Psiq Biol.

2012;19(S1):1520

Psiquiatra Biolgica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Revisin

Farmacogentica de las reacciones adversas a los antipsicticos en pacientes

con esquizofrenia
Adriana Farr a, , Mara Jess Arranz a,b,c , Josena Prez Blanco a,d , Rosa Cataln d,e y Vctor Prez a,d
a
Servicio de Psiquiatra, Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Espa
na
b
Fundaci Docncia i Recerca, Mtua Terrassa, Terrassa, Barcelona, Espa na
c
Department of Neuroscience, Institute of Psychiatry, Kings College London, Londres, Reino Unido
d
Centro de Investigacin Biomdica en Red en el rea de Salud Mental (CIBERSAM), Espa na
e
Hospital Clnic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espana

informacin del artculo r e s u m e n

Palabras clave: Esta revisin se centra en los conocimientos actuales en el campo de la farmacogentica que tienen rela-
Farmacogentica cin con las reacciones adversas a los antipsicticos en pacientes con esquizofrenia. En el momento actual
Efectos adversos hay numerosas investigaciones que han intentado determinar variantes genticas que permitan predecir
Antipsicticos
el riesgo individual de padecer efectos secundarios al tratamiento con antipsicticos. Mltiples estudios
Sntomas extrapiramidales
Aumento de peso
determinan que polimorsmos de las enzimas del citocromo P450 y de los receptores dopaminrgicos
Sndrome metablico pueden estar relacionados con un mayor riesgo de trastornos del movimiento inducidos por antipsic-
Agranulocitosis ticos. Por otro lado, tanto el sistema serotoninrgico como la leptina se han relacionado con el control
del apetito, y variantes del receptor 5-HT2C y del gen de la leptina pueden estar asociadas al aumento
de peso en el contexto del tratamiento con estos frmacos. Estudios centrados en el riesgo de agranulo-
citosis con clozapina han concluido que variantes del sistema mayor de histocompatibilidad pueden ser
responsables de un incremento del riesgo de aparicin de esta reaccin adversa.
2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Pharmacogenetics of antipsychotic adverse effects in patients with

schizophrenia

a b s t r a c t

Keywords: This review focuses on the current knowledge on pharmacogenetics related to adverse reactions to
Pharmacogenetics antipsychotics in patients with schizophrenia. Numerous studies have attempted to identify genetic
Adverse effects variants that predict individual risk of side effects during antipsychotic treatment. Several of these stu-
Antipsychotics
dies have determined that polymorphisms of cytochrome P450 enzymes and dopamine receptors may
Extrapyramidal symptoms
be related to an increased risk of movement disorders induced by antipsychotics. On the other hand, the
Weight gain
Metabolic syndrome serotonergic and leptin systems can regulate food intake, and polymorphisms in the 5-HT2C and leptin
Agranulocytosis genes have been associated with antipsychotic-induced weight gain. Several studies have investigated
the risk of agranulocytosis during clozapine treatment, and concluded that genetic variants of the major
histocompatibility complex may be related with and increased risk of agranulocytosis.
2012 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin ecaces para el tratamiento tanto agudo como de mantenimiento

El tratamiento con antipsicticos en la esquizofrenia se remonta
cincuenta del pasado siglo, cuando de forma
a la dcada de los anos
casual se descubri y apareci el primer antipsictico (clorpro-
mazina). Los antipsicticos son frmacos que han demostrado ser
Autor para correspondencia.
Correo electrnico: afarrema@santpau.cat (A. Farr).
de la esquizofrenia, y por este motivo son la base del tratamiento
farmacolgico de esta enfermedad. Los antipsicticos se clasican
en 2 grandes grupos: los llamados de primera generacin o tpicos
y los de segunda generacin o atpicos.
Los antipsicticos de primera generacin o tpicos ejercen
su accin fundamental bloqueando los receptores dopaminr-
gicos, principalmente los receptores D2 de la va mesolmbica.
Sin embargo, este bloqueo tambin afecta a las otras vas dopa-
minrgicas, por lo que parte de los efectos adversos de estos

1134-5934/$ see front matter 2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2012.10.003
16 A. Farr et al / Psiq Biol. 2012;19(S1):1520

Tabla 1
Lista de genes asociados con el uso de antipsicticos y la aparicin de efectos extrapiramidales, aumento de peso y agranulocitosis, en ms de un artculo publicado

Gen Polimorsmo Asociacin descrita Referencia

44,64,65
BDNF Val66Met, (GT)n Asociado con DT
24,25
COMT 408-C/G, A-278G & G158A Asociado con DT
7,17,19,20
CYP1A2 *F,*1C,163-C/A,1545C>T Asociado con DT
6-9,12,16,26
CYP2D6 Varios Asociado con DT y parkinsonismo
21,22
D2 Varios Asociado con DT
23,30,35-43
D3 Ser9Gly, rs167771, rs905668 Asociado con DT
24,28
D4 Varios Asociado con DT
28,54,55,58
5-HT2A 102-T/C Asociado con DT
22,41,60-63
5-HT2C -697-G/C, Cys23Ser, -759C/T Asociado con DT
51-53
RGS2 Varios Asociado con parkinsonismo
85-87
ADRA2A -1291-C/G Asociado con aumento de peso
70,99
BDNF Val66Met Asociado con aumento de peso
71,102
CYP2D6 Varios Asociado con aumento de peso
70,78,83
5-HT2A 102-T/C, -1438-C/A, His452Tyr Asociado con aumento de peso y obesidad
70-81
5-HT2C -759-C/T y otros varios Asociado con aumento de peso y obesidad
82,83
5-HTT LPR y VNTR Asociado con aumento de peso
76,90,93-96
Leptin -2548-A/G Asociado con aumento de peso
92
LEPR Q223R R/R menor riesgo de obesidad en mujeres
103,104
MTHFR 677C/T & 1298A/C 677-T menor riesgo de sndrome metablico
106,107
SNAP-25 Dde I Asociado con aumento de peso
110-112
HLA Varios Asociado con agranulocitosis

frmacos derivan de ello. El bloqueo de los receptores D2 en la va
nigroestriada produce sntomas motores extrapiramidales (rigidez,
temblor y bradicinesia), y tras el uso crnico de estos frma-
cos pueden aparecer las discinesias tardas, que son movimientos
hipercinticos (movimientos faciales, de la lengua o de la cadera).
El bloqueo sobre la va mesocortical produce el sndrome deci-
tario que incluye sntomas negativos y afectivos. La accin sobre
la va tuberoinfundibular da lugar a un aumento de prolactina que
ocasiona amenorrea o galactorrea.
Los antipsicticos de segunda generacin o atpicos, adems
de bloquear los receptores dopaminrgicos D2 tambin ejercen
acciones de bloqueo del sistema serotoninrgico (principalmente
los receptores 5-HT2A). Adems, dependiendo del antipsictico en
concreto, podr actuar sobre otros sistemas como el adrenrgico,
el colinrgico, el histaminrgico, sobre otros receptores dopami-
nrgicos como D3 y D4 o ser agonista parcial de los receptores
dopaminrgicos. Su accin sobre los receptores 5-HT2A reduce la
incidencia de sntomas extrapiramidales. No obstante, los atpicos
pueden producir efectos adversos relevantes, como el aumento de
peso y la aparicin de sndrome metablico, la disfuncin sexual y,
en el caso de la clozapina, la agranulocitosis.
Los determinantes implicados en la seleccin de un antipsic-
tico en un paciente individual incluyen: el diagnstico primario,
las comorbilidades psiquitricas y fsicas, los efectos anteriores del
tratamiento, las preferencias del paciente, la disponibilidad de los
tratamientos y formulaciones diferentes, el precio y, sobre todo,
la ecacia prevista junto con la tolerabilidad y la seguridad del
frmaco.
Los resultados de grandes ensayos clnicos como CATIE1 y
CUtLASS2 y de recientes metaanlisis han demostrado que no exis-
ten grandes diferencias en la ecacia de los distintos antipsicticos
(a excepcin de la clozapina en pacientes resistentes al trata-
miento). En consecuencia, la seleccin se basa ms en los aspectos
relacionados con la salud fsica y la calidad de vida, y sobre todo en
las reacciones adversas. Los efectos adversos son un motivo muy
comn de abandono del tratamiento3 . Por ello, la seleccin de un
antipsictico se realizar valorando su perl y teniendo en cuenta
para cada uno de ellos la posibilidad de aparicin de sntomas
extrapiramidales, de sntomas metablicos, la disfuncin sexual,
el sndrome decitario o la agranulocitosis.
Desde inicios de la dcada de los noventa, el estudio de los
factores genticos que inuyen en la respuesta al tratamiento
con antipsicticos ha ido en aumento. Los estudios farmacoge-
nticos pretenden identicar las variaciones del ADN que tienen
relacin con la respuesta a los frmacos. No obstante, aunque exis-
ten numerosas investigaciones sobre este tema, se trata de estudios
complejos y a menudo no debemos olvidar que existen factores no
genticos, como las caractersticas de la enfermedad y los factores
ambientales y sociales, que tambin inuyen en la respuesta y en
los efectos adversos del tratamiento4,5 .
En este trabajo se revisan los conocimientos actuales sobre la
farmacogentica aplicada a algunos de los efectos adversos ms
relevantes de los antipsicticos, como los sntomas extrapirami-
dales y discinesias tardas, el aumento de peso y el sndrome
metablico, y nalmente la agranulocitosis producida por cloza-
pina en pacientes diagnosticados de esquizofrenia. En la tabla 1 se
describen los principales genes asociados a las distintas reacciones
adversas.
Farmacogentica de las reacciones adversas a antipsicticos
Sntomas extrapiramidales y discinesia tarda
Los trastornos del movimiento son efectos indeseables a con-
siderar en el momento de la prescripcin de los antipsicticos.
Actualmente, en la prctica clnica habitual, se tiende a utilizar
antipsicticos de segunda generacin por su perl ms favorable
en cuanto a los efectos adversos y la consecuente disminucin de
la incidencia de aparicin de sntomas extrapiramidales (SEP) y
discinesias tardas (DT).
Existe un gran nmero de estudios farmacogenticos que se han
centrado en evidenciar asociaciones entre distintos polimorsmos
genticos y la aparicin de estos efectos adversos. Sin embargo,
estas asociaciones a menudo no son concluyentes, ya que muchos
de los resultados obtenidos no han podido ser replicados en estu-
dios independientes.
Los estudios se han centrado en los genes y polimorsmos impli-
cados en la farmacocintica y farmacodinamia, e incluyen: a) las
enzimas de los citocromos P-450 (CYP); b) los receptores dopa-
minrgicos y el sistema dopaminrgico en general; c) el sistema
serotoninrgico, y d) otros genes (BDNF o genes del sistema oxida-
tivo).
Enzimas CYP
Las enzimas del CYP estn implicadas en el metabolismo de
fase i (oxidacin-reduccin) de los antipsicticos, y por ello modu-
lan la concentracin de estos frmacos y sus metabolitos en sangre
y cerebro. Polimorsmos funcionales de las enzimas CYP estn
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implicados en los efectos adversos y en las reacciones txicas de
los antipsicticos. Dependiendo de la presencia de alelos funciona-
les, su ausencia parcial, total o su duplicacin, se denen genotipos
metabolizadores normales, intermedios, lentos y ultrarrpidos. La
aparicin de SEP en metabolizadores lentos estara relacionada con
una reduccin del metabolismo, lo que puede causar un aumento de
la concentracin plasmtica del frmaco y contribuir a una mayor
ocupacin de receptores cerebrales.
Mltiples estudios realizados en individuos de etnias distin-
tas han relacionado el incremento de riesgo de aparicin de SEP
y DT con la presencia de variantes lentas de la enzima CYP2D66-13 ,
aunque existen estudios con resultados no signicativos10,14-16 .
Hallazgos parecidos se han obtenido con polimorsmos funcionales
de CYP1A2, encontrando una asociacin positiva entre una menor
actividad enzimtica y un mayor riesgo de SEP7,17-20 .
Receptores dopaminrgicos y sistema dopaminrgico en general
Una ocupacin alta de los receptores de dopamina a nivel cere-
bral est implicada en el desarrollo de SEP y DT. Se considera que
una ocupacin de entre el 60 y el 80% se asocia a efectos teraputicos
y que, por encima del umbral de 80% de ocupacin, se incrementa
el riesgo de SEP y DT.
En este sentido se han encontrado investigaciones farmaco-
genticas con resultados contradictorios. A pesar de que existen
numerosos estudios que relacionan polimorsmos de los recepto-
res D2 con mayor riesgo de DT y aparicin de rigidez muscular21,22 ,
otros no concluyen los mismos resultados en cuanto a los trastornos
de movimiento23-33 .
Un metaanlisis ha mostrado que el genotipo D2 Taq A2/A2
(de efecto desconocido) incrementa el riesgo de DT34 . Por otro
lado, se han estudiado polimorsmos de las variantes del recep-
tor D3, encontrndose asociaciones dispares. Existen 3 estudios
con resultados signicativos entre las variaciones genticas de D3
y los riesgos de DT. En algunos estudios se asocia mayor riesgo
de acatisia y DT con la variante D3 9Gly23,26,35-41 , aunque se
ha encontrado una asociacin contraria con el alelo Ser9 en 3
estudios30,42,43 y no se han evidenciado resultados positivos en
otras investigaciones22,24,28,44-47 . En un metaanlisis publicado en
2006 se detect una asociacin dbil entre D3 9Gly y el riesgo de
desarrollar DT48 .
Las variantes funcionales de las enzimas encargadas de la
degradacin de la dopamina pueden estar implicadas en su dispo-
nibilidad y en la ocupacin receptorial. Sin embargo, en la mayora
de las investigaciones realizadas no se han detectado asociaciones
entre variantes de catecol-O-metiltransferasa (COMT) ni monoami-
nooxidasa (MAO) tipo A o B33,49 y los trastornos de movimientos.
Tan solo en 2 estudios se asocian variantes de COMT Val158Met con
DT y SEP25,50 .
Tambin han sido objeto de estudio los sistemas de senal acopla-
dos a protena G involucrados en el sistema dopaminrgico como
el gen RGS2 que se asocia fuertemente al parkinsonismo asociado
con tratamientos antipsicticos51-53 .
Sistema serotoninrgico
La accin del sistema serotoninrgico de manera directa o indi-
recta, mediante la regulacin del sistema dopaminrgico, se ha
relacionado con la aparicin de los trastornos del movimiento
durante el tratamiento con antipsicticos. Numerosos estudios
muestran asociaciones entre polimorsmos del receptor 5-HT2A
con SEP o DT28,43,54,55 , aunque otros muchos no concluyen en los
mismos resultados22,56-58 . En un estudio de 635 pacientes se obtuvo
un aumento del riesgo de DT en pacientes con el alelo 5-HT2A
102-C, y la asociacin era mayor si se consideraba la edad de los
pacientes59 . Tambin se han encontrado asociaciones dispares con
variantes del receptor 5-HT2C22,57,41,60-63 , siendo el polimorsmo
17
Cys23Ser el ms estudiado y el alelo Ser23 el que conere un mayor
riesgo de DT y de SEP22,60 .
Otros genes
Genes directamente relacionados con la patologa de la esqui-
zofrenia, u otros sistemas indirectamente relacionados, tambin
pueden presentar polimorsmos que contribuyan a la aparicin de
efectos secundarios. Polimorsmos del gen del factor neurotrpico
derivado del cerebro o BDNF se han asociado con mayor riesgo de
DT44,64,65 . Variaciones del gen MDR1 estn dbilmente asociadas
con riesgo de distona y acatisia66 . Se han detectado asociaciones
dbiles con polimorsmos de xido ntrico sintetasa 3 (NOS3) y
fosfatasa dinucletido adenina nicotinamida (NAD(P)H)67,68 . Dos
estudios han encontrado relacin con los receptores adrenrgicos
tipo 1A (ADRA1A) y la glutatin 1 (GSTM1).
En conclusin, los polimorsmos de los sistemas enzimticos
CYP1A2 y CYP2D6 tienen un papel importante en las vas meta-
blicas de los antipsicticos y se relacionan con los trastornos de
movimiento. Estos hallazgos son relevantes para la prctica cl-
nica, aunque en el momento actual no disponemos de resultados
concluyentes sobre la utilidad de los tests de los genotipos CYP69 .
Por otro lado, la mayora de investigaciones coinciden en el papel
crucial de los polimorsmos de los receptores de la dopamina y del
sistema dopaminrgico en general en el desarrollo de los trastor-
nos de movimiento secundarios al tratamiento con antipsicticos.
Finalmente, hay evidencias sucientes para considerar que varian-
tes genticas del sistema serotoninrgico tambin contribuyen,
aunque en menor medida que el dopaminrgico, a estos efectos
secundarios.
Aumento de peso y sndrome metablico
El aumento de peso y la aparicin de sndrome metablico son
2 de los efectos adversos ms prevalentes consecuencia del trata-
miento con antipsicticos. Tanto el sistema serotoninrgico como
la leptina estn relacionados con el control del apetito, y los genes
de estos 2 sistemas han sido estudiados por su posible relacin
son el sndrome metablico. A diferencia de los trastornos del
movimiento, gran parte de los antipsicticos de segunda genera-
cin continan presentando estos efectos secundarios debido a su
accin sobre el sistema serotoninrgico.
Como resultado de los estudios centrados en polimorsmos del
sistema serotoninrgico encontramos que mltiples estudios rela-
cionan el polimorsmo 5-HT2C -759-C/T con el aumento de peso,
siendo la presencia del alelo -759-T un factor protector contra el
aumento de peso, exceptuando a pacientes chinos que con este
mismo alelo han obtenido resultados negativos70-77 . Varios haplo-
tipos de 5-HT2C se han relacionado con fenotipos de aumento de
peso y sndrome metablico78-81 . Se han encontrado asociaciones
dbiles entre variantes genticas del receptor 5-HT2A y aumento
de peso, obesidad y cambios del perl lipdico. Si nos centramos
en el incremento del ndice de masa corporal (IMC) se obser-
van asociaciones con el polimorsmo 5-HT6 267-C/T, ms fuertes
con el alelo 267-C70 . Los estudios centrados en este campo mues-
tran claras diferencias en cuanto el aumento de peso segn las
etnias de los pacientes; as, algunos polimorsmos han tenido sig-
nicacin en caucsicos y la pierden en pacientes chinos (p. ej.,
5-HTT LPR)82-84 . La accin de los antipsicticos de segunda gene-
racin sobre el sistema adrenrgico tambin ha sido punto de
estudio en cuanto a los problemas metablicos, ya que este sis-
tema regula la liplisis en el tejido adiposo. Como suceda con los
receptores serotoninrgicos, aunque hay evidencias de que algunos
alelos inuyen en estos efectos indeseables, hay una gran variabi-
lidad entre las distintas etnias. Por ejemplo, los polimorsmos del
receptor adrenrgico 2A (ADRA2A) incrementan el riesgo en cau-
csicos pero no inuyen en pacientes de otras etnias85-87 . Algunos
18 A. Farr et al / Psiq Biol. 2012;19(S1):1520
polimorsmos de ADRA1A se han asociado con incremento del
IMC88 , mientras otros, como ADRAB3, no han mostrado variaciones
del mismo89 .
No se han evidenciado asociaciones entre polimorsmos de
los receptores del sistema dopaminrgico, D270,90 y D370 , con
estos efectos adversos, a excepcin de una asociacin entre un
VNTR de D4 y el aumento del IMC durante el tratamiento con
antipsicticos91 , resultado que deber ser replicado en nuevos estu-
dios.
El pptido leptina tiene un papel crucial en el control del peso, ya
que se encarga de regular el apetito segn el gasto energtico corpo-
ral. A pesar de que las investigaciones actuales no son concluyentes
sobre qu polimorsmos especcos de leptina se asocian con el
aumento de peso secundario a antipsicticos, los estudios sugie-
ren que la leptina tiene un papel en la mediacin de este efecto
secundario76,90,92-97 .
Otros polimorsmos que han sido asociados con el incremento
de peso por antipsicticos han sido los del gen 2 de la insulina-
inducida (INSIG2)97 , que tiene un papel en el metabolismo del
colesterol y los cidos grasos. Sin embargo, se trata de estudios
preliminares que no han podido ser replicados. Se han publi-
cado varios estudios en los que se han asociado polimorsmos
en los genes de apolipoprotena E (APOE)98 , BDNF70,99 , CNRI100 ,
CYP2D670,101 , MDRI102 , MTHFR103,104 , PPARG105 , SNAP25106,107 y
TNF108,109 con el incremento de peso y el sndrome metab-
lico. Sin embargo, la mayora de estos hallazgos corresponden a
estudios puntuales o de signicancia moderada y necesitan repli-
cacin.
Agranulocitosis
La agranulocitosis es un efecto secundario poco comn aun-
que potencialmente letal asociado al uso de clozapina y otros
frmacos de segunda generacin. En distintos estudios farmacoge-
nticos se han evidenciado asociaciones claras entre polimorsmos
del sistema mayor de histocompatibilidad HLA y la aparicin
de agranulocitosis inducida por clozapina110-113 y moderada
con polimorsmos del gen involucrado en el estrs oxidativo
NADPH quinona 2 (NQO2)114 . Adicionalmente se ha encon-
trado asociacin entre agranulocitosis y polimorsmos del gen
TNF115,116 .
Conclusin
Los resultados farmacogenticos hallados con relacin a los efec-
tos secundarios de los antipsicticos son de gran inters, y a partir
de ellos se han desarrollado pruebas especcas para determinar
cules son los riesgos de padecerlos. Estas pruebas tienen en cuenta
la variabilidad individual y pueden realizarse antes del inicio del
tratamiento con el objetivo de disminuir el abandono terapu-
tico secundario a los efectos adversos. Actualmente existen varias
pruebas que permiten ajustar las dosis clnicas de acuerdo con la
presencia de enzimas funcionales CYP, lo que permite disminuir la
incidencia de efectos secundarios. Tambin existen pruebas para la
determinacin del riesgo de DT y otros trastornos de movimiento
que se basan en polimorsmos dopaminrgicos y serotoninrgicos,
aunque estos necesitan mayor estudio. Hay resultados interesantes
en cuanto a la posible prediccin del riesgo de sndrome meta-
blico y agranulocitosis, pero los datos actuales no permiten una
prediccin able.
A pesar de la evidencia de estos estudios, las pruebas farma-
cogenticas son escasamente utilizadas en la practica clnica. Se
necesitan estudios que conrmen el benecio clnico y econmico
de la aplicacin de estas pruebas farmacogenticas en la practica
clnica para que su uso sea mayormente extendido.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.
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