5.

Sinaptika transmisija
Istorijat

Fiziologija sinapse postaje aktuelna 1900. godine kada je ustanovljeno da

ekstrakt nadbubrenih lezda ima isti efekat na sranu frekvenciju kao
stimulacija SNS.

1904. god. Eliot: na krajevima SNS otputa se supstanca slina adrenalinu.

1921. god. Otto Loewi: Stimulacija vagusa dovodi do usporavanja rada srca
abe u kupatilu. Isti efekat postie se perfundovanjem srca rastvorom iz
stimulisanih komora.

Henry Dale: identifikovao neurotransmiter ACh, koji ima inhibitorni efekat u

sinapsi srca, a stimulatorni u sinapsi izmeu motoneurona i miocita.

Otto Loewi i Sir Henry Dale

1936. god. Nobelova nagrada za medicinu

1959. god. Furshpan i Potter

Prvi direktni dokazi o postojanju elektrine transmisije.

-depolarizacija membrane presinaptikog abdominalnog nerva jastoga

dovodi do ekscitacije motornog nerva, koji inervie rep-

~1960.god: elije koriste i elektrini i hemijski modalitet meusobnog

komuniciranja

SINAPSA: elektrina i hemijska. Direktna elektrina veza preko koneksona ili

hemijska preko neurotransmitera.

Elektrina sinapsa

Kada govorimo o elektrinim sinapsama, u pitanju su koneksoni, nalaze se u

kardiomicitima, nervnim elijama embriona, fotoreceptorima adulta,
piramidnim neuronima cerebruma. U pitanju je brzo sprovoenje signala u
poreenju sa hemijskom sinapsom i elektrine sinapse su dvosmerne to
znai da signal moe da se sprovodi u oba smera za razliku od hemijske.
Smer zavisi od potencijala membrane (koneksoni imaju voltani senzor).

1
Hemijska sinapsa

Polarizovana je, provodi signale iskljuivo u jednom smeru, ali moe se

modulisati dvosmerno, to znai da postsinaptika moe da modulie
presinaptiku (npr noradrenalin kada se izlui u sinapsu, on moe da se vee
za svoj presinaptiki receptor (2) i da na taj nain modulie svoje
otputanje). Zajedniko za sve hemijske sinapse je da u nervnom zavretku
moraju da se upakuju neurotransmiteri i da se formira sinaptika vezikula,
da nastane akcioni potencijal tj da se otvore voltano zavisni kanali koji
dovode do depolarizacije, to dovodi do otvaranja voltano zavisnih kanala
za Ca2+, kad kalcijum ue i povea se njegova koliina, to dovodi do
egzocitoze sinaptike granule sa neurotransmiterom, on se oslobaa i vezuje
se za svoj receptor na membrani postsinaptike elije i zatim se uklanja
delovanjem enzima i difunduje u postsinaptiki zavretak.

2
Postoji veliki diverzitet u funkcijskoj regulaciji i specijalizaciji celog ovog puta,
kako na nivou vezikule, tako na nivou receptora i naravno na nivou onoga to
se deava iza receptora, a to je put signalne transdukcije.

Neurotransmiteri

ESTAR
Acetilholin

Mogu da budu aminokiseline (glutaminska kiselina, GABA, glicin), amini

(kateholamini- dopamin, noradrenalin, adrenalin), monoamini (indolamin-
serotonin), estri (acetilholin), derivati purina (adenozin, ATP), gasovi (NO,CO),
proteini (angiotenzin, antidiuretiki hormon, -endorfin).

3
Sinaptika vezikula

Sferina organela u kojoj se nalaze sintetisani proteini. Na grER-u nervne

elije sintetiu se neurotransmiteri i proteini vezikule i svi zajedno upakovani
alju se u Goldi i formira se nascentna sinaptika vezikula koja se aksonskim
transportom preko mikrotubula alje u nervni zavretak. Peptidni
neurotransmiteri, vezikularni proteini, enzimi, svi se pakuju i alju do nervnog
zavretka. U nervnom zavretku se vezikula zakai za aktinski citoskelet i
eka signal, tj poveanu koncentraciju Ca2+ da bi dolo do egzocitoze
vezikule sadraja granule. To je kad govorimo o peptidnim
neurotransmiterima.

Nepeptidni neurotransmiteri se pakuju u sinaptikom produetku, tu se

sintetiu i pakuju. Govorili smo o ovome kad smo pricali o V pumpi,

4
vakuolarna pumpa koja ubacuje protone u sinaptiku vezikulu zato to
izmenjivai neurotransmitera ubacuju neurotransmitere u vezikulu i izbacuju
protone.

Bilo da je u pitanju peptidni ili nepeptidni neurotransmiter, sad imamo

upakovanu vezikulu koja je spremna da se priblii membrani i da izlui svoj
sadraj u sinapsu.

Rekli smo da se vezikularni proteini sintetiu na grER-u i pakuju u Goldi

kompleksu, a sad emo da vidimo koji su to proteini vezikule. Ve smo
spomenuli dva- izmenjiva neurotransmitera, koji izmenjuje
neurotransmitere za protone (SVAKI NEUROTRANSMITER IMA SVOJ
IZMENJIVA), vakuolarna protonska ATP-aza, a osim njih, u takozvane
VAMPS-ove tj membranske proteine vezikule, spadaju i sinapsini. Sinapsin
fosforiliu kalmodulin-zavisne kinaze, znai kad se povea koncentracija
kalcijuma u eliji, kalcijum se vezuje za kalmodulin, kalmodulin aktivira

5
kalmodulin-zavisnu kinazu i ove kinaze sada fosforiliu sinapsine, na taj nain
ih inhibiraju i to omoguava da se vezikula otkai od aktinskog skeleta i da
pone da se pokree ka sinaptikom zavretku.

Na membrani se nalaze: Rab- mali GTP vezujui protein, SV proteini- imaju

ATP vezujua mesta, SNARE proteini- v-SNARE su proteini vezikule
(SINAPTOBREVIN- receptor za SNAP, SINAPTOTAGMIN- okida egzocitozu
jer vezuje kalcijum, SINAPTOFIZIN- formira poru tokom egzocitoze).

Egzocitoza sinaptike vezikule

Sad smo rekli koji su to vezikularni proteini koje poseduje sinaptika vezikula
i ova vezikula se kree ka traget membrani gde se nalaza t-SNARE proteini,
to su SINTAKSIN za koga je vezan N-sec, SNAP25. Vezikula se pribliava
membrani i da bi dolo do ukotvljavanja u membranu, prvo treba N-sec da
disosuje od sintaksina i tada se sintaksin uvee oko SNAP25 pa se oni zakae
za sinaptobrevin. Sinaptobrevin i sintaksin se sada vrsto dre, formiraju
omu (snap-oma) i kreu da vuku vezikulu ka membrani. Disosovanje N-sec

6
i formiranje ome najverovatnije omoguava Rab protein. Ova tri proteina su
sada meusobno uvijeni, vuku vezikulu i sve vie je pribliavaju target
membrani. Za privravanje je neophodan sinaptotagmin, on vezuje
kalcijum i prepoznaje NEUREKSIN na target membrani. Sinaptofizin
omoguava formiranje pore, kroz koju sintetisan neurotransmiter sada izlazi.

Kada je u pitanju tzv KISS AND RUN egzocitoza, tj kad ova vezikula samo
dodirne target membranu, izlui svoj neurotransmiter i ponovo se vrati,
neophodni su i solubilni SNAP i NSF, oni se vezuje za kompleks koji
uvruje vezikulu i rasturaju ga (rasturaju SNAP25, sinaptobrevin i
sintaksin). Sad u sledeem koraku imamo vezikulu koja opet sadri svoje
vezikularne proteine i koja se otkainje i imamo target membranu na kojoj se
nalazi SNAP, sintaksin koji opet prihvata N-sec i proces egzocitoze moe
ponovo da se odvije.

Uklanjanje neurotransmitera iz sinapse

7
Ovo na slici je acetilholinska sinapsa, vidimo izbacivanje ACh. Sada emo da
sumiramo na primeru ove sinapse sve to smo do sada nauili. U pitanju je
nepeptidni neurotransmiter, on se sintetie u zavretku, holin
acetiltransferaza vri transfer acetil grupe na holin, nastaje acetilholin, koji
ima svoj vezikularni izmenjiva, on ubacuje acetilholin u zamenu za protone,
acetilholin se malo pre pomenutom procedurom izluuje u sinapsu.
Acetilholin se vezuje za svoje receptore, to su muskarinski i nikotinski
receptori na postsinaptikoj membrani. Nakon vezivanja, enzim treba da
ukloni neurotransmiter i to radi acetilholinesteraza. Ona vri razgradnju
acetilholina i holin se preuzima u presinaptiki zavretak, jer tu postoji
natrijum-zavisni transporter koji ubacuje natrijum zajedno sa holinom.
Acetilholinesteraza je primer proteina koji je GPI vezan protein, znai postoji
globularna forma koja je solubilna ali postoji i forma koja je vezana za
membranu i to je ova GPI vezana forma.

Toksini koji deluju na ACh sinapsu

8
TTX i STX, poreklom iz morskih bakterija blokiraju voltano zavisne kanale
za Na+ i utiu na depolarizacionu fazu akcionog potencijala, to dovodi do
toga da se Ach ne oslobaa.

Dendrotoxin, otrov crne mambe Dendroaspis, blokira voltano zavisne

kanale za kalijum na Ranvierovim suenjima motoneurona i inhibira
repolarizaciju i tada se produava repolarizaciona faza akcionog potencijala i
poveava se oslobaanje ACh.

-conotoksin, otrov morskog pua Conus geographus, blokira N kanal za

Ca2+ pa se Ach ne oslobaa.

Neurotoxini bakterija Clostridium tetani i C.botulinum B,D,F,G su

neuropeptidaze, koje isecaju sinaptobrevin; neuropeptidaza botulinskog
toksina A/E see SNAP-25, a C1 sintaksin, ime inhibiraju oslobaanje Ach.
Botox sadri A/E toksin koji iseca SNAP25, pegla bore tako to, sad nema
SNAP25 i nema privlaenja vezikula, ACh se ne oslobaa, i taj deo lica ne
moe da se pokree.

9
-bungarotoksin otrova zmija Bungarus multicinctus obstruira mesto
vezivanja ACh za acetilholinski receptor. On blokira subjedinicu nikotinskog
receptora.

d-Tubocurarin, kurar otrov biljke Strychnos, kojim su ratnici plemena

Amazona mazali strele. Deluje tako to blokira N1 nikotinski receptor. Efekat
kurare otrova moe da se antagonizuje davanjem acetilholina ili davanjem
fizostigmina koji inhibira acetilholinesterazu (AchE), to znai da se u sinapsi
nalaze vee koliine Ach, koji prevazilazi blokadu izazvanu kurare otrovom i
sad nervno-miina sinapsa poinje da funkcionie.

Prirodni potentni inhibitori AChE su: anatoxin Anabaena - Cyanobacteria

odgovoran za trovanje ivotinja koje piju zagaenu vodu ili fascikulin otrova
mambe.

Ireverzibilni inhibitori AChE: nervni gas sarin (bioloko oruje) i insekticid

malation reaguju sa serinskim ostatkom enzima, nepovratno ga menjaju i
poveavaju koliinu ACh u sinapsi.

Bolesti vezane za acetilholinske receptore

Lambert Eatonov sindrom- nastaje usled stvaranja antitela na

presinaptike kanale za Ca2+. Primarno pogaa miie ekstremiteta slabost.
Myasthenia gravis (gr. myasthenia - slabost miia) nastaje usled
stvaranja antitela na glavni imunogeni region subjedinice AChR timusa.
Dve forme u zavisnosti od efektora: ekstraokularnih ili skeletnih miia.
Retka forma Familijarne nokturalne epilepsije (engl. ADNFLE -
Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy) zbog mutacije u genima
za nikotinski receptor u neuronima.
Defekt nikotinskog receptora dovodi se u vezu sa neurodegenerativnim
bolestima kao to su Alzheimer, neke epilepsije, schizophbolestrenia.
Kongenitalni miastenini sindrom - nasledna bolest koju karakterie
poremeaj zatvaranja jonotropnog AchRC zbog takaste mutacije u M2
domenu pore.
Maligna hipertermija- nasledni poremeaj 1/10.000-50.000 kod kojih
udisanje anestetika, kao to je halotan dovodi do otvaranja, a zatim potpune
blokade nikotinskog AChR to se manifestuje miinom rigidnou,
hipertermijom i tahimetabolizmom.

10
Farmakologija monoaminske sinapse

Monoamini su kateholamini, a to su dopamin, noradrenalin, adrenalin i

serotonin. Iz tirozina nastaje L-DOPA, iz njega dopamin, a iz njega
noradrenalin, a iz noradrenalina nastaje adrenalin koga lui sr nadbubrene
lezde. Serotonin nastaje iz triptofana. Svi se oni otputaju u monoaminsku
sinapsu gde ih razgrauju dva enzima- monoaminooksidaza (MAO) i
kateholmetiltransferaza.

MAO razgrauje kateholamine odnosno monoamine. Postoje dve forme-

MOA-A i MOA-B.
MAO-A prvenstveno vri oksidativnu deaminaciju serotonina, noradrenalina i
adrenalina, dok su MAO-A i B podjednako specifine za dopamin.

BRUNNEROV SINDROM (1993) - retko nasledno oboljenje usled mutacije

gena za MAO-A, koje se manifestuje blagom mentalnom retardacijom,
problematinim agresivnim ponaanjem, hiperseksualnou uslovljenom
poveanjem dopamina, serotonina i adrenalina u mozgu.
Visoka aktivnost MAO dovodi do simptoma MDD depresije. Ona nastaje kad
se smanji koliina dopamina, noradrenalina i serotonina u sinapsi.

11
Niska aktivnost MAO-A u moguoj je vezi sa izofrenijom (gr. skhizein -
podeliti; phrn - pamet), jer poveanje dopamina i poveana aktivacija D2
receptora dovode do simptoma ove bolesti: halucinacija, paranoja, bizarnih
deluzija, dezorganizovanih misli i govora, znaajne socijalne i poslovne
disfunkcije.
Velika studija pokazala je 2002. godine da deca sa niskom MAO aktivnou
razvijaju antisocijalno ponaanje za razliku od dece kod kojih je ovaj enzim
aktivan.
Prvi antidepresivi su bili MAO inhibitori, kada u sinapsi dolazi do povecanja
adrenalina, noradrenalina, serotonina i dopamina.
Sledea generacija su triciklini antidepresivi, selektivni inhibitori
preuzimanja noradrenalina. Na presinaptikom zavretku nalazi se
noradrenalinski transporter (NET) koji preuzima noradrenalin iz sinapse i da
bi se sad noradrenalin zadrao u sinapsi ova generacija antidepresiva je bila
usmerena na NET i to su selektivni inhibitori preuzimanja noradrenalina
usmereni na NET. Danas su aktuelni selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina - Prozak, Zoloft, usmereni na trasnporter
serotonina tj na SERT, transporter serotonina ija blokada dovodi do toga da
se serotonin zadrava u sinapsi.

12
Receptori za acetilholin

Postoje dve vrste receptora ta Ach- nikotinski i muskarinski. Nikotinski su

jonotropni receptori, u pitanju su jonski kanali, a muskarinski su
metabotropni, spregnuti sa proteinom G.

13
U mozgu ima vie muskarinskih nego nikotinskih receptora, u pitanju su
receptori koji se nalaze na nervno-miinoj sinapsi, u okviru autonomnog
nervnog sistema, centralnog nervnog sistema itd.

Nikotinski receptori su pentameri, sastoje se iz pet subjedinica i svaka ima

etiri transmembranska domena (N-kraj, etiri transmembranska domena i
C-kraj koji je vanelijski). M2 formira poru, a Ach se vezuje za N-kraj koji tri
van elije. Ovaj receptor ima puno izoformi, ali je najea ova koja se sastoji
iz tri 2 i dve 4 subjedinice i to je visoko afinitetni receptor, dok nisko
afinitetni receptor sadri pet 7 subjedinica i on vezuje pet acetilholina.

14
Kad se ACh vee za N-kraj, dolazi do otvaranja kanala i ulaska katjona u
eliju.
Ovi receptori su prisutni na postganglijskim neuronima i simpatikusa i
parasimpatikusa. Na postganglijskim neuronima se nalaze N2 nikotinski
receptori. N1 je receptor koji je karakteristian za skeletno-miinu sinapsu,
a N2 je karakteristian za sinapsu preganglijskog i postganglijskog neurona
ANS-a. Zovu se nikotinski jer se aktiviraju i nikotinom, a od blokatora smo
pomenuli D-tubokurarin koji blokira samo N tip.
Kada se dva Ach veu za svoji visoko afinitetni receptor N2 na
postganglijskim neuronima simpatikusa i parasimpatikusa, tada se receptor tj
kanal otvara, a taj kanal je neselektivni kanal za katjone, ulaze natrijum i
kalcijum, to dovodi do depolarizacije i do stvaranja akcionog potencijala.

Muskarinski receptori se nalaze na efektornim organima postganglijskih

neurona parasimpatikusa. Znai na krajevima postganglijskih neurona
parasimpatikusa oslobaa se Ach koji se vezuje za svoje muskarinske
receptore na efektornim organima i sa takvim jednim receptorom smo se
susreli kad smo priali o elijama SA vora. Kad se Ach vee za svoj M2

15
receptor, dolazi do odvajanja i subjedinica, zatim dolazi do otvaranja
GIRK kanala za kalijum (to su kanali sa anomalnom rektifikacijom), dolazi
dohiperpolarizacije jer kalijum izlazi i dolazi do bradikardije i to je
negativno hronotropno dejstvo.

Muskarinski receptori se aktiviraju muskarinom, alkaloidom otrovnih gljiva,

Amanita muscaria.
Pet razliitih gena kodira pet subtipova muskarinskih receptora M1-M5, sve
ih aktiviraju muskarin i ACh, a blokira atropin, pa su klasifikovani u odnosu
na grau: trea citosolna pelja je slina kod M1, M3 i M5 koji su spregnuti sa
Gq, dok su M2 i M4 spregnuti sa Gi. Znai imamo parne i neparne
receptore. Neparni su spregnuti sa Gq, a parni su spregnuti sa Gi.

Da krenemo od parnih receptora, M2 i M4. Spregnuti su sa Gi, to znai da

se inhibira put na A, tj inhibira se AC, smanjuje se stvaranje cAMP-a, ne
aktivira se PKA i na taj nain Ach ostvaruje suprotne efekte od adrenalina, tzv
antiadrenalinske efekte. U ovo ubrajamo i mali pre pomenuti put koji
provocira negativno hronotropno dejstvo u srcu.

to se tie neparnih receptora, M1, M3 i M5, oni su spregnuti sa Gq, znai

aktivira se PLC koja dovodi do razgradnje PIP2 na IP3 i DAG. IP3 se vezuje za

16
svoj receptor na ER-u, a to je u stvari kanal za kalcijum. Kalcijum izlazi,
vezuje se za kalmodulin i to nam ukazuje na neku egzocitozu, npr acinusne
elije, ACh dovodi do oslobaanja enzimske komponente pankreasnog
soka zajedno sa holecistokininom (nervna regulacija i hormonska regulacija
oslobaanja pankreasnog soka). U toku nervne regulacije acetilholin preko
kalcijuma i kalmodulina omoguava izbacivanje granula sa pankreasnim
enzimima.
Kalmodulin aktivira azotoksid sintazu, koja dovodi do stvaranja NO koji
dovodi do stvaranja cGMP-a i na taj nain ACh ostvaruje vazodilataciju.
Ostaje nam DAG koji aktivira PKC, a ona moe da aktivira MAP kinazni put,
itd. Kalmodulin aktivira kalmodlin zavisnu kinazu koja aktivira MLCK- kinazu
lakog lanca miozina i to u glatkim miinim elijama (npr beika, GIT-
sekrecija sokova i crevna peristaltika) koje nemaju troponinski kompleks i
dolazi do kontrakcije glatke muskulature. Ostala nam je jo Rho kinaza
odnosno Rhoa, mali GTP vezujui protein koji aktivira ROCK odnosno Rho
kinazu koja takoe aktivira MLCK i dovodi do kontrakcije glatke muskulature.

Receptori za glutamat

17
Glutamat je ekscitatorni neurotransmiter ukljuen u nocicepciju, stvaranje
memorije, neurotoksinost itd. Razlikujemo metabotropne i jonotropne
receptore.

Metabotropni (mGluR)
To su receptori spregnuti sa proteinom G. Ima osam podtipova grupisanih u
tri grupe: I, II i III
po slinosti, farmakologiji, transdukciji signala. II i III su presinaptiki,
autoreceptori koji blokiraju oslobaanje Glu (regulacija sinapse u suprotnom
smeru)
I grupa su postsinaptiki, preko kojih Glu ostvaruje ekscitatorni efekat.

Jonotropni receptori
Oni su tetrameri, ine ih tri transmembranska domena, izmeu prvog i treeg
se nalazi petlja koja ini poru, a N-kraj vezuje ligand. Dele se u tri grupe:
NMDA, AMPA i receptor za KAINAT.

18
Kako funkcioniu ovi receptori?
NMDA receptori koegzistiraju sa AMPA receptorima u veini sinapsi mozga.
NMDA receptori su voltano zavisni i ligand zavisni (voltano su zavisi jer,
kada je membrana hiperpolarizovana, -70mV, receptori su zatvoreni zato to
ih Mg2+ blokira sa unutranje strane.
AMPA receptori su voltano nezavisni, otvaraju se kada se Glu vee za njih,
kada se otvore dolazi do depolarizacije usled ulaska natrijuma i izlaska
kalijuma (vie natrijuma ue nego to kalijuma izae, zato to natrijum ulazi
niz gradijent koncentracije i niz hemijski gradijent a kalijum prati samo
gradijent koncentracije). Sada imamo depolarizaciju i sada se otvaraju
voltano zavisni NMDA receptori jer se magnezijum izmeta sa kanala. Kroz
NMDA ulaze i natrijum i kalcijum.
AMPA receptori su zadueni za brzu depolarizaciju, dok su NMDA zadueni za
sporu, ali dugotrajnu depolarizaciju.

19
Receptori za glutamat imaju ulogu u ostvarivanju fenomena dugotrajnog
sinaptikog podsticanja/potenciranja (engl. long term potentiation),
vanog za formiranje memorije u hipokampusu (prevoenje kratkotrajne u
dugotrajnu memoriju). Tu su naroito vani CA neuroni i ovde imamo priu o
sinapsi koju uspostavljaju kolaterale CA3 neurona, tzv aferove kolaterale sa
CA1 neuronima u hipokampusu. Znaki, AMPA receptori se otvaraju, ulazi
natrijum, dolazi do depolarizacije koja izmeta magnezijum, pa se otvaraju
NMDA receptori, ulazi kalcijum, on se vezuje za kalmodulin i aktivira
kalmodulin zavisnu kinazu, koja aktivira PKC, to dovodi do fosforilacije
proteina koji poveavaju snagu sinapse, tako to umeu postojee receptore
u membranu i tako sinapsa biva dugotrajnije potencirana. Neki AMPA
receptori su funkcijski utiani i oni mogu biti aktivirani i umetnuti kako bi
uvrstili sinapsu.

20
Drugi nain uvrivanja je preko stvaranja retrtogradnih glasnika, koji
poveavaju oslobaanje neurotransmitera, u ovom sluaju to je NO.
Poveanje koncentracije kalcijuma dovodi do vezivanja za kalmodulin koji
pokree nNo sintazu (neuronska azotoksid sintaza), NO blago difunduje,
moe da ode do druge sinapse, a moe retrogradno da se vrati u
presinaptiki zavretak i da potencira oslobaanje neurotransmitera.

21
Receptori za GABA- inhibitorni neurotansmiter

GABA je najzastupljeniji inhibitorni neurotransmiter. GABAA, GABAA- i

receptori za glicin su jonotropni tj kanali za Cl- dok je GABAB je metabotropni
receptor spregnut sa proteinom G, koji dovodi do otvaranja kanala za K+ i
zatvaranja kanala za Ca2.
Mi danas priamo o GABAA receptoru, on je heteropentamer koga ine
monomeri sa po 4 transmembranska domena: M1, M2, M3, M4, a M2 domen
oiviava poru.

Ovaj receptor je vrlo interesantan jer svaka od subjedinica ima drugu ulogu,
pa tako jedna vezuje GABA, to je ligand vezujua subjedinica. Sledea
subjedinica vezuje sredstvo za smirenje tj benzodiazepine (valium) i tako
poveava frekvenciju otvaranja ovog receptora tj kanala za hlor. Sledea
subjedinica vezuje barbiturate, tj sedative koji poveavaju duinu otvaranja
kanala za hlor.
Sinaptika inhibicija mora biti precizno regulisana, jer prekomerna dovodi do
gubitka svesti i kome, a premala do napada. Inhibicija mora biti precizno
regulisana, tu se vezuju i alosterini modulatori, ne samo ligandi, jedni
poveavaju frekvenciju, a jedni duinu otvaranja.
Prirodni modulatori GABAA: progesteron, kortikosteron i testosteron (utiu i na
frekvenciju i na duinu otvorenosti kanala).

22
Sinapse mogu biti ekscitatorne, inhibitorne i modulatorne.
Do piramidnog neurona vidne kore cerebruma dolazi signal sa lateralnog
kolenastog tela talamusa (to je specifino jedro koje se projektuje na tano
odreeni deo kore) preko glutamata i to je primer ekscitatorne sinapse.
Inhibitornu sinapsu ostvaruje GABA, a modularna sinapsa stie sa locus
coeruleusa (jedro retikularne formacije koje sadri najveu koliinu
noradrenalinskih neurona u mozgu) i preko noradrenalina ova sinapsa
moe da bude modulisana.

Ekscitatorne sinapseglutamat, aspartatEPSP (ekscitatorni

postsinaptiki potencijal) kanal za Na+
Inhibitorne sinapse prisutne samo u mozgu GABA, GlyIPSP (inhibitorni
postsinapt. potencijal) kanal za Cl-
Modulatorne sinapsenoradrenalin, koji deluje na nadraenu nervnu eliju
i modulie njen odgovor na dati nadraaj kanal za K+

23
Recptori za opioide

To su receptori spregnuti sa proteinom G, predstavljaju jedne od prvih orphan

receptora. Kako su naunici shvatili da nae telo ima receptore za opioide?
Prvo su otkriveni receptori za egzogene opioide kao to su morfium, heroin
itd i onda su shvatili da ti receptori ne postoje zbog egzogenih opioida, ve
zbog endogenih koje sam organizam stvara.
Receptori za endogene opioide: endorfin, dinorfin, enkefalin,
endomorfin, nociceptin.

Ti receptori su:
delta (1 i 2), DOP, OP1- to su receptori prvenstveno za enkefalin.
kapa (1, 2, 3), KOP, OP2- to su receptori za dinorfin.
mi (1, 2, 3), MOP, OP3- to su receptori za morfin, endorfin,
endomorfin.
receptori za nociceptin (ORL1), NOP, OP4 - to su receptori za nociceptin.

Za sve je karakteristino da izazivaju analgeziju, euforiju, ukljueni su u

izazivanje zavisnosti na opioide. Opioidni receptori su najvie zastupljeni u
periakvaduktalnoj sivoj masi jer signalizacija sa nociceptora ide preko
talamusa.

24
 Ovi receptori se sintetiu u
spinalnoj gangliji i
aksoplazmatskim transportom,
vezani za mikrotubule dolaze do
sinaptikog zavretka gde se
eksprimiraju.
Spregnuti su sa proteinom G i to
preko i subjedinice. Kada se
opioid vee za svoj receptor,
dolazi do inhibicije AC, smanjenja
cAMP-a, otvaranja kanala za
kalijum, zatvaranja kanala za
kalcijum, hiperpolarizacije. Preko
PI3K, aktiviramo Akt, a Akt moe
da aktivira nNOS, koja dovodi do
stvaranja NO, receptor za NO je
solubilna guanilciklaza koja dovodi do stvaranja cGMP-a, koji preko PKG (put
na G) opet dovodi do hiperpolarizacije.

25
Da vidimo na koji nain opioidi stvaraju zavisnost. Sve se deava u nucleus
accumbens koji predstavlja hedonistiki centar mozga, koji se aktivira
stimulusima koji provociraju oseaj zadovoljstva.

Konzumiranje heroina - on brzo prolazi KMB, transformie se u morfin, on

se vezuje za svoje MOP receptore, pa preko i subjedinice inhibira
oslobaanje GABA. GABA vie ne inhibira dopaminske nervne zavretke, i
sada se pojaano oslobaa dopamin koji se vezuje za svoje D2 receptore,
to dovodi do pojave zavisnosti i euforije.

26