Professional Documents
Culture Documents
2 Aurelia Cristea Farmacologie Generala Editia A2a PDF
2 Aurelia Cristea Farmacologie Generala Editia A2a PDF
“Medicamentul activ
tormfeniclpamiat Comer ‘Acidionictnie —Acetihidrzion
Exiromicintpropionat Estromicing (metabolthepattoxe)
Procain pening Penciioa G
Benain pricing Penicitina G ur,
|Cefuroxim axetil |Cefuroxim 5 deeviied
enieryeeensy ioenrizon a Fig. 35 Exemple de metbolt (N-acethidrzins)
aoe cies reaponsbil de orcitate hepatic a substan medcamentose (owiarda)
~ Modicamente (ca paracetamol) sunt oxidate de S.O.M.H. la epoxizi, ce
realizeaziilegituri covalente cu macromoleculele tisulare gi produc efecte toxice
‘hepatic, la doze mari.
~~ Azatioprina (medicament imunosupresiv) este biotransformatii pe mai
‘multe c&i enzimatice, putind genera un metabolit potenfial hepatotoxic sau un
» metabolit potential mielotoxic, funcfie de capacitatea de metabolizare a enzimelor
‘TPMT si IMPDH gi de cumularea fie de 6-MMP fie de 6-TGN (fig. 3.6).
1AZATIOPRINA
> ac rouric
NONENZIMATIC
xo
A
|
| PRT
‘TIOZIN 5* MONOFOSFAT (6-TIMP)
TeMT
METILMERCAPTOPURINA ¢____ [_ MERCAI
IMPDH
TPMT
3,3
AH
aan
iN
E
tin oxidaza), HPRT (hipoxantin-guanin fosforibosiltransferaza),
TMPDH (inosin monofosfatdihidrogenaza) (dup Flockhart D.A. si colab.,2007)..
Fig. 36. Metaboli potential toxic! al azatioprinel (imanosupresiv).
‘TPMT (tiopurin $-metitransferaza), XO (x
3.4.2.1.2. Locul biotransformérilor
/Poate fi:
ocul administrrti (tub digest etc.)
singe;
= ficat;
alte fesuturi(plémAni, rinichi, corticosuprarenale).
342.1.2.1, Blotransformiri la locul administrarii, fn tubul digestiv Gin lumen
A
© au la nivelul mucoasei intestinale), datoriti acidului clothidric si enzimelor sau
florei microbiene intestinale se pot produce numeroase biotransformaci si anume:
inactiviri; ex.: medicamentele olipepiice (ek insinn ai ACTH,
__ penicilina G, adrenalina, izoprenalina, nit
= activirisex: —leiul dericin. =» sci cnoteic
i (Gnactiv) (purgaiv)
re SOL
neabsorbabil absorbabil
© Medicamentele inactivate total in tubul digestiv nu se administreazX pe cale oral.
3.4.2.1.2.2. Biotransformiri in singe. Uncle medicamente pot fi biotransfor-
matte in singe.
De exemplu procaina este inactivati in singe fig. 3.7):
procaina SSE, APAB + DEAE.
3.42.1.2.3. Biotransformiri fn fleat, Ficatul reprezintdlocul principal de me-
{abolizare, el avand ca principal funcfie aceea de detoxifiere (antitoxic8).
1a adminis pe cale oral atl repesnt dil princi al prima
pasa] (primul pasaj hepatic). (A se vedea punctele 3.4.2.1.3; 3.4.2.
© 3421.24, Biotransformiri ta plimani, Pliminii pot reprezenta locul
Primului pasaj pulmonar, tn administrare pe clile extraarteriale. (A se vedea
unetul 3.4.2.1.4)
® ux-{~ )-coott Ho-cri—et1-Nem,
7 ‘Acid p-aminobenzoie Dietiaminoetanol
‘Fig. 3:7. Exemplu de medicament metabolizat i stnge: hidoliza plasmatic a procsini.
1233.4,
3. Coeficientul de extractie hepatica
Pentru medicamentele administrate per os si metabolizate in fica, biodispo-
nibiltatea absoluté (F) per os este functic de coeficientul de extratie hepatica
Ep), ce defineste mirimea efectului primului pasa hepatic.
Fo(\-Edxf
coeficientul de absorbs.
y= GaGa,
Ce
‘unde: Cy = concentrafia medicamentului in vena port
Gwn= concentrajia medicamentului fn venele suprahepatice.
Masur farmacografict Ivathatunci clind Ey este mare (Ey > 0,25):
= fie este crescuti doza de medicament;
= fie sealege oats cale de administrare.
-Exemple de medicamente, ce suerdefectul primi pas hepatic si au Ey > 0:25
si F< 0.75, feat nu se pot administra per os, sunt hormonii steoizi sexual.
Pentru toate medicamentele biotransformate Ia nivel ficatului, indiferent de
calea de administrare, coeficientul de extra{ie hepatica (E) poate fi exprimat
fanctie de clearance-ul hepatic (Cl,), astfe:
'
|
e '
|
1
y= Sa,
On
unde: Qy = fluxul sanguin hepatic.
3.4.2.1.4, Bfectul primului pasaj
Medicamentele administrate per os pot suferi efectul primului pasaj. Efectul t
primuiui pas conan biotanformarea moleulelor de medicament activ fort, |
Thain de atngerea circu sistemiceanterale, \
nee de locl posibi al biotansformi, primal psa pote fi
'
= intestinal (enzimele marginii in ,perie”);
= hepatic (enzimele hepatocitare);
= pulmonar (enzimele pulmonare). .
Primal pasa (intestinal gi hepatic) reprezint& unul dintre factori important ce
‘pot contribui masiv la clearance-ul presistemic al unor medicamente administrate
per os, fiind responsabil de biodisponibilitatea redusi per os a acestor
‘medicamente, in pofida coeficientului lor de absorbjie inalt. —
Dintre monooxidazele dependente de citocromii P450, isoforma enzimatick
Cyp3A4 este cel mui bine exprimati fo mucoasa intestinalé si ficat. Ca urmare,
cefectul primului pasaj intestinal si hepatic supra concentratci plasmatice &
medicamentelor biotransformate majoritar sau exclusiv de cltre aceastd isoform de
citocromi P450 este important. Exemplu: blocantiicanalelor de calcu tp nifedipina.
Inhibliorii CYP3A4 medicamentosi sau alimentari (de ex: sucul de grapefruit)
pot si diminueze mult efectul de prim pasaj intestinal si hepatic al medicamentelor
18
ar
fiotransformate exclusiv de aceast isoform, mirindu-le astfel biodisponibilitatea
4 efectul. Exemple: antihistaminice H-1 modeme (ca astemizol, terfenadina),
blocanji canalelor de calciu tip nifedipin& (felodipina, nicardipina, nifedipina,
simodipina, nisoldipina, nitrendipina), statine (atorvastaina, cerivasatina,
pravastatin, simvastatin)
3.4.2.1.4.1. Consecinfele negative ale efectului primului pasaj pot fi:
= Farmacocinetice: concentrjie plasmaticl a moleculelor active de
‘medicament netransformat, redusi si inefcientterapeutic;
"= Biofarmaceutice: biodisponiblitate absoluid redusi a medicamentului
respect, per os (F< 75%);
= Farmacografice:
= contraindicata calea per os, pentru medicamentele cu efect mare al
pimului pasaj intestinal sau/si hepatic, exprimat printr-un coeficient mare de
exttacie al organului (E > 759%);
~ sau indicate per os, doze cu mult mai mari deetesleeficace injctabile
iy, de exempl propranolol (ea anihipertensv) per os, do de 20 40 ori ai mare
3.42.1.4.2. Consecinfele pozitive ale efectulul primului pasaj se manifesti
n cazul medicamentelor administrate in form inactivk si biotansformate
intestinal sau/i hepatic, la metaboliti activi, fn acest caz, de ,activare metabolica”,
este indicat calea de’ administrre per os; exemplu: clorazepat (tranchilizant
benzodiazepinic), sulindac (antiinflamator) et.
-Efectul primului pasaj se exprimé canttativ prin coeficientul de extractie (E)
siclearance-ul organi (Clyq)(intestin, fica, pliman),
3.4.2.1.5. Clearance hepatic
Pentru medicamentele administrate indiferent pe ce cale, dar metabolizate in
fiat, epurarea hepatica este exprimatd prin clearance-ul hepatic (Cl,):
concentrafia in venele suprahepatice.
Cand Ciy este diminuat pot apiirea efecte toxice hepatice si generale.
‘Clearance-ul hepatic (Cl,) depinde de:
= fluxul sanguin hepatic (Q,);
= clearance-u! intrinsec hepatic, pentru medicamentul respectiv (Cly.).
Clearance-ul hepatic (Cl):
= nu depinde de fluxul sanguin arterial hepatic (Q,), fn cazul medicamentelor
biotransformate putin in ficat, deci cu clearance intrinsec mic (Cli
= depinde de fluxul sanguin arterial hepatic (Q,), in cazul medicamentelor
biotransformate rapid in ficat, deci cu clearance intrinsec mare (Cy).
125[Exemple de medicamente cu Clr rapid si cu Cly dependent de fs sanguin
arterial hepatic (On): aes
Mt Andres ccc anitiptlina, norsiptlioa, desipramine, inipamina;
= Beta-adrenolitice (alprenoto,labetlol, propranolol;
= teoniazia (uberculosttic;
~ Lidocaina (anestezic local, anticonvulsivant i.v.);
~ Nifedipin (antihipertensiv); : .
= Morfinomimetice (morfins, ptidina, pentazocin, propoxifen);
= Verapamil (antiaritmic). .
TTestarea funciei de epurare hepatick poste fi efectuath prin deteminarea
clearance-ului antipirine, avind in vedere urmitoarele particulariijifarmaco-
Ginetice ale antiprine
pa cobosansfomal tol int (rn oxida icozomall)
= antpirina mu circula legatl de protenele plasmatce;
- antpirina se diseibuie tn ast cele trei spafii hidrice (intravascular,
intercellar i intraceluar);
= variabilitatea Vd al antpirine este micd.
3.4.2.2, Procesul de biotransformare (metabolizare)
3.4,2.2.1. Mecanismele biotransformttrilor
Mecanismele biotransformirior sunt cee fiziologice. enon
Organismal utilizeaza cile, sistemele enzimatice gi reacile biochimice fizio-
logice, in misura in care grupérile chimice reactive ale medicementelor sunt
comune cu cele ale substanfelor iziologice, -
Reactille in majoritate sunt catalizate enzimatic. Prin urmare exist 0
capacitae limitata gio vitezd maxima de metabolizare tn unitatea de timp, deoarece
cinetica de react este de tip Michaelis-Menten. (A se vedea punctul 34.2.2.2.)
Ky
M+Ege= ME—>P+E
Mz medicamentul;—®*
E=enzima;
P= produsul de reactie (metabolitul;
K, si Kz= constante ale vitezei de react.
Existh dou stadii fn biotransformérile medicamentelor.
Stadiul I pregiteste moleculele pentru stadiul .
~ Stadiul I: reacii de oxidare,reducere sau hidrolizd; catalizat de oxidaze,
reductaze sau esteraze; on :
= Stadia! I: conjugisi cu acid glucuronic, sufet, glutaming, glicink, glutation,
rmetil activ sau acetat activ (Acetil Co A); catalizat de sintetaze (ransferaze).
Schematic:
unde:
saat, meataag S28 esti
Mec Oca” Sou Sineuae cn
Qneus” Se ts
on
126
! ‘Metaboliii rezultafi in stadiul I de biotransformare pot fi farmacologie activi.
{
‘Metabolitirezultati din stadiul Il de biotransformare sunt in general inactivi si mai
polari find usor excretafi fn urind si bid. Astfel:
= aminoacid-conjugafii si sulfat-conjugafi sunt excretai de rnichi, in urind;
‘= slucuronoconjugatii sunt excreta tit de rnichi fn urind, cat si de ficat in bila.
‘Dupa situarea in celuld, enzimele sunt:
— microzomale (situate in microzom), in fica, rinichi, corticosuprarenale;
~ nemicrozomale, i fcat (situate in citoplasma) sin plasma sanguind.
3.4.2.2.2. Cinetica procesului de biotransformare
Procesele de biotransformare cataizate enzimatic se desfigoarl teoretic dupa
© cineticd de saturajie Michaelis-Menten (funcjie de conceatrajia substanjei
smedicamentoase netransformate si de capacitaea sistemului enzimatic implicat in
biotransformare). (A se vedea punctul 3.6.1.)
{In practica farmacoterapeutic, inst, se ating concentrajile de saturate numa
fn eazul sistemelor enzimatice cu capacitate limitath gi in acest caz cinetica
Michaelis-Menten se reduce lao cinetic de ordinul zero, ce se desflgoard ca vitezi
constant, independent de doza de medicament.
‘n aceasta situafe de satuafie sunt pune substanfe medicamentoase.
Exemple
= teofilina, la concentrafii din zona terapeuticd, satureazs una din ctile sale
de metabolizare;
~ fenitoina, la concentraji minime (Cyux =5 - 10 mg/l pentru adult $i Cai, <
| mg/l a copil) are o cinetick de saturaie,
“Majoritatea sistemelor enzimatice isi adapteaza activitatea la cantitatea de sub-
strat fiziologic sau farmacologic. fn acest sens poate contribui si fenomenul de. i
‘ductie enzimatica” (stimulare enzimatica) ce poate si fie declansat de multe medi
‘amente ,inductoare” (ca de exemplu fenobarbital, rifampicins, griscofulvind etc.)
De acces, majoritatea substanjelor medicamentoase nu ating concentratile de
satuafie ale sistemelor enzimatice gi in consecinfi biotransformarea lor se reduce
Jag cineticd de ordinul 1 (dependent numai de concentrajia substanfei).
Totusi, cinetica Michaelis-Menten poate s& ating& nivelul de saturate gi in
‘adil sistemelor enzimatice férd capacitate limitati, in urmétoarele situaii:
= in prezenja substanjelor medicamentoase ,.inhibitoare” enzimatice (ca de
‘exemplu paracetamol, cloramfenicol, cimetidind, omeprazol etc);
= in insuficiengi hepatica.
" Consecingele sunt farmacotoxicologice, dacd nu se respect precautile farma-
cologice ce se impun in fiecare caz.
3.4,2.2.3. Sistemele enzimatice oxidazice CYP
». 0 importanjd deosebitl o reprezintd sistemele oxidazice microzomale hepatice
(S.OMH), Acestea metabolizeaz numai medicamentele liposolubile, deoarece
‘dumai ele pot difuza prin bariera lipidic’ reprezentati de membrana acestor
‘organite intracelulare,
127S.O.MLH. nu prezinthspecificitate de substat si catalizeazi 7 tipur de oxida pe SE perye
SSont active numai in prezenja de NAD citoplastoatic. 2} re sub 1% (131, 286) gi un maxim de 28% (CYP3A4).
Utilizeaz& oxigen molecular (O; si citocromul Psy redus, catalizind ‘Procentul de participare a enzimelor CYP, in metabolizarea medicamentelor,
tcorporaea oxigenului in molecule si sparitia peroxidului de hidrogen, dup ‘aciaeA owe un minim de 1% (CYPIBI) si un maxim de 2496 (CYPSA4),
secvenfele urmitoare. Extensia variabilitafii fiec&rei enzime CYP in populatie se situeaza intre 20%
‘Mecanismul reacfiilor oxidative microzomale: (CYP3A4) si peste 100% (CYP2D6), ), dupa cum se observa in tabelul 3.15.
‘MH + (NADPH + H’) + ©; MOH + NADP + #0.
Detaliat:
1) NADPH +H” + Cp.450 ~ Cr-sole + NADP’:
2) Cpasoth + O2 -» complex cu ,,oxigen activ”;
3) Complex cu ,oxigen activ" + M > M-OH + Cos + HO
Fon Tabelul 3.15
1 Enzimele CYP, reprezentarea in ficatul uman si
by procentul de participare in metabolizarea medicamentelor
t (dup Markey S.P., 2007, completat)
unde: M= medicament; Cp4so = citocrom P-450. ‘Bazine | — Reprezentarea ia | ~Participarea la metabolismal
(Cele 7 tipuri de oxidiri catalizate de S.O.M.H. sunt: hidroxilae (alifaticd si C¥P_| fieatul uman adult (%) | __ medicamentelor (%)
aromatic); dezaminare oxidativi; dealchiliri(-O-; -N-); oxiditi (-N-;~S~). © oar _
‘Oxigenazele microzomale dependente de citocromul P450 reprezinti un oy ae 13, 10,
sistem enzimatic dominant pentru metabolizarea(biotransformarea) medicamentelo. ei Br Subt 7
Citocromii P450 (hemtiolat P450) reprezint& o superfamilie a proteinelor 286 SI 3
confinute de hem, care catalizeazi metabolismul multor compusi cu caracter Familia 3 re +
lipofit: : aul = —s
~ endogeni (vitamine liposolubile, acizi gragi, steroizi, prostaglandine, g 2E1 | 7 —s
tromboxani, leukotriene etc.); 3Ad 38 i
= exogeni (medicament).
Enzimele citocromilor CYP sun grupate in fami si subfamili
‘Nomenclatura enzimelor citocromilor P450 utilizeazi simbolul ,CYP” pentru
citocromul P450, Denumirea enzimei adaugi dupa simbol, 0 ciftd arabicd ce |
desernneazi familia, urmata de o litera majusculA ce indici subfamilia gi de 0 cifté
arabic ce denumeste membrul (de ex. CYP3A4).
‘La om, existi 12 familii de gene ale proteinelor legate functional cu acest
sistem de enzime.
Citocromii P450 identificafi_ca fiind importanji pentru metabolizarea
medicamentelor se regisesc predominant in trei dintre aceste familii de gene, si 4
‘anume: CYPI, CYP2 si CYP3.
‘in aceste familii, enzimele cele mai bine reprezentate sunt urmitoarele: 1A2 ,
2CRCE, 2C9, 2C19), 2D6, 3A4 (Fespectiv cca 13,18, 25 si 28 % din total). Acestea
sunt gi cele care totalizcazi peste 50% din reactiile de biotransformare ale
‘majoritiii medicamentelor. q
Nu existé 0 corelafc de proportionalitate directhfntre gradul de implicare in
biotransformarea medicamentelor si cantitifile aflate tn ficatul uman pentru toate
ioformele CYP. Face exceptie CYP3A4 care este izoforma cea mai bine
‘eprezentaté in ficatul uman gi prezinté cea mai extinsd implicare in metabolismul
medicamentelor. CYP2D6 este 0 izoformi care are o contribute majori in
metabolizarea medicamentelor (find pe locul doi dup CYP3A4), desi este relativ
slab reprezentati in ficatul uman adult.
Sistemul monooxigenazelor CYP functioneazii in: ficat, tractul
‘gastrointestinal, plamfni,rinichi,picle.
Localizarea diferitelor enzime CYP, in organismul uman, este prezentati in
febelul 3.16. heme mea
aes Tabelul 3.16
Localizarea difertelor enzime CYP in organismul umnan
(atele dup Markey 8.P., 2007)
Dintre acestee, izoenzimele implicate tn biotransformarea oxidativi =
‘majority medicamentelor sunt: CYP3A4, CYP2D6 si membrii subfamiliei ype orm TAT TE TB 2A6 288
CYP2C (CYP2CE, C¥P2C9, CYP2CI9). TAL, TAX TBI, 246, 206, fil 2C, 206,
(CYPAEI biotransformi relat putine structuri de medicamente (de ex. metil “Tac parcial tts Ta
xantine, paracetamol). Este de semnalat cf CYPZE1 are un rol important in Plimial ee a I a
retabolizarea paracetamolului (acetaminofen) 1a metabolitul electrofil reactiv [Rint Aes L
NAPQI (N-acetil benzoquinon imina) care este toxic hepatic si renal
128 129Rata de oxidare a diferitelor medicamente poate si difere considerabil
interindividual, dar curbele frecvenjd-distribuye descrise in populatie se pistreazd
in limitele distribupiei normale, find unimodale pentru majoritatea
‘medicamentelor. Pentru unele medicamente, distribufia este bimodald, datorité
polimorfismului oxidativ.
> Medicamente-substrat pentra diferitele izoforme CYP
Exemple de medicamente-substrat pentru diferitele izoforme CYP sunt
prezentate in tabelele urmatoare.
‘Se observa ci unele medicamente sunt metabotizate de mai multe enzime CYP
(Geex.:diazepam, paracetamol, warfarin et.).
‘Acelayi tip de oxidare poate fi catalizat de dowd sau mai multe enzime.
* CYP2D6 (debrisoquin/spartein hidroxilazd)
Numérul de medicamente evidentiate ca fiind metabolizate de CYP2D6 se
ridicd la peste100. Aceste medicamente sunt baze lipofile $i includ: antidepresive,
antiaritmice, beta-blocante, neuroleptice etc. CYP2D6 metabolizeazA de asemenea
alcaloizi gi alte fitotoxine bazice.
‘Exemple de medicamente-substrat pentru CYP2D6 sunt redate fn tabelul 3.17.
Tabelul 3.17,
‘Medicamente-substrat pentru CYP2D6, Exemple
(Gup& Cristea A.N., 2006 si Flockhart D.A., Bertlsson L., 2007)
eal
ws CYP2CI9
Medicamentele metabolizate de CYP2C19 includ: anticonvulsivante,
antidepresive, antiulceroase inhibitoare ale pompei gastrice de protoni si sunt
feetate abel 318
Tabla 3.18
: Mdicamentesbrtrt penta C¥P2CI9. Exemple
%: (dupa Cristea A.N., 2006)
Grape farmecitnanic Mediameateabsat
“ATIDERESIVE lap, congenial
‘ANTIEPILEPTICE (Anicowvalcvnt) | fein, bari, -mcleool
Primidona, valproat
TRTTULCEROASE ‘abort i pompel de pol
(Composer), oneprz
ne
ETACBLOCANTE Bew-colicd | ppmmaa
ARANCHILIZANTE (sitio) | dnp
‘scyP2c9
‘Exemple de medicamente substrat pentru CYP2C9 sunt date fn tabelul 3.19.
Substraturile CYP2D6 au structuri ce apartn la diferte clase chimice, dar au
uneletrisituri structurale comune, si anume: posedi specific un atom de azot care
este incdrcat pozitiv la pH-ul fiziologic si este localizat in pozitia 5 sau 7A de pe
‘gruparea lipofilicd [228].
130
‘Grupa farmacodinamick ‘Medicamente-substrat ee
TNATGEZICE OMIOTDE colt ieno oom Mecamentesbtrat penta C¥P2C9.Bempe
Strewcofn dxtopopeney , cap Cee AN. 2009)
Sromeciel & farmacodinamic’ Medicamente-substrat
"ANTIARITMICE ‘encainida, flecainida, perhexilina, rape. te-sul
cx "NTIASTMATICE Tilt (nonuta aaax)
ANTIDEPRESIVE ‘amitriptilina, clomipramina, desipramina, | AMEICOAGULANTE warfarin’, s-warfaring
‘Sipins nove, eceoten ANTIEPLEPTICE Anionsvate) | etamocig ei ombabia
fivanin pre ars, trientine
we aolindn ile ‘ANTIINFLAMATOARE - AINS