nodulului sinusal; | ‘@sciderea vitezel de conducere atrioventriculars, dar nu influenteaza viteza de conducere intraventricular; ‘}prelungires perioadel refractare; ‘sciderea automatismuluicentrilor teria, > Incicati: ‘tahicardii sinusale, tahiaritmii supraventriculare, prevenirea TPSV; ‘Sextrasistole ventriculare;Influentarea farmacologica a sistemului cardiovascular asa a Ill-a antiaritmice | > CLASA a TIl-a GEE tian Pachony Saat r m| 2 Ibxtiida; Dofetiide, Clofiium; Pranolium; Sotalol (cu mecanism| ditional de clasé a 1-2); 1» Mecanism de actune: blocarea canalelor de K: si blocarea canalelor | rapide pentru Na (inactive in cursul repotarizari. > Bfecta electrofizilogice: | ecregterea duratel potentialului de actiune; ‘crepterea duratel intervallui QT; ‘> scderea automatismului nodulului sinus; ‘sckderea vitezel de conducere atrioventricular, fBri influentarea; vitezei de conducere intraventricular; “prelungirea perioadei refractere; 4 scBderea automatismulul centrlor tera; ‘nu influenteazS contractltatea miocerdului repolaiziri ennai Ciasa a IIT-a antiaritmice (continuare) aR > Indicati: 1 ‘rprevenirea si combaterea aritnilor prin reine sau prin | cregterea automatismului (TPSV, tahicardiiparoxistice vertriculare, fbr arial, futter abit; ‘+tahicardi paroxstice ventrculare ¢florlate ventricular’ recistente| la ae terapi. |> Bhecte adverse: “+hipotensiune arterials > Breiium; ‘bocarea receptorilor beta adrenergici > Sotalol ‘efecte proartmogene. Clasa a IV-a antiaritmice (continuare) > India es RRR sce | tahlardl parotice supravenaiculare prin reinrare; j ‘pfibrlatie atrial, Futter atrial i > etecte adverse: | bloc atriowentricular, bradicardli sinusale (cu exceptia celor’ selective pe canalele de Ca?* ale muscuiaturi netede vasculare), ‘+deprimarea contract! miocardice (cu exceptia celor selective pe canalele de Cai* ale muscuiaturii netede vasculare); ‘hipotenstune arterial (cu exceptia celor selective pe canalele de! Cat ale miocardutu). | > Verapamil este de elect in TPSV. 7