Sntesis Orgnica 1

Tema 7. Sntesis de alquenos por eliminacin de alcoholes y derivados. La

reaccin de Wittig. Estereoselectividad en la reaccin de Wittig. Utilizacin de
acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos. La reaccin de Diels-Alder.
Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reaccin de
Diels-Alder.

Sntesis de alquenos por eliminacin de alcoholes y derivados.

Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalticas
de cidos experimentan una reaccin de deshidratacin que los convierte en
alquenos. Esta reaccin es un equilibrio entre los reactivos (el alcohol de
partida) y los productos (el alqueno y el agua).

H OH
C C C C + H 2O

Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el

alqueno o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante
la destilacin del alqueno, ms voltil que el alcohol porque no puede formar
puentes de hidrgeno, o mediante la adicin de un agente deshidratante que
elimine el agua a medida que sta se va generando. Por ejemplo, el
ciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento en
presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilacin. Como el
ciclohexeno es ms voltil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezcla
de reaccin y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia la
derecha.

OH H3PO4
+ H 2O

ciclohexanol ciclohexeno
(p.eb.=161C) (p.eb.=83C)

Por lo general, si la reaccin se lleva a cabo en medio cido el proceso

sigue un mecanismo E1. La protonacin del grupo hidroxilo lo convierte en un
buen grupo saliente. La eliminacin de agua en el alcohol protonado genera un
carbocatin que pierde un protn para dar lugar al alqueno:
Tema 7 2

Mecanismo de deshidratacin de alcoholes en medio cido

H H
H H O
O O
O
H + O P OH
H O P OH
OH OH
H
H
O H
H + H2O
H
H

H O H O
H O P OH + H O P OH
H OH H OH

El paso que determina la velocidad del proceso es el de la formacin del

carbocatin y por tanto la facilidad de deshidratacin de alcoholes en medio
cido sigue el mismo orden que el estabilidad de los carbocationes.

alcohol 1 < alcohol 2 < alcohol 3

aumenta la velocidad de deshidratacin

Un alcohol tambin se puede transformar en un alqueno en medio bsico.

En este caso no se produce la protonacin del grupo hidroxilo y para convertir a
ste en un buen grupo saliente hay que transformarlo en un ster de cido
sulfnico (un tosilato (Ts) o un mesilato (Ms)). Una vez convertido el alcohol en
tosilato o mesilato, la olefina se obtiene por calentamiento de estos steres en
presencia de una base. En estos casos la reaccin sigue un mecanismo E2.
Sntesis Orgnica 3

Deshidratacin de alcoholes en medio bsico

1 . Formacin del ester de sulfonato

O
OH O S CH3 OTs
O O
N
+ Cl S CH3
O
cloruro de tosilo
tosilato de ciclohexilo

2. Reaccin de eliminacin E2 por reaccin con una base

OTs

t-BuOH ciclohexeno
+ t-BuOK

El mecanismo de la reaccin de eliminacin E2 es estereoespecfico y

exige que el protn que va a ser capturado por la base, y el grupo saliente se
siten en posicin trans-diaxial:

Mecanismo E2 en la eliminacin del tosilato

TsO
Ts O
OTs
H H
H
H
H H
O HO

La sntesis del 1-fenilciclohexeno es un ejemplo de la preparacin de

olefinas mediante la deshidratacin de alcoholes.
Tema 7 4

Retrosntesis del 1-fenilciclohexeno

OH OH
Ph IGF Ph 1,1 Ph
C-C

La retrosntesis se inicia con una etapa de interconversin del grupo

funcional olefina en el grupo funcional alcohol. Este paso transforma al 1-
fenilciclohexeno en el 1-fenilciclohexan-1-ol. Este alcohol se puede analizar
mediante la estrategia de desconexin explicada en el tema 4, lo que conduce
a un sintn aninico Ph(-), cuyo equivalente sinttico es un reactivo
orgametlico Ph-Met, y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es la
ciclohexanona.

sintn equivalente sinttico

Ph PhLi
OH
O

La sntesis se formulara del siguiente modo:

1. Adicin de fenil-litio a la ciclohexanona

O Li OH
O
THF Ph H3O Ph
+ PhLi

2. Deshidratacin cida del 1-fenilciclohexan-1-ol

OH
Ph
Ph H3PO4

calor
1-fenilciclohexeno
Sntesis Orgnica 5

El inconveniente de las reacciones de deshidratacin es que no son muy

regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con
independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la
reaccin de deshidratacin.
Por ejemplo, supongamos que se desee proponer una secuencia sinttica
para el 3-etil-3-hepteno. La retrosntesis de este compuesto podra ser la
siguiente:

Retrosntesis del 3-etil-3-hepteno basada en la deshidratacin de un alcohol

IGF 1,1

OH C-C OH

sintn equivalente sinttico

BrMg

O
OH

La sntesis se podra formular del siguiente modo:

1. Adicin del bromuro de butilmagnesio a la 3-pentanona

THF
+ BrMg
O
OH
Tema 7 6

2. Deshidratacin cida del 3-etil-3-pentanol

H3PO4 - H 2O

OH O H2 H4
H H

- H2 - H4

3-etil-2-hepteno 3-etil-3-hepteno

Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reaccin de

deshidratacin del alcohol transcurre a travs de un carbocatin terciario. Este
intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en
respecto al centro catinico: el protn H2 y el protn H4. Si el carbocatin
elimina el protn H2 se forma el 3-etil-2-hepteno, mientras que la prdida del
protn H4 conduce al 3-etil-2-hepteno. En consecuencia, la sntesis proporciona
una mezcla de alquenos isomricos y carece de inters preparativo.
Sera deseable un mtodo de sntesis de alquenos que no diera lugar a la
formacin de mezclas de olefinas. Este mtodo es la reaccin de Wittig, que
permite un control total sobre la posicin del doble enlace y un control parcial
sobre la estereoqumica del mismo.
El mtodo de Wittig permite la sntesis de olefinas mediante la reaccin de
iluros de fsforo con aldehdos o cetonas. Los iluros de fsforo se obtienen por
reaccin de sales de fosfonio con bases adecuadas. La retrosntesis del 3-etil-
3-hepteno mediante una reaccin de Wittig se indica a continuacin:

Retrosntesis del 3-etil-3-hepteno mediante una reaccin de Wittig

C-C
O Ph3P Br
Wittig PPh3
3-etil-3-hepteno cetona
iluro de fsforo

Los iluros de fsforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan

a partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la
sntesis del 3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se
puede preparar mediante una reaccin SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el
Sntesis Orgnica 7

bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de sntesis del 3-etil-3-
hepteno mediante una reaccin de Wittig se detallan a continuacin:

1. Sntesis de la sal de fosfonio.

SN2
Ph3P Ph3P Br
Br
bromuro de trifenil n-butil fosfonio

2. Generacin del iluro de fsforo.

El iluro de fsforo se genera por reaccin de tipo cido-base entre la sal
de fosfonio (el cido) y una base fuerte, por ejemplo butil-litio.

Ph3P

H
Ph3P Li H
+ + LiBr
H H n-butil-litio H
Br H
Ph3P
n-butano
H
iluro de fsforo

3. Reaccin de Wittig.
El iluro normalmente no se asla sino que se aade, a la mezcla de
reaccin que lo contiene, el aldehdo o la cetona para que tenga lugar el
proceso de formacin del doble enlace C=C. En el caso de la sntesis que nos
ocupa, el compuesto carbonlico que hay que aadir a la reaccin es la 3-
pentanona.

Ph3P
O
O PPh3 O PPh3
H
3-pentanona
betana oxafosfetano

Ph3P O +

xido de trifenilfosfina 3-etil-3-hepteno

Tema 7 8

El iluro de fsforo ataca nucleoflicamente al grupo carbonilo originando

una betana (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente
transformndose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la
olefina y al xido de trifenilfosfina. La formacin del fuerte enlace P-O, con una
energa de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la
transformacin del oxafosfetano en el alqueno y en el xido de trifenilfosfina.

Estereocontrol en la reaccin de Wiitig.

Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en
muchas ocasiones, a la formacin mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z
en funcin del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso.

a) Cuando el iluro est estabilizado el doble enlace que se forma es

mayoritariamente el de configuracin E.
Un iluro se dice que est estabilizado cuando la carga negativa se
deslocaliza por resonancia con un grupo electrn-atrayente. Un ejemplo de
iluro estabilizado es el metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano
(Ph3P=CHCOOMe), cuyas estructuras resonantes se dan a continuacin:

Estructuras resonantes del metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano:

iluro estabilizado

O O O
Ph3P Ph3P Ph3P
OMe OMe OMe
H H H
I II III

El Ph3P=CHCOOMe presenta, adems de las estructuras resonantes I y

II, que contienen todos los iluros, una tercera estructura resonante adicional, la
estructura III, que es la que ayuda a estabilizar el iluro por deslocalizacin de la
carga negativa sobre el carbonilo del ster metlico.
Otro caso de iluro estabilizado lo constituye el bencilidentrifenilfosforano
(Ph3P=CHPh). En este caso el iluro se estabiliza por deslocalizacin de la
carga negativa sobre el anillo aromtico, como se aprecia en las estructuras
resonantes II, III y IV que se indican en la siguiente figura:

Estructuras resonantes del bencilidentrifenilfosforano:

iluro estabilizado

Ph3P Ph3P Ph3P Ph3P

H H H H
I II III IV
Sntesis Orgnica 9

La reaccin de estos iluros estabilizados con aldehdos proporciona

mayoritariamente el compuesto olefnico con configuracin E en el doble
enlace. Por ejemplo, la reaccin entre benzaldehdo y el Ph3P=CHCOOMe
forma muy mayoritariamente el (E)-3-fenilpropenoato de metilo:

Sntesis de alquenos E con iluros estabilizados

H O H
Ph3P COOMe
Ph O +
OMe Ph
H H

(E)-3-fenilpropenoato de metilo

b) Cuando el iluro no est estabilizado el doble enlace que se forma

es mayoritariamente el de configuracin Z.
Un iluro no estabilizado es el que presenta muy poca deslocalizacin de la
carga negativa. Un ejemplo de esta clase de iluros lo constituye el
etilidentrifenilfosforano, cuyas estructuras resonantes se indican a continuacin:

Estructuras resonantes del etilidentrifenilfosforano:

iluro no estabilizado

Ph3P CH3 Ph3P CH3

H H

Al contrario que en los dos iluros anteriores el grupo metilo del

Ph3P=CHCH3 no puede deslocalizar la carga negativa ni por efecto inductivo ni
por efecto resonante.
La reaccin de este iluro con aldehdos proporciona mayoritariamente el
compuesto olefnico con configuracin Z en el doble enlace.
Tema 7 10

Sntesis de alquenos Z con iluros no estabilizados

H H
H
Ph O + Ph3P CH3
Ph
H CH3

(Z)-1-fenil-1-propeno

Una ejemplo de aplicacin de las reacciones de Wittig estereoselectivas lo

constituye la sntesis del (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno, que se podra analizar del
siguiente modo:

Retrosntesis del (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno

Ph3P
C-C O

Wittig H

El aldehdo resultante de la desconexin, el 3-metilpentanal, se podra

continuar desconectando mediante el siguiente esquema retrosinttico:

Retrosntesis del 3-metilpentanal

O IGF HO 1,2
HO
H C-C

Los equivalentes sintticos de esta desconexin son los siguientes:

sintn equivalente sinttico

O
HO

BrMg
Sntesis Orgnica 11

La sntesis del aldehdo sera:

1. Formacin del reactivo de Grignard

Br THF BrMg
+ Mg

2. Apertura nucleoflica del epxido por reaccin con el Grignard

O BrMg BrMgO H3O HO

+

3. Oxidacin del alcohol a aldehdo

HO PCC O
CH2Cl2 H

4. Sntesis de la sal de fosfonio y generacin del iluro.

Por otra parte, la reaccin entre el bromuro de bencilo y el Ph3P dar
lugar a una sal de fosfonio, que por ionizacin proporcionar el iluro
estabilizado necesario para la reaccin de Wittig:

Br tolueno PPh3 Br
+ Ph 3P

sal de fosfonio

H H H

PPh3 Br PPh3
+ n-BuLi + LiBr + n-BuH
iluro
5. Reaccin de Wittig.
Por ltimo, la reaccin de Wittig entre el iluro y el aldehdo proporcionar
mayoritariamente la olefina de configuracin E en el doble enlace:

PPh3 O
+
H
Tema 7 12

Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos.

Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a que la similtud
entre las electronegatividades del carbono y del hidrgeno provoca una
comparticin casi igual de la densidad electrnica. Sin embargo, no todos los
tomos de carbono de un compuesto orgnico tienen la misma
electronegatividad. Fe hecho, un carbono que presente hibridacin hibridacin
sp es ms electronegativo que un carbono con hibridacin sp2, que a su vez es
ms electronegativo que un carbono con hibridacin sp3, el cual es ligeramente
ms electronegativo que un hidrgeno. Esta diferencia de electronegatividad en
funcin del tipo de hibridacin del tomo de carbono se explica del siguiente
modo:
La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un tomo
de mantener a los electrones cerca de su ncleo. Cuanto ms cerca estn los
electrones del ncleo ms electronegativo es el tomo. La distancia media
entre un electrn 2s y el ncleo atmico es menos que la distancia media entre
un electrn 2p y el ncleo. Por tanto, los electrones en un orbital hbrido sp, que
contiene un 50% de carcter s, estn ms cercanos, en trminos medios, al
ncleo que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carcter
s. Por el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 estn ms cerca
del ncleo, como media, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia,
cunto mayor sea el carcter s de los orbitales hbridos de un tomo de
carbono mayor ser la electronegatividad de ste, de manera que el orden de
electronegatividad relativa ser:

sp > sp 2 > sp 3

aumento de la electronegatividad

Cuanto mayor es la electronegatividad del tomo al cual est unido el

hidrgeno mayor es la facilidad para liberar este hidrgeno. Cuanto mayor es la
facilidad con la que se rompe el enlace con el hidrogeno mayor es la acidez del
compuesto.

electronegatividad N < O < F

fuerza cida NH3 < H2O < HF

pKa =36 pKa =15.7 pKa =3.2

aumento de la electronegativida y de la acidez

Sntesis Orgnica 13

Como la electronegatividad sigue el orden sp > sp2 > sp3 ya se puede

afirmar que el acetileno ser ms cido que el etileno y ste ms cido que el
etano. De hecho, el pKa estimado de estos tres hidrocarburos es:

pKa de los hidrocarburos

HC CH H2C CH2 H3C CH3

pKa = 25 pKa = 44 pKa = 50

En el siguiente esquema se compara la acidez de los tres hidrocarburos

anteriores con la de otros compuestos de la segunda fila del sistema peridico:

pK a de compuestos de la segunda fila del Sistema Peridico

H3C CH3 H2C CH2 NH 3 HC CH H2O HF

pKa= 50 pKa= 44 pKa= 36 pKa= 25 pKa= 15.7 pKa= 3.2

aumento de la acidez

Las bases conjugadas de estos cidos tienen el siguiente orden de

basicidad:

H3C CH2 > H2C CH > H2N > HC C > HO > F

aumento de la basicidad

La consecuencia que hay que extraer de las dos tablas anteriores es que
para arrancar un protn de un cido (A-H) hay que emplear una base (B -) que
sea ms fuerte que la base conjugada del cido (A -). Por ejemplo, el acetileno
HCCH se puede ionizar por reaccin con el anin amiduro NH2(-) porque esta
base es ms fuerte que el anin acetiluro HCC(-), la base conjugada del
acetileno.
Tema 7 14

RC C H + H2N RC C + NH3
anin amiduro anin acetiluro
(base muy fuerte)

Se puede hacer un clculo estimativo de la constante de equilibrio de esta

reaccin que sera Ka=1011.

Si en lugar del anin amiduro se emplea el anin hidrxido la reaccin de

ionizacin del acetileno no tiene lugar porque el anin hidrxido es una base
demasiado dbil y no consigue arrancar el protn enlazado a un carbono sp. La
constante de equilibrio de este proceso sera de Ka=10-9.3.

RC CH + OH RC C + H 2O

anin hidrxido anin acetiluro

(base dbil)

La relativa acidez de los hidrgenos enlazados a los carbonos sp marca la

qumica de los acetilenos terminales. Cuando se dice que esta clase de
hidrgenos son cidos se entiende que lo son en relacin a los otros
hidrgenos enlazados a tomos de carbono con hibridacin sp2 o sp3.
Sntesis Orgnica 15

Empleo de los aniones alquinuro en sntesis

a) como nuclefilos en reacciones SN2: creacin de enlaces C-C por

reaccin con haluros de alquilo.
Un anin acetiluro puede emplearse como nuclefilo en reacciones de C-
alquilacin con haluros de alquilo. Este tipo de reacciones transcurren mediante
mecanismos SN2. Por ejemplo, el 3-hexino se puede sintetizar a partir del 1-
butino mediante la ionizacin de ste con amiduro sdico seguida de reaccin
del alquinuro sdico con bromuro de etilo.

Creacin de enlaces C-C mediante reacciones SN2

entre alquinuros y haluros de alquilo

1. Ionizacin del alquino terminal

CH3CH2C CH + NaNH 2 CH3CH2C C Na + NH 3

1-butino

2. Reaccin S N2 del alquinuro con un haluro primario

CH3CH2C C Na + CH3CH2 Br CH3CH2C CCH2CH3 + NaBr

3-hexino

Este proceso de C-alquilacin de alquinuros es una va indirecta para la

sntesis de olefinas. Por ejemplo, la hidrogenacin del 3-hexino con el
catalizador de Lindlar (Pd/BaSO4 y quinoleina) proporciona el (Z)-3-hexeno. Por
otra parte, la reduccin del triple enlace con sodio disuelto en amoniaco lquido
conduce al (E)-3-hexeno:

H H
H2, Pd/BaSO4
quinoleina CH3CH2 CH2CH3
(Z)-3-hexeno
CH3CH2C CCH2CH3
3-hexino
CH3CH2 H
Na, NH 3(l)
H CH2CH3

(E)-3-hexeno
Tema 7 16

A continuacin, se pondr de manifiesto la potencialidad sinttica de los

alquinos terminales mediante la discusin de la sntesis, tomada de la literatura
cientfica, del disparlure, una feromona de atraccin sexual de cierta clase de
polillas. La retrosntesis de este compuesto sera la siguiente:

H
IGF H
O
H H
disparlure

IGF
Br

1-bromo-5-metilhexano
+
H

1-dodecino

H H + Br
acetileno 1-bromodecano

La primera etapa retrosinttica es la interconversin del grupo funcional

epxido en doble enlace Z, que se puede obtener de forma estereoespecfica
por hidrogenacin controlada del triple enlace del hidrocarburo acetilnico que
se indica en el esquema anterior. La desconexin de uno de los enlaces Csp3-
Csp lleva al 1-dodecino y al 1-bromo-5-metilhexano. Por ltimo, la desconexin
del enlace Csp3-Csp del 1-dodecino conduce al acetileno y al 1-bromodecano.
De acuerdo con el anterior esquema retrosinttico la sntesis del
disparlure se planteara del siguiente modo:

Sntesis:

1. C-alquilacin del acetiluro sdico con 1-bromodecano: formacin del primer

enlace Csp3-Csp.

H C C H + NaNH 2 H C C Na + NH 3
acetileno

SN2
H C C Na + Br H C C (CH2)9CH3
1-bromodecano
Sntesis Orgnica 17

1. Formacin del segundo enlace Csp3-Csp.

H C C + NaNH 2 Na C C (CH2)9CH3 + NH 3

Br SN2
+ Na C C (CH2)9CH3 (CH2)9CH3

1-bromo-5-metilhexano

3. Hidrogenacin cis del triple enlace.

H 2, Pd/BaSO4 H
(CH2)9CH3
quinoleina H

5. Epoxidacin del doble enlace.

H H
MCPBA
O
H H
disparlure

b) como nuclefilos en adiciones a grupos carbonilo

Un anin alquinuro tambin se puede emplear en la formacin de enlaces
C-C mediante la adicin nucleoflica a grupos carbonilo de aldehdos y de
cetonas.

Creacin de enlaces C-C mediante la adicin de aniones alquinuro

a grupos carbonilo

O
H 3O
RC C RC C O RC C OH

En relacin con el anterior esquema sinttico, el diol acetilnico 2,5-

dimetil-3-hexin-2,5-diol se podra analizar del siguiente modo:
Tema 7 18

Retrosntesis del 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol

OH OH OH OH
C C C C

sintn equivalente sinttico

OH OH
C C C C H , base

OH O

La desconexin de uno de los enlaces Csp3-Csp lleva a la acetona y a la

base conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol. A su vez, este alcohol acetilnico se
desconectara del siguiente modo:

Retrosntesis del 2-metil-3-butin-2-ol

OH OH
C C H C C H

La sntesis sera:

1. Adicin nucleoflica del acetiluro sdico a la acetona

H C C H + NaNH 2 NH 3 + Na C C H

O O Na OH
H3O
Na C C H C C H C C H

2-metil-3-butin-2-ol
Sntesis Orgnica 19

2. Adicin nucleoflica a la acetona de la base conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol

OH O Na
C C H + 2 NaNH 2 2 NH 3 + C C Na

dianin

O Na O Na O O Na OH OH
H 3O
C C Na C C C C

dianin

La adicin del anin acetiluro a la acetona generar, despus de la

hidrlisis cida de la mezcla de reaccin, el 2-metil-3-butin-2-ol. La reaccin de
este compuesto con dos equivalentes de NaNH2 dar lugar al dianin indicado
en el esquema de sntesis. Este compuesto presenta dos centros con elevada
densidad electrnica: el oxgeno alcoxdico y el carbono aninico. Si se aade
a la reaccin 1 equivalente de un compuesto electroflico, por ejemplo acetona,
tiene lugar una reaccin quimioselectiva, con preferencia de la C-alquilacin
sobre la O-alquilacin, debido a que el carbono aninico es mucho ms
nucleoflico que el oxgeno alcoxdico. La hidrlisis cida de la mezcla de
reaccin proporcionar el 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol.
Tema 7 20

La reaccin de Diels-Alder
En 1906, el qumico alemn Albrecht descubri que la reaccin entre el
ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimrico, que
ahora se sabe que es el compuesto 1.

O
O
+

ciclopentadieno O
O
p-benzoquinona 1

En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la

reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y
determinados alquenos. Por ejemplo, la reaccin entre el ciclopentadieno y el
anhidrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con
rendimientos prcticamente cuantitativos

O
benceno O
+ O
reflujo
O
O
2 (100%) O
ciclopentadieno anhidrido maleico

De igual modo, la reaccin entre el ciclopentadieno y la acrolena en ter

a reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento.

O
O
+ H

H
ciclopentadieno acrolena
3 (95%)

Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas

relacionadas con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el
premio Nobel de Qumica en 1950. Desde entonces, la reaccin entre un dieno
y un alqueno para generar un anillo ciclohexnico se conoce con el nombre de
reaccin de Diels-Alder. Al producto de la reaccin se le denomina tambin
producto de cicloadicin [4+2] dado un sistema de 4 electrones (el dieno)
reacciona con un sistema de dos electrones (el dienfilo).
Sntesis Orgnica 21

La velocidad de reaccin del ciclopentadieno en los procesos Diels-Alder

depende del tipo de alqueno con el que reacciona. Se acaba de comentar que
el ciclopentadieno reacciona con acrolena en ter a temperatura ambiente
para dar un 95% del aducto 3. Sin embargo, el ciclopentadieno slo reacciona
con el etileno en un reactor a presin a 200C y a 5800 psi, para dar, despus
de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reaccin
entre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo slo se consigue en un reactor a
presin a 190C durante 10 horas y proporciona slo un 25% del aducto 5.

CH2 200C
+
CH2 5800 psi, 32h
etileno 4 (74%)

OAc
190C OAc
+
presin, 10h
acetato de vinilo 5 (25%)

Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos

elctrnicamente ricos, como el acetato de vinilo, slo reaccionan con
ciclopentadieno bajo condiciones de reaccin muy vigorosas. Esta diferencia de
comportamiento contrasta con la fcil reactividad del ciclopentadieno con los
alquenos electrnicamente deficientes como la acrolena, la p-benzoquinona o
el anhidrido maleico y se puede explicar mediante las energa relativas de los
orbitales frontera del dieno y del dienfilo, como se ver un poco ms adelante.

Mecanismo de la reaccin de Diels-Alder desde el punto de vista de los

Orbitales Moleculares Frontera.
a) Orbitales Moleculares Frontera del etileno.
El enlace del etileno se explica mediante el solapamiento de dos
orbitales atmicos p. Este recubrimiento orbitlico puede ser descrito
matemticamente mediante la mecnica cuntica. El resultado de este
tratamiento matemtico se puede describir mediante trminos no matemticos
utilizando la teora del Orbital Molecular.
Los dos lbulos que forman un orbital p son de fases opuestas. Si la
aproximacin de dos orbitales p permite el solapamiento de lbulos que
presentan la misma fase se establece entre los dos tomos una interaccin
atractiva que forma un enlace covalente.
Tema 7 22

Si por el contrario, los dos orbitales p se aproximan de forma que se

enfrenten lbulos de fase opuesta se establecer entre los dos tomos una
interaccin repulsiva.
Los electrones llenan los orbitales moleculares siguiendo las mismas
reglas que se emplean para el llenado de orbitales atmicos:

.- los electrones van llenando los orbitales moleculares de menor energa.

.- un orbital molecular slo puede contener dos electrones.

La combinacin de los dos orbitales atmicos p del etileno origina dos

orbitales moleculares: un orbital molecular enlazante y un orbital molecular
antienlazante *.
Una forma comn de obtener una imagen aproximada de un orbital
molecular es dibujar un orbital p en cada tomo, con indicacin de los signos
de la funcin de onda de cada lbulo orbitlico. Hay que tener en cuenta que
los signos matemticos + o de los lbulos orbitlicos se derivan de las
ecuaciones mecano-cunticas que los describen e indican la fase de la funcin
de onda, no cargas elctricas.
El orbital molecular enlazante se forma por solapamiento constructivo de
los dos orbitales atmicos p que estn en fase. Esto significa que el signo de la
funcin de onda que describe a estos dos orbitales atmicos es el mismo. El
orbital antienlazante * se forma por combinacin lineal de los dos orbitales
atmicos p cuya funcin de onda tiene signos opuestos.

sistema de orbitales moleculares del etileno

nodo

+ -
LUMO
- +
orbital molecular* antienlazante

+ +
orbitales atmicos p
- -

+ +
HOMO
energa
- -
orbital molecular enlazante
Sntesis Orgnica 23

Los orbitales moleculares tienen energas que se distribuyen

simtricamente por arriba y por debajo de la energa de los orbitales p
originales En el estado fundamental del etileno los dos electrones que
constituyen el enlace se encuentran en el orbital molecular de enlace y el
orbital molecular antienlazante est vaco.
Al orbital molecular enlazante se le denomina orbital HOMO, del ingls
Highest Occupied Molecular Orbital. Al orbital vaco * antienlazante se le
denomina LUMO, del ingls Lowest Unoccupied Molecular Orbital.

b) Orbitales moleculares frontera del 1,3-butadieno.

En un dieno conjugado, como el 1,3-butadieno, los orbitales atmicos p
desde C1 a C4 se solapan dando un sistema extendido de cuatro orbitales
moleculares , denominados 1 , 2 , 3 y 4 . Dos de los orbitales moleculares
son enlazantes y los otros dos son antienlazantes. El orbital molecular de
mnima energa 1 se forma por solapamiento de las funciones de onda de los
orbitales p, cuyas fases positivas se solapan constructivamente en una cara de
la molcula, y cuyas fases negativas se solapan constructivamente en la otra
cara de la molcula.
Un orbital molecular es enlazante si el nmero de interacciones
enlazantes es mayor que el nmero de interacciones antienlazantes. Como el
nmero de interacciones antienlazantes es igual al nmero de nodos se puede
tambin afirmar que un orbital molecular es enlazante si el nmero de
interacciones enlazantes es mayor que el nmero de nodos. El orbital
molecular 1 tiene tres interacciones de enlace entre C1-C2, C2-C3 y C3-C4 y
ninguna interaccin antienlazante, o lo que es lo mismo: ningn nodo. Por
tanto, es un orbital molecular enlazante.

Sistema de orbitales moleculares del 1,3-butadieno

+ - + -
4
- + - +

+ - -- +
3 LUMO
- + + -

+ + - -
2 HOMO
- - + +
energa
+ + + +
1
- - - - niveles de energa
del estado fundamental
Tema 7 24

El segundo orbital molecular 2 tiene un nodo en el centro de la molcula

y presenta dos interacciones de enlace entre C1-C2 y C3-C4 y una interaccin
antienlazante entre C2-C3. Como el nmero de interacciones enlazantes es
mayor que el nmero de nodos el orbital molecular 2 es enlazante.
El tercer orbital molecular 3 tiene dos nodos y presenta una interaccin
de enlace entre C2-C3 y dos de antienlace entre C1-C2 y C3-C4. Globalmente
es un orbital antienlazante porque el nmero de nodos es mayor que el nmero
de interacciones enlazantes.
El cuarto orbital molecular 4 no tiene interacciones de enlace y presenta
tres nodos. Es un orbital molecular antienlazante y es el de mxima energa.
Cada orbital molecular del 1,3-butadieno puede dar cabida a dos
electrones. Como el 1,3-butadieno tiene cuatro electrones los orbitales
moleculares que se llenan primero son los dos de menor energa. Por tanto, en
el estado fundamental del 1,3-butadieno los dos orbitales moleculares 1 y 2
estn llenos y los dos antienlazantes 3 y 4 estn vacos. El orbital ocupado de
ms alta energa (orbital HOMO) es el 2 , y el orbital vaco de menor energa
(orbital LUMO) es el 3 .

c) La reaccin de Diels-Alder mediante el sistema de orbitales frontera.

Las interacciones orbitlicas que explican la reaccin de Diels-Alder son
las que se producen entre los orbitales frontera del dieno y del dienlifo y por
tanto la cicloadicin [4+2] puede tener lugar mediante la interaccin entre el
HOMOdieno-LUMOdienfilo o mediante la interaccin LUMOdieno-HOMOdienfilo.

* LUMOdienfilo
LUMOdieno
3

energa
HOMOdieno 2
HOMOdienfilo

1.3-butadieno etileno
Sntesis Orgnica 25

Para que se produzca la reaccin de Diels-Alder, y cualquier otra

reaccin, los orbitales de las dos especies reactivas deben aproximarse a la
distancia de enlace. En una reaccin Diels-Alder el solapamiento orbitlico mas
eficiente tiene lugar cuando el dieno y el dienfilo se aproximan en planos
paralelos. En el siguiente esquema orbitlico se aprecia cmo la aproximacin
en planos paralelos permite el solapamiento en fase de los orbitales
moleculares frontera del dieno y del dienfilo:

HOMOdieno (2 ) LUMOdieno (3 )

LUMOdienfilo (*) HOMO dienfilo()

La aproximacin del dieno y del dienfilo en planos paralelos y la

formacin concertada de enlaces explican, como se ver ms adelante, la
estereoselectividad y la estereoespecificidad de la reaccin de Diels-Alder.
Anteriormente se ha visto que la reaccin ente el ciclopentadieno y el
etileno slo tiene lugar en condiciones muy drsticas de presin y temperatura.
De igual modo, la reaccin entre el 1.3-butadieno y el etileno proporciona tan
slo un 16% de ciclohexeno despus de 17 horas de reaccin a 200C y 4500
psi de presin. Estas condiciones de reaccin tan drsticas contrastan con las
de la reaccin entre el 1,3-butadieno y el acrilato de etilo, que tiene lugar a
temperatura ambiente y presin atmosfrica, proporcionando el producto de
cicloadicin casi con rendimiento cuantitativo.
En la siguiente figura se describen las interacciones HOMOdieno-
LUMOdienfilo para la reaccin del 1,3-butadieno con el etileno y con el acrilato
de etilo. En el esquema slo se representan, para mayor claridad, los dos
orbitales frontera del 1,3-butadieno. Se puede apreciar que el nivel de energa
de los orbitales moleculares del acrilato de etilo es menor que el de los
orbitales moleculares del etileno, lo cual se explica por la conjugacin del doble
Tema 7 26

enlace con el grupo ster. La disminucin del nivel de energa de los orbitales
moleculares del acrilato implica una menor diferencia de energa entre los
orbitales frontera HOMObutadieno-LUMOacrilato (9.07 eV), lo que se traduce en una
mayor efectividad del solapamiento orbitlico y en una mayor velocidad de la
reaccin. Por otra parte, el diferencia de energa entre el HOMObutadieno-
LUMOetileno es de 10.57 eV, lo que explica por qu los dienfilos que no
contienen grupos electrn-atrayentes reaccionan con los dienos en condiciones
mucho ms duras que las que requieren los dienfilos como el acrilato

interaciones HOMO dieno-LUMO dienfilo del butadieno

con el etileno y el acrilato de etilo

+1.5 eV
LUMO dienfilo
* +1.0 eV

3 LUMO dieno O eV
LUMO dienfilo
*
energa E = 10.57

E = 9.07

-9.07 eV
-10.52 eV 2 HOMO dieno
HOMO dienfilo

-10.72 eV
HOMO dienfilo

etileno

1,3-butadieno
COOEt
acrilato de etilo
Sntesis Orgnica 27

Estereoespecificidad de la reaccin de Diels-Alder.

La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica porque la configuracin
de los reactivos se transmite ntegramente al producto de la reaccin. Si los
sustituyentes del dienfilo son cis sern cs en el producto. Si son trans sern
trans en el producto, tal y como se indica en las reacciones que se dan a
continuacin:

H COOCH3 COOCH3
+
H CH3 CH3

dienfilo cis producto cis

H COOCH3 COOCH3
+
H3C H CH3

dienfilo trans producto trans

De igual modo, la estereoqumica del dieno tambin se transmite con total

fidelidad al producto de la reaccin de Diels-Alder:

CH3 CH3 H
CN
NC CN
H CN
+
H CN
NC CN
CN
CH3 CH3 H

H H CH3
CN
CH3 NC CN
CN
+
H CN
NC CN
CN
CH3 CH3 H

La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica porque es concertada:

todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la
estereoqumica de los reactivos se transmite ntegramente a los productos de
la reaccin.
Tema 7 28

perfil de energa de una reaccin Diels-Alder

estado de transicin

reactivos
energa

producto

coordenada de reaccin

Estereoselectividad de la reaccin de Diels-Alder.

Cuando el dieno es un compuesto cclico el producto de la reaccin de
Diels-Alder es un aducto bicclico con puente. La reaccin puede dar lugar a
dos aductos diastereoismericos denominados endo y exo.

COOCH3
+

+ H + COOCH3
COOCH3 H
endo exo

Si el sustituyente del dienfilo est situado lejos del puente el aducto es el

endo. Si el sustituyente est situado cerca del puente el producto de la reaccin
se denomina exo.
Si la reaccin se efecta bajo condiciones de control cintico el ismero
mayoritario de la reaccin es el endo. (producto de control cintico, pcc). Este
aducto se forma ms rpidamente que el aducto exo (producto de control
termodinmico, pct) debido a que el estado de transicin que lo genera
presenta interacciones orbitlicas secundarias que lo estabilizan:
Sntesis Orgnica 29

interaccin orbitlica secundaria

H
H H H
H
H3COOC COOCH3
H H3OOC
H

estado de transicin endo producto endo

H COOCH3
H H
H H
COOCH3 H H
COOCH3
producto exo
estado de transicin exo

El producto endo se forma ms rpidamente que el exo, pero en

condiciones de control termodinmico el compuesto que se formar
mayoritariamente es el exo, que es ms estable que el endo porque tiene
menos intereacciones estricas.

energa

endo (cct)

exo (pct)

coodenada de reaccin
Tema 7 30

Regioselectividad en la reaccin de Diels-Alder

En la reaccin entre el 1-metoxi-1,3-butadieno y la acrolena se pueden
formar dos productos de cicloadicin: el 2-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehdo y
el 5-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehdo. El primero de ellos es el producto
mayoritario de la reaccin:

OCH3 OCH3 OCH3

CHO CHO

+ +
CHO
1-metoxi-1,3-butadieno 2-metoxi-3-ciclohexeno- 5-metoxi-3-ciclohexeno-
carbaldehido carbaldehdo
mayoritario minoritario

Por otra parte, la reaccin Diels-Alder entre el 2-etoxi-1,3-butadieno y el

acrilato de etilo proporciona mayoritariamente el 4-etoxi-3-
ciclohexenocarboxilato de metilo.

EtO COOCH3 EtO EtO COOCH3

+ +
COOCH3
2-etoxi-1,3-butadieno 4-etoxi-3-ciclohexeno-
carboxilato de metilo
mayoritario
3-etoxi-3-ciclohexeno-
carboxilato de metilo
minoritario

Por comparacin con las reacciones de Sustitucin Electroflica Aromtica

(S EAr) se dice que las reacciones Diels-Alder son orto y para dirigentes. Esta
preferencia de la reaccin de Diels-Alder se puede explicar asumiendo que el
estado de transicin favorecido ser el que presente una mayor interaccin
HOMO-LUMO, que es la que tiene lugar entre los tomos de carbono con los
mayores coeficientes orbitlicos (en valor absoluto).
Los coeficientes orbitlicos del orbital molecular HOMO, en el 1-metoxi-
1,3-butadieno, son 0.523 y 0561 en C1 y C4 respectivamente. Los
coeficientes orbitlicos del LUMO de la acrolena son 0.577 y 0.593 en C2 y
C3 respectivamente. La orientacin favorecida entre el dieno y el dienfilo es la
que solapa el C4 del dieno (0.561 en valor absoluto) con el C3 del dienfilo
(0.593).
Sntesis Orgnica 31

OMe 1
1 CHO
2 0.532 - 0.577 2

3
0.593 3
- 0.561
4

1-metoxi-1,3-butadieno acrolena

aproximacin orto aproximacin meta

0.532 0.532
- 0.561 OMe - 0.561 OMe
OMe OMe
CHO
CHO
- 0.577
CHO
0.593
mayoritario HOC minoritario
0.593
- 0.577
Tema 7 32

Desconexiones de aductos Diels-Alder.

Las reacciones de Diels-Alder originan anillos ciclohexnicos. Para
proponer el producto de la reaccin y la posicin correcta de los nuevos
enlaces y es aconsejable seguir el movimiento de los electrones mediante
flechas. Del mismo modo se puede desconectar un anillo ciclohexnico al dieno
y al dienfilo originales mediante la ayuda de flechas tal y como se describe en
el siguiente esquema.

1 1
6 X
2 D-A 2
X
6

3 3 5
5
4 retro D-A 4
dieno dienfilo aducto ciclohexnico

El compuesto tricclico que se indica a continuacin se puede

desconectar, mediante la metodologa anterior, al dieno y al dienfilo que se
indican en el esquema:

Retrosntesis

D-A
dieno
H
O
dienfilo (1)
O

El problema de esta desconexin es que surge un dienfilo (compuesto 1)

que es un mal dienfilo porque el doble enlace no est conjugado con un grupo
electrn-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reaccin de Diels-Alder
el rendimiento de la reaccin ser, casi con toda seguridad, muy bajo. Una
alternativa podra ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhdrido
maleico. Este ltimo compuesto podra ser incluso superior al compuesto 2,
porque al ser un dienfilo simtrico no plantear problemas de
regioselectividad.
Sntesis Orgnica 33

Equivalentes sintticos del dienfilo 1

O
(g-butirolactona)
O
dienfilo 2

O O
dienfilo 1
O
O
dienfilo 3 (anhidrido maleico)

Por otra parte, el dieno que surge de la desconexin, el 1-vinilciclohexeno,

se puede analizar del modo que se indica a continuacin:

Retrosntesis del 1-vinilciclohexeno

OH
OH
IGF 1,1

C-C
1-vinilciclohexeno

La sntesis de este compuesto sera:

OH
O
THF H3PO 4
+ BrMg

1-vinilciclohexeno

La reaccin de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhdrido

maleico, en condiciones de control cintico, dar lugar estereoselectivamente al
producto endo tal y como se describe a continuacin:
Tema 7 34

H H H
O O
O O
O O H
H O H O
H H O
H
estado de transicin endo
aducto endo

La reaccin de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada

tres nuevos centros asimtricos. Para poner de manifiesto la potencialidad
sinttica de esta reaccin hay que tener en cuenta que en una reaccin en la
que se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8
estereoismeros (23). La reaccin anterior slo forma dos: el que est dibujado
en el esquema y su enantimero.
La formacin del enantimero es inevitable. Como el dieno y el dienfilo
son aquirales el producto de la reaccin es una mezcla racmica. El otro
enantimero se forma mediante la orientacin alternativa:

O O
O O O
H O
H H
H H
O
H
H O
H
H O
estado de transicin aducto enantiomrico endo
enantiomrico endo

El producto final se obtendr a partir del aducto Diles-Alder por reduccin

con LiAlH4, lo que proporcionar un diol, que mediante deshidratacin
catalizada por cidos dar lugar al anillo de tetrahidrofurnico:
Sntesis Orgnica 35

H LiAlH4 H H
O
H THF H OH
H O H
O HO
aducto D-A
diol

-H H - H2O H
H H
H H O
H
H H H H
O O
OH
H