pengantar

Epidermis telah lama dianggap sebagai penghalang pasif

dimaksudkan untuk melindungi jaringan di bawahnya dari menyerang

patogen dan pertemuan antigenik. Oleh karena itu, banyak

tanggapan kekebalan yang terjadi di kulit atau epidermis

dianggap dimediasi oleh sel-sel inflamasi

bermigrasi dari pembuluh darah. Memang, menargetkan ini

tanggapan oleh modulasi migrasi kulit diarahkan

Sel-sel inflamasi telah dianggap menjadi penting

pilihan terapi. Mengumpulkan bukti, bagaimanapun,

menunjukkan bahwa epidermis adalah situs akumulasi dari

bagian yang berbeda dari sel T; terutama pada tikus, epidermis

memiliki jaringan padat yang unik dari sel T dengan

fungsi pelindung khusus yang dikenal sebagai dendritik

sel epidermis T (DETCs) [1]. Sebaliknya, pada manusia,

sel T berbeda dari DETCs murine adalah pribumi

penduduk di epidermis tetapi pada frekuensi rendah sehingga

fungsi fisiologis mereka tetap tidak diketahui [2-4].

Selain itu, karena kesulitan dalam membedakan

Sel T kulit-penduduk dari sirkulasi sel T atas dasar

dari pola ekspresi diferensial penanda permukaan, sebuah

Peran mungkin bagi sel T kulit-resident kerusakan jaringan

telah lama diabaikan. Dalam hal ini, kami sebelumnya

menunjukkan bahwa sel-sel intraepidermal T mengekspresikan

sel reseptor T (TCR) -AB yang berlimpah terdeteksi

antara keratinosit basal pada lesi obat tetap

Letusan (FDE) lebih jangka waktu yang lama setelah

Resolusi klinis [4-8]. Karena tahapan yang rumit

proses dari inisiasi respon inflamasi

kerusakan jaringan akhirnya bisa diperiksa di

Urutan dengan mengikuti evolusi individu

lesi FDE setelah tantangan dengan obat penyebab,

FDE diduga menjadi model penyakit disederhanakan untuk

elucidating mekanisme (s) bagaimana peradangan kulit

disebabkan oleh sel T kulit-penduduk. Pada artikel ini, kita membahas

Data terakhir, sebagian besar berasal dari studi tentang berkembang

lesi FDE, yang membantu menjelaskan lesi bagaimana FDE

awalnya terjadi dan akhirnya menyelesaikan.

temuan klinis yang relevan untuk pemahaman

patogenesis

FDE biasanya muncul sebagai soliter atau sejumlah kecil

pruritus, baik dibatasi, makula eritematosa yang

berkembang menjadi plak edema; lesi ini biasanya

kambuh tepat pada situs yang sama dengan masing-masing administrasi

yang penyebab obat, tapi setelah tekad penghentian

spontan, meninggalkan hiperpigmentasi. setelah klinis

resolusi, lesi tetap diam dan biasanya

hadir sebagai makula abu-abu kecoklatan atau plak pada kulit,

membran mukosa, atau pada kedua untuk waktu lama kecuali obat penyebab
diberikan. Lesi biasanya

suar dalam waktu 30 menit untuk 8 jam setelah pemberian obat; berarti panjang

waktu dari asupan obat timbulnya gejala adalah

sekitar 2 jam. Sensasi terbakar sering mendahului

munculnya lesi ini. Meskipun FDE dapat terjadi

di mana saja pada kulit atau selaput lendir, yang paling

situs sering terkena adalah bibir, telapak tangan, telapak kaki, glans

penis, dan pangkal paha daerah; Menariknya, herpes simplex virus

(HSV) sering diaktifkan kembali di daerah-daerah yang sehat

individu. Dalam beberapa kasus, lesi menjadi lebih

luas dengan lesi bulosa dan manifestasi sistemik,

seperti demam tinggi dan arthralgia, meniru

Sindrom Stevens-Johnson (SJS) atau epidermal toksik

toksik (TEN). Lesi FDE ini menjadi lebih

banyak, dan baru lesi juga berkembang pada sebelumnya

daerah tidak terlibat kecuali obat penyebab ditarik.

lesi FDE awalnya muncul pasien saat rentan

peka terhadap obat tertentu. sensitisasi seperti

terjadi lebih cepat pada pasien sebentar-sebentar menerima

obat penyebab daripada mereka terus menerus menerima

mereka. Dengan demikian, periode yang dibutuhkan untuk sensitisasi adalah

sangat bervariasi tergantung pada pasien, mulai dari beberapa

minggu sampai beberapa tahun. Situs yang terlibat sebelumnya melakukan

belum tentu suar dengan masing-masing paparan, yang diketahui

sebagai periode refrakter [8]. Durasi periode ini

juga variabel, yang berlangsung dari beberapa minggu sampai beberapa bulan.

Guin et al. [9] melaporkan bahwa lesi FDE muncul untuk

berkeliaran karena beberapa yang terlibat sebelumnya situs lakukan

tidak menyala dengan paparan masing-masing sedangkan yang lain berkobar.

Ada banyak laporan menggambarkan pasien dengan

FDE khas tetapi yang tidak memiliki riwayat signifikan obat

asupan mendahului letusan. Beberapa kasus berulang

eksaserbasi lesi FDE tanpa sejarah yang signifikan

obat asupan mungkin disebabkan nonspesifik

faktor eksogen. faktor nonmedis, seperti makanan

dan iradiasi ultraviolet, telah dilaporkan untuk mengendapkan

eksaserbasi lesi FDE [10-12].

Pada beberapa pasien, meskipun administrasi terus

obat kausatif, lesi berpigmen akhirnya

menghilang; pasien tersebut akan secara spontan peka

dengan obat penyebab. Kelso dan Keating [13] memiliki

dilaporkan desensitisasi sukses untuk pengobatan FDE

untuk allopurinol; Menariknya, desensitisasi untuk penyebab yang

narkoba di FDE telah secara eksklusif dilaporkan

terjadi dengan allopurinol [14-16].

Diagnosa

Diagnosis FDE umumnya dianggap mudah bagi

banyak dermatologists bahkan setelah resolusi klinis. Namun,

karena spektrum klinis cukup bervariasi, yang

diagnosis FDE tidak sesederhana umumnya

pikir. FDE sering menyajikan dengan spektrum yang luas dari

manifestasi klinis tidak bisa dibedakan dari

penyakit lain kulit, seperti eritema multiforme [17],

SJS atau TEN, selulitis [18], paronychia, neutrophilic

dermatosis [19], lichen planus, dan parapsoriasis en plak

[20]. Bentuk yang tidak biasa seperti dari FDE mungkin dengan mudah
diabaikan kecuali dokter berhati-hati untuk mengenali

kehadiran varian seperti [17]. Seperti pembentukan blister

sering terjadi pada stadium lanjut reaksi FDE

dalam hubungan dengan gejala sistemik seperti

demam, dokter sering menemukan banyak kesulitan dalam

membedakan antara beberapa, varian bullous

FDE dan TEN, terutama ketika lesi bulosa

menjadi lebih luas dengan manifestasi sistemik.

Selain itu, varian ini tidak meninggalkan hiperpigmentasi khas

setelah resolusi klinis seperti yang biasanya terlihat di

nonpigmenting FDE [21], sehingga sering menimbulkan kesalahan diagnosis

sebagai TEN atau pemfigoid bulosa. sejarah-hati

mengambil tentang asupan obat dan riwayat berulang

lesi di situs yang sama sangat penting untuk tepat

diagnosis FDE.

In-vivo dan in-vitro pengujian dalam menentukan

obat penyebab

Tantangan lisan sistemik dan provokasi topikal tes yang

biasanya dilakukan untuk mengidentifikasi obat bertanggung jawab untuk

FDE. tes tantangan lisan dengan dosis terapi tunggal

obat yang diduga, mulai dari sepersepuluh dari terapi

dosis, dapat dilakukan dengan relatif aman dengan rendah

risiko mendorong reaksi samping sistemik. Meskipun

tes patch yang biasanya dilakukan dengan dikomersialkan

bentuk obat yang digunakan oleh pasien di atas

belakang pasien dalam letusan obat lain, ini dapat memberikan

hasil negatif yang menyesatkan di FDE. Ada beberapa

alasan untuk hasil negatif. Pertama dan yang paling penting,

tes patch harus dilakukan di situs sebelumnya

lesi di FDE karena tes patch yang di nonlesional

situs biasanya menghasilkan respon negatif [22]. Kedua,

waktu pengujian patch yang juga dapat mempengaruhi hasilnya. Untuk

menghindari periode refrakter nya, uji patch di lokasi

Lesi FDE sebelumnya harus dilakukan minimal

2 minggu setelah resolusi lesi. Ketiga, pasien

mungkin tidak peka terhadap obat asli tapi untuk yang

metabolisme. Tes Patch menggunakan dikomersialkan

bentuk dapat memberikan fa obat. Ketika beberapa obat diduga, Patch

tes akan sangat berguna sebagai tes skrining. Dengan demikian,

Reaksi uji tempel positif terbatas pada sebelumnya

terlibat situs (Gambar. 1) umumnya dianggap sebagai yang kuat

bukti bahwa lesi FDE disebabkan oleh obat,

meskipun harus diingat bahwa tes negatif tidak

tidak mengecualikan itu.

Meskipun uji transformasi limfosit (LTT) adalah

metode yang dapat diandalkan untuk mengidentifikasi obat penyebab di banyak

jenis erupsi obat, seperti letusan makulopapular,

akut umum pustulosis exanthematous, dan druginduced

hipersensitivitas sindrom [23], positif LTT

Reaksi jarang diperoleh pada pasien dengan FDE.

Namun demikian, reaksi LTT positif dapat diperoleh

dalam kasus varian umum dari FDE dibedakan

dari TEN. Singkatnya, tantangan lisan tetap yang paling

metode yang dapat diandalkan untuk menetapkan obat penyebab

di FDE.

Patogenesis erupsi obat tetap

Intraepidermal CD8 Tcells penduduk di lesi FDE

jelas memiliki peran iuran utama dalam pengembangan

kerusakan jaringan dari lokal [4-8]. Beristirahat lesi FDE

lama setelah resolusi klinis yang ditandai dengan signifikan

jumlah sel CD8 T dengan efektor-memori

fenotip menyelaraskan sepanjang sisi epidermal dari

dermoepidermal junction (Gbr. 2). Sel T ini

terdiri dari populasi fenotip homogen

yang mengekspresikan TCR-ab, CD3, CD8, CD45RA, dan

CD11b tapi tidak CD27 dan CD56 [4,6,7]. fenotipe ini

sel T paling dekat menyerupai effector-

sel memori T [24-26]. Sel T ini juga ditemukan

di epidermis utuh pada tingkat sangat rendah dan

fenotip lebih heterogen di alam [3]. Seperti itu

akumulasi sel T dengan fenotip efektor-memori

juga telah ditemukan di lokasi patogen diulang

entri, seperti paru-paru [27], menunjukkan bahwa sel-sel T ini

mungkin memberikan kekebalan protektif [28,29]. Sel T ini

juga secara konsisten ditemukan pada tingkat yang lebih tinggi secara signifikan

setelah infeksi pada jaringan seperti [27,30,31]. Untuk mendukung

fungsi efektor mereka pelindung kekebalan tubuh, sel-sel T dengan

efektor-memori fenotipe istimewa bermigrasi ke

situs infeksi, seperti situs mukosa, dan bertahan selama

jangka waktu yang lama setelah infeksi [27,30-33,34 ??,

35?], Sebuah temuan yang konsisten dengan lesi FDE awalnya

muncul di situs kulit yang sebelumnya trauma, seperti

sebagai bekas luka bakar dan gigitan serangga [33]. Dengan demikian, kekebalan
tubuh

fungsi sel CD8 T intraepidermal ditemukan di

lesi FDE dapat melindungi di alam dan tidak selalu

destruktif. Temuan ini memperkuat gagasan bahwa

sel intraepidermal CD8 T penduduk di lesi FDE

sangat penting dalam inisiasi kekebalan tubuh merusak

tanggapan sekaligus melindungi epidermis dari diulang

infeksi. Dalam hal ini, kami baru saja mencatat bahwa

Sebagian besar pasien dengan FDE tidak menunjukkan gejala

individu HSV-seropositif tanpa riwayat sebelumnya

lesi herpes klinis [28]. Dalam pandangan temuan bahwa

anti-HSV IgG titer jauh lebih tinggi di FDE ini

pasien dibandingkan dengan riwayat rekurensi HSV,

sel intraepidermal ini CD8 T penduduk di FDE

Lesi dapat mewakili sel T efektor-memori yang

awalnya direkrut dari sirkulasi ke situs

infeksi berulang untuk menengahi kekebalan protektif.

sel intraepidermal CD8 T tidak cytolytic konstitutif

tetapi, sekali diaktifkan melalui kompleks CD3-TCR, menampilkan aktivitas sitolitik

terhadap pembunuh alami (NK) -

sel tumor sensitif atau NK-tahan dan keratinosit berbudaya

[5]. Mereka menghasilkan sejumlah besar IFNg

tanpa proliferasi, ketika diaktifkan in vivo dan in vitro

[5-8]. Kurangnya proliferasi antigen-induced

respon oleh sel-sel T ini membuat sulit untuk menunjukkan

spesifisitas antigen mereka [5], meskipun beberapa dari ini

sel T mungkin self-reaktif [5,8]. Meskipun kuantitatif kami

Analisis PCR sel CD8 T intraepidermal

diisolasi dari beristirahat lesi FDE menunjukkan bahwa

mereka dimanfaatkan rentang yang sangat terbatas TCR Va dan Vb

keluarga gen dibandingkan dengan sel T darah perifer

diperoleh dari pasien yang sama [5], tidak memiliki

antigen spesifisitas sel CD8 T ini juga memiliki

sifat self-antigen membuka kedok setelah pemberian obat

telah ditentukan.

Hasil kerusakan jaringan ketika intraepidermal CD8 T

Sel-sel diaktifkan untuk langsung membunuh keratinosit sekitarnya

dan melepaskan sejumlah besar sitokin seperti

IFNg ke dalam lingkungan mikro lokal (Gbr. 3). utama

Fungsi efektor sel CD8 T intraepidermal adalah

dimediasi oleh IFNg, meskipun fungsi efektor juga

melibatkan sitolisis langsung oleh perforin atau Fas L. Mungkin,

aktivasi sel T intraepidermal cukup untuk memicu

lesi tetapi tidak cukup untuk menyebabkan luas

kerusakan jaringan yang diamati pada lesi sepenuhnya berkembang. sitokin

atau adhesi molekul-dimediasi perekrutan nonspesifik

dari CD4, CD8Tcells dan neutrofil ke tertentu

situs jaringan tanpa pengakuan antigen serumpun mereka

akan melayani untuk meningkatkan kerusakan jaringan, sehingga berkontribusi

untuk tahap akhir perkembangan lesi FDE.

Sel-sel CD8 T ini intraepidermal yang telah berpartisipasi

pada fase awal dari kaskade inflamasi mungkin

telah diencerkan dengan masuknya spesifik seperti

rekrutmen sel CD4 dan CD8 T. Oleh karena itu,

sulit untuk membedakan efek intraepidermal T

Sel-sel dari orang-orang sekunder direkrut dari sirkulasi

dalam spesimen biopsi diperoleh pada waktu tertentu.

Meskipun bentuk parah dari FDE klinis dan histologis

meniru TEN, evolusi berikutnya dari dua

penyakit sangat berbeda. Mantan resolve secara spontan

setelah penghentian obat penyebab,

sedangkan yang terakhir sering hasil dalam berpotensi fatal

hasil bahkan setelah penarikan obat. kami baru-baru

Studi memiliki implikasi penting bagi populasi yang

berfungsi untuk mencegah perkembangan penyakit ke TEN;

CD4FoxP3 T (Treg) sel peraturan yang berlimpah

terdeteksi di lesi FDE sepenuhnya berevolusi (24 h-tua

lesi), yang akhirnya diselesaikan [36]. Masuknya ke dalam

epidermis sel CD4 T, sel Treg tertentu,

selama evolusi reaksi obat bisa mencerminkan

respon yang tepat yang dapat berkontribusi untuk homeostatis

kontrol reaksi kekebalan tubuh yang berpotensi membahayakan

dimediasi oleh sel T CD8 intraepidermal.

Temuan ini menunjukkan bahwa FDE adalah bentuk klasik

tertunda-jenis hipersensitivitas (DTH) dimediasi oleh

sel CD8 T. Namun, lesi FDE biasanya muncul

dalam waktu 2 jam dari tantangan klinis dengan obat penyebab,

tidak konsisten dengan reaksi DTH khas. Dalam kasus ini, kami sebelumnya
menunjukkan bahwa sel-sel mast lokal di

sekitar epidermis pada lesi FDE bisa

mudah diaktifkan setelah kulit terpapar penyebab yang

obat [36]. Selama fase awal reaksi FDE,

sel mast diperkirakan berkontribusi pada aktivasi

sel intraepidermal CD8 T melalui induksi

molekul adhesi sel pada keratinosit. Selanjutnya,

studi tentang model in-vitro menunjukkan bahwa sel-sel mast,

yang menumpuk di lokasi lesi FDE sebelumnya,

bisa menyelesaikan tugas ini dengan memproduksi TNFa. Kami

Studi berurutan mengembangkan lesi FDE memiliki

menunjukkan bahwa segera wheal-dan-suar-seperti

Reaksi ini diikuti oleh aktivasi intraepidermal

sel CD8 T.

Kesimpulan

Mengingat kesamaan luar biasa dalam fenotip dan

fungsi antara intraepidermal CD8 T sel penduduk

pada lesi FDE dan virus-spesifik efektor-memori

sel CD8 T, kita berhipotesis intraepidermal bahwa

sel CD8 T mewakili mereka strategis unggulan ke

epidermis pada kontak dengan infeksi atau trauma

melindungi integritas jaringan dari penghinaan eksternal. Jika begitu,

dokter yang terlibat dalam pengobatan pasien

perlu menyadari risiko yang kehilangan intraepidermal

sel CD8 T dapat bermanifestasi dalam peningkatan risiko viral

infeksi, sehingga menyebabkan ancaman sistemik