Validacion de Proceso de Glibenclamida PDF

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NDICE
I. INTRODUCCIN.
1.1 OBJETIVOS.
II. GENERALIDADES.
2.1 Descripcin del Principio Activo
2.2 Gestin de Calidad.
2.3 Aseguramiento de Calidad.
2.4 Buenas Prcticas de Manufactura.
2.5 Control de Calidad.
2.6 Validacin.
2.7 Calificacin.
III. PARTE EXPERIMENTAL, RESULTADOS Y ANLISIS ESTADSTICO
3.1 Metodologa.
3.2 Calificacin de Equipos.
3.3 Protocolo de validacin del proceso de fabricacin
3.4 Informe Tcnico
3.5 Protocolo de validacin de la tcnica analtica.
3.6 Protocolo de validacin de la disolucin.
IV. DISCUSIN.
V. CONCLUSIONES.
VI. RECOMENDACIONES.
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.
VIII. ANEXOS.
2
RESUMEN
La validacin del proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5mg, fue
realizado en un laboratorio farmacutico, durante los meses de marzo a octubre del
2005. En este perodo se llev a cabo la fabricacin de tres lotes consecutivos, los
cuales fueron utilizados para la validacin. El estudio nos permiti demostrar que la
validacin del proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5mg cumpli con
los parmetros establecidos. Demostrndose que los equipos, etapas y las reas estaban
adecuadamente instaladas, documentadas y operativas tal como se evidenci de manera
consistente y repetitiva durante todo el proceso de validacin. Adicionalmente los datos
obtenidos del proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg; fueron
procesados con el paquete estadstico SPSS 11.10; demostrndose que existe diferencia
significativa con un p < 0,05 entre el inicio, medio y final de los tres lotes. Por tanto se
concluye que el proceso cumpli con las especificaciones establecidas, pero no asegura
que estadsticamente este bajo control; porque las herramientas estadsticas nos
permitieron evaluar con un alto grado de confiabilidad el comportamiento real del
proceso.
Palabras Clave: Validacin, Proceso de fabricacin y tabletas de glibenclamida 5 mg.
3
ABSTRACT:
The validation of the manufacturing process of the tablets glybenclamide 5mg, was
carrie d out in a pharmaceutical laboratory, during the months of March to October of
the 2005. In this period was carried out the production of three serial lots, which were
used for the validation. The study allowed us to demonstrate that the validation of the
manufacturing process of the tablets glybenclamide 5mg completed the established
parameters. Being demonstrated that the equipment, stages and the areas were
appropriately installed, documented and operative just as it was evidenced in a
consistent and repetitive way during the whole validation process. Additionally the
obtained data of the manufacturing process of the tablets of glybenclamide 5 mg; they
were processed with the statistical package SPSS 11.10; being demonstrated that
significant difference exists with a p < 0,05 among the beginning, means and end of the
three lots. Therefore you concludes that the process completed the established
specifications, but it doesn't assure that statistically this low control; because the
statistical tools allowed us to evaluate with a high grade of dependability the real
behavior of the process.
Key word: Validation, manufacturing process, tablets of glybenclamide 5 mg
4
I. INTRODUCCIN:
Hoy en da, todos los profesionales de la industria farmacutica, incluidos los de
distribucin, marketing, produccin y registros, estn de acuerdo con el axioma de que
la calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su
fabricacin (1).
La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso
de produccin, desde su investigacin hasta el ltimo anlisis sobre el producto (2). La
garanta de la calidad de un producto farmacutico deriva de una cuidadosa atencin a
todos aquellos factores que pueden influir en su calidad: seleccin de sus componentes
y materiales, diseo adecuado (de producto y proceso) y control (estadstico) del
proceso. (1)
ISO (International Organization for Standardization) define la calidad como La
totalidad de rasgos y caractersticas de un producto, proceso o servicio que inciden en su
capacidad de satisfacer sus necesidades reguladas o implcitas. (6)
La competencia que existe hoy entre las empresas hace que cada una de ellas se
esfuerce ms por el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura (BPM); as
mismo instalar procedimientos especficos y controles rigurosos para obtener
medicamentos de calidad.
Alcanzar el nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de
las etapas de fabricacin se realice de forma consistente y repetitiva; cumpliendo
aquellos parmetros de calidad que se han establecido previamente. El mximo grado de
seguridad tan slo lo proporcionan los procesos de validacin. No hay que olvidar que
para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma continua, es necesario que su
calidad sea constante.
5
Este objetivo slo se alcanza cuando las especificaciones que se aplican estn basadas
en procedimientos validados y por lo tanto, permiten comparar resultados de lotes de
reciente fabricacin con aquellos que fueron utilizados para ensayos farmacolgicos y
toxicolgicos. (2,5)
La validacin es una evidencia real y documentada, as mismo suministra un alto grado
de seguridad que un proceso especfico es reproducible y que cumplir con las
caractersticas y especificaciones predeterminadas por la empresa.
La validacin y los controles en proceso son el corazn de las Buenas Prcticas de
Manufactura vigentes; por tanto, sin procesos validados y controlados es imposible
obtener productos de calidad (11).
La validacin del proceso nos permite tambin evaluar la productividad para poder
mejorarla, conducindonos a una disminucin del costo del producto, asimismo
teniendo presente la calidad del producto.
Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe preveer que permanezca bajo
control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo. (7) Es as como se plantea
el objetivo del presente trabajo que para realizar una validacin de proceso no slo es
importante que los resultados se encuentren dentro de las especificaciones establecidas,
sino comprobar con las herramientas estadsticas la variabilidad del proceso. Por los
resultados obtenidos se concluye que existe una variacin significativa de p < 0,05; por
lo que el proceso necesita ser reajustado.
6
1.1 OBJETIVOS:
General:
Validar el proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg, para
garantizar de forma consistente que los resultados del producto se encuentran dentro
de las especificaciones establecidas.
Especficos:
Demostrar si el proceso de fabricacin de tabletas de glibenclamida 5 mg mediante
pruebas estadsticas, presenta variabilidad.
Verificar que los equipos, etapas y reas, implicados en el proceso de fabricacin
de glibenclamida 5 mg; estn correctamente instalados, documentados y operativos.
7
II. GENERALIDADES.
2.1 Descripcin del Principio Activo:
La glibenclamida es un agente antidiabtico debido a su accin
hipoglicemiante. Es conocida tambin como gliburida (glyburide) o como
glybenciclamida (glybenzyclamide). Estimula la liberacin de insulina de
las clulas del p ncreas; aumenta los niveles de insulina mediante la
reduccin de la liberacin heptica de la hormona. Incrementa la
sensibilidad de los tejidos perifricos a la accin de la insulina y disminuye
la glucogenlisis heptica y la gluconegnesis. Su efecto global es una
reduccin de la concentracin sangunea de glucosa en pacientes diabticos
cuyo pncreas es capaz de sintetizar insulina, es decir se usa para tratar la
diabetes tipo 2 (no dependiente de la insulina)
Este producto se comercializa por el Laboratorio Farmacutico, en forma
de tabletas de glibenclamida 5 mg.
2.2 Gestin de Calidad.
Es el conjunto de acciones, planificadas y sistemticas, necesarias para dar
la confianza adecuada que un producto o servicio va a satisfacer los
requisitos de calidad. (26)
La gestin de calidad afecta a todos y cada uno de los departamentos que
forman una empresa que ser entendida de la misma manera por directivos,
tcnicos y operarios. (12)
2.3 Aseguramiento de Calidad.
Es el conjunto de actividades destinadas a proporcionar un elevado grado
de confiabilidad en la calidad de un producto o servicio incluyendo la
validacin y monitorizacin de las actividades de control de calidad. (25)
8
Por lo tanto, ha de tenerse en cuenta todos los factores (materias primas,
equipamiento, fases operativas, variables) que influyen directa o
indirectamente en los atributos de calidad del producto terminado. (17)
2.4 Buenas Prcticas de Manufactura.
Las normas bsicas de las Buenas Prcticas de Manufacturas (BPM)
establecen que todos los procesos de fabricacin deben definirse claramente
de forma sistemtica y demostrar que son capaces de fabricar de forma
homognea y reproducible medicamentos de calidad; que cumplan las
especificaciones en las fases crticas de los procesos de fabricacin y los
cambios significativos de los mismos deben estar validados (16).
2.5 Control de Calidad.
La funcin principal de control de calidad es realizar pruebas y ensayos
requeridos para determinar que un producto cumple las especificaciones
establecidas y aprobadas por la autoridad nacional de control durante el
proceso de registro y licencia del producto. Este apoyo es efectivo si los
resultados que se suministran son vlidos, confiables y describen en forma
precisa las propiedades de las muestras analizadas. Esto permite elaborar
conclusiones sobre la calidad de los productos y servir como base adecuada
para cualquier accin administrativa o legal que se deba tomar. (15)
2.6 Validacin.
La validacin es parte integral del aseguramiento de la calidad, representa
un enfoque organizado para el establecimiento de las BPM, posibilitando
que se garanticen los requisitos necesarios para obtener calidad en las
producciones. (8)
9
Por lo tanto la validacin del proceso es el establecimiento de evidencias
documentadas que proveen un alto grado de seguridad que un proceso
especfico producir, consistentemente, un producto cumpliendo las
especificaciones y caractersticas de calidad predeterminadas. (7,8)
Para qu Validar?
Es importante validar los procesos para conocerlos, reducir las causas de
variabilidad que pueden ser causantes de accidentes, para establecer
controles en los factores de riesgos identificados, prevenir fallas potenciales
por medio de un diagnstico temprano, unificar los procedimientos de
trabajo y estandarizar la manera de hacer las cosas en forma segura; tambin
sirve para hacer un balance entre la teora y la prctica y para asegurar
consistencia de las variables del proceso a lo largo del tiempo.(18)
Qu se puede Validar?
Se pueden validar los procesos de manufactura, de empaque, limpieza y
mtodos de anlisis en laboratorios. (18)
Objetivos de la validacin:
Verificar el sistema en estudio en condiciones de prueba extremas
semejantes a las que cabra esperar durante el proceso, a fin de
comprobar que dicho sistema est bajo control.
Prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan
cambios en el mismo. (26)
Importancia de la validacin:
Asegurar que una metodologa analtica es exacta, reproducible y
robusta bajo los rangos especificados.
Obtener resultados altamente confiables.
10
Requerimiento de las BPM.
Cumplimiento de los requerimientos gubernamentales. (26)
La FDA (Food and Drug Administration) lo expresa en forma
contundente:
La calidad del producto deriva de una cuidadosa atencin por el nmero
de factores, incluyendo desde la seleccin de materias primas, equipos,
materiales entre otros que es necesario para el desarrollo del producto y
proceso. Por la complejidad de los procedimientos hoy en da es una
rutina realizar pruebas en el producto final, pero no es suficiente para
asegurar la calidad del producto, ya que se requiere que el proceso sea
validado. (13)
Beneficios de la validacin:
Especificacin de los requisitos.
Determinacin de las caractersticas de los mtodos.
Verificacin de que se pueden cumplir los requisitos al usar el mtodo.
Declaraci n de su validez.
Los estudios de validacin debern ser aplicables:
A las pruebas analticas.
Los equipos.
Los sistemas y servicios del establecimiento como aire, agua, vapor.
Los procesos como el de fabricacin, limpieza, esterilizacin, llenado
estril, liofilizacin, etc.(26)
La validacin tiene las siguientes etapas:
Calibraci n con el uso de normas o materiales de referencia
Comparacin de resultados obtenidos por otro(s) mtodo(s)
11
Comparaciones entre laboratorios
Evaluacin sistemtica de los factores que influyen en los resultados
Evaluacin de la incertidumbre de los resultados basados en el
conocimiento cientfico de los principios tericos del mtodo y la
experiencia prctica. (11)
2.6.1 Clases de Validacin:
a) Prospectiva.
b) Retrospectiva.
c) Concurrente.
d) Revalidacin.
2.6.2 Validacin del Mtodo Analtico:
El laboratorio deber validar:
Mtodos no estandarizados.
Mtodos diseados o desarrollados internamente.
Mtodos estandarizados usados fuera del alcance propuesto.
Ampliaciones o modificaciones de mtodos estandarizados.
Cuando se realizan algunos cambios en los mtodos no
estandarizados ya validados, se debe documentar la influencia de tales
cambios y, si es necesario, se debe efectuar una nueva validaci n.
(26,27)
Parmetros analticos para la Validacin de un mtodo (26,27):
Selectividad y sensibilidad del mtodo.
Linealidad.
Precisin.
Exactitud.
12
Robustez.
2.7 Calificacin:
Uno de los prerrequisitos ms importantes dentro del proceso de validacin
de los procesos son las actividades de Calificacin, la cual busca garantizar
el cumplimiento de los requerimientos tcnicos y de funcionabilidad de los
equipos, reas o sistemas de apoyo crtico para de esta forma asegurar el
buen desempeo de los mismos durante el proceso productivo. (18)
Posteriormente inician las calificaciones comparando que lo establecido en
las especificaciones funcionales y de diseo sea realmente lo que se tiene en
el sitio, en esta etapa la calificacin se realiza en tres fases: (18)
2.7.1 Calificacin de Diseo (D.Q.):
Define las especificaciones funcionales y operacionales del instrumento, y
detalla las decisiones conscientes en la eleccin del proveedor.
Estudio preliminar para ver que algo sea factible: (19)
Cules son nuestros requerimientos?
Cules sern las caractersticas del equipo?
Qu especificaciones quiero?
Qu proveedores seleccionaremos?
Especificaciones del equipo.
2.7.2. Calificacin de Instalacin (IQ):
Tiene por objeto establecer por medio de una inspeccin visual que el
equipo, rea o sistema de apoyo crtico ha sido construido e instalado de
acuerdo con las especificaciones de diseo, las recomendaciones del
fabricante y con los requerimientos de la empresa. (18)
Qu se examina?
13
Las caractersticas de diseo, los componentes mayores y menores del
equipo, se verifican los instrumentos de control con su calibracin para
variables relacionadas con la salud, la seguridad industrial y el medio
ambiente; tambin se verifican los materiales de construccin y los
dispositivos de seguridad.
2.7.3.- Calificacin Operacional (OQ):
Establece por medio de evidencia objetiva los lmites de control de proceso
y los niveles de accin mediante pruebas, mediciones y retos que resultan
que el equipo funciona consistentemente de acuerdo con las
especificaciones funcionales cuando opera.
Qu se examina?
Las caractersticas elctricas (voltaje, amperaje, fases), las respuestas a
pruebas de funcionabilidad (Velocidades, presiones, temperaturas, etc.),
los dispositivos automticos de parada y dispositivos de seguridad, los
instrumentos de medicin y control (Rangos-Calibracin), los
procedimientos de operacin, las rutinas y programacin del
mantenimiento preventivo, el cumplimiento de las Buenas Prcticas de
Manufactura (BPM) y el entrenamiento de los trabajadores.(18)
2.7.4.- Calificacin de Desempeo (PQ):
Busca retar al equipo para verificar que el es capaz de responder a los
parmetros de operacin que controlan los procesos en los cuales
interviene. Establece por medio de evidencia objetiva que los procesos,
bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto
que cumple con todos los requerimientos predeterminados. (23)
Qu se examina?
14
El comportamiento del equipo con el producto, en condiciones normales
del proceso y en condiciones extremas (desafo) (18,21)
CUADRO N 1: RESUMEN DE LAS FASES DE CUALIFICACIN DE EQUIPOS
FASES DE LA CONSIDERACIONES
PRUEBAS DOCUMENTACIN
CUALIFICACION PRACTICAS
Acordar c on el proveedor Especificaciones tcnicas

Verificar
las condiciones, del usuario.
documentalmente que
modificaciones, Documentos Tcnicos del
DQ el sistema corresponde
conservar la equipo: proporcionados
CUALIFICACIN a las exigencias
documentacin por el proveedor (planos)
DE DISEO definidas y que los
relacionada Manuales Tcnicos:
elementos crticos han mantenimiento,
sido tenidos en cuenta. utilizacin, limpieza.
Reduccin de los
Procedimientos
Controles estadsticos
Normalizados de Trabajo:
Identificar que los segn proveedor
IQ PNTs, mantenimiento,
elementos crticos (pruebas).
CUALIFICACION utilizacin, limpieza.
previstos han sido Controles estticos:
DE INSTALACION Planos. Fichas Tcnicas.
instalados equipos, partes-
PNTs control de equipo.
Control de calibracin
PNTs calibracin.
PNTs cambios.
Manual de operacin-
Controles estticos de
Procedimientos de puesta
OQ Controlar funciones los componentes sin
en servicio.
CUALIFICACIN crticas; velocidad, producto, ni placebo
Gua de fabricacin (para
DE OPERACIN temperatura, capacidad Controles dinmicos placebo).
con placebo. PNTs relacionados
Controlar que el equipo

Guas de fabricacin
PQ funcione con nuestro
Controles dinmicos (para producto)
CUALIFICACION procedimiento de trabajo,
con el producto.
DE PRESTACIN producto y que cumpla
PNTs relacionados
con las especificaciones.
Fuente: Garcia M. Optimizacin, validacin y modelizacin de un proceso de fabricacin de comprimidos.
Desarrollo de una aplicacin interactiva multimedia. pp22. Barcelona. 2001.
15
III. PARTE EXPERIMENTAL, RESULTADOS Y ANLISIS ESTADSTICO
3.1. Metodologa:
El siguiente trabajo se desarrollo bajo la metodologa descriptiva y observacional
la cual corresponde a la validacin concurrente del proceso de fabricacin de las
tabletas de glibenclamida 5mg, para asegurar la calidad del producto
3.2. Calificacin de Equipos : Los equipos de la reas de control de calidad y
produccin se encuentra debidamente calificados ya que cumplen con las
especificaciones para su correcto, funcionamiento, por lo tanto la calificacin
operacional es conforme.
16
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Revisado Fecha de vigencia
3.3 Protocolo de validacin del proceso de fabricacin
REGISTRO DE APROBACIN
Dra.
GSC - Gerencia de Sistemas de Calidad -Validaciones Fecha
Dra.
GSC - Gerencia de Sistemas de Calidad Fecha
Dra.
GAC - Gerencia de Aseguramiento de Calidad Fecha
Dra.
GPR Gerencia Direccin Tcnica Fecha
Cdigo: PV-C1-R3 17
glibenclamida 5 mg
1. OBJETIVO:
1.1 El objetivo del siguiente protocolo es asegurar que el proceso de fabricacin
de las tabletas de glibenclamida 5 mg, se realiza de acuerdo al
procedimiento de fabricacin correspondiente, y los resultados obtenidos
sean consistentes y reproducibles conforme a las especificaciones
preestablecidas.
2. ALCANCE:
Este protocolo de validacin se aplica a los lotes N 1, 2 y 3, del proceso
manufactura de tabletas de glibenclamida 5 mg, elaboradas en el rea de slidos
no penicilnicos del Laboratorio Farmacutico.
3. REFERENCIA:
GSC -014 Procedimiento Buenas Prcticas de Manufactura durante el proceso
de fabricacin.
4. FRECUENCIA;
De acuerdo al plan maestro de validaciones.
5. CRITERIOS DE ACEPTACIN:
5.1 La validacin del proceso de manufactura de tabletas glibenclamida 5 mg
se realiz en tres lotes comerciales consecutivos.
5.2 La validacin del proceso de manufactura de tabletas de glibenclamida 5mg,
es aceptable porque todos los resultados de los anlisis de control de calidad
de materia prima, producto en proceso y producto terminado cumplen con
las especificaciones preestablecidas.
6. DISEO DEL ESTUDIO:
6.1 En la validacin del proceso de manufactura de tabletas glibenclamida 5 mg
se realiz el seguimiento detallado de tres lotes comerciales consecutivos.
6.2 El tamao de lote es de 2 000 0000 de tabletas.
6.3 La validacin se aplic para el mismo proceso de manufactura, frmula y
equipos.
7. PROCEDIMIENTO
Cdigo: PV-C1-R3 18
glibenclamida 5 mg
7.1 Precauciones.
7.1.1. Durante el desarrollo del proceso de manufactura de las tabletas de
glibenclamida 5 mg, se observ que el personal que est en contacto
directo sigui el procedimiento GSC-014.
7.1.2 Se cumpli con las Buenas Prcticas de Manufactura vigente a travs
de todas las fases del proceso de validacin:
Los insumos ingresaron a la cabina de uno a la vez.
Se verific si el principio activo y los excipientes requieren
proteccin de la luz y/o condiciones especiales de humedad y
temperatura.
Se coloc de manera ordenada y visible las etiquetas de peso.
7.2 Descripcin del Proceso /Monitoreo/Anlisis.
7.2.1 Frmula del producto.
La frmula cualitativa y cuantitativa de las tabletas de glibenclamida
5, incluyendo el cdigo de las materias primas es:
TABLA N 1: Frmula cuali-cuantitativa de las tabletas de glibenclamida 5
mg
COD. MP DESCRIPCIN CANTIDAD / LOTE
ME000030 Aerosol U 200 A

ME000186 Glicolato de Almidn Sdico B
USP
ME000210 Lactosa Supertab C
ME000222 Magnesio Estearato USP D
MN000062 Glibenclamida BP E
Fuente: Laboratorio Farmacetico
8.2.2 Diagrama de flujo del proceso de fabricacin de tabletas de glibenclamida 5 mg.
DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROCESO DE FABRICACIN

TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 19
glibenclamida 5 mg
Orden de fabricacin
Pesado de materias primas
Traslado a fabricacin
Tamizado de excipiente
Mezcla final
Muestreo y anlisis de control de calidad
Pesado y registro
Aprobacin por control de calidad
Traslado al rea de tableteado
Compresin directa
Cdigo: PV-C1-R3 20
glibenclamida 5 mg
Muestreo y anlisis de control de calidad
Registro y pesada
Aprobacin por control de calidad
Final del proceso de fabricacin
ESQUEMA DE FABRICACION DE LA MEZCLA DE GLIBENCLAMIDA 5 mg:
MATERIA PRIMA PROCESO EQUIPO VARIABLE
Identificacin
de materias primas
Cdigo: PV-C1-R3 21
glibenclamida 5 mg
(Verificar peso)
Glibenclamida TAMIZAR Tamizador Malla N 60

Glicolato de almidn sodico elctrico
(a)
VERTER Mezclador en V 10min.
Lactosa supertab (5%) +(a) TAMIZAR Tamizador Malla N 30

(b) elctrico
Lactosa supertab (10%)+ (b) TAMIZAR Tamizador Malla N 30

(c) elctrico
Lactosa supertab (35%) + (c) TAMIZAR Tamizador Malla N 30

(d) elctrico
Lactosa supertab (50%) + (d) TAMIZAR Tamizador Malla N 30

(e) elctrico
Aerosol U200 + (e) TAMIZAR Tamizador Malla N 60

Estearato de magnesio elctrico
VERTER Mezclador en V LIGOLD

Capacidad: 300 Kg.
Tiempo: 5 min.
MEZCLA FINAL Recepcin en tamboras
provistas de doble
bolsa de polietileno
MUESTREO
GSC - VALIDACIONES
ESQUEMA DE FABRICACION DEL TABLETEADO:
PROCESO EQUIPO VARIABLE
Identificacin de Tamboras
Cdigo: PV-C1-R3 22
glibenclamida 5 mg
COMPRESION Tableteadora RIMEK Aspecto: tableta circular plana

Capacidad: 100 000 Tab/h de color blanco con ranura de
Punzones: 45 fragmentacin en una de sus
caras.
Identificacin y recepcin en
tamboras provistas de doble
MUESTREO
GAC - CONTROL DE CALIDAD
ESQUEMA DE FABRICACION DEL BLISTEADO:
PROCESO EQUIPO VARIABLE
Identificacin de Tamboras
BLISTEADO Blistera FARMAR RM200

Capacidad: 81 000 Unidades/hora
MUESTREO
GAC - CONTROL DE CALIDAD
Identificacin y recepcin en
tamboras provistas de doble
8.2.3. Documentacin de los equipos:

Lista de los principales equipos empleados en el procesos de
manufactura y empaque de las tabletas de glibenclamida 5 mg.
TABLA N 2: EQUIPOS DE AREA DE PRODUCCION
Cdigo: PV-C1-R3 23
glibenclamida 5 mg
NOMBRE FABRICANTE CAPACIDAD CUALIFICACIN
MEZCLADOR en
LIGOLD 300 kg Conforme
V
TABLETEADORA RIMEK 45 100000 tab /h Conforme
BLISTERA FAMAR RM 200 81000und/h Conforme
Fuente: Laboratorio Farmacutico
TABLA N 3: EQUIPOS DE REA DE CONTROL DE CALIDAD
8.2.4 Las muestras fueron tomadas:

a. Al final de la fase de mezcla, previa al tableteado, segn el
NOMBRE MARCA CDIGO CUALIFICACIN
Desintegrador Hanson Research EC-20 CONFORME
Friabilizador Erweka EC-114 CONFORME
Durmetro Schleuniger DU-01 CONFORME
Balanza Ohaus E02130 BE-37 CONFORME

Balanza de
Ohaus MB 200 BA-16 CONFORME
humedad
Tamizador ATM Test Sieves EC/1130 CONFORME
plan de muestreo de la mezcla final. (Anexo 1)
b. La siguiente toma de muestra, se realiz de las nueve tamboras
del tableteado, teniendo en cuenta el orden de las tamboras
Cdigo: PV-C1-R3 24
glibenclamida 5 mg
del inicio, medio y final. Segn el plan de muestreo de

ncleos, tabletas recubiertas y cpsulas. (Anexo 2)
c. Las muestras de la fase de blisteado se tom al final del
proceso, de la misma forma que el tableteado.
Se identific el producto y los puntos de muestreos.
El mtodo de muestreo fue aleatorio.
8.2.5 Etapas crticas del proceso.
8.2.5.1 La etapa crtica del proceso de fabricacin de las tabletas de
glibenclamida 5 mg, es la mezcla.
8.2.5.1 El personal debe estar instruido en el monitoreo y registro de los
parmetros de control tales como:
a) Las reas utilizadas deben estar limpias y ordenadas. No se debe
encontrar productos diferentes al de la fabricacin. Los utensilios deben
encontrarse secos y sanitizados.
b) La temperatura y la humedad del rea de fabricacin deben registrarse
en el formato correspondiente y deben estar dentro de los rangos
establecidos.
c) Durante todo el proceso de fabricacin el personal que est en
contacto con el producto debe utilizar los equipos de proteccin
personal: uniforme blanco, gorro, mascarilla y guantes quirrgicos, para
evitar su contaminacin.
d) En caso de producirse excesiva cantidad de polvos, utilizar un sistema
de extraccin adicional de apoyo.
Procedimiento de Fabricacin:
Mezcla:
Verificar que el rea de fabricacin debe estar limpia y ordenada a una
temperatura menor a 26 C y la humedad relativa menor a 70%.
Verificar el nombre, cdigo, nmero de anlisis y peso de las materias
primas descritas en la frmula cuali-cuantitativa.
Cdigo: PV-C1-R3 25
glibenclamida 5 mg
Realizar la mezcla con glibenclamida y glicolato de almidn,

previamente tamizados por malla N 60 durante 10 minutos. (a)
Tamizar por malla N 30 la lactosa super tab al 5 % del peso total y
mezclar con (a) por 10 minutos. (b)
Tamizar por malla N 30 la lactosa super tab al 10 % del peso total y
mezclar con (b) por 10 minutos (c).
Tamizar por malla N 30 la lactosa super tab al 35% del peso total y
mezclar con (c) por 10 minutos (d).
Tamizar por malla N 30 la lactosa super tab al 50% del peso total y
mezclar con (d) por 10 minutos (e).
Tamizar por malla N 60 el magnesio estearato y aeros il U-200 y
mezclar con el paso (e) por 5 minutos.
Recepcionar la mezcla en tamboras provistas de doble bolsa de
polietileno en su interior. Pesar, rotular con etiquetas y registrar en el
registro de fabricacin.
Procedimiento de fabricacinde tableteado
Tableteado
El rea debe estar limpia y ordenada. No debe existir materia prima ajena
al lote que se va a procesar.
Verificar que el rea de tableteado se encuentra a una temperatura de
menor a 26 C y una humedad relativa menor a 65 %.
El personal que est en contacto directo con el producto debe, utilizar
equipo de proteccin personal: guantes quirrgicos y mascarillas. Seguir
las normas Buenas Prcticas de Manufactura durante el proceso de
fabricacin. Procedimiento GSC -014.
Tabletear el granulado obtenido utilizando punzones de 7mm, planos,
con ranura de fragmentacin transversal en una de sus caras utilizando la
tableteadota Rimek 45. La velocidad utilizada es de 100 000 table tas/
hora.
Cdigo: PV-C1-R3 26
glibenclamida 5 mg
Verificar el peso y la dureza de los ncleos cada 30 minutos.

Solicitar anlisis a GAC (incluir % de humedad).
Continuar con el tableteado.
Colocar las tabletas en tamboras provistas con bolsa de polietileno
cristal, rotularon el formato respectivo y registrar en el registro de
fabricacin
Pesar las tabletas obtenidas.
Procedimiento de blisteado y acondicionado: Se realiz
a) El codificado de cajas:
Verificar que las cajas corresponden a la orden de trabajo.
Identificar el proceso.
Armar el formato con el nmero de lote y fecha de expira que
se indica en el registro de manufactura y en la orden de trabajo.
Verificar el cdigo de barra visual de la caja correspondiente al
producto.
Iniciar la codificacin del material.
b) Doblado de insertos:
Verificar que los materiales identificados corresponden a la
orden de trabajo.
Identificar el proceso,
Verificar el cdigo de barras de todos los paquetes.
Verificar el cdigo de barra visual del inserto corresponde al
producto.
c) Registro de Empaque:
Utilizar el formato con el nmero de alvolos
Colocar en la blistera los tipos con el nmero de lote y fecha de
expiracin.
Cdigo: PV-C1-R3 27
glibenclamida 5 mg
Probar el sellado sin producto para verificar que el blisteado

este correcto.
Realizar la prueba de hermeticidad en blister vaci.
Iniciar el blisteado.
Revisar los blisters al inicio del proceso por el supervisor del
rea conforme a los datos de la orden de empaque.
Remitir la solicitud de anlisis a control de calidad.
Colocar en cada caja: Blisters, inserto doblado.
Colocar N cajas unitarias en cada caja de embalaje.
Identificar las cajas de embalaje.
Remitir las cajas de embalaje al almacn de cuarentena con la
respectiva gua de remisin.
d) Control inspectivo en la lnea de empaque.
Fecha y hora.
rea limpia y ordenada.
Identificacin de la lnea.
Documentacin del producto.
Separacin adecuada de otros productos.
Blister: Identidad, aspecto, lote/fecha de expira y hermeticidad.
Caja: Nombre, impresin, lote/ expira, presentacin y cantidad.
Inserto: Identidad y contenido.
Embalaje: Identificado y contenido.
e) Rendimiento del material de acondicionado.
f) Rendimiento del producto.
Todos los procedimientos de mezcla, tableteado, blisteado y acondicionado
fueron conformes, durante todo el proceso de fabricacin de las tabletas de
glibenclamida 5 mg.
Parmetros de controles en proceso:
Cdigo: PV-C1-R3 28
glibenclamida 5 mg
- Parmetros de controles en proceso de mezcla:

Aspecto del granulado.
Prdida por secado.
Densidad del bulk.
Mezcla del principio activo y de los excipientes.
- Parmetros de controles en proceso de tableteado:
Aspecto.
Dureza
Desintegracin.
Friabilidad.
Uniformidad de peso (Capacidad de proceso)
Humedad
Dosaje.
Uniformidad de contenido.
Disolucin.
- Parmetros de controles en proceso de blisteado:
Concentracin.
Disolucin.
Correcta formacin de los alvolos.
Llenado correcto del blister
Impresin de los datos.
Hermeticidad.
Troquelado.
- Parmetros de controles en proceso de acondicionado:
Contenido completo (envase primario, inserto)
Impresin de los datos.
Unidades cajas de embalaje.
Identificacin.
8.2.6 Registro de Manufactura.
Cdigo: PV-C1-R3 29
glibenclamida 5 mg
El registro de fabricacin va en el sobre del primer lote de la fabricacin.

8.3 Ensayos para Materia Prima:
8.3.1 Los resultados de las materias primas empleadas para cada lote
fueron analizados por control de calidad, con procedimientos
estandarizados y cumpli con sus especificaciones tcnicas
preestablecidas. Se observ que no hubo cambio de proveedor de
ninguno de los componentes.
8.3.2 Los protocolos de anlisis de materias primas emitidos por el
proveedor se encuentran registrados en el reporte de validacin y
accesible a las personas autorizadas.
8.4 Protocolo de anlisis: TABLA N 4
TABLA N 4: PROTOCOLO DE ANALISIS

Producto: GLIBENCLAMIDA 5mg Tabletas
Lote: Anlisis N:
Cantidad Fabricada: Divisin:
Presentacin: Orden N:
Fecha de Fabricacin: Fecha de Expira:
Fecha de Recepcin: Fecha de Anlisis:
Cdigo: PV-C1-R3 30
glibenclamida 5 mg
ENSAYO ESPECIFICACIONES
Tabletas circulares planas, con ranura de
ASPECTO
fragmentacin en una de sus caras.
PESO PROMEDIO 160 mg+/- 7,5 % (148 mg-172 mg)
IDENTIFICACIN DE
Debe cumplir
GLIBENCLAMIDA
No menos de 65 % (Q) de glibenclamida se

DISOLUCIN(*)
libera en 90 minutos
UNIFORMIDAD DE DOSIS 85 %-115 % DRS 6%
CONTENIDO/tableta
90 %-110 % (4,50 mg-5,50 mg)
glibenclamida
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
RESULTADO:
OBSERVACIONES: (*) Tcnica Propia
ANALIZADO POR
Pruebas realizadas en la fase de mezcla de la glibenclamida 5 mg:
TABLA N 5: ASPECTO DE LA MEZCLA DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin Fase de muestra Lote 1 Lote 2 Lote 3
Inicio Conforme Conforme Conforme
Cdigo: PV-C1-R3 31
glibenclamida 5 mg
Inicio Conforme Conforme Conforme
Polvo de color Medio

Final Conforme Conforme Conforme
Fuente:blanco
Prdida por Secado: La prueba se realiz en la balanza de humedad donde se tar el
papel platino y se aadi aproximadamente 0,5 g de la mezcla del granulado de
glibenclamida, se tapa, se deja la muestra por veinte minutos; al final la pantalla
registra la humedad de la muestra. Los datos son los siguientes:
TABLA N 6: PRDIDA POR SECADO DE MEZCLA GLIBENCLAMIDA 5 mg
Especificacin Fase de muestra Lote 1 Lote 2 Lote 3 Promedio Total
Inicio 0,7 % 1,0 % 0,8 %
Referencial Medio 0,8 % 0,6 % 0,7 % 0,73%
Final 0,8 % 0,6 % 0,6 %
Es un valor referencial de la mezcla del granulado lo que nos indica es que habiendo
obtenido un valor en el lmite de la especificacin dada por la USP 28, no se
presentaron problemas al momento del tableteado.
Densidad del Bulk: Para realizar esta prueba se toma una cantidad de aproximada de
30 g muestra y se coloc en una probeta tarada de 100 mL; se pes la cantidad de
muestra aadida (peso de muestra), mediante pequeos golpes verticales se desplaz el
aire del granulado, obteniendo un volumen constante (volumen de muestra). Los
resultados fueron:
Cdigo: PV-C1-R3 32
glibenclamida 5 mg
TABLA N 7: DENSIDAD DEL BULK DE LA MEZCLA GLIBENCLAMIDA 5mg

Promedio
total
Inicio 0,01% 0,01% 0,04%
Referencial Medio 0,01% 0,01% 0,03% 0,02%
Final 0,02% 0,01% 0,03%
TAMAO DE PARTCULAS: Las muestras de los tres lotes de glibenclamida 5 mg
fueron tamizados en mallas N 20,30,40,50, y 60 , como resultado no se retuvieron en
ninguna de las mallas, por lo que se pudo comprobar que el tamizado realizado en la
mezcla fue conforme, este es un dato referencial.
ANALISIS ESTADISTICO: Procesamiento de datos:
Los datos se procesaron en el paquete estadstico SPSS versin 11.10 para Windows
para obtener los cuadros estadsticos, construyndose tablas descriptivas para las
variables en estudio. Estos ltimos exponen el resultado de la informacin que se
recopil y se utiliz para hacer el anlisis de los datos.
Para el procesamiento de los datos se procedi de la siguiente manera:
Estadgrafos de las variables.
Se realiz pruebas de T-student para hallar diferencias entre las medias de variacin de
cada parmetro.
Se realiz el anlisis de varianza para cada variable.
Se realiz pruebas de Pearson para correlacionar las variables.
Se realiz el anlisis de regresin lineal con su respectiva ecuacin de regresin.

Cdigo: PV-C1-R3 33
glibenclamida 5 mg
Se utiliz la prueba de Kolgomorov Smirlov para evaluar la homogeneidad de la
mezcla.
TAMAO DE MUESTRA:
Z 2 PQ
n= = 75
D2
DONDE
n : Tamao de muestra
Z: distribucin normal
P: Probabilidad de xito
Q: Probabilidad de Fracaso
D: error muestra
La frmula matemtica de tamao de muestra, es por afijacin proporcional, debido que
las poblaciones no son homogneas.
Para un error de la muestra de 10 % el tamao de muestra es: n = 75 los elementos se
han seleccionado en tres grupos, cada grupo conformado subgrupos de 25 elementos
cada uno:
Mezcla.
Dosaje.
Uniformidad.
Disolucin.
Mezcla del principio activo y de los excipientes.
Cdigo: PV-C1-R3 34
glibenclamida 5 mg
Objetivo:
Obtener una mezcla homognea en el tiempo establecido.
Niveles de aceptacin:
Deben encontrarse entre 85 % a 115 % del contenido del principio activo en el tiempo
de 60 minutos.
Procedimiento:
Se tomaron tres muestras de tres puntos diferentes al final de toda la mezcla. Para
motivos del procesamiento estadstico se considero la primera, segunda y tercera parte
como inicio, medio y final del proceso de mezcla respectivamente.
Los anlisis de al s muestras se llevaron a cabo segn la tcnica analtica de las tabletas
de glibenclamida 5 mg.
Resultados:
TABLA N 8: RESULTADOS DEL DOSAJE DE LA MEZCLA DE

GLIBENCLAMIDA 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 35
glibenclamida 5 mg
PRIMER LOTE MEZCLA

MEZCLA - DOSAJE
PRIMER LOTE SEGUNDO LOTE TERCER LOTE
100,30 Inicio 101,61 Inicio 102,73 Inicio
100,85 Medio 104,01 Medio 101,65 Medio
103,09 Final 105,96 Final 105,34 Final
TABLA N 9: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL INICIO, MEDIO Y

FINAL DEL PROCESO DE MEZCLA DEL PRIMER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 36
glibenclamida 5 mg
INICIO MEDIO FINAL

Nmero de datos 25 25 25
Promedio 101,56 99,81 102,36
Error estndar del promedio 0,19 0,14 0,18
Mediana 101,56 99,81 102,36
Desviacin estndar 0,94 0,71 0,92
Varianza 0,88 0,51 0,84
Rango 3,63 2,96 4,81
Valor mnimo 100,13 98,00 101,27
Valor mximo 103,76 100,96 106,07
De los estadsticos de las muestras del primer lote, se observ que el promedio de
glibenclamida 5 mg para la muestra del inicio del proceso de la mezcla fue de 101,56
%; siendo los promedios de las muestras del medio y final de 99,81 % y 102,36 % de
contenido de la tableta, con una desviacin estndar de 0,94 %; 0,71 % y 0,92 % para el
inicio medio y final respectivamente.
GRFICO N 1: Variabilidad de las muestras del proceso de la mezcla en el inicio del

primer lote. MUESTRAS DEL INICIO
20
15
Frequency
10
Mean = 101,5558
Std. Dev. = 0,93584
0 N = 25
100,00 101,00 102,00 103,00 104,00
MUESTRAS DEL INICIO

El grfico muestra la tendencia normal de los valores del inicio del proceso de mezcla
del primer lote con una media de 101,56 % y una desviacin estndar 0,94 %.
TABLA N 10: INTERVALOS DE CONFIANZA PARA DIFERENCIA DE MEDIAS

DEL PROCESO DE MEZCLA DEL PRIMER LOTE.
Intervalo de confianza con

95% de confiabilidad
Cdigo: PV-C1-R3 37
glibenclamida 5 mg
Desviacin Promedio del Lmite Lmite

Promedio t Sig
Estndar error estndar Inferior Superior
Inicio-
1,74349 1,09043 0,21809 1,293 2,1936 7,994 0,000
medio
Inicio-
-0,80670 1,66479 0,33296 -1,494 -0,1195 -2,423 0,023
Final
Medio-
-2,55019 0,82083 0,16417 -2,889 -2,211 -15,530 0,000
Final
De los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para la diferencia de

medias de las muestras del proceso de mezcla esta dentro del intervalo de confianza del
95 %. Existe diferencia significativa entre sus medias.
TABLA N 11: GRADO DE RELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL

DEL PROCESO DE MEZCLA DEL PRIMER LOTE.
CORRELACIN DE PEARSON INICIO MEDIO FINAL
INICIO 1 0,144 -0,612**
MEDIO 0,144 1 0,517**
FINAL -0,612** 0,517** 1

** Correlacin es significativa con el nivel 0,01
De la tabla se determina el grado de relacin que existe entre las variables es

significativo para las muestras del inicio y final del proceso de mezcla del primer lote
con un 62,10 % y una menor significanca para las muestras del medio y final del
proceso de mezcla del primer lote con un 52 %.
TABLA N 12: ANLISIS DE VARIANZA ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL

DEL PROCESO DE MEZCLA DEL PRIMER LOTE
SUMA DE MEDIA DE
MODELO gl F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 13,949 2 6,974 21,702
RESIDUAL 7,070 22 0,321 ---
Cdigo: PV-C1-R3 38
glibenclamida 5 mg
TOTAL 21,019 24 ---- ----

a. Variable Independiente: Final, Medio
b. Variable Dependiente: Inicio
Ho: No existe relacin lineal entre las variables.

H1: Existe relacin lineal entre las variables.
Del ANOVA se rechaza Ho, existe relacin lineal en el inicio, medio y final del proceso
de la mezcla con los estadsticos de F = 21,70 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
considerando a la etapa de inicio como variable dependiente y las etapas del medio y
final como variables independientes, no existe diferencias significativas en el proceso
con R = 82 %
TABLA 13: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO-FINAL DEL PROCESO DE

MEZCLA DEL PRIMER LOTE
Modelo Sumario y Parmetros Estimados
SUMARIO MODELO Parmetros Estimados
Ecuacin R
F Sig. CONSTANTE b1 b2 b3
CUADRADO
Lineal 0,374 13,74 0,001 165,321 -0,623 ---- ----
Cdigo: PV-C1-R3 39
glibenclamida 5 mg
Cuadrtica 0,374 13,74 0,001 165,321 -0,623 0,00 ----

Cbica 0,506 11,34 0,000 1628,754 -21,83 0,00 -0,001
La variable independiente es final de la mezcla
La variable dependiente es el inicio de la mezcla
Y = 1628,754 -21,830X1 + 0X2- 0,001X3 + e

MUESTRAS DEL INICIO
Observed
104,00
Linear
Quadratic
Cubic
103,00
102,00
101,00
100,00
101,00 102,00 103,00 104,00 105,00 106,00 107,00
MUESTRA DEL FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 50,6 % para las
muestras del inicio y final del proceso de mezcla representado por el Modelo de
regresin cbico.
SEGUNDO LOTE
TABLA N 14: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE

MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE.
INICIO MEDIO FINAL
Cdigo: PV-C1-R3 40
glibenclamida 5 mg
Promedio 101,32 105,35 103,46
Error Estndar del Promedio 0,05 0,27 0,24
Mediana 101,32 105,35 103,46
Desviacin Estndar 0,27 1,35 1,20
Varianza 0,07 1,82 1,44
Rango 1,04 4,93 4,99
Valor Mnimo 100,67 103,58 101,03
Valor Mximo 101,71 108,51 106,02
De los estadsticos de las muestras del segundo lote en el proceso de mezcla, se observa
que el promedio para las muestras del inicio es de 101,32 % de contenido de
glibenclamida de 5 mg, siendo los promedios de las muestras del medio y final de
105,35 % y 103,46 % de contenido, con una desviacin estndar del inicio de 0,27 %,
medio y final 1,35 % y 1,20 %.
GRAFICO N 2: Variabilidad de las muestras del inicio del proceso de mezcla del
segundo lote. INICIO 2
20
15
Frequency
10
Mean = 101,3158
Std. Dev. = 0,26935
0 N = 25
100,60 100,80 101,00 101,20 101,40 101,60 101,80 102,00
Fuente: Laboratorio Farmacutico. INICIO 2
El grfico muestra la tendencia normal de los valores de la variable del inicio del
proceso de mezcla del segundo lote con una media de 101,32 % y una desviacin
estndar 0,27 %.
TABLA N 15: INTERVALOS DE CONFIANZA PARA LA DIFERENCIA DE

MEDIAS DEL PROCESO DE MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 41
glibenclamida 5 mg

Desviacin Lmite Lmite
Promedio t Sig.
Estndar Inferior Superior
Inicio- -4,037 1,195 -4,530 -3,543 -16,9 0,000
medio
Inicio- -2,141 1,016 -2,560 -1,722 -10,5 0,000
Final
Medio- 1,896 1,836 1,138 2,654 5,162 0,000
Final

medias del proceso de mezcla esta dentro del intervalo de confianza del 95 %. Existe
diferencia significativa entre sus medias.

DEL PROCESO DE MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE
CORRELACIN DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 0,054 0,428*
MEDIO 0,054 1 0,647**
FINAL 0,428* 0,647** 1
* La correlacin es significativa con el nivel 0,05
** La correlacin es significativa con el nivel 0,01
De la tabla se determina que el grado de relacin que existe entre las variables es
significativa para las muestras del medio y final del proceso de mezcla del segundo lote
con un 64,70 % y menor significanca para las muestras del inicio y final con un 42,80
%.

DEL PROCESO DE MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 42
glibenclamida 5 mg
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 52,277 2 26,139 4,05
RESIDUAL 142,101 22 6,459 ----
TOTAL 194,378 24 ---- ----

Del ANOVA se rechaza Ho, existe relacin lineal en el inicio, medio y final del proceso
de mezcla con los estadsticos F = 4,05 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
considerando a la etapa de inicio como variable dependiente y las etapas, del medio y
final como variables independientes, se determina que la fase de mezcla no presenta
diferencias significativas con un R = 52,0 %
TABLA N 18: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO-FINAL DEL PROCESO

DE MEZCLA DEL SEGUNDO LOTE
Sumario Modelo y Parmetros Estimados
Ecuacin SUMARIO MODELO Parmetros Estimados
Cdigo: PV-C1-R3 43
glibenclamida 5 mg
R CONSTANT
F Sig. b1 b2 b3
CUADRADO E
Lineal 0,547 27,720 0,000 84,129 0,166 --- ---
Cuadrtica 0,728 29,492 0,000 -411,896 9,739 -0,046 ---
Cbica 0,728 29,492 0,000 -411,896 9,739 -0,046 0,0

La variable independiente es el final de la mezcla
Y: -411,896 + 9,739 X1 0,046X2 + 0,00X3 + E

INICIO 2
Observed
101,80
Linear
Quadratic
Cubic
101,60
101,40
101,20
101,00
100,80
100,60
101,00 102,00 103,00 104,00 105,00 106,00 107,00
FINAL 2
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un 72,8 % para las muestras
de inicio y final del proceso de mezcla del segundo lote representado por el Modelo de
regresin cbico.
TERCER LOTE
MEZCLA DEL TERCER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 44
glibenclamida 5 mg
INICIO MEDIO FINAL

Promedio 100,91 101,99 105,39
Mediana 100,91 100,91 105,39
Varianza 0,59 3,63 0,03
Rango 3,00 5,56 0,90
Valor mnimo 99,74 100,91 104,89
Valor mximo 102,74 106,47 105,78
De los estadsticos de las muestras del tercer lote en el proceso de mezcla, se observa
que el promedio de glibenclamida 5 mg para las muestras del inicio es de 100,91 %,
siendo los promedios de las muestras del medio y final de 101,99 % y 105,39 % de
contenido, con una desviacin estndar de 0,77 %, 1,91 % y 0,16 % para el inicio,
medio y final respectivamente.
GRFICO N 3: Variabilidad de las muestras del inicio del proceso de mezcla del
tercer lote. INICIO 3
20
15
Frequency
10
Mean = 100,9089
Std. Dev. = 0,76567
0 N = 25
99,00 100,00 101,00 102,00 103,00
INICIO 3

El grfico muestra la tendencia normal de los valores al inicio del proceso de mezcla del
tercer lote con una media de 100,91 % y una desviacin estndar 0,77 %.
TABLA N 20: INTERVALOS DE CONFIANZA DIFERENCIA DE MEDIAS DEL
PROCESO DE MEZCLA DEL TERCER LOTE
Intervalo de confianza
con 95% de
confiabilidad
Cdigo: PV-C1-R3 45
glibenclamida 5 mg
Promedio
Promedio del error t Sig.
estndar
Inicio-
medio -1,08085 2,42950 0,48590 -2,08370 -0,07800 -2,224 24
Inicio- -4,48103 0,82557 0,16511 -4,82181 -4,14025 -27,139 24
Final
Medio-
Final -3,40018 1,84975 0,36995 -4,16372 -2,63664 -9,191 24

medias del proceso de mezcla esta dentro del intervalo de confianza de un 95 %. No
existe diferencia significativa entre sus medias.

DEL PROCESO DE LA MEZCLA DEL TERCER LOTE
ANOVAb
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 4,730 2 2,365 5,570
RESIDUAL 9,340 22 0,425 ---
TOTAL 14,070 24 --- ---

Se rechaza Ho, existe relacin lineal al inicio, medio y final de la fase de mezcla con los
estadsticos de F = 5,57 y < 0.05
Segn el anlisis de varianza considerando a la etapa de inicio como variable
dependiente y las etapas, del medio y final como variables independientes del proceso
de mezcla, se determina que no presenta diferencias significativas con un R = 58,0 %
TABLA N 22: GRADO DE RELACION ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL DEL
PROCESO DE MEZCLA DEL TERCER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 46
glibenclamida 5 mg
CORRELACION DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 -0,576** -0,285
MEDIO -0,576** 1 0,391
FINAL -0,285 0,391 1

** Correlacin es significativa con un nivel 0,01

significativo para las muestras del inicio y medio del proceso de mezcla del tercer lote
con un 57,6 %.
TABLA 23: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO-MEDIO DEL PROCESO DE

MEZCLA DEL TERCER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 47
glibenclamida 5 mg
R
CUADRADO
Lineal 0,332 11,429 0,003 124,510 -0,231 --- ---
Cuadrtica 0,334 11,521 0,002 112,575 0,000 -0,001 ---
Cbica 0,390 7,027 0,004 -397,728 7,344 0,000 0,000
La variable independiente es el medio de la mezcla
Y: -397,728 + 7,34 X1+0,00X2 + 0,00X3 + E

INICIO 3
103,00 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
102,00
101,00
100,00
100,00 102,00 104,00 106,00 108,00
MEDIO 3
muestras del inicio y medio del proceso de mezcla representado por el Modelo de
regresin cbico.
Prueba de homogeneidad de las muestras del proceso de mezcla: La prueba
estadstica de Kolmogorov-Smirnov pueda advertir diferencias no tan solo entre los
promedios, sino que stas sean debidas a la dispersin, o la simetra o la oblicuidad.

Cdigo: PV-C1-R3 48
glibenclamida 5 mg
Esta caracterstica la hace dis tintiva de aquellas en que solamente se ocupan de analizar
las diferencias entre los promedios, por lo tanto nos sirve para determinar si la muestra
fue homognea o no.
TABLA 24: PRUEBA DE KOLGOMOROV-SMIRLOV PARA LOS TRES LOTES

DEL PROCESO DE MEZCLA AL INICIO, MEDIO Y FINAL.
Inicio Medio Final

Nmeros de
---- 75 75 75
Datos
Media 101,26 102,38 103,74
Parmetros
Desviacin
Normales 0,75 2,68 1,53
estndar
Absoluta 0,208 0,249 0,211
Diferencias Fuente:
Positiva 0,208 0,249 0,186 Laborato
ms extremas rio
Negativa -0,135 -0,159 -0,211 Farmac
utico
Z de K-S --- 1,80 2,16 1,82 a. L
a
Sig. Bilateral --- 0,003 0,000 0,003
d
istribucin de contraste es normal
b. Se ha calculado a partir de los datos
Ho: La distribucin observada no se ajusta a la distribucin normal.
H1: La distribucin observada se ajusta a la distribucin normal.
Se rechaza Ho por lo que los resultados de los tres lotes se ajustan a una distribucin
normal con un grado de confiabilidad del 95 %.
Cdigo: PV-C1-R3 49
glibenclamida 5 mg
8.5. Ensayos para el tableteado:

8.5.1. Las pruebas para el producto terminado fueron desarrolladas por
GAC, basadas en el protocolo de anlisis. Asimismo se registraron
los resultados obtenidos y remitieron a GSC.
Parmetros de controles en proceso de tableteado:
Aspecto: El aspecto de las tabletas concuerda con las especificaciones y los resultados
se sealan en el cuadro siguiente:
TABLA N 25: ASPECTO DE LAS TABLETAS DEL GLIBENCLAMIDA 5 mg

Tabletas circulares Inicio Conforme Conforme Conforme

planas de color
blanco, con ranuras Medio Conforme Conforme Conforme
de fragmentacin en
una de sus caras Final Conforme Conforme Conforme
Dureza: De las tabletas del inicio, medio y final del proceso de tableteado como se
indica en el siguiente cuadro:
TABLA N 25: DUREZA DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Inicio 8,45 7,64 8,03
Medio 8,51 8,63 7,55

Mnimo 3Kp
Final 8,68 7,86 7,03
Promedio Total 8,04 Kp
Cdigo: PV-C1-R3 50
glibenclamida 5 mg
Desintegracin: Se colocaron 6 tabletas en la cestillas del desintegrador y se midi la
temperatura del bao mara con un termmetro calibrado, se puso la cestilla en el bao
mara y se tom el tiempo con un cronmetro calibrado. Los datos se indican a
continuacin:
TABLA N 26: DESINTEGRACIN DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Inicio 1min54s 1min18s 2min45s
M edio 1min18s 1min36s 2min09s

Mnimo 3Kp
Final 2min34s 1min39s 2min04s
Promedio Total 2min 15s
Friabilidad: Se pesaron 10 tabletas en una placa petri y luego se colocaron en el
friabilizador, se dej por un lapso de 4 minutos a 100 RPM; luego se pesaron las
tabletas. La prdida de las muestras no debe ser mayor al 1 % del peso inicial.
TABLA N 27: FRIABILIDAD DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg

Inicio 0,21% 0,21% 0,11%
Medio 0,14% 0,30% 0,10%
Menor 1%
Final 0,18% 0,23% 0,15%
Promedio Total 0,18%
Cdigo: PV-C1-R3 51
glibenclamida 5 mg
Humedad:
TABLA N 28: HUMEDAD DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Inicio 1,80 % 1,40 % 1,40 %

Medio 0,90 % 1,00 % 0,80 %
Referencial
Final 1,10 % 1,40 % 2,00 %
Promedio Total 1,31%
Peso Promedio: Se tom 20 tabletas de los tres lotes al inicio, medio y final del
tableteado
TABLA N 29: PESO PROMEDIO DE LAS TABLETAS DE GLIBENCLAMIDA 5 mg

Inicio 159,10 158,60 159,00
148-172mg Medio 159,00 160,00 158,50
Final 159,20 159,60 158,40
Promedio Total 159,04 mg

Fuente: La boratorio Farmacutico
Cdigo: PV-C1-R3 52
glibenclamida 5 mg
FRMULA DE CAPACIDAD DE PROCESO (Cpk)
Cpk = USL LSL

6s
Donde:
USL es el lmite de especificacin superior
LSL es el lmite de especificacin inferior
s es la desviacin estndar de la muestra
Cpk Evaluacin Pronostico
La capacidad del proceso

Cpk> 1,33 Buena satisface completamente las
especificaciones.
La capacidad del proceso no
satisface completamente las
1,33>_ Cpk > 1,0 Aceptable especificaciones; debe
continuarse el control del
proceso.
Capacidad del proceso
1,0 >. Cpk Inadecuado inadecuada; deben hacerse
mejoras.
Donde:
N = Valor medio terico = 160,0 mg

USL = Especificacin de lmite superior = 172 mg.
LSL = Especificacin del lmite inferior = 148 mg.
X = Promedio de promedios prctico = 159,02 mg
R = Promedio de promedio de rangos = 1,75
d2 = Constante = 3,080.
S = 0,39
Cdigo: PV-C1-R3 53
glibenclamida 5 mg
Cpk = 1,64
CONTROL DE PESOS PROMEDIO
CONTROL DE PESOS PROMEDIOS (Tableteado)

LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3
INICIO 158,55 159,95 158,75
20% 158,65 157,20 159,15
40% 159,10 160,10 158,70
60% 158,90 159,85 158,20
80% 159,25 158,90 158,70
FINAL 159,10 160,25 158,05
PROMEDIO 158.925 159.375 158,592

D.E 0,253 1,065 0,367
D.E.R 0,174 0,732 0,253
PROMEDIO
TOTAL 158,964
D.E 0,391
R.S.D 0,247
GRFICO N 5: Control del promedios de los pesos de las tabletas de glibenclamida 5 mg
CONTROL DE PESOS PROMEDIOS

Glibenclamida 5 mg
161.00
160.50
160.00
159.50
159.00
158.50
158.00
157.50
157.00
156.50
156.00
INICIO 20% 40% 60% 80% FINAL
ETAPA DEL TABLETADO
LOTE 2 LOTE 3 LOTE 1
Contenido del principio activo.

Objetivo:
Cdigo: PV-C1-R3 54
glibenclamida 5 mg
Comprobar que la concentracin de glibenclamida corresponda con las especificaciones.
Deben encontrarse entre 90 % a 110 % del contenido del principio activo con una
desviacin estndar relativa menor a 2%.
Procedimiento:
Se tomaron tres muestras de tres puntos diferentes al final de todo el tableteado. Para
como inicio, medio y final del proceso de tableteado respectivamente.
Los anlisis de las muestras se llevaron a cabo segn la tcnica analtica de las tabletas
TABLA N 30: RESULTADOS DEL DOSAJE DEL TABLETEADO DE

GLIBENCLAMIDA 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 55
glibenclamida 5 mg
TABLETEADO
DOSAJE
95,05 Medio 96.69 Medio 96,40 Medio
94,59 Medio 96.70 Medio 96,72 Medio
PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 56
glibenclamida 5 mg
TABLA N 31: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DE INICIO, MEDIO Y

FINAL DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL PRIMER LOTE
INICIO MEDIO FINAL

Promedio 96,77 95,36 95,10
Mediana 96,77 95,36 95,10
Varianza 0,03 0,37 0,28
Rango 0,65 2,64 2,38
Valor mnimo 96,44 93,90 93,91
Valor mximo 97,08 96,54 96,29
De los estadsticos del proceso de tableteado dosaje, se observ que el promedio de

glibenclamida 5 mg para las muestras del inicio fue de 96,77 %; siendo los promedios
de las muestras del medio y final de 95,36 % y 95,10 % con una desviacin estndar de
0,16 % para el inicio y de 0,60 % y 0,37 % para el medio y final respectivamente
GRFICO N 5: Variabilidad de las muestras del inicio del proceso de tableteado-
dosaje del primer lote. INICIO
20
15
Frequency
10
Mean = 96,7672
Std. Dev. = 0,16142
N = 25
0
96,40 96,50 96,60 96,70 96,80 96,90 97,00 97,10
Fuente: Laboratorio Farmacutico. INICIO
El grfico muestra la tendencia normal de los valores del inicio de la fase del
tableteado-dosaje del primer lote con una media de 96,77 % y una desviacin estndar
0,16 %.

DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 57
glibenclamida 5 mg
con 95% de
confiabilidad
Promedio del
Promedio error t Sig.
estndar
Inicio-
1,40981 0,56424 0,11285 1,1769 1,64272 12,493 0,000
medio
Inicio-
1,66731 0,56499 0,11300 1,4341 1,90053 14,755 0,000
Final
Medio-
-0,25750 1,08211 0,21642 -0,18917 0,70418 1,190 0,246
Final
En el cuadro se observa los resultados de la diferencia de medias del proceso de

tableteado-dosaje del primer lote dentro del intervalo de confianza del 95 %. Si existe
diferencia significativa con un p < 0,05 para los dos primeros pares.

INICIO 1 0,375 -0,107
MEDIO 0,375 1 0,836**
FINAL -0,107 0,836** 1

** Correlacin es significativa con el nivel 0.01

significativo para las muestras del medio y final del proceso de tableteado dosaje del
primer lote con un 83,6 %.

Cdigo: PV-C1-R3 58
glibenclamida 5 mg
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 0,177 2 0,088 4,338
RESIDUAL 0,449 22 0,020 ---
TOTAL 0,625 24 --- ---

Se rechaza Ho, existe relacin lineal el inicio, medio y final del proceso de tableteado-
dosaje con un F = 4,34 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza considerando a la etapa
de inicio como variable dependiente y las etapas del medio y final como variables
independientes del proceso de tableteado dosaje, se determina que este no presenta
diferencias significativas con un R = 53,0 %
TABLA N 35: CURVA DE ESTIMACIN DEL MEDIO Y FINAL DEL PROCESO

DE TABLETEADO- DOSAJE DEL PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 59
glibenclamida 5 mg

Ecuacin R
CUADRADO
Lineal 0,700 53,562 0,000 187,043 -0,964 --- ---
Cuadrtica 0,700 53,562 0,000 187,043 -0,964 0,0 ---
Cbica 0,700 53,562 0,000 187,043 -0,964 0,0 0,00
La variable independiente es final
La variable dependiente es el medio
Y = 187,043 0,964X1 + 0X2- 0X3 + e

MEDIO
97,00 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
96,00
95,00
94,00
93,90 94,20 94,50 94,80 95,10 95,40 95,70 96,00 96,30
FINAL
muestras del medio y final del proceso de tableteado dosaje representado por el Modelo
de regresin cbico.
SEGUNDO LOTE
TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 60
glibenclamida 5 mg
INICIO MEDIO FINAL

Promedio 95,33 97,59 97,17
Mediana 95,33 97.59 97,17
Varianza 1,08 0,90 0,03
Rango 4,14 1,96 0,89
Valor Mnimo 93,29 96,64 96,61
Valor Mximo 97,43 98,60 97,51
De los estadsticos del proceso de tableteado dosaje, se observa que el promedio para al s
muestras del inicio es de 95,33 % de contenido de glibenclamida de 5 mg, siendo los
promedios de las muestras del medio y final 99,88 % y 97,17 % con una desviacin
estndar de 1,04 % para el inicio y de 0,98 % y 0,18 % para el medio y final
respectivamente.

MEDIAS DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
con 95% de
confiabilidad
Promedio t Sig.
Inicio-
-2.260 1,386 -5,377 -3,737 -11,5 0,000
medio
Inicio-
-1,839 1,203 -2,335 -1,342 -7,64 0,000
Final
Medio-
0,420 1,033 1,879 3,557 6,69 0,000
Final
En la tabla se observa que los resultados de la diferencia de medias del proceso de
tableteado dosaje se encuentran dentro del intervalo de confianza del 95 %.

DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 61
glibenclamida 5 mg
CORRELACIN DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 0,642** 0,739**
MEDIO 0,642** 1 -0,035
FINAL 0,739** -0,035 1

** La correlacin es significativa con el nivel 0.01
significativo para las muestras del inicio y medio del proceso de tableteado dosaje del
segundo lote con un 64,2 % al igual que las muestras de inicio y final con un 73,9 %

DEL PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE.
ANOVAb
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 23,716 2 11,858 124,595
RESIDUAL 2,094 22 0,095 ---
TOTAL 25,810 24 --- ---

Se rechaza Ho, existe relacin lineal en el inicio, medio y final del proceso de
tableteado-dosaje con un F = 124,595 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
considerando al inicio como variable dependiente y las etapas del medio y final del
proceso de tableteado-dosaje, se determina que no presenta variaciones significativas un
con R = 96,0 %.
TABLA N 40: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO- FINAL DEL PROCESO

DE TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 62
glibenclamida 5 mg

Ecuacin R F Sig. CONSTANTE b1 b2 b3
CUADRADO
Lineal 0,547 27, 720 0,000 84,129 0,166 --- ---
Cuadrtica 0,728 29, 492 0,000 -411,896 9,739 -0,046 ---
Cbica 0,728 29, 492 0,000 -411,896 9,739 -0,046 0,00

La variable independiente es el final
La variable dependiente es el inicio
Y: -411,896 + 9,739 x1 0,046x2 + 0,00x3 E

INICIO 2
101,80 Observed
Linear
Logarithmic
Quadratic
101,60
Cubic
101,40
101,20
101,00
100,80
100,60
101,00 102,00 103,00 104,00 105,00 106,00 107,00
FINAL 2
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un R= 72,8 % para las
muestras de inicio y final del proceso de tableteado dosaje del segundo lote
representado por el Modelo de regresin cbico.
TERCER LOTE
TABLETEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 63
glibenclamida 5 mg
INICIO MEDIO FINAL

Promedio 93,99 95,51 96,96
Mediana 93,99 95,51 96,96
Varianza 0,41 0,47 0,74
Rango 3,39 2,92 3,65
Valor mnimo 91,99 93,83 94,91
Valor mximo 95,38 96,75 98,56

De los estadsticos de las muestras del tercer lote en la fase de tableteado dosaje se
observa que el promedio de glibenclamida 5 mg para las muestra del inicio es de 93 ,99
%, siendo los promedios de las muestras del medio y final de 95,51 % y 96,96 % de
contenido de la tableta, con una desviacin estndar de 0,64 %, 0,68 % y 0,86 % para el
inicio, medio y final respectivamente.

PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE
con 95% de
confiabilidad
Promedio
estndar
Inicio- -1,51750 0,19983 0,03997 -1,59998 -1,43502 -37,970 24
medio
Inicio-
Final -2,97000 1,43005 0,28601 -3,56029 -2,37971 -10,384 24
Medio-
-1,45250 1,51207 0,30241 -2,07665 -0,82835 -4,803 24
Final
medias del proceso de tableteado-dosaje esta dentro del intervalo de confianza de un 95
%. No existe diferencia significativa con un p < 0,05.
TABLA N 43: GRADO DE RELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL DEL

PROCESO DE TABLETEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 64
glibenclamida 5 mg
CORRELACION DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 0,957** -0,820**
CORRELACION DE
0,957** 1 -0,921**
PEARSON MEDIO
CORRELACION DE
-0,820** -0,921** 1
PEARSON FINAL
** Correlacin es significativa con un nivel 0.01
significativo para las muestras del inicio y medio del proceso de tableteado dosaje del
tercer lote con un 95,7 % y con menor significanca para las muestras del inicio y final
con un 82,0 %

DEL TABLETEADO DOSAJE DOSIS DEL TERCER LOTE
ANOVAb
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 6,771 2 3,386 1,056
RESIDUAL 70,559 22 3,207 ---
TOTAL 77,330 24 --- ---
b. Variable Dependient e: Inicio
estadsticos de F = 1,06 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza considerando a la
etapa de inicio como variable dependiente y las etapas, del medio y final como
variables independientes de la fase de mezcla, se determina que esta fase no presenta
diferencias significativas con un R = 77,3 %.
TABLA 45: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO Y MEDIO DEL PROCESO DE

TABLETEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 65
glibenclamida 5 mg
R
F Sig CONSTANTE b1 b2 b3
CUADRADO
Lineal 0,915 247,942 0,0 8,682 -0,231 --- ---
Cuadrtica 0,915 247,942 0,0 8,682 0,000 0,00 ---
Cbica 0,917 120,860 0,0 -180,844 7,344 0,00 0,00
La variable independiente es el medio
Y: -180,844 + 3,87 X1+0,00X2 + 0,00X3 + E

INICIO3
Observed
Linear
Quadratic
95,00
Cubic
94,00
93,00
92,00
94,00 95,00 96,00 97,00
MEDIO3
muestras del inicio y medio del proceso de tableteado dosaje representado por el
Modelo de regresin cbico.
Cdigo: PV-C1-R3 66
glibenclamida 5 mg
TABLA N 46: RESULTADOS DE LA UNIFORMIDAD DE DOSIS

DELTABLETEADO DE GLIBENCLAMIDA 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 67
glibenclamida 5 mg
TABLETEADO - UNIFORMIDAD DE DOSIS

Cdigo: PV-C1-R3 68
glibenclamida 5 mg

Cdigo: PV-C1-R3 69
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 70
glibenclamida 5 mg
Uniformidad de contenido del principio activo.

Objetivo:
Comprobar que el contenido del principio activo cumpla con las especificaciones y sea
uniforme.
Deben encontrarse entre 85% a 115% del contenido del principio activo con una
desviacin estndar relativa menor o igual al 6,0 %
Procedimiento:
Se tomaron diez muestras de tres puntos diferentes al final de todo el tableteado. Para
como inicio, medio y final del proceso de tableteado respectivamente.
Cdigo: PV-C1-R3 71
glibenclamida 5 mg
PRIMER LOTE
TABLA N 47: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DE INICIO, MEDIO Y
FINAL DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL
PRIMER LOTE.
INICIO MEDIO FINAL

Promedio 98,82 98,91 97,88
Mediana 98,39 98,91 97,58
Varia nza 8,10 7,00 1,46
Rango 15,46 12,27 4,59
Valor mnimo 94,62 95,11 96,25
Valor mximo 110,08 107,38 100,84
Los estadsticos dan como resultado para la uniformidad de dosis del proceso de
tableteado, que el promedio de las muestras del inicio es 98,82 % de contenido de
glibenclamida de 5 mg, siendo los promedios de las muestras del medio y final 98,91 %
97,88 % con una desviacin estndar de 2,85 % para el inicio y de 2,65 % y 1,21 % para
el medio y final respectivamente.

DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DOSIS
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 52,277 2 26,139 4,047
RESIDUAL 142,101 22 6,459 ---
Cdigo: PV-C1-R3 72
glibenclamida 5 mg
TOTAL 194,378 24 --- ---

Se rechaza Ho, es decir existe relacin lineal el inicio, medio y final del proceso de
tableteado-uniformidad de dosis con un F = 4,05 y < 0,05. Segn el anlisis de
varianza considerando a la etapa de inicio como variable dependiente y las etapas del
medio y final como variables independientes del proceso de tableteado uniformidad de
dosis, se determina que no existe diferencia significativa, con R = 52,0 %
DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL PRIMER
LOTE
con 95% de confiabilidad
Desviacin Lmite Lmite Significanc
Promedio t
Estndar Inferior Superior a
Inicio-
-0,09600 3,77924 -1,65599 1,46400 -0,127 0,900
medio
Inicio-
0,93931 2,57187 -0,12231 2,00093 1,826 0,080
Final
Medio-
1,03531 2,07817 -0,17748 1,89313 2,491 0,020
Final
Por los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para la diferencias de
medias del proceso de tableteado uniformidad de dosis esta dentro del intervalo de
confianza del 95 %. Existe diferencia significativa entre los dos ltimos pares con un p
< 0,05.
TABLA N 50: GRADO DE CORRELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL
DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL PRIMER
LOTE
CORRELACIN DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 0,054 0,428*
MEDIO 0,054 1 0,647**
FINAL 0,428* 0,647** 1
Cdigo: PV-C1-R3 73
glibenclamida 5 mg
* Correlacin es significativa con el nivel 0,05

** Correlacin es significativa con el nivel 0,01

significativo para las muestras del medio y final del proceso de tableteado uniformidad
de dosis del primer lote con un 64,7 % y con menor significanca las muestras del inicio
y final del proceso de tableteado-uniformidad de dosis del primer lote con un 42,8 %.
TABLA N 51: CURVA DE ESTIMACIN DEL PROCESO DE TABLETEADO

UNIFORMIDAD DOSIS DEL PRIMER LOTE

Ecuacin R
CUADRADO
Lineal 0,419 16,583 0,000 -39,670 1,416 --- ---
Cuadrtica 0,419 16,583 0,000 -39,670 1,416 0,000 ---
Cbica 0,419 7,935 0,003 -146,211 3,039 0,000 0,00006
Y = -146,211 + 3,039X1 + 0X2+ 0,00006X3 + e

MEDIO
107,50 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
105,00
102,50
100,00
97,50
95,00
96,00 97,00 98,00 99,00 100,00 101,00
FINAL
muestras del medio y final del proceso de tableteado uniformidad de dosis representado
por el Modelo de regresin cbico.
Cdigo: PV-C1-R3 74
glibenclamida 5 mg
SEGUNDO LOTE
TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL SEGUNDO LOTE.
INICIO MEDIO FINAL

Promedio 98,83 100,03 99,20
Mediana 98,83 100,03 99,20
Varianza 2,48 0,94 0,85
Rango 5,77 4,54 4,67
Valor Mnimo 95,69 98,43 97,08
Valor Mximo 101,46 102,97 101,75
De los estadsticos de las muestras del segundo lote al inicio del proceso del tableteado
uniformidad de dosis, se observa que el promedio es de 98,83 % de contenido de
glibenclamida de 5 mg, siendo los promedios de las muestras del medio y final 100,03
% y 99,20 % con una desviacin estndar de 1,58 % para el inicio y de 0,97 % y 0.92%
para el medio y final respectivamente.
Cdigo: PV-C1-R3 75
glibenclamida 5 mg
TABLA N 53: INTERVALOS DE CONFIANZA PARA LAS DIFERENCIAS DE

MEDIAS DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL
SEGUNDO LOTE


Promedio t Sig.
Inicio-
-1,196 2,250 -2,125 -0,2674 -2,658 0,014
medio
Inicio-
-3,755 1,503 -0,996 -0,2449 -1,249 0,224
Final
Medio-
0,821 1,359 0,260 1,3818 3,019 0,006
Final
Por los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para las diferencias
de medias del proceso de tableteado uniformidad de dosis esta dentro del intervalo de
confianza del 95 %. Existe diferencia significativa entre el primer y tercer par con una
significanca de p < 0,05.
TABLA N 54: CORRELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL DEL
PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL SEGUNDO LOTE
CORRELACIN DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 0,304 -0,882**
MEDIO 0,304 1 0,079
FINAL -0,882** 0,079 1
** La correlacin es significativa con el nivel 0,01

significativa para las muestras del inicio y final del proceso de tableteado-uniformidad
de dosis del segundo lote con un 88,2 %
Cdigo: PV-C1-R3 76
glibenclamida 5 mg

DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL SEGUNDO
LOTE
SUMA DE MEDIA DE
MODELO CUADRADOS DIFERENCIA CUADRADOS F
REGRESIN 24,616 2 12,308 7,740
RESIDUAL 34,984 23 1,590 ---
TOTAL 59,600 24 --- ---

Se rechaza Ho, existe relacin lineal al inicio, medio y final del proceso de tableteado-
uniformidad de dosis con un F = 7,74 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
considerando al inicio como variable dependiente y al medio y final como variables
independientes del proceso de tableteado-uniformidad de dosis, se termina que esta fase
no presenta diferencias significativas con un R = 64,3 %
Cdigo: PV-C1-R3 77
glibenclamida 5 mg
TABLA N 56: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO- MEDIO DEL PROCESO

DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS

Ecuacin R
CUADRADO
Lineal 0,093 2,350 0,139 79,864 0,155 --- ---
Cuadrtica 0,314 5,030 0,016 811,81 -0,143 -0,071 ---
Cbica 0,312 4,980 0,016 569,19 -7,070 0,000 0,00

La variable independiente es el medio
Y: 569,19 7,070 x1 + 0,0x2 + 0,0x3 + E
INICIO
98,00 Observed
Linear
Logarithmic
Quadratic
97,00 Cubic
96,00
95,00
94,00
93,00
96,00 98,00 100,00 102,00 104,00 106,00
MEDIO
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un R = 31,4 % para las
muestras del inicio y medio del proceso de tableteado uniformidad de dosis del segundo
lote representado por el Modelo de regresin cuadrtica.
Cdigo: PV-C1-R3 78
glibenclamida 5 mg
TERCER LOTE
TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL TERCER LOTE.
INICIO MEDIO FINAL
Promedio 95,06 97,28 97,87
Mediana 95,06 97,28 97,87
Varianza 3,22 4,80 1,88
Rango 7,20 10,22 5,37
Valor mnimo 90,91 92,73 95,03
Valor mximo 98,11 102,95 100,40

De los estadsticos de las muestras del tercer lote el proceso de tableteado-uniformidad
de dosis se observa que el promedio de glibenclamida 5 mg para las muestras del inicio
es de 95,06 %, siendo los promedios de las muestras del medio y final de 97,28 % y
97,87 % de contenido de la tableta, con una desviacin estndar de 1,80 %; 2,19 % y
1,37 % para el inicio, medio y final respectivamente

PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL TERCER LOTE
con 95% de
confiabilidad
Promedio Lmite Lmite
Desviacin
estndar
Inicio- -2,22360 2,50887 0,50177 -3,25921 -1,18799 -4,431 24
medio
Inicio-
-2,81080 1,98316 0,39663 -3,62941 -1,99219 -7,087 24
Final
Medio-
-0,58720 2,34139 0,46828 -1,55368 0,37928 -1,254 24
Final
Por los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para la diferencia de
medias del proceso de tableteado uniformidad de dosis esta dentro del intervalo de
Cdigo: PV-C1-R3 79
glibenclamida 5 mg
confianza del 95 %. No existe diferencia significativa entre los pares con una
significanca de p < 0,05.
DEL TABLETEADO UNIFORMIDAD DOSIS DEL TERCER LOTE
ANOVAb
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 6,771 2 3,386 1,056
RESIDUAL 70,559 22 3,207 ---
TOTAL 77,330 24 --- ---
estadsticos de F = 1,06 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza considerando a la
etapa de inicio como variable dependiente y las etapas, del medio y final como
variables independientes de la fase de mezcla, se determina que esta fase no presenta
diferencias significativas con un R = 77,3 %.
Cdigo: PV-C1-R3 80
glibenclamida 5 mg
TABLA 60: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO Y FINAL DEL PROCESO

DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL TERCER LOTE

Ecuacin R
CUADRADO
Lineal 0,057 1,38 0,252 64,595 0,311 --- ---
Cuadrtica 0,057 1,38 0,252 94,595 0,311 0,00 ---
Cbica 0,126 1,38 0,228 -1107,966 18,29 0,00 -0,001

INICIO32
Y: -1107,966+ 18,29 X + 0,00 X2 - 0,001 X3 + E
1
Observed
Linear
Quadratic
98,00
Cubic
96,00
94,00
92,00
90,00
95,00 96,00 97,00 98,00 99,00 100,00 101,00
FINAL32
muestras del medio y final del proceso tableteado uniformidad de dosis representado
por el Modelo de regresin cbico.
Cdigo: PV-C1-R3 81
glibenclamida 5 mg
Disolucin del principio activo.

Objetivo:
Comprobar que la velocidad de disolucin de las tabletas de glibenclamida 5 mg
corresponda con lo especificado.
No debe liberar menos de 65,0% (Q) de glibenclamida en 90 minutos.
Procedimiento:
Cdigo: PV-C1-R3 82
glibenclamida 5 mg
TABLA N 61: RESULTADOS DE LA DISOLUCIN DEL TABLETEADO DE

GLIBENCLAMIDA 5 mg
TABLETEADO
DISOLUCION
PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 83
glibenclamida 5 mg
TABLA N 62: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL INICIO MEDIO Y

FINAL DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCION DEL PRIMER LOTE
INICIO MEDIO FINAL

Promedio 104,32 101,81 105,22
Mediana 104,32 101,81 105,22
Varianza 1,04 0,75 1,65
Rango 4,58 4,01 5,80
Valor mnimo 102,32 99,45 102,68
Valor mximo 106,90 103,46 108,48
En los estadsticos del proceso de tableteado disolucin, se observa que el promedio
para las muestras del inicio es de 104,32 % de contenido de Glibenclamida de 5 mg,
siendo los promedios de las muestras del medio y final 101,81 % y 105,22 %, con una
desviacin estndar de 1,02 % para el inicio y de 0,87 % y 1,28 % para el medio y final
respectivamente.

DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCION DEL PRIMER LOTE
Intervalo de confianza con 95%
de confiabilidad
Desviacin Lmite
Promedio Lmite Superior t Sig.
Estndar Inferior
Inicio-
2,51087 1,48830 1,89653 3,12521 8,435 0,000
medio
Inicio-
-0,90663 1,64299 -1,58482 -0,22844 -2,759 0,011
Final
Medio-
-3,41750 1,84481 -4,17900 -2,65600 -9,262 0,000
Final
Los datos mostrados en la tabla de diferencias de medias del proceso de tableteado-
disolucin nos demuestran que los datos se encuentran dentro del intervalo de confianza
del 95 %.
TABLA N 64: GRADO DE CORRELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL

DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCIN PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 84
glibenclamida 5 mg

INICIO 1 0,241 -0,005
MEDIO 0,375 1 -0,454*
FINAL -0,005 -0,454* 1

*Correlacin es significativa con el nivel 0.05
significativo para las muestras del medio y final del proceso de tableteado disolucin
del primer lote con un 45,4 %.
TABLA N 65: AN LISIS DE VARIANZA ENTRE EL DE INICIO, MEDIO Y

FINAL DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCIN
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 1,860 2 0,930 0,885
RESIDUAL 23,106 22 1,050 ---
TOTAL 24,966 24 --- ---

Se acepta Ho, existe relacin lineal entre el inicio, medio y final del proceso de
tableteado-disolucin con un F = 0,885 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza
final del proceso de tableteado disolucin como variables independientes, se demuestra
que no presenta variaciones significativas con R = 27,3 %
TABLA N 66: CURVA DE ESTIMACIN DEL PROCESO DE TABLETEADO

DISOLUCIN DEL PRIMER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 85
glibenclamida 5 mg

Ecuacin R
CUADRADO
Lineal 0,206 5,959 0,023 134,007 -0,306 --- ---
Cuadrtica 0,253 3,723 0,040 889,695 -14,63 0,068 ---
Cbica 0,253 3,723 0,040 889,695 -14,63 0,068 0,000
Y = 889,695 14,634X1 + 0,068X2- 0,0X3 + e

MEDIO
104,00 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
103,00
102,00
101,00
100,00
99,00
102,00 103,00 104,00 105,00 106,00 107,00 108,00 109,00
FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 25.3% para las
muestras del medio y final del proceso de tableteado disolucin representado por el
SEGUNDO LOTE
TABLETEADO DISOLUCION DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 86
glibenclamida 5 mg
INICIO MEDIO FINAL

Promedio 101,56 99,83 101,65
Mediana 101,56 99,83 101,65
Varianza 1,76 2,16 1,04
Rango 6,07 7,02 4,43
Valor Mnimo 99,54 97,42 99,41
Valor Mximo 105,61 104,44 103,84
De los estadsticos de las muestras del segundo lote en el proceso de tableteado
disolucin, se observa que el promedio para la s muestras del inicio es de 101,56 % de
contenido de glibenclamida de 5 mg, siendo los promedios de las muestras del medio y
final de 99,83 % y 101,65 % de contenido para el medicamento, con una desviacin
estndar de 1,33 % para el inicio y de 1,47 % y 1,02 % para el medio y final
respectivamente.
MEDIAS DEL PROCESO DE TABLETEADO DISOLUCIN DEL SEGUNDO
LOTE
Promedio t Sig.
Inicio-
1,723 1,192 0,932 2,514 4,496 0.000
medio
Inicio-
-0,091 1,309 -0,631 0,450 -0,347 0.732
Final
Medio-
-1.,814 1,172 -2,298 -1,330 -7,741 0.000
Final
Por los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para la diferencia de
medias del proceso de tableteado disolucin del segundo lote esta dentro del intervalo
de confianza del 95 %. Existe una diferencia significativa entre el primer y tercer par
con una significanca p < 0,05.
TABLA N 69: CORRELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL DEL

TABLETEADO DISOLUCION DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 87
glibenclamida 5 mg
CORRELACIN DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 -0,537** 0,370
MEDIO -0,537** 1 -0,033
FINAL 0,370 -0,033 1

** La correlacin es significativa con el nivel 0.01
significativa para las muestras de inicio y medio del proceso de tableteado-disolucin
del segundo lote con un 53,7 %.
TABLA N 70: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO- MEDIO DEL PROCESO

DE TABLETEADO DISOLUCIN DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 88
glibenclamida 5 mg

Ecuacin R
CUADRADO
Lineal 0,371 13,547 0,001 10, 929 0,875 --- ---
Cuadrtica 0,372 13,646 0,001 55, 224 0,000 0,004 ---
Cbica 0,405 7,485 0,003 1185,525 -16,481 0,000 -0,001

Y: 1185,525 16,481 x1 + 0,00x2 0,001x3 + E

MEDIO
Observed
Linear
Quadratic
104,00 Cubic
102,00
100,00
98,00
99,00 100,00 101,00 102,00 103,00 104,00
FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un R= 40,5 % para las
muestras de medio y final del proceso de tableteado-disolucin del segundo lote
representado por el Modelo de regresin cbico.
TERCER LOTE
TABLETEADO DISOLUCIN DEL TERCER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 89
glibenclamida 5 mg
INICIO MEDIO FINAL

Promedio 97,86 91,65 95,25
Mediana 97,86 91,65 95,25
Varianza 2,43 2,48 0,62
Rango 8,45 5,73 4,45
Valor mnimo 94,38 92,35 93,17
Valor mximo 102,83 97,18 97,62

De los estadsticos de las muestras del tercer lote en el proceso de tableteado-disolucin
se observa que el promedio de glibenclamida 5 mg para las muestras del inicio es de
97,86 %, siendo los promedios de las muestras del medio y final de 91,65 % y 95,25 %
de contenido de la tableta, con una desviacin estndar de 1,56 %; 6,28 % y 0,79 % para
el inicio, medio y final respectivamente

PROCESO DE TABLETEADO-DISOLUCION DEL TERCER LOTE
con 95% de
confiabilidad
Promedio del
Promedio error t Sig.
estndar
Inicio-
medio 6,20800 6,45610 1,29122 3,54305 8,87295 4,808 24
Inicio-
2,60600 1,53834 0,30767 1,97100 3,24100 8,470 24
Final
Medio- -3,60200 6,60136 1,32027 -6,32691 -0,87709 -2,728 24
Final

Los datos mostrados en la tabla de diferencia de medias del proceso de tableteado
disolucin nos demuestran que los pares se encuentran dentro del intervalo de confianza
del 95 %. No existe diferencia significativa entres los tres pares con una significanca <
0,05.
TABLA N 73: AN LISIS DE VARIANZA DEL PROCESO DE TABLETEADO

DISOLUCIN DEL TERCER LOTE
ANOVAb
Cdigo: PV-C1-R3 90
glibenclamida 5 mg
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 5,287 2 2,644 1,098
RESIDUAL 52,973 22 2,408 ---
TOTAL 58,260 24 --- ---

Se acepta Ho, existe relacin lineal al inicio, medio y final del proceso de tableteado
disolucin con los estadsticos de F = 1.10 y < 0.05. Segn el anlisis de varianza
final como variables independientes, se determina que el proceso no presenta
diferencias significativas con un R = 58.26%.
TABLA 74: CURVA DE ESTIMACIN DEL INICIO Y FINAL DEL PROCESO DE

TABLETEADO DISOLUCIN

Ecuacin
R CUADRADO F Sig. CONSTANTE b1 b2 b3
Lineal 0,077 1,924 0,179 45,557 0,549 --- ---
Cdigo: PV-C1-R3 91
glibenclamida 5 mg
Cuadrtica 0,080 1,997 0,171 71,281 0,000 0,00 ---
Cbica 0,345 5,798 0,009 3533,323 -54,32 0,00 0,002

Y: 3533,323 54,32 X1 + 0,00 X2 + 0,002 X3 + E

INICIO33
104,00 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
102,00
100,00
98,00
96,00
94,00
93,00 94,00 95,00 96,00 97,00 98,00
FINAL33
muestras del inicio y final del proceso de tableteado disolucin representado por el
TABLA N 75: RESULTADOS DEL DOSAJE DE LAS MUESTRAS DE

GLIBENCLAMIDA 5 mg EN EL BLISTEADO
BLISTEADO
NMERO DE DOSAJE
MUESTRAS PRIMER SEGUNDO TERCER POOL DE
LOTE LOTE LOTE MUESTRAS
M1 98,21 97,78 97,04
Cdigo: PV-C1-R3 92
glibenclamida 5 mg
98,17 97,79 97,19

M2 97,89 98,24 95,91
97,98 98,17 95,86
PRIMER LOTE
TABLA N 76: ESTADGRAFOS DEL POOL DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO
DE BLISTEADO DOSAJE DEL PRIMER LOTE
POOL DE LAS MUESTRAS

Nmero de datos 25
Promedio 98,06
Error estndar del
promedio 0,10
Mediana 98,06
Desviacin estndar 0,54
Varianza 0,03
Rango 0,33
Valor mnimo 97,89
Valor mximo 98,21
Los estadsticos de las muestras del primer lote del proceso de blisteado dosaje, nos da
como resultado 98,06 % que es el promedio del pool, con una desviacin estndar de
0,54 %.
SEGUNDO LOTE
BLISTEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE

Nmero de datos 25
Promedio 98,00
Cdigo: PV-C1-R3 93
glibenclamida 5 mg
Error Estndar del Promedio 0,02

Mediana 98,00
Desviacin Estndar 0,09
Varianza 0,01
Rango 0,46
Valor Mnimo 97,78
Valor Mximo 98,24
Los estadsticos de las muestras del segundo lote en el dosaje del proceso de blisteado,
se observa que el promedio de las muestras es de 98,00 % del contenido de
glibenclamida de 5 mg, con una desviacin estndar de 0,09 %.
TERCER LOTE
DE BLISTEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE.
Nmero de datos 25
Promedio 96,50
Error estndar del promedio 0,05
Mediana 96,50
Varianza 0,06
Rango 1,33
Valor mnimo 95,86
Valor mximo 97,19
De los estadsticos del pool de las muestras del tercer lote en el proceso de blisteado, se
observa que el promedio para las muestras es de 96,50 %, con una desviacin estndar
de 0,25 %.
TABLA N 79: RESULTADOS DE DISOLUCIN DE LAS MUESTRAS DE
GLIBENCLAMIDA 5 mg EN EL BLISTEADO
BLISTEADO
NMERO DE DISOLUCION
MUESTRAS PRIMER SEGUNDO TERCER POOL DE
LOTE LOTE LOTE MUESTRAS
INICIO 95,10 101,65 99,49 INICIO,
INICIO 94,36 98,36 98,85 MEDIO Y
FINAL
Cdigo: PV-C1-R3 94
glibenclamida 5 mg
MEDIO 96,63 98,93 99,07 FINAL

MEDIO 95,92 99,13 98,61
FINAL 95,64 99,08 95,25
FINAL 95,66 103,05 102,97

DE BLISTEADO DISOLUCIN DEL PRIMER LOTE

Nmero de datos 25
Promedio 95,56
Error estndar del
promedio 0,70
Mediana 95,56
Varianza 0,12
Rango 2,27
Valor mnimo 94,36
Valor mximo 96,63
De los estadsticos de las muestras del primer lote en la disolucin del proceso de
blisteado, se observa que el promedio del pool de las muestras es de 95,56 % de
contenido de glibenclamida de 5 mg, con una desviacin estndar de 0,35 %.
TABLA N 81: ESTADIGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE

BLISTEADO DISOLUCIN DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 95
glibenclamida 5 mg
POOL DE MUESTRAS
Nmero de datos 25
Promedio 100,03
Error Estndar del Promedio 0,17
Mediana 100,03
Desviacin Estndar 0,85
Varianza 0,73
Rango 4,69
Valor Mnimo 98,36
Valor Mximo 103,05
De los estadsticos de las muestras del segundo lote de la disolucin en el proceso de

blisteado, se obtiene que el promedio para las muestras es de 100,03% del contenido de
glibenclamida de 5 mg, con una desviacin estndar de 0,85%.

DE BLISTEADO DISOLUCIN DEL TERCER LOTE.

Nmero de datos 25
Promedio 99,04
Error estndar del promedio 0,22
Mediana 99,04
Varianza 1,26
Rango 7,72
Valor mnimo 95,25
Valor mximo 102,97
De los estadsticos del pool de muestras del tercer lote de la disolucin en el proceso de
blisteado, tienen como promedio 99,04 % del contenido de glibenclamida 5 mg, con una
desviacin estndar de 1,12 %.
Cdigo: PV-C1-R3 96
Informe Tcnico del Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
INFORME TCNICO
1. Operaciones de validacin:
Las operaciones de validacin del proceso de fabricacin de las tabletas de
glibenclamida 5 mg han sido verificadas por el Equipo de Validacin, siguiendo cada
uno de los pasos que indica el protocolo.
2. Resultados obtenidos:
2.1 Ensayos para muestra - mezcla
Toma de muestra:
Puntos de muestreo Cantidad Fecha Hecho por

Inicio 80 gramos 2005-03-29/30 GSC- Validaciones
Medio 80 gramos 2005-03-29/30 GSC- Validaciones
Final 80 gramos 2005-03-29/30 GSC- Validaciones
Aspecto:
Especificacin Fase muestra Lote l Lote 2 Lote 3
Polvo de color Inicio Conforme Conforme Conforme

blanco
Medio Conforme Conforme Conforme
Final Conforme Conforme Conforme
Resultado: Conforme Conclusin: Aprobado
Tamao de partculas: (Valor referencial)

Se realiz el tamizado de las muestras por las mallas N 20, 30, 40, 50 y 60, de los tres
lotes, no quedando retenido en ninguna de las mallas, se realiz esta prueba para
comprobar que el tamao del granulado, era conforme.
95
glibenclamida 5 mg
Densidad del bulk:
Especificacin Muestra Lote l Lote 2 Lote 3

Inicio 0,01 % 0,01 % 0,04 %
Referencial Medio 0,01 % 0,01 % 0,03 %
Final 0,01 % 0,01 % 0,03 %
Promedio 0,01 % 0,01 % 0,03 %
Resultado: 0,02 % Conclusin: Aprobado
Prdida por secado:

Referencial Inicio 0,70 % 1,00 % 0,80 %
Medio 0,80 % 0,60 % 0,70 %
Final 0,80 % 0,60 % 0,60 %
Promedio 0,77 % 0,73 % 0,70 %
Resultado: 0,73 % Conclusin: Aprobado
Resultados del contenido de glibenclamida en la mezcla del granulado:
Especificacin Lote l Lote 2 Lote 3
90-110% 98,00 % -106,07 % 100,67 % -108,51 % 99,74 %- 106,47 %

(4,50 mg 5,50 mg)
Conclusin: Aprobado
96
glibenclamida 5 mg
2.2. Ensayos para producto terminado - tabletas
Toma de muestra:
Puntos de muestreo Cantidad Fecha Hecho por

Inicio 200 tabletas 2005- 04 - 02 GAC - Inspectivo
Medio 200 tabletas 2005- 04 02 GAC Inspectivo
Final 200 tabletas 2005- 04 - 02 GAC - Inspectivo
Aspecto:
Tabletas circulares Inicio Conforme Conforme Conforme
planas de color
blanco, con ranuras Medio Conforme Conforme Conforme
de fragmentacin
en una de sus caras. Final Conforme Conforme Conforme
Peso promedio:
148mg-172mg 158,55-159,65 157,20-160,25 158,05-159,15
Dureza:
Mnimo 3 kp (7,66 9,24) kp (6,62 9,57) kp (6,73 8,12) kp
97
glibenclamida 5 mg
Humedad:
Referencial 0,80 % - 1,10 % 0,90 % - 1,50 % 0,60 % - 1,40 %
Desintegracin:
Mximo 15 minutos 2 min. 21seg. 1 min. 38 seg. 2 min. 45seg.
Friabilidad:
Menor a 1 % (0,09-0,27) % (0,10 0,32) % (0,05 0,17) %
Resultados del contenido de glibenclamida en el dosaje del tableteado:
90-110%
93,90 % - 97,08 % 93,29 % -105,89 % 91,99 %- 98,56 %
(4.50 mg - 5.50 mg)
Conclusin: Aprobado
98
glibenclamida 5 mg
Resultados del contenido de glibenclamida en la uniformidad de dosis tableteado:
85-115%
94,62 % - 110,08 % 95,69 % -102,97 % 90,91 %- 102,95 %
%RSD < = 6%
Conclusin: Aprobado
Resultados del contenido de glibenclamida en la disolucin del tableteado:
No menos de 65%(Q)
de Glibenclamida en 99,45 % - 108,48 % 97,42 % -105,61 % 92,35 %- 102,83 %
90 minutos
Conclusin: Aprobado
2.3 Ensayos para producto te rminado blister:
Toma de muestra: Se realiz 10 muestreos.
ENSAYO ESPECIFICACIN Lote l Lote 2 Lote 3
Correcta Formacin de los Alvolos 100% correcto Conforme Conforme Conforme
Llenado Correcto del Blister Ningn alvolo Conforme Conforme Conforme

vaco
Impresin de los Datos Clara y legible Conforme Conforme Conforme
Hermeticidad 100% Hermtico Conforme Conforme Conforme
Troquelado 100 % Correcto Conforme Conforme Conforme
Realizado por
99
glibenclamida 5 mg
Resultados del contenido de glibenclamida en el dosaje del blisteado:
90-110%
97,89 % - 98,21 % 97,78 % -98,24 % 95,86 %- 97,19 %
(4,50 mg 5,50 mg)
Conclusin: Aprobado
Resultados del contenido de glibenclamida en la disolucin del blisteado:
No menos de 65%(Q)
de Glibenclamida en 94,36 % - 96,63 % 98,36 % -103,05 % 95,25 %- 102,97 %
90 minutos
Conclusin: Aprobado
2.4 Ensayos para producto terminado acondicionado
Toma de muestra: Se realiz 10 revisiones del producto, durante la fase de

acondicionado.
ENSAYO ESPECIFICACIN Lote l Lote 2 Lote 3
Contenido completo (envase 100% correcto Conforme Conforme Conforme

primario, inserto)
Impresin de los Datos Clara y legible Conforme Conforme Conforme
Unidades cajas de embalaje 30 cajas Conforme Conforme Conforme
Identificacin Debe cumplir Conforme Conforme Conforme
100
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
Validacin del Mtodo Analtico de Valoracin de glibenclamida 5 mg
Tecnica: Cromatografia Liquida Equipo: HPLC
3.5 Protocolo de validacin de la tcnica analtica.
A) OBJETIVO:
Determinar y demostrar que el mtodo analtico de valoracin de glibenclamida 5 mg
tabletas, cumple con las especificaciones de los parmetros establecidos. El mtodo que se
emplea es el de adicin de analito a placebo.
B) RESPONSABLE:
- Ejecucin: Qumico farmacutico analista.
- Aprobacin: Gerencia de aseguramiento de la calidad.
C) FACTORES CRTICOS:
- Concentracin de la muestra (aprox. 0,20 mg/mL)
D) PARMETROS A ESTUDIAR:
El mtodo analtico de cuantificacin se encuentra en la categora 1 de la USP 28.
Se considera los siguientes parmetros:
Especificidad y Selectividad
Linealidad
Exactitud
Precisin: -Repetibilidad.
-Precisin Intermedia.
Robustez.
101
F45/GCC-R1
E) MUESTRA:
Las muestras son las mismas que se utilizaron para la validacin del proceso de
fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg.
Los placebos a utilizar son preparados por el rea de produccin.
F) EQUIPOS:
Balanza Analtica Sartorius BA-18 CONFORME
Agitador mltiple Variomag EC-01 CONFORME

Ultrasonido Branson EC-74 CONFORME
Cromatgrafo HEWLETT
---- CONFORME
Lquido PACKARD
Cromatgrafo PERKIN
CRL-02 CONFORME
Lquido ELMER
102
F45/GCC-R1
PROTOCOLO DE VALIDACION DEL MTODO ANALTICODE LAS TABLETAS

GLIBENCLAMIDA 5mg/tab.
APROBADO X RECHAZADO
PRUEBAS EFECTUADAS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONCLUSION

1.0 LINEALIDAD
1.1.1 LINEALIDAD DEL SISTEMA (ESTANDAR 1)
Mayor a 0,995
Coeficiente de correlacin ( r ) 0,999983237 CUMPLE
Coeficiente de determinacin (r 2) Mayor a 0,990 0,999966475 CUMPLE
Coeficientes de variacin de los
No mayor a 5 % 0,48682139 CUMPLE
factores de respuesta
Mayor que el valor t de la tabla
para comprobar que el valor b
Valor t experimental para un valor 546,1439317
tiene una probabilidad de 99,5 CUMPLE
p de 0,005 (0,5 %)
% de ser diferente a cero
(Tabla = 3,182)
Coeficiente de correlacin ( r ) Mayor a 0,995
0,998577295 CUMPLE
Coeficiente de determinacin (r2) Mayor a 0,990 0,997156614 CUMPLE
Coeficientes de variacin de los No mayor a 5%
3,14008448 CUMPLE
Valor t experimental para un valor Mayor que el valor t de la tabla
p de 0,005 (0,5 %) para comprobar que el valor b
59,21936919
tiene una probabilidad de CUMPLE
99,5% de ser diferente a cero
(Tabla = 3,182)
Coeficiente de correlacin ( r ) Mayor a 0,995 0,999676735 CUMPLE
Coeficientes de variacin de los 0,79772415
No mayor a 5 % CUMPLE
Mayor que el valor t de la tabla
para comprobar que el valor b
Valor t experimental para un valor
p de 0,005 (0,5 %)
99,5% de ser diferente a cero
(Tabla = 3,182)
103
F45/GCC-R1
De los resultados obtenidos para la linealidad del sistema se determina:

De los resultados obtenidos se determina:
La pendiente y trmino independiente de Concentracin vs Desviacin estndar:
a (trmino independiente) = -0,21892
b (pendiente) = 5,50984
La pendiente y trmino independiente de Concentracin vs Respuestas
r = 0,9989
1.2 LINEALIDAD DEL METODO (MUESTRA 1)

Coeficientes de variacin de los No mayor a 5 % 0,231521204
CUMPLE
tiene una probabilidad de 99,5 251,9431622 CUMPLE
(Tabla = 3,182)

Coeficientes de variacin de los No mayor a 5%
0,11477494 CUMPLE
1418,389337
(Tabla = 3,182)
2
Coeficiente de determinacin (r ) Mayor a 0,990 0,9999 CUMPLE
Coeficientes de variacin de los No mayor a 5 %
0,44219614 CUMPLE
375,5270884
(Tabla = 3,182)
104
F45/GCC-R1
De los resultados obtenidos para la linealidad del mtodo se determina:

a (trmino independiente) = 6,5548
r = 0,9997
PRUEBAS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONCLUSION

EFECTUADAS
2.0 SELECTIVIDAD
Lectura de placebo Max. 0,5 % de la lectura de la
0,0000 CUMPLE
muestra
Pureza de pico Mayor de 97 % 98,67 % CUMPLE
3.0 EXACTITUD
El % de recuperacin promedio 98 102 % 98,69% CUMPLE
El valor t experimental Menor que el valor t de la tabla
para n-1 grados de libertad para -9.015332843
CUMPLE
un valor de
p = 0,05 % (t terico = 2,306)
4.0 PRECISION
4.1 REPETITIVIDAD
Coeficiente de variacin o Menor al 1,50 %
1,15 % CUMPLE
desviacin estndar relativa
4.2 REPRODUCTIBILIDAD
Coeficiente de variacin o
desviacin estndar relativa Menor al 2,00 % 1,40 % CUMPLE
5.0 ROBUSTEZ
Coeficiente de variacin o Mximo 2,00 %
0.15 % CUMPLE
desviacin estndar relativa.
105
F45/GCC-R1
Validacin del Mtodo de Disolucin de las tabletas de glibenclamida 5 mg
Tcnica: Espectrofotomtrico Equipo: Espectrofotmetro
3.6 Protocolo de validacin de la disolucin
A) OBJETIVO:
Determinar y demostrar que el mtodo de disolucin de las tabletas de glibenclamida 5 mg,
cumple con las especificaciones de los parmetros establecidos.
B) RESPONSABLE:
- Ejecucin: Qumico farmacutico analista.
- Aprobacin: Gerencia de aseguramiento de la calidad.
C) FACTORES CRTICOS:
- Preparacin del medio de disolucin.
D) PARMETROS A ESTUDIAR:
Por encontrarse el mtodo disolucin en la categora 3 de la validacin de mtodos analticos
en la USP 28 solo se realiz el parmetro de:
Precisin: -Repetibilidad.
-Precisin Intermedia.
E) MUESTRA:
Las muestras son las mismas que para la validacin del proceso de fabricacin de las tabletas
106
F45/GCC-R1
F) EQUIPO S Y MATERIALES:
Balanza Analtica Sartorius BA-18 CONFORME

Disolutor DISTEK EC-67 CONFORME
Distek 2100 A
Disolutor DISTEK EC-111 CONFORME
Distek 2100 C
Espectofotmetro HP8452 ESPEC-03 CONFORME
107
F45/GCC-R1
PROTOCOLO DE VALIDACION DE DISOLUCIN DE LAS TABLETAS

GLIBENCLAMIDA 5mg/tab.
X
APROBADO RECHAZADO
PRUEBAS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONCLUSION

EFECTUADAS
1.0 PRECISION
1.1 REPETITIVIDAD
Coeficiente de variacin o Menor al 3,00 %
1,88 % CUMPLE
desviacin estndar relativa
1.2 REPRODUCTIBILIDAD
Coeficiente de variacin o
desviacin estndar relativa Menor al 6,00 % 5,04 % CUMPLE
Existen diferentes criterios de aceptacin, sin embargo se puede generalizar que en el caso de
la repetibilidad y la precisin intermedia la desviacin estndar relativa, para evaluar la
precisin del sistema o del mtodo debe ser menor o igual al 2 %, y en algunos casos puede
ser igual o menor del 3 %, la reproducibilidad, puede ser 2 o 3 veces la repetibilidad (36).
Teniendo en cuenta este criterio los resultados cumplen con un % RSD de 5,04 % para ambos
analistas.
108
F45/GCC-R1
DISCUSIN:
Siendo la validacin de procesos una herramienta indispensable en la industria
farmacutica, es necesario saber que la produccin de formas farmacuticas estriles
utiliza equipos y reas con caractersticas estandarizadas; pero, la produccin de formas
no estriles utiliza varias instalaciones cuyo funcionamiento resulta, en algunos casos,
difcil de estandarizar, lo que representa un problema para la obtencin de productos de
calidad. Por esta razn, en el presente trabajo, la validacin se llev a cabo en un
laboratorio farmacutico que cuenta con la acreditacin de Buenas Prcticas de
Manufactura, dando como resultado productos que cumple con las exigencias
gubernamentales.
Las pruebas estadsticas son herramientas necesarias para evaluar con alto grado de
confiabilidad el comportamiento real de los resultados obtenidos.
Por lo anterior es necesario utilizar en los lotes de validacin pruebas estadsticas para
determinar las diferencias significativas entre las variables, la comparacin de medias,
la desviaci n estndar del atributo, entre otras; tal como se realiz en el presente trabajo
mediante los estadgrafos, las grficas de distribucin normal, el anlisis de varianza,
diferencia de medias, la correlacin de Pearson, y la prueba de Kolgomorov Smirlov,
comparando a los tres lotes de las tabletas de glibenclamida 5 mg con el fin de evaluar
el comportamiento real en cada parte del proceso de mezcla, tableteado y blisteado.
Para constatar si algunos de los resultados de las variables obtenidas tendra influencia
en la fase de compresin, fue necesario realizar la prueba de prdida por secado cuyo
resultado promedio de los tres lotes fue de 0,73 %; encontrndose una muestra en el
lmite de la especificacin que indica no ser mayor a 1 %, asimismo se realiz el
tamizado del granulado de los tres lotes por mallas N 20, 30, 40, 50 y 60, observndose
que no qued retenido en ninguna de las mallas comprobndose que el tamizado se
109
realiz de manera adecuada, y la prueba de densidad de la mezcla del bulk,
obtenindose como resultado 0,01 % para el primer y segundo lote; y 0,03 % para el
tercer lote. Los resultados obtenidos slo son datos referenciales, pero nos ayudo a
demostrar que estas variables no afectan la etapa de compresin del granulado.
En la prueba de homogeneidad de la mezcla del principio activo y los excipientes
realizado en el granulado, se observ que a los 60 minutos del proceso de mezcla a
velocidad media, la concentracin de glibenclamida, se encuentra dentro de los valores
especificados; y en el proceso de compresin donde se trabaj a 100 000 tab /hora, se
obtuvo tabletas que cumplen con las especificaciones establecidas.
Los efectos que producen las variables no controlables son aleatorios, causando defectos
menores debido a que existen variables difciles de controlar, como por ejemplo
pequeos cambios en la velocidad del mezclador, cambios en las condiciones
ambientales, entre otros, stas son inherentes al proceso mismo y no pueden ser
reducidas o eliminadas a menos que se modifique el proceso con equipos
automatizados. La dispersin de los datos en las muestras analizadas se debe a la
fluctuacin esperable del proceso lo cual se evalu con el control estadstico del
proceso.
Los valores del dosaje de la mezcla de los tres lotes se encuentran alrededor del 102 % y
ningn valor esta fuera del rango de 90 % a 110 %; la desviacin no es mayor de 2,5
% que me indica que no tiene que ser mayor del 6,0 %. Para evaluar la variabilidad del
proceso de fabricaci n durante las etapas de inicio, medio y final de los tres lotes, se
realiz la comparacin de medias con el fin de establecer si los pares de grupos en el
proceso difieren entre si significativamente respecto a sus medias; demostrndose que si
existe diferencia significativa con un = 0,05; adems la desviacin estndar de los
grupos entre los grupos no supera el 2,5 %; estas pruebas nos permiten demostrar que
110
los datos se encuentran dentro de los lmites especificados, a pesar de que algunos datos
obtenidos son aleatorios , lo que nos demuestra que el proceso cumple con los
parmetros de la validacin.
La prueba de Pearson para la mezcla determina el grado de correlacin que existe entre
los tres lotes; encontrndose dentro del intervalo de 42,8 % a 64,7 % para un = 0,01,
lo cual ratifica que existe variabilidad de los datos.
Con el fin de estimar si existe o no relacin lineal de los tres lotes, se realiz el
ANOVA, el cual evalo si los grupos difieren significativamente entre si en cuanto a
sus medias y varianzas, encontrndose datos entre 52,0 % a 82,0 %, corroborndose
mediante el factor Fisher que si existe relacin lineal entre las variables, es decir existen
valores estn cercanos a la recta; y para conocer que curva de estimacin se ajusta mas
al proceso, en el caso de realizar interpolacines de datos, se determin que la recta
cbica que se ajusta ms al mtodo, encontrndose valores en el rango de 50,6 % a 72,8
%; es decir existen datos dispersos.
Por ser la mezcla un parmetro crtico del proceso de fabricacin de las tabletas de
glibenclamida 5 mg, se realiz la prueba de Kolgomorov Smirlov para determinar si las
diferencias son debido a la dispersin de los datos; demostrndose que las frecuencias
no difieren significativamente porque el valor encontrado en el coeficiente de la prueba
indica que los datos se ajustan a una distribucin normal, por tanto el proceso de mezcla
fue homogneo, en cada una de sus etapas, por tanto el proceso de mezcla esta
controlado.
Despus de la compresin directa las tabletas cumplieron las especificaciones del
aspecto, es decir tabletas circulares, biconvexas, blanquecinas y con ranura de
fragmentacin en una de sus caras.
111
En el tableteado se evaluaron; la dureza cuyo resultado promedio fue de 8,04 Kp, para
los tres lotes, encontrndose por encima del valor mnimo 3 Kp; la friabilidad donde se
obtuvo un promedio de 0,18 % para los tres lotes, encontrndose dentro de la
especificacin dada por la USP 28 y la desintegracin que tiene como promedio 2
minutos y 15 segundos para los tres lotes, cumpliendo con la especificacin de mximo
15 minutos. Las dos primeras pruebas nos aseguran que las tabletas no sufrirn alguna
rotura, durante la manipulacin, acondicionado y almacenaje, la ltima prueba nos
indica que el producto es capaz de liberar el principio activo y esto quedara
comprobado con la prueba de disolucin.
El peso promedio de las tabletas de glibenclamida 5 mg, est dentro de las
especificaciones, con un promedio de 159,04 mg y un RSD de 0,24 %; los datos
obtenidos fueron sometidos a la prueba de Cpk, cuyo valor fue de 1,64 que nos indica
que la capacidad del proceso es buena, como los datos se encuentran dentro de los
limites de control nos indica que el proceso de compresin se encuentra bajo control.
Durante el proceso de tableteado existen factores que pueden producir variabilidad en
los datos, tales como las ligeras fluctuaciones en la alimentacin a la tolva, las fuerzas
electrostticas generadas por las partculas en el proceso, entres otras, para comprobar
esto se realizaron pruebas estadsticas.
Las concentraciones del dosaje-tableteado y del dosaje-blisteado de los tres lotes,
sugieren el control del proceso ptimo debido a que las concentraciones se mantuvieron
constantes durante todo el proceso entre valores que van del 96 % a 99 %, presentando
desviaciones estndares menores al 2,0 % , se realiz la comparacin de medias la cual
confirm la diferencia significativa entre las medias, con desviaciones menores al 2,0 %
durante el tableteado, indicando que si existen datos dispersos. Para conocer el grado de
correlacin del proceso, se utiliz la prueba de Pearson en la cual se obtuvieron valores
112
del 95,7 % al 82,0% ; el anlisis de varianza indica que el 53 % a 96 % de los datos
estaban cercanos a la recta, esto tambin sugiere que esta variabilidad significativa se
debe a la dispersin de los datos; adems casi el 92,0 % present un modelo de
regresin cbico, lo cual indicara mi proceso cumple con los parmetros de validacin
pero el proceso estadsticamente no est bajo control por la dispersin de los datos.
La uniformidad de contenido tiene como valor promedio del 98 % para los tres lotes,
con una desviacin menor al 3,0 %; lo cual nos indica que el tiempo de mezcla es
ptimo. La comparacin de medias en los grupos de los tres lotes, tienen desviaciones
menores al 4 %; con el fin de correlacionar los grupos y evaluarlos, se realiz la prueba
de Pearson , la cual mostr que los valores de la variable se encontraban entre el 64,7 %
y 88,2 %, el anlisis de varianza nos indic que existan diferencias significativas en los
tres lotes presentando valores del 52,0 % a 77,3 % pero que los datos tienen una
relacin lineal; los datos se ajustan una curva de estimacin cbica, los valores
obtenidos demuestran que el proceso cumple con los parmetros de validacin.
Se observa que los valores de disolucin del tableteado y blisteado de los tres lotes se
encuentran en un intervalo de 95,75 % a 103,78 %; estos son valores superiores al Q
que es de 60 % en 90 minutos, est prueba tambin se realiz en el blisteado
presentando un intervalo del 94,36 % al 100,03 %, los resultados son favorables y
adems confirma que el proceso fue controlado ya que cumple con las especificaciones.
Se realiz la prueba de Pearson para evaluar el grado de correlacin existente en los
tres lotes, determinndose que la correlacin entre ellos se encuentra en un intervalo del
45,4 % al 53,7 %, demostrndose dispersin de los datos con respecto a la recta, pero
los datos fueron reproducibles como se comprob anteriormente. Se determin adems
que la diferencia de medias estaba dentro el intervalo de confianza y que su desviacin
estndar fue inferior al 2 %. Se realiz el ANOVA y se observ que la relacin lineal
113
entre sus medias y varianzas fue del 27,3 % al 58,3 %; es decir que un porcentaje
pequeo de los datos se encuentran cercanos a la recta. La curva de estimacin ptima
para los datos fue cbica, por tanto el mtodo no cumple con los parmetros
estadsticos, pero si de la s especificaciones de la validacin por tanto es necesario
evaluar la selectividad del mtodo espectrofotomtrico u otros factores que pudieran
influir en la dispersin de los datos.
Por otro lado, durante el proceso de blisteado y acondicionado se evalu la
hermeticidad, el correcto loteado del envase primario y secundario, la verificacin del
contenido del inserto, entre otras caractersticas de control observndose que cumple
con las especificaciones establecidas por lo que el proceso est controlado.
En una validacin de proceso de fabricacin es necesario, validar el mtodo analtico
previamente a pesar que se encuentren en la USP 28, porque es una exigencia para la
validacin de procesos en la industria farmacutica; por lo tanto se comprob que las
tabletas de glibenclamida 5 mg, cumplen con las especificaciones habiendo realizado
los ajustes necesarios.
En las pruebas realizadas en el mtodo analtico se comprob que el placebo no
interfiere con la muestra a la longitud de onda 254 nm, lo que nos indica que el mtodo
es especfico para la determinacin del principio activo, asimismo la prueba de
linealidad y exactitud qued demostrada por los valores alcanzados de la pendiente, el
intercepto y el coeficiente de correlacin. La robustez del mtodo es aceptable ya que
el coeficiente de correlacin global fue menor al 2 %, eso nos indica que algunas
variaciones en el mtodo no afectan la cuantificacin del principio activo. El coeficiente
de variacin de la reproducibilidad y precisin intermedia se consideran aceptables ya
que su coeficiente de variacin es menor al 2 %.
114
Sin embargo, ello por s solo no asegura su eficacia, ya que podra ocurrir que por una
elaboracin inadecuada, por defectos en el excipiente o por otros motivos, el frmaco
no se libere. Por lo tanto fue necesario realizar la prueba de disolucin, tomando en
cuenta la UPS 28 slo realiz la precisin, que aplica por encontrarse este mtodo
dentro de la categora III.
115
V. CONCLUSIONES:
1. El proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg nos
proporcion un producto que cumple las exigencias gubernamentales, porque
los resultados se encuentran dentro de las especificaciones establecidas.
2. Mediante las pruebas estadsticas, se demostr que los resultados obtenidos del
proceso de mezcla, tableteado y blisteado de los tres lotes de las tabletas de
glibenclamida 5mg, estadsticamente presentan diferencia significativa (p <
0,05 ), lo cual indicara que a pesar que los resultados se encuentren dentro de
las especificaciones el proceso de fabricacin no esta bajo control.
3. Mediante el modelo estadstico del Kolgomorov-Smirlov se demostr que los
datos del dosaje de la mezcla fue homognea, en cada parte del proceso,
distribuyndose homogneamente con una distribucin normal (p < 0,05).
116
VI. RECOMENDACIONES.
1. Desarrollar un mtodo de disolucin de las tabletas de glibenclamida 5mg, por
cromatografa lquida de alta performance para que sea ms especfico que el
mtodo de espectrofotometra ultravioleta y adems realizar las pruebas
estadsticas correspondiente para evaluar si existe o no una variabilidad entre los
datos.
2. Determinar el parmetro del lmite de cuantificacin del mtodo analtico con
la finalidad que sirva para cuantificar las trazas en los equipos y reas de
produccin.
3. Utilizar el estndar de resolucin que indica la USP 29 para tener resultados
ms confiables de la cuantificacin de las tabletas de glibenclamida 5mg.
4. Se debe tener en cuenta que el proceso de fabricacin validado no slo debe
cumplir con los parmetros de la validacin, sino que mediante las pruebas
estadsticas se demuestre que esta bajo control.
117
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.
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121
VIII. ANEXOS:
ANEXO 1
PLAN DE MUESTREO PARA LA MEZCLA FINAL
Mezcla final previa al tableteado o encapsulado
N de puntos de Cantidad por cada

Prueba muestreo punto Contramuestras
Tamao de partculas No menos de 5,0 g No

3 a 5 puntos
Densidad de bulk (distribuidos No menos de 2,5 g No
uniformemente en
Densidad aparente No menos de 2,5 g No
el mezclador)
Prdida por secado No menos de 1,5 g No
3a 5 puntos No menos de 1,0 g

Uniformidad de mezcla (a) Una para cada punto(a)
(a) Las contramuestras son tomadas del mismo punto de muestreo y en la misma
cantidad.
ANEXO 2
PLAN DE MUESTREO PARA NUCLEOS, TABLETAS RECUBIERTAS Y

CPSULAS
N de unidades
Tabletas
Prueba tomadas por Ncleos Cpsulas
recubiertas
segmento
Peso y apariencia 30 X X X
Espesor 20 X X ---
Dureza 10 X --- ---
Friabilidad 10 X --- ---
Segn
Humedad * X X X
Procedimiento
Desintegracin 6 X --- X
Disolucin 6 X X X
Uniformidad de
10 X X X
Contenido(Ensayos
Individuales)
Potencia y
1 Ensayo x X X
Degradantes
* Referencia l
Nota: La cantidad de segmentos vara segn el tamao de lote.
No todas las pruebas se realizan a todos los productos. Depende de las especificaciones de cada
producto.
ANEXO : 3
REPORTE DE CALIFICACIN
TABLETEADORA
RIMEK COD. 01-187

FABRICACIN DE SLIDOS NO PENCILINICOS
Tableteadora RIMEK Cod. 01-187
Introduccin:
La tableteadora RIMEK de 45 punzones, con Cdigo Interno 01-187, equipo utilizado
en el rea de fabricacin de slidos.
Calificacin Operacional
Procedimientos estndar:
Procedimiento de operacin : I-GPR-230
Procedimiento de limpieza : I-GPR-001
Pruebas realizadas:
Operacin Especificacin Resultado

Verificacin de punzones Encaja exactamente con la Cumple
matriz
Encendido Nave general Palanca hacia arriba Cumple
Encendido - manija roja Se enciende el panel del equipo Cumple
Encendido de la tableteadora - Se enciende una pequea luz
Botn verde (lado izquierdo roja al costado del botn verde Cumple
del panel) y gira e! disco de los punzones
Se observa una pequea luz
Aumento y disminucin de
verde en el panel y aumenta o
velocidad del equipo - Botones Cumple
disminuye la velocidad de!
piorno (lado izquierdo)
equipo
Encendido del cargador - Se enciende una pequea luz
Botn verde (lado derecho del roja al costado del botn verde Cumple
panel) y gira el disco de los punzones
Se observa una pequea luz
Aumento y disminucin de
verde en el panel y aumenta o
velocidad del cargador - Cumple
disminuye la velocidad del
Botones plomo (lado derecho)
cargador.
Regulacin del peso - Perillas Cumple Cumple
(2)
Regulacin de la dureza -
Cumple Cumple
Perillas (2)
Apagado de la tableteadora - Se enciende una pequea luz a! Cumple
Botn rojo (lado izquierdo del costado del botn rojo y deja de
panel) girar e! disco de los punzones
Apagado del equipo - manija Se apaga el panel del equipo Cumple
roja
Apagado de la llave general Palanca hacia abajo Cumple
Medidas de Seguridad:
La mquina deja de
trabajar si las ventanas
Ventanas de seguridad. Cumple
superiores de seguridad son
abiertas.
Funciona correctamente el
Apagado de emergencia. interruptor rojo de apagado Cumple
de emergencia, ubicado en
el tablero principal.
Al abrirse las puertas
Puerta de segundad del
laterales del volante, se Cumple
volante.
detiene la maquina
Lubricacin de la maquina:

Verificar que los
dosificadores de Cumple Cumple
lubricantes funcionan
correctamente
Verificar que los
dosificadores contengan el Cumple Cumple
nivel correcto de lubricante
Conclusin: La tableteadora Rimek, cdigo 01-187, cumple con las especificaciones

para su correcto funcionamiento; por lo tanto , la calificacin operacional es conforme.
El equipo no presenta visor que permita la supervisin de la lubricacin de los

punzones inferiores, durante el proceso de tableteado.
La tolva, en el extremo de menor dimetro, es ancha, y la regulacin del damper,
para la cada del polvo, es grosera, obtenindose un exceso en la alimentacin
del cargador forzado.
El ngulo de la superficie de cada de tabletas no permite que las tabletas se
deslicen libremente.
Cuando se utiliza la alimentacin directa, la parte terminal de la tolva llega a
aprox. 1 cm de la superficie del plato de matrices.
Preparado por:.................... Fecha: ......
Revisado por:..................... Fecha: ......
Aprobado por:.................... Fecha: ..
ANEXO : 4
REPORTE DE CALIFICACIN
BLISTERA FAMAR RM 200
COD. 06-003
FABRICACIN DE SLIDOS NO PENICILNICOS
Calificacin Operacional
Procedimientos estndar:
Procedimiento de operacin : I-GPR-015
Procedimiento de limpieza : I-GPR-176
Pruebas realizadas:
Encendido del Equipo - Llave general -

Se enciende luces del panel Cumple
Llave a posicin I
Calentamiento para moldeado Encendido de luz roja y verde
Cumple
Presionar Botn 10 del termostato I - II
Calentamiento para sellado -Presionar Encendido de luz roja y verde
Cumple
Botn 11 del termostato III
Enfriamiento - Botn 1 Se enciende el Botn 1 Cumple
Se escucha sonido
Apertura de aire comprimido caracterstico de inyeccin de Cumple
aire
Bobinas de aluminio y de rezago
Permanece encendido Cumple
Permanece prendido botn 2
Inicio de marcha - Interruptor de color
Botn 9 se enciende Cumple
negro
Trabajo de alimentacin manual Botn 7 encendido Cumple
Encendido de vibrador de alimentador de Switch se coloca en On -
Cumple
cpsulas Sonido caracterstico
Activacin del rodillo del bajante de Se enciende foco rojo - Rodillo
Cumple
tabletas -Botn 13 del tablero empieza a girar
Parada de la marcha - Interruptor rojo Cesa la marcha Cumple
Cierre de aire comprimido Cesa el ingreso de aire Cumple
Apagado de calentamiento de moldeado Se prende - Botn 8 Cumple
Apagado de calentamiento de sellado Se prende - Botn 8 Cumple
Apagado de la llave general Llave se gira a Cero Cumple
Apagado de Emergencia :
La blistera tiene varias formas de parar la marcha en caso de que se requiera por alguna
emergencia:
- La mas usual, es accionando el Botn de Arresto (Botn Rojo) al lado del de
marcha.
- Accionando el pulsador rojo al lado del rodillo de Aluminio
- Apagando la llave general de contacto.
- Presionando el botn 14
Conclusin
Preparado por............................. Fecha:
Revisado por. ............................ Fecha: ....
Validacin del mtodo analtico de valoracin y del mtodo de disolucin

glibenclamida 5 mg
Tcnica: Cromatografa Liquida Equipo: HPLC
Anexo 5:
Validacin de tcnica analtica
Las muestras utilizadas para el desarrollo de este trabajo fueron identificadas por
Cromatografa Lquida de Alta Performace (HPLC), segn lo indica el protocolo de
anlisis del producto del Laboratorio Farmacutic o.
Los parmetros analticos que se validaron fueron:
a) Selectividad y Especificidad: Para esto se realiza la preparacin de placebo y se
somete al tratamiento del mtodo analtico. No debe observarse picos de
absorbancia en el tiempo de retencin y en las concentraciones de integracin
correspondiente a glibenclamida 5 mg.
La preparacin del placebo ms la adicin de analito se realiz por triplicado en las
concentraciones del 80 %, 100 % y 120 %, y se someti al mismo tratamiento del
mtodo analtico.
La elaboracin de Curva de Calibracin de este anlisis, se realiz con los tres
estndares de referencia a la concentracin del 100 %.
La especificidad se expresa como Porcentaje de Recuperacin, el resultado tiene
que estar en el intervalo de 98 %-102 %.
Los resultados obtenidos fueron:
TABLA N 1: ESPECIFICIDAD DEL MTODO ANALITICO
M1 M2 M3
80% 98,21 98,14 98,11 99,01 99,23 99,20 99,44 99,24 99,30
100% 98,49 98,39 98,44 98,87 98,84 98,86 98,88 98,63 98,61
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
120% 98,00 98,04 98,10 99,01 98,95 98,97 98,65 98,37 98,63
Del cuadro se obtiene que el promedio del porcentaje de recuperacin en las muestras
al 80 %, 100 % y 120 % es de 98,88 %; 98,67 % y 98,52 % respectivamente, teniendo
como desviacin estndar relativa de 0,56 % para el 80 %; 0,20 % y 0,42 % para el
100 % y 120 %, no se encuentra interferencia del placebo y cumple con los lmites de
aceptacin.
b) Linealidad:
Linealidad del Sistema: Se efectu el anlisis empleando el estndar de referencia
a las concentraciones de 50 %, 75 %, 100 %, 125 % y 150 %, segn tcnica
analtica. Los resultados obtenidos fueron:
TABLA N 2: RESULTADOS DEL ESTNDAR AL 50 %

ESTNDAR AL 50 %
(rea)
N de Estndares 1 2 3
RESPUESTA 538,97925 537,97198 542,96326
RESPUESTA 540,57601 538,03387 542,05847
RESPUESTA 539,08893 537,65723 542,58099
PROMEDIO 539,54806 537,88769 545,3424
DESVIACIN ESTNDAR 0,89192 0,20197 0,45420

ESTNDAR AL 75,%
(rea)
RESPUESTA 767,02747 752,78790 785,64343
RESPUESTA 768,50024 753,59399 784,25641
RESPUESTA 768,25146 753,08411 784,23224
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
RESPUESTA 767,92639 753,15533 784,71069

Fuente: Laborator io Farmacutico

ESTNDAR AL 100 %
(rea)
RESPUESTA 1050,85913 1057,02258 1045,04114
RESPUESTA 1051,52917 1057,30066 1046,62695
RESPUESTA 1050,59009 1056,32812 1045,31836
RESPUESTA 1050,99280 1056,88379 1045,66215
ESTNDAR AL 125 %
(rea)
RESPUESTA 1281,68555 1267,75012 1315,80383
RESPUESTA 1280,91528 1266,68066 1314,68445
RESPUESTA 1279,96741 1267,88086 1312,41199
RESPUESTA 1280,85608 1267,43721 1314,30009
EST NDAR AL 150 %

(rea)
RESPUESTA 1577,13965 1565,27942 1536,76660
RESPUESTA 1376,48926 1564,65271 1540,59363
RESPUESTA 1580,40332 1563,34717 1539,04395
RESPUESTA 1578,01074 1564,42643 1538,80139
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
TABLA N 7: LINEALIDAD DEL SISTEMA
Promedio Respuesta
Concentracin mg/mL (rea)) Desviacin estndar
50%-1 0,104354 539,54806 0,89192
50%-2 0,107364 537,88769 0,20197
50%-3 0,106360 512,53424 0,45420
75%-1 0,149506 767,92639 0,78836
75%-2 0,158503 753,15533 0,40774
75%-3 0,153520 784,71069 0,80786
100%-1 0,204694 1050,99280 0,48360
100%-2 0,206700 1056,88379 0,50091
100%-3 0,205697 1045,66215 0,84696
125%-1 0,250850 1280,85608 0,86060
125%-2 0,249847 1267,43721 0,65845
125%-3 0,255867 1314,30009 1,72828
150%-1 0,308044 1578,01074 2,09740
150%-2 0,304030 1564,42643 0,98580
150%-3 0,306037 1538,80139 1,92501
Los datos obtenidos sirven para elaborar la curva de calibracin relacionando
concentraciones con las lecturas. Los lmites de aceptacin son el coeficiente de
correlacin mayor a 0,990; el coeficiente de variacin de los factores de respuesta
deben ser menores a 5 %.

F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg

r = 0,9989
Linealidad del mtodo: Se realiz la adicin de analito al placebo. En las
concentraciones del 80 %, 100 % y 120 %. Las muestras se analizan de acuerdo al
mtodo, por triplicado.
TABLA N 8: RESULTADOS DE MUESTRA AL 80 %
MUESTRAS AL 80 %
(rea)
RESPUESTA 788,48407 855,26117 823,62292
RESPUESTA 787,92047 857,21313 821,95728
RESPUESTA 787,72339 856,91626 822,44617
PROMEDIO 788,04264 856,46352 822,67546
MUESTRAS AL 100 %
(rea)
RESPUESTA 1016,00580 1038,01807 969,74255
RESPUESTA 1014,97192 1034,70959 967,34827
RESPUESTA 1015,43848 1034,91882 967,09070
PROMEDIO 1015,47207 1035,88216 967,39384
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
MUESTRAS AL 120,%
(rea)
RESPUESTA 1159,30359 1257,33386 1212,61047
RESPUESTA 1160,29358 1256,58777 1209,19629
RESPUESTA 1161,06091 1256,75195 1212,34180
PROMEDIO 1160,21936 1256,89119 1211,38285
TABLA N 11: LINEALIDAD DEL METODO
Promedio Respuesta
Concentracin mg/mL Desviacin estndar
(rea)
50%-1 0,157621 788,04264 0,3947816

50%-2 0,169592 856,46352 1,0517909
50%-3 0,162609 822,67546 0,8561644
75%-1 0,202513 1015,47207 0,5177548
75%-2 0,205506 1035,88216 1,8527091
75%-3 0,192537 967,39384 0,3283070
100%-1 0,232441 1160,21936 0,8810099
100%-2 0,249400 1256,89119 0,3920485
100%-3 0,241419 1211,38285 1,8983783
Los datos obtenidos sirven para elaborar la curva de calibracin relacionando
concentraciones con las lecturas. Los lmites de aceptacin son el coeficiente de
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
correlacin mayor a 0,990; el coeficiente de variacin de los factores de respuesta
deben ser menores a 5 %.

a (trmino independiente) = 6,5548
r = 0,9997
c) Exactitud: Se emplearon los mismos estndares y muestras que se utilizaron de la
linealidad del mtodo.
TABLA N 12: EXACTITUD DEL MTODO ANALTICO
M1 M2 M3
80% 98,21 98,14 98,11 99,01 99,23 99,20 99,44 99,24 99,30
100% 98,49 98,39 98,44 98,87 98,84 98,86 98,88 98,63 98,61
120% 97,96 98,04 98,10 99,01 98,95 98,97 98,65 98,37 98,63
De los datos obtenidos en el cuadro se determina:
El porcentaje de recuperacin para cada concentracin, porcentaje de recuperacin
global y coeficiente de variacin del porcentaje de recuperacin global se presentan en
la siguiente tabla:
TABLA N 13: PORCENTAJE DE RECUPERACION DEL METODO ANALITICO

80 % 100 % 120 %
PORCENTAJE DE RECUPERACIN
INDIVIDUAL 98,88 % 98,67 % 98,52 %
PORCENTAJE DE RECUPERACIN
GLOBAL
98,69 %
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
COEFICIENTE DE VARIACIN DEL

PORCENTAJE DE RECUPERACIN 0,18 %
GLOBAL
El porcentaje de recuperacin tiene que estar en el intervalo de 98 %-102 %, cumple
porque el porcentaje de recuperacin global es 98,69 %.
d) Precisin:
Repetibilidad: Se prepararon tres estndares y seis muestras de acuerdo al mtodo
analtico.
Los resultados obtenidos son:
TABLA N 14: REPETIBILIDAD DEL METODO ANALITICO

ANALISTA 1 Muestra1 Muestra2 Muestra3 Muestra4 Muestra 5 Muestra 6
96,25 92,56 98,50 96,52 98,77 96,35
96,11 96,52 98,34 96,56 98,80 96,50
96,22 96,61 98,57 96,56 98,42 96,33
Promedio 96,20 96,56 98,47 96,55 98,66 98,39
Promedio total 97,14 %
%RSD 1,15 %
Fuente: Labora torio Farmacutico
El coeficiente de variacin de repetibilidad tiene que ser menor a 1,5 %: Cumple, es
1,15 %.
Precisin Intermedia: Se prepararon tres estndares y seis muestras de acuerdo al
mtodo analtico. Los resultados obtenidos son:
TABLA N 15: PRECISION INTERMEDIA DEL METODO ANALITICO
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
ANALISTA 2 Muestra1 Muestra2 Muestra3 Muestra4 Muestra 5 Muestra 6
98,71 98,65 98,83 100,23 99,20 98,36
98,70 98,73 98,89 100,29 99,22 98,33
98,84 99,08 98,93 101,02 99,30 98,27
Promedio 98,75 98,82 98,85 100,51 99,24 98,32
Promedio total 99,08 %
%RSD 0,77 %
El coeficiente de variacin de reproducibilidad tiene que ser menor a 2,0 %: Cumple, es
1,40% para ambos analistas.
e) Robustez:
Para el estudio de la robustez los cambios de condiciones son:
-Anlisis en tiempos diferentes.
-Variacin de proporcin de la fase mvil.
-Variacin del tipo de columna.
La preparacin de la muestra se trabaja con las mismas muestras del estudio de
repetibilidad. Se trabajo por triplicado y segn tcnica analtica.
TABLA N 16: ROBUSTEZ DEL METODO ANALITICO (Variacin de Fase

Mvil)
FM1 FM2 FM3 FM4
Promedio (%) 97,54 97,27 97,26 97,57
%RSD 1,20 1,21 1,09 1,34

Promedio
97,41
Global (%)
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
%RSD global 0,17

TABLA N 17: ROBUSTEZ DEL METODO ANALITICO (Variacin de Columna y

da)
Columna Cromatogrfica 1 Columna Cromatogrfica 2
Promedio (%) 97,08 97,34
%RSD 1,26 1,21

Promedio Global
97,21
(%)
%RSD global 0,19
Se determina:
-Coeficiente de variacin del mtodo debe ser menor a 2 %, cumple porque el valor es
de 0,15 %.
-Coeficiente de variacin entre el resultado del estudio de robustez y el resultado del
estudio de repetibilidad que debe ser menor a 2 %. Cumple, porque es de 0,14 %.
5.2. Validacin del mtodo de disolucin
Esta prueba nos permite:
Evaluar la calidad del producto farmacutico.
Evaluar el control de calidad de los diferentes lotes de produccin.
Liberacin de los nuevos lotes dentro del mercado de venta.
Se realizo solo la prueba de precisin exigido por la USP 28.
Precisin:
Repetibilidad: Se prepararon tres estndares a la concentracin del 80 %, 100 % y 120
% seis muestras de acuerdo al mtodo de disolucin.
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
TABLA N 18: REPETIBILIDAD DEL MTODO DE DISOLUCIN
ANALISTA Disolucin Disolucin Disolucin Disolucin Disolucin Disolucin

1 1 2 3 4 5 6
Muestra 1 97,39 102,83 97,18 92,62 95,10 97,62
Muestra 2 100,14 97,68 95,25 92,45 93,85 96,39
Muestra 3 97,40 98,49 92,35 95,15 94,72 94,46
Muestra 4 98,81 95,97 94,43 93,55 95,29 95,47
Muestra 5 99,15 94,91 94,42 94,36 95,90 95,27
Muestra 6 97,12 94,38 94,21 93,83 93,17 95,81
Promedio 98,34 97,38 94,64 93,66 94,67 95,84

Promedio
95,76 %
total
%RSD 1,88 %
El coeficiente de variacin de repetibilidad tiene que ser menor a 3,0 %: Cumple, es

1,88 %.
Precisin Intermedia: Se prepararon tres estndares en las concentraciones del 80 %,
100 % y 120 % y seis muestras de acuerdo al mtodo de disoluci n.
TABLA N 19: REPETIBILIDAD DEL MTODO DE DISOLUCIN

ANALISTA Disolucin Disolucin Disolucin Disolucin Disolucin Disolucin
2 1 2 3 4 5 6
Muestra 1 104,24 108,91 107,73 102,96 110,00 107,53
Muestra 2 100,72 103,59 101,00 100,14 100,01 107,40
Muestra 3 100,81 99,77 105,32 96,90 100,39 110,00
Muestra 4 99,55 104,65 99,42 98,08 102,64 109,00
Muestra 5 100,48 101,34 97,88 100,42 101,19 109,00
Muestra 6 99,16 105,34 100,64 98,90 100,34 107,13
F45/GCC-R1

glibenclamida 5 mg
Promedio 100,83 103,93 102,00 99,57 102,44 108,29

Promedio
102,84 %
total
%RSD 2,96 %
Existen diferentes criterios de aceptacin, sin embargo se puede generalizar que en el
caso de la repetibilidad y la precisin intermedia la desviacin estndar relativa, para
evaluar la precisin del sistema o del mtodo debe ser menor o igual al 2 %, y en
algunos casos puede ser igual o menor del 3 %, la reproducibilidad, puede ser 2 o 3
veces la repetibilidad (36). Teniendo en cuenta este criterio los resultados cumplen con
un % RSD de 5,04 % para ambos analistas.
F45/GCC-R1

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2.1 Descripcin del Principio Activo

2.2 Gestin de Calidad.

2.3 Aseguramiento de Calidad.

2.4 Buenas Prcticas de Manufactura.

2.5 Control de Calidad.

III. PARTE EXPERIMENTAL, RESULTADOS Y ANLISIS ESTADSTICO

3.2 Calificacin de Equipos.

3.3 Protocolo de validacin del proceso de fabricacin

3.4 Informe Tcnico

3.5 Protocolo de validacin de la tcnica analtica.

3.6 Protocolo de validacin de la disolucin.

VII. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.

La validacin del proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5mg, fue

realizado en un laboratorio farmacutico, durante los meses de marzo a octubre del

adecuadamente instaladas, documentadas y operativas tal como se evidenci de manera

consistente y repetitiva durante todo el proceso de validacin. Adicionalmente los datos

obtenidos del proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg; fueron

permitieron evaluar con un alto grado de confiabilidad el comportamiento real del

Palabras Clave: Validacin, Proceso de fabricacin y tabletas de glibenclamida 5 mg.

Hoy en da, todos los profesionales de la industria farmacutica, incluidos los de

distribucin, marketing, produccin y registros, estn de acuerdo con el axioma de que

la calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su

de produccin, desde su investigacin hasta el ltimo anlisis sobre el producto (2). La

garanta de la calidad de un producto farmacutico deriva de una cuidadosa atencin a

y materiales, diseo adecuado (de producto y proceso) y control (estadstico) del

ISO (International Organization for Standardization) define la calidad como La

totalidad de rasgos y caractersticas de un producto, proceso o servicio que inciden en su

capacidad de satisfacer sus necesidades reguladas o implcitas. (6)

esfuerce ms por el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura (BPM); as

mismo instalar procedimientos especficos y controles rigurosos para obtener

las etapas de fabricacin se realice de forma consistente y repetitiva; cumpliendo

aquellos parmetros de calidad que se han establecido previamente. El mximo grado de

para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma continua, es necesario que su

calidad sea constante.

en procedimientos validados y por lo tanto, permiten comparar resultados de lotes de

La validacin es una evidencia real y documentada, as mismo suministra un alto grado

de seguridad que un proceso especfico es reproducible y que cumplir con las

caractersticas y especificaciones predeterminadas por la empresa.

La validacin y los controles en proceso son el corazn de las Buenas Prcticas de

Manufactura vigentes; por tanto, sin procesos validados y controlados es imposible

obtener productos de calidad (11).

mejorarla, conducindonos a una disminucin del costo del producto, asimismo

teniendo presente la calidad del producto.

control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo. (7) Es as como se plantea

importante que los resultados se encuentren dentro de las especificaciones establecidas,

lo que el proceso necesita ser reajustado.

Validar el proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5 mg, para

de las especificaciones establecidas.

Demostrar si el proceso de fabricacin de tabletas de glibenclamida 5 mg mediante

pruebas estadsticas, presenta variabilidad.

Verificar que los equipos, etapas y reas, implicados en el proceso de fabricacin

de glibenclamida 5 mg; estn correctamente instalados, documentados y operativos.

2.1 Descripcin del Principio Activo:

La glibenclamida es un agente antidiabtico debido a su accin

hipoglicemiante. Es conocida tambin como gliburida (glyburide) o como

glybenciclamida (glybenzyclamide). Estimula la liberacin de insulina de

las clulas del p ncreas; aumenta los niveles de insulina mediante la

reduccin de la liberacin heptica de la hormona. Incrementa la

sensibilidad de los tejidos perifricos a la accin de la insulina y disminuye

la glucogenlisis heptica y la gluconegnesis. Su efecto global es una

reduccin de la concentracin sangunea de glucosa en pacientes diabticos