15/8/2015 PrevalenciadeVirusdelPapilomaHumanovariantesyladiversidadgenticaenelL1GeneyRegindeControllargodeHPV16,HPV31yHPV58

BiomedResInt.20152015:130.828. PMCID:PMC4352477
PublicadoenInternetel2015febrero22.doi:10.1155/2015/130828

PrevalenciadeVirusdelPapilomaHumanovariantesyladiversidadgenticaenel
L1GeneyRegindeControllargodeHPV16,HPV31yHPV58Seencuentraenel
norestedeBrasil
AnaPavlaAlmeidaDinizGurgel, 1BrbaraSimasChagas, 1CarolinaMedeirosdoAmaral, 1KamyllaConceioGomes
Nascimento, 1LigiaRosaSalesLeal, 1JacintodaCostaSilvaNeto, 2MariaTerezaCartaxoMuniz, 3yAntonioCarlosde
Freitas 1,*
1
LaboratoriodeEstudiosMolecularesyTerapiaExperimental(LEMTE),delDepartamentodeGenticadelaUniversidadFederaldePernambuco,
AvenidaProfesorMoraesRegoS/N,50670901Recife,PE,Brasil
2
DepartamentodeHistologayEmbriologadelaUniversidadFederaldePernambuco,AvenidaProfesorMoraesRegoS/N,50670901Recife,PE,
Brasil
3
LaboratoriodeBiologaMolecular,PeditricaOncohematologaCenter,UniversidaddePernambuco,AvenidaAgamenonMagalhaesS/N,50100130
Recife,PE,Brasil
*AntonioCarlosdeFreitas:Correoelectrnico:acf_ufpe@yahoo.com.br
EditorAcadmico:PaulKSChan

Recibido201414denoviembreAceptado08deenero2015.

Derechosdeautor2015AnaPavlaAlmeidaDinizGurgeletal.

EsteesunartculodeaccesoabiertodistribuidobajolalicenciaCreativeCommonsAttributionLicense,quepermiteelusoilimitado,distribuciny
reproduccinencualquiermedio,siemprequelaobraoriginalestdebidamentecitados.

EsteartculohasidocitadoporotrosartculosenPMC.

Resumen Ir:

Esteestudiomostrquelaprevalenciadelvirusdelpapilomahumano(VPH)variantes,ascomoloscambiosde
nucletidosenelgenL1yLCRdelHPV16,HPV31yHPV58encontradoenlaslesionescervicalesdelas
mujeresdesdeelnorestedeBrasil.

1.Introduccin Ir:

Elcncercervicaleslasegundacausamsimportantedecncerenlasmujeresentodoelmundo,conmsde
529.000nuevoscasosdiagnosticadosy275.000muertesen2011[1].Entreestos,el85%delnmerototalde
casosdecncercervicalseproducenenpasesendesarrollo[1].EnBrasil,elcncercervicaleseltercertipode
cncermscomnentrelasmujeres[2].

Estbienestablecidoquelasinfeccionespersistentescausadasporelvirusdelpapilomahumano(VPH)esun
factoretiolgicoclaveeneldesarrollodelaslesionescervicalesyelcncerdecuellodetero[3].Hastalafecha,
sehanidentificado184tiposdeVPH(http://www.hpvcenter.se/html/refclones.html)y62pertenecenala
Alphapapillomavirusgnero.Entrestos,losdatosepidemiolgicosmostraronqueHPV16yHPV18son
responsablesdel70%deloscasosdecncercervicalinvasivoentodoelmundo[4].Porotraparte,otros
Alphapapillomavirusgenotipos,comoHPV31,HPV33,HPV35,HPV45,HPV52,yHPV58,estninvolucrados
en18%deloscasosdecncerdecarcinomadeclulasescamosasentodoelmundo[4].

EstudiospreviosrevelaronquelasdiferentesvariantesdeHPV16coevolucionaronconlastresprincipalesramas
filogenticashumanos:Africana,derazacaucsicayasitica[5,6].Porlotanto,lasvariantesdeVPH16se
agruparonencincocategorasdiferentesdistribuidasendiferentesregionesgeogrficas:Europa(E),Asia(As),
AsiayAmrica(AA),frica1(AF1),yfrica2(Af2)[5,6].Sinembargo,estudiosrecienteshanredefinido
comovariantedeunasecuenciadenucletidosquedifiereenaproximadamenteun1%entredosomsvariantes
delmismotipodeHPV[79].Adems,sublinajetambinseredefinicomounasecuenciadenucletidosque

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difierede0,5a0,9%dentrodeungenomacompletodelmismotipodeHPV[79].Porlotanto,deacuerdocon
esteanlisis,elHPV16tienecuatrolinajesVariante(A,B,C,yD)ynuevesublinajesHPV31mostrtreslinajes
virales(A,B,yC)ysietesublinajesyHPV58tienecuatrolinajesVariante(A,B,C,yD)ysietesublinajes[7].

VariosestudioshandemostradoqueHPV16,HPV31,HPV58yvariantesestnasociadoscononcogenicidad,la
persistenciaylaprogresindelainfeccin[6,1026].Aunquesehanrealizadoestudiosimportantessobrela
diversidadgenmica,haypocosregistrosdelasvariantesdeHPV16,HPV31yHPV58quesehangeneralizadoen
Brasil[21,22,2730]y,msespecficamenteenelnorestedeBrasil[3133].Estudiosprevioshan
demostradoqueHPV16,HPV31,HPV33yHPV58sonlostiposdeVPHmscomunesencontradosenlas
muestrascervicalesdelNorestedeBrasil[3336].Porestarazn,hayunanecesidaddeestudiosrelativosala
caracterizacingenmicadeHPV16,HPV31,HPV58yvariantesdecirculacindebidoasusdiferencias
biolgicas,loquepodraexplicaralmenospartedelasdiferenciaseninfectividadypatogenicidaddealgunas
variantesdeVPH.Porejemplo,loscambiosdenucletidosenelgenL1puedenafectarasurespuestainmunea
HPV16,HPV31,yHPV58.Adems,lossitiospolimrficosenlaregindecontrollarga(LCR)puedenafectara
laactividadtranscripcionaldelospromotoresE6[37].

Porlotanto,elobjetivodeesteestudiofuedetectarcambiosdenucletidosdentrodeL1yLCRdeHPV16,
HPV31yHPV58enmuestrascervicalesobtenidosapartirdelNordestedeBrasil.Laprediccininsilicodelas
clulasByeptoposdeclulasTenelgenL1deHPV16,HPV31,HPV58yserealiz.Porotraparte,tambinse
llevaronacabolossitiosdeunindeprediccindelosfactoresdetranscripcinenelLCRdeHPV16,HPV31y
HPV58.Porltimo,serealizunanlisisfilogenticoparadeterminarquvariantesdeHPV16,HPV31yHPV58
seencuentranenelnordestedeBrasil.

2.Materialesymtodos Ir:

2.1.Poblacindeestudioydeclaracindetica

Untotalde206muestrasfueronrecolectadasalazardelasmujeresdurantesuconsultamdicaendoslugares:la
UnidaddeGinecologadelCentrodeMedicinaIntegrada,enSergipeEstadoySalgadinhoCentrodeAtencin
Mdica,enMacei,AlagoasEstado,alnorestedeBrasil,entrenoviembre2010yjuliode2011.Elestudioincluy
mujeresconlesionesintraepitelialesdebajogrado(LSIL)ylesionesintraepitelialesdealtogrado(HSIL).Este
estudiofueaprobadoporelComitdeticadelaUniversidaddeAlagoas(UFAL004650/201055)yelComit
deticadelaUniversidadFederaldeSergipe(CEP/CCS/UFPEN491/11).

2.2.AislamientodecidosnucleicosydeteccindetiposdeVPH16,31,y58

Lasclulascervicalesserecogieronmedianteelusodecytobrushysecolocanentubosdepolietilenoquecontiene
solucinsalinatamponadaconfosfatoysetransfierenalosestudiosyExperimentalLaboratoriodeTerapia
Molecular(LEMTE)ysealmacenarona80Chastasuanlisis.Loscidosnucleicosseextrajeronmedianteel
DNeasyTissueKitdeSangrey135(Qiagen),deacuerdoconlasinstruccionesdelfabricante.Unareaccinen
cadenadelapolimerasa(PCR)serealizconelMDM2genparaevitarlafalsanegativayparaevaluarlacalidad
delADNextrado.HPV16positiva,HPV31,HPV58yelADNsedetectaronmedianteelusodePCRcon
cebadoresdegeneradosMY09/11seguidoporsecuenciacindirecta.ElADNdeVPHpositivosepurificconel
InvisorbFragmentoCleanup(Invitek)Kitysesecuenci(porduplicado)utilizandoKitBigDyeTMTerminator
CycleSequencingLeeReaccin(AppliedBiosystems)yABIPRISM(AppliedBiosystems)paraobtenertantoen
elavanceylassecuenciasderevertir.

2.3.AnlisisdeL1GeneyLCRdeHPV16,HPV31,HPV58yporPCRysecuenciacin

HPV16(L1n=14,LCRn=22),HPV31(L1n=4,LCRn=8),yHPV58(L1n=8,LCRn=5)encontradoen
muestrascervicalessecaracterizaronadicionalmentemedianteamplificacindeparcialsecuenciadeL1yLCRpor
mediodelosparesdecebadoresespecficosdescritosenlaTabla1.Lasreaccionesserealizaronconunvolumen
finalde25lquecontena50ngdeADN,20pmoldecadacebador,y1XPCRMasterMix(Promega).Las
condicionesdelosciclosdePCRfueronlassiguientes:desnaturalizacininiciala95Cdurante5minutos,35
ciclosdedesnaturalizacina95Cdurante30segundos,hibridacina56Cdurante1minuto,elongacina72
Cdurante2minutos,yunaextensinfinala72Cdurante10minutos.LosproductosdePCRsecorrieronenel

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geldeagarosa(1%).Despusdeesto,losampliconesfueronpurificadosconlassecuenciasInvisorbFragmentode
limpieza(Invitek)delkitydenucletidosseobtuvieronpormediodefluorescenteBigDyeTMTerminatorCycle
Sequencingutilizandov3.1ReaccinReadyABIPRISM(AppliedBiosystems)paraobtenertantoenelavancey
lassecuenciasderevertir.PCRysecuenciacinserealizaronporduplicado.

Mesa1
LoscebadoresparaHPV16,HPV31,HPV58L1yelgenyelanlisisde
LCR.

2.4.AnlisisDeLosDatos

LassecuenciasobtenidasseensamblanpormediodeelpaqueteStaden[38].Ellosseevaluaronacontinuacin
paradeterminarladivergenciadenucletidosconrespectoalassecuenciasdenucletidosdeHPV16(K02718),
HPV31(J04353),yHPV58(D90400).LacomparacindesecuenciassellevaronacaboutilizandoelLocal
AlignmentSearchToolBsica(BLAST)ymltiplesalineacionesserealizaronutilizandoelprograma
[CLUSTALW(Mega5.2,laversinBeta)39].

ElalgoritmoVecinoParticiparylosKimura2Parmetrorbolesmodelo,con1.000bootstrappedrepeticiones,se
construyeronmedianteelpaquetedeMEGA,versin5.2[39].Anlisisfilogenticosserealizaronconsecuencias
LCRdeHPV16,HPV31yHPV58.LasecuenciaparcialdegenesL1yLCRdelHPV16,HPV31,HPV58yfue
depositadoenlabasededatosNCBIGenBank,bajolossiguientesnmerosdeacceso:genHPV16L1:
KJ467225467238HPV16LCR:KJ452220452242GenHPV31L1:KJ452216452219HPV31LCR:
KJ435060435067GenHPV58L1:KJ467239477246HPV58LCR:KJ567247467252.Lasreferenciasdelas
secuenciasviralesutilizadosparaconstruirlasramasfilogenticasseobtuvierondelabasededatosdesecuenciade
GenBankyseenumeranenlaTabla2.

Tabla2
Secuenciasdereferenciautilizadosenelanlisisfilogentico.

2.5.DeclulasByclulasTeptopoPrediccin

ElimpactoputativodelasvariantesdeVPHseestiminsilicomediantelaprediccindelasclulasBydeclulas
Teptopos.Enesteestudio,seasumiqueloscambiosenlassecuenciasdeaminocidosdelasprotenasL1dentro
delasregionesdeeptopodeclulasBpodranafectaralasafinidadesdeunindelosanticuerposneutralizantesy
enelcasodelaclulaTnoiniciarunainmuneespecficodeeptoporespuesta.Porlotanto,eleptopodeclulasB
desecuenciasprototipofuepredichopormediodelservidorBcePred,queestdisponibleenURL:
http://www.imtech.res.in/raghava/bcepred/.Laprediccinsellevacaboconlaayudadeparmetros
fisicoqumicos,talescomolahidrofilia,flexibilidad/movilidad,laaccesibilidad,lapolaridad,lasuperficie
expuesta,segiraypropensinantignica[40].

LasprediccionesdeeptoposdeclulasTserealizaronmedianteelusodeservidoresProPredyProPredI.El
servidorProPredI(disponibleenURL:http://www.imtech.res.in/raghava/propred1/)seutilizparapredecirMHC
ClaseIregionesdeunina[41],mientrasqueelservidorProPred,(disponibleenURL:
http://www.imtech.res.in/raghava/propred/)seutilizparapredecirpptidodeuninaMHCdeclaseII[42].

2.6.FactordetranscripcinenelsitiosdeuninPrediccin

ElservidorPROMO(disponibleenURL:http://alggen.lsi.upc.es/cgibin/promo_v3/promo/promoinit.cgi?
dirDB=TF_8.3)seutilizparabuscardentrodelaLCRdelHPV16,HPV31yHPV58paralosposiblessitiosde
uninparafactoresdetranscripcincelularesyvirales.Losfactoresdetranscripcinanalizadosfueronlos
siguientes:AP1,E2,NF1,octubre1,YY1,C/EBPySp1.Factoresdetranscripcinsepredijodentrodeun
margendedisimilituddemenosdeoiguala15%[43,44].

3.Resultados Ir:

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3.1.Caractersticasdelapoblacin

Untotalde206citologascervicalessellevaronacaboparadetectarelADNdelVPHylosresultadosmostraron
que121(59%)fueronpositivosparaelVPH.Entreestos,94/121(77,7%)estabaninfectadosconuntipodeHPV
y27/121(22,3%)estabaninfectadosconmsdeuntipodeVPH(Figura1).Comounasolainfeccin,40/94
(42,6%)muestrasfueronpositivasparaVPH16,3/94(3,1%)muestrasfueronHPV18,9/94(9,6%)muestras
fueronpositivasparaHPV31,5/94(5,3%)muestrasfueronHPV33y24/94(25,5%)muestrasfueronpositivaspara
HPV58.Untotalde13/94(13,9%)delasmuestrasfueroninfectadosporotrostiposdeHPV(Figura1).Con
respectoalacoinfeccin,19/27(70,4%)muestrasfueronpositivasparaHPV16/31,1/27(3,7%)delamuestrafue
positivaparaHPV16/33,3/27(11,1%)muestrasfueronHPV31/33,y4/27muestras(14,8%)fueroninfectadas
conHPV31/58genotipos(Figura1).LasmuestraspositivasdeHPV16,HPV31,HPV58ysesepararondel
total,paralacaracterizacinmolecular.

Figura1
PrevalenciatipodeVPHenelnorestedeBrasil.(A)Distribucindeltipode
VPHcomounasolainfeccinencontradoenlaslesionescervicalesdelas
mujeresdesdeelnorestedeBrasil.(B)DistribucindeltipodeVPHcomo
unacoinfeccinencontradoenlaslesionescervicalesdelasmujeresdesdeel
norestedeBrasil....

3.2.HPV16

1.300pbdesecuenciasdenucletidosdelgenHPV16L1(n=14)secompararonconlasecuenciadereferencia(
K02718.1).AnlisisdelasecuenciadeADNrevelveintitrscambiosdeunsolonucletidoenelgenL1,en el

que10/23(43,5%)mostraronvariacionesnosinnimas.LavariacinC6240G,queconduceaH228Denelbucle
EFdelaprotenaL1,seobserven100%delasmuestrasyseincrustaenlasclulasBydeclulasTeptopos.
Delmismomodo,lainsercindeATC,ascomolasupresindeGAT,queconducea447treonina/serina448y
445cambiosdeaminocidosaspartato,respectivamente,seobserventodaslasmuestras.Estoscambiosde
aminocidosseencuentranenlasregionesH4yBJyseincrustaneneptoposdeclulasT.Elvariaciones
nonsynonymousC5862T(H102Y),C6163A(T202N),A6176C(N207T),A6436G(T292a)yA6697C(T379P)
seencuentranenelEF,FG,ybuclesexternosHIyseincrustanenlasclulasBy/oeptopesdeclulasT.En
comparacinconelprototipodelassecuenciasdeHPV,nohuboevidenciadeloscodonesdeparadaprematuros
enlasvariantesdegenesHPV16L1.LasvariacionesdetectadasseresumenenlaTabla3.

Tabla3
HPV16L1secuenciadelasvariacionesenelniveldelgenomayprotenasy
lafuncinbiolgicasupuestaafectada.

ConrespectoalassecuenciasdeHPV16LCR,seobservarontreintacambiosdenucletidos,enlaque24/30
(80%)estnincrustadosenlossitiosdeunindefactoresdetranscripcin.Lasvariacionesmscomunes,
insC7434,C7436GydelA7869,seencontraronen100%delasmuestrasyseincrustanenelYY1,NF1,yE2de
lossitiosdeuninafactoresdetranscripcin,respectivamente.Porotraparte,lavariacinG7521Aseencontren
10/23(43,5%)delnmerototaldemuestras,seguidoporA7489C(39,1%),G7493A(39,1%),C7693A(39,1%),
C7768T(39,1%),yC7790T(39,1%).Entreestasvariaciones,C7693AyC7790Testnincrustadosenlossitiosde
unindeE2yYY1,respectivamente.Algunosdeestoscambiosdenucletidosson"SNPs"diagnsticosquese
realizanparadetectarloslinajesysublinajesdeHPV16[15].LasvariacionesdetectadasseresumenenlaTabla4
.

Tabla4
HPV16LCRvariacionesdesecuenciaconrespectoalasecuenciade
referenciaK02718.1.Latablatambinmuestraelputativofactorde
transcripcinsitiosdelaunin...

Losanlisisfilogenticosmostraronque63,63%(14/22)muestraspertenecenalavarianteAy36,36%(8/22)
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muestraspertenecenalavarianteD(Figura2).NohayvariantesenelBoCvarianteseencontraroneneste
estudio(Figura2).

Figura2
VecinounirserbolfilogenticodeHPV16variantesbasaen759pbde
LCR.SeidentificaroncuatrogruposcomolinajesA,secuenciasB,CyD.
referenciaseenumeranenlaTabla2.linajesviralesanalizadoseneste
estudio(KJ452220452242)seagrupan...

3.3.HPV31

ElgenHPV31L1seanalizatravsdeunalineamientodesecuenciasdenucletidos809pb.Elestudiosecuencia
deADNrevelnuevecambiosdenucletidosenelgenL1,dosdeloscuales(2/9)fueronvariaciones
nonsynonymousy7/9eranvariacionessinnimos.CuandosecomparaconlaprotenaL1deHPV16,las
variacionesdeA6025G(T267A)seencuentranenelbucleFGyembebidosenloseptoposdeclulasT.Porotra
parte,elnucletidoC6379A(T274N)estincrustadoenelbucleFGascomodentrodelaclulaByeptoposde
clulasT.EncomparacinconlassecuenciasprototipodeHPV(J04353.1),nohuboevidenciadeloscodonesde
paradaprematurosenelgenHPV31L1devariantes.LasvariacionesdetectadasseresumenenlaTabla5.

Tabla5
HPV31L1secuenciadelasvariacionesenelniveldelgenomayprotenasy
lafuncinbiolgicasupuestaafectada.

ConrespectoalasecuenciadenucletidosLCRHPV31,seanalizaronfragmentosde883pb.Entrestos,se
observarontreintacambiosdenucletidos,14/30(47%)deloscualesestnintegradosenlossitiosdeunindelos
factoresdetranscripcin.LasvariacionesmscomunesfueronunadelecindeTGTTCCTGCTenlasposiciones
73417450(8/8,100%)yubicadodentrodelossitiosdeNF1vinculantetranscripcional.C7480TyT7871Gse
encontraronen20%delasmuestrasyseencuentrandentrodelossitiosdeunindelfactordetranscripcinE2.
LasvariacionesdetectadasseresumenenlaTabla6.

Tabla6
HPV31LCRvariacindelasecuenciaconrespectoalasecuenciade
referenciaJ04353.1.Latablatambinmuestralossitiosdeunindelfactor
detranscripcinenelnucletido...

Elanlisisfilogenticomostr62,5%delasvariantesseagrupanenunaramas(n=5)yel37,5%seagrupanen
ramasC(n=3)(Figura3).Sinembargo,nohabavariantesobservadasagrupadosenramasB.

Figura3
VecinounirserbolfilogenticodeHPV31variantesbasaen783pbde
LCR.SecuenciasdereferenciaseenumeranenlaTabla2.Seidentificaron
tresgruposcomolinajesA,B,yC.linajesviralesanalizadosenesteestudio
(...

3.4.HPV58

ElgenHPV58L1seanalizatravsdeunaalineacindelasecuenciadenucletidos1264pb.Entotal,se
encontrarontreintaycincopolimorfismosdenucletidonico,deloscualessiete(7/35)eranvariacionesno
sinnimas.LosmscomunessoncambiosdenucletidosfueronA6540G(I335M),C6828A(N422D),A6014C
(L150F),G5994A(V144I),A6799G(I412V),G6823A(D420N)yC6689A(T375N)estosseencuentranyasea
enelbucleexterno(bucleDE/HI)oregionesdehlicealfa(H2yH3).Porotraparte,estospolimorfismosse
incrustanenlasclulasBy/oeptoposdeclulasT.EncomparacinconlasecuenciaprototipodeHPV(
D90400.1),eventosdeinsercinydelecinnoseidentificaronynohabaevidenciadecodonesdeparada
prematurosodelecionesdenucletidosenlassecuenciasdeL1HPV58analizados.Lasvariacionesdetectadasse
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describenenlaTabla7.

Tabla7
HPV58L1secuenciadelasvariacionesenelniveldelgenomayprotenasy
lafuncinbiolgicasupuestaafectada.

ConrespectoalassecuenciasdeHPV58LCR,seobservarontreintaycincocambiosdenucletidos,enlaque
estnincrustados12/35dentrodelossitiosdeunindefactoresdetranscripcin.ElvariacionesC7745Ay
A7794Gmscomnseencontraronenel50%delasmuestrasyseincrustandentrodelossitiosdeunindeNF1
yE2defactoresdetranscripcin,respectivamente.LasvariacionesdetectadasseresumenenlaTabla8.

Tabla8
HPV58LCRvariacindelasecuenciaconrespectoalasecuenciade
referenciaD90400.1.Latablatambinmuestralossitiosdeunindelfactor
detranscripcinenelnucletido...

Adems,losanlisisfilogenticosmostraron50%delosaisladospertenecenalavarianteA,seguidodeB(16,6%),
C(16,6%),yD(16,6%)variantes(Figura4).

Figura4
VecinounirserbolfilogenticodeHPV58variantesbasaen696pbde
LCR.CuatrogruposfueronidentificadoscomolinajessecuenciasA,B,C,y
D.referenciaseenumeranenlaTabla2.linajesviralesanalizadoseneste
estudio(...

4.Discusin Ir:

VariosestudioshandemostradoquelasvariantesdeHPV16,HPV31,HPV58ypuedenafectarala
oncogenicidad,lapersistenciaylaprogresindelainfeccinviral[6,1022,2426].Enesteestudio,se
evaluladiversidadgenticadentrodeL1yLCRdeHPV16,HPV31yHPV58enmuestrascervicalesde
NordestedeBrasil.ConrespectoalaHPV16,seencontraron23cambiosdenucletidosenelgenL1y30
cambiosdenucletidosenLCR.Adems,seencontraron9cambiosdenucletidosenelgenL1deHPV31y30
cambiosdenucletidostambinfueronencontradosenLCRdeHPV31.Adems,seencontraron35cambiosde
nucletidosenelgenL1yLCRdeHPV58.Algunosdeestoscambiosdenucletidosseencuentranen
putativamentedeclulasToeptopodeclulasByenlossitiosdeunindelfactortranscripcional.Adems,dos
cambiosdenucletidosenLCRdeHPV31yunadelecindesieteparesdebasesenLCRdeHPV58fueron
descritosporprimeravezenesteestudio.Porloquesabemos,esteeselprimerestudiodeladiversidadgenticade
HPV16,HPV31yHPV58L1yLCRenmuestrascervicalesdeNordestedeBrasil.

LoscambiosdenucletidosdentrodelgenHPV16L1puedenjugarunpapelimportanteenlaestructuradela
protenadelacpside,elreconocimientoinmune,yneutralizacinviral[45].Porlotanto,lospolimorfismos
viralesenelgenL1puedenafectarelautoensamblajedelaprotenaL1enpartculassimilaresavirus(VLP)[46].
Comoresultado,Kirnbaueretal.demostraronquelosnucletidoscambianC6240G,yestoconduceauncambio
enelaminocidoenlaposicinH202D,quesemontaautodentrodelosVLPsconmseficienciaenunsistema
heterlogoqueconunasecuenciaprototipo[47].Adems,sehadescubiertoquelasvariacionesenlosresiduos
8397delgenL1tienenunimpactoenelrendimientodelaprotenaL1[48].Lasvariacionesnosinnimasquese
encuentranenelgenL1deHPV16,HPV31yHPV58deesteestudiofueronreportadosenestudiosanteriores[49
58].Algunosdeestospolimorfismosseencuentrandentrodelasregioneshipervariablesinmunodominante(BC,
DE,EF,FG,ybuclesdeHI)delaprotenaL1,quepuedenserreconocidoscomoeptoposconformacionalesde
HPV[59,60].Porejemplo,lospolimorfismosA6436G(T292a)encontradoenHPV16yA6025G(T267A)y
C6379A(T274N)encontradoengenesHPV58L1seencuentranenelbucleFGdelaprotenaL1.Adems,el
polimorfismoA6697C(T379P)deHPV16yC6689A(T375N)deHPV58seencuentradentrodelbucleHI.
TantoelFGyelbucleHIconstituyenlaregineptopoinmunodominante[61].Adems,lospolimorfismos

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encontradosenlahlice4(incluyendotreoninayserinaen448y465delaprotenaL1deHPV16)estn
implicadosenlaformacindeVLP[60].

VariacindenucletidosdentrodeLCRpuedeinfluirenlaafinidaddeunindelfactordetranscripcincelulary
viral.Porejemplo,loscambiosdenucletidospuedenresultarenunaprdidaoinsercindefactoresde
transcripcinqueregulanlatranscripcindeladegenesdeHRHPV[62].Porlotanto,cambiosdenucletidos
enLCRdevariantesespecficasdeHPV16,HPV31,HPV58ypuedenestarimplicadosenlaalteracinenlaE6y
/oE7oncogenesexpresinquepodraexplicarlacarcinognesispotencialdealgunasvariantes[62].Algunasde
lasvariacionesreportadasenestetrabajoestnincrustadosenlossupuestossitiosdeuninparaE2,C/EBPbeta,
YY1,AP1,NF1,yoctubre1factoresdetranscripcin.Estosfactoresdetranscripcinviralesycelularesestn
involucradoscongenesviralestempranosyladiferenciacindelepitelio,respectivamente.Porlotanto,loscambios
denucletidosencontradosenLCRdeHPV16,HPV31,HPV58ypodranserunimpactodirectamenteo
indirectamenteenlaexpresindelosoncogenesE6yE7.

Adems,serealizunanlisisfilogenticodeHPV16medianteelusodefragmentosdeLCR.Losresultados
mostraron63,63%delosaisladospertenecenalavarianteAy33,36%pertenecenalavarianteDparaHPV16.
EstosresultadossonsimilaresalosdelestudioanteriorrealizadoeneloestedeCentralBrasil[63],quemostr
unaaltaprevalenciadelasvariantesAyDylabajafrecuenciadelasvariantesByC.Encontraste,unestudio
recienterealizadoenelsudestedeBrasilmostrvariantesAyCcomolamsfrecuente,seguidoporDyB
variantes[64].Unestudioanterioren27pasesyusando953muestrascervicalesmostrlavarianteAcomoel
msfrecuente,seguidodeC,ByvariantesD[8].EstasdiferenciasenlaprevalenciadevariantesHPV16en
diferentesregionesdeBrasilydetodoelmundopuedenexplicarseporelorigengeogrficoyelorigentnicode
lospacientesinfectados.

ElLCRcontienemsinformacinfilogenticaqueotrasregionesdelgenomadelHPV16ypuededistinguirtanto
loslinajesysublinajes[8].Debidoalafijacinlinajeyunprocesononrecombinationputativo,losestudioshan
propuestopolimorfismosdediagnsticoparaclasificarlosdoslinajesdeHPV16ysublinajes[8,9].Cornetetal.
propusieronquelavariantelinajespodranserdetectadosmedianteelusode32combinacionesdeSNPenelLCR
deHPV16[8].Alaluzdeesto,algunosdeestosSNPsdediagnsticofueronencontradosenelpresenteestudio.
Porejemplo,laT7747GencontrensieteaislamientosdeesteestudiosonSNPsdediagnsticoparalasublinaje
AA1.Adems,G7891GencontrensieteaislamientossonSNPsdediagnsticoparalasublinajeAA2.Tanto
sublinajesAA1yAA2pertenecenallinajeD[8].

ConrespectoalaHPV31,losrbolesfilogenticosmostraronlapresenciadelasvariantesAyCenelnorestede
Brasil.EstosresultadossonsimilaresalosresultadosobtenidosporChagasetal.,Queinformaronaltaprevalencia
delasvariantesAyCymuybajaprevalenciadelavarianteBenelnorestedeBrasil[31,32].Adems,un
recienteestudiorealizadoenelnortedeChinatambinmostrunaaltaprevalenciadelasvariantesAyC[65].En
esteestudio,nohemosencontradoningnvariantesquepertenecenalavarianteB,queeraprobablementedebido
alpequeonmerodecepasanalizadasolabajafrecuenciadeesteaisladoenelnorestedeBrasil.

ConrespectoaHPV58,lasvariantesquepertenecenalasvariantesA,B,CyDseencuentranenelnordestede
Brasil.Enesteestudio,unavariantefueelmsprevalente(50%),seguidodeB(16,6%),C(16,6%),yD(16,6%)
variantes.Porelcontrario,ladistribucinvariantedetodoelmundoyenelcontinenteamericanomostrlavariante
Acomoelmsfrecuente,seguidodeC,DyEvariantes[66].Sedebenrealizarmsestudiosparaaclararsiestas
diferenciasenlaprevalenciadevariantesHPV58sedebenalescasonmerodecepasanalizadasolasdiferencias
enlaprevalenciadevariantesHPV58enelnorestedeBrasil.

Enresumen,esteestudioinformlaprevalenciadeHPV16,HPV31yHPV58variantesyvariacionesdela
secuenciaenelgenL1yLCRdeHPV16,HPV31yHPV58aisladosdeNordestedeBrasil.Algunosdelos
polimorfismosencontradosenelgenL1estnincrustadosdentrodeclulasBodeclulasTeptopos.Porotra
parte,algunasdelasvariacionesqueseencuentranenLCRseencuentrandentrodelossitiosdeuninafactoresde
transcripcin.Nuevosestudiosdebenllevarseacaboparaesclarecertantolasdiferenciaspatolgicasyla
prevalenciadeestasvariantesendiferentesregionesgeogrficas.

Agradecimientos Ir:

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EstainvestigacinfueapoyadaporlaAgenciaFederaldeBrasilparaelApoyoalaEducacindePostgrado
(CAPES),ConsejoNacionaldeDesarrolloCientficoyTecnolgico(CNPq),ylaFundacindeApoyoala
CienciayTecnologaenelEstadodePernambuco(FACEPE).

Conflictodeintereses Ir:

Losautoresdeclaranquenoexisteconflictodeinteresesenrelacinconlapublicacindeestedocumento.

Contribucindelosautores Ir:

AnaPavlaAlmeidaDinizGurgelllevadoacabotodoslosexperimentosyescribieldocumentoMariaTereza
CartaxoMunizyJacintodaCostaSilvaNetoparticiparonenlarecogidadedatosBrbaraSimasChagas,Carolina
MedeirosdoAmaral,KamyllaConceioGomesNascimento,yLigiaRosaSalesLealparticipenalgunosdelos
experimentosAntonioCarlosdeFreitaseselsupervisordeesteestudioyreviselborradorfinaldeeste
documento.

Referencias Ir:

1.JemalA.,F.Bray,CentrodeMM,FerlayJ.WardE.,estadsticasFormanD.Globalcncer.CACncerDiario
paralosmdicos.201161(2):6990.doi:.10.3322/caac.20107[PubMed][CruzRef]

2.EstrategiasdeFreitasACvacunacontraelvirusdelpapilomahumano:unadiscusinsecentrenlospasesen
desarrollo.JournalofClinical&CellularImmunology.20121(S4)doi:.10.4172/21559899.s4004
[CruzRef]

3.infeccionesunaZurHausenH.VirusdelPapilomacausaprincipaldecncereshumanos.Biochimicaet
BiophysicaActa.19961288(2):F55F78.doi:.10.1016/0304419x(96)000200[PubMed][CruzRef]

4.deSanjoseS.,QuintWG,AlemanyL.,etal..Atribucingenotipodelvirusdelpapilomahumanoenelcncer
cervicalinvasivo:unestudiomundialtransversalretrospectivoLaOncologaLancet.201011(11):10481056.
doi:.10.1016/S14702045(10)702308[PubMed][CruzRef]

5.HoL.,ChanS.Y.,BurkRD,etal.Laderivagenticadelvirusdelpapilomahumanotipo16esunmediode
reconstruirlapropagacinviralprehistricayelmovimientodelasantiguaspoblacioneshumanas.Diariode
Virologa.199367(11):.6.413a6.423[PMClibresartculo][PubMed]

6.YamadaT.,ManosMM,PetoJ.,etal.Humanotipo16delvirusdelpapilomavariacindelasecuenciadelos
cnceresdecuellouterino:.UnaperspectivamundialJournalofVirology.199771(3):24632472.
[PMClibresartculo][PubMed]

7..BurkRD,HarariA.,ChenZ.variantesdelgenomadelvirusdelpapilomahumanoVirologa.2013445(12):
232243.doi:.10.1016/j.virol.2013.07.018[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

8.CornetI.,GheitT.,FranceschiS.,etal.Tipodevirusdelpapilomahumano16variantesgenticas:filogeniay
clasificacinbasadosenE6yLCR.JournalofVirology.201286(12):6855a6861.doi:.10.1128/jvi.0048312

[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

9.SmithB.,ChenZ.,ReimersL.,etal..SecuenciadeimputacindelosgenomasdeHPV16paraestudiosde
asociacingenticadePLoSONE.20116(6)doi:10.1371/journal.pone.0021375.e21375
[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

10.BerumenJ.,OrdoezRM,LazcanoE.,etal.Variantesasiticoamericanosdevirusdelpapilomahumano16y
elriesgodecncerdecuellouterino:.UnestudiodecasosycontrolesDiariodelInstitutoNacionaldelCncer.
200193(17):13251330.doi:.10.1093/JNCI/93.17.1325[PubMed][CruzRef]

11.BurkRD,TeraiM.,GravittPE,etal.Distribucindelostiposdevirusdelpapilomahumano16y18variantes
enloscarcinomasdeclulasescamosasyadenocarcinomasdelacerviz.InvestigacindelCncer.200363(21):.
7.215a7.220[PubMed]

12.BurroniE.,BisanziS.,C.Sani,PulitiD.,CarozziF.polimorfismodelcodn72dep53yelVPHtipo16E6

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352477/ 8/12
15/8/2015 PrevalenciadeVirusdelPapilomaHumanovariantesyladiversidadgenticaenelL1GeneyRegindeControllargodeHPV16,HPV31yHPV58

variantescomofactoresderiesgoparapacientesconlesinepitelialescamosodelcuellouterino.Journalof
MedicalVirology.201385(1):8390.doi:.10.1002/jmv.23417[PubMed][CruzRef]

13.ChangY.J.,ChenH.C.,LeeB.H.,etal.Variantesnicasdelosgenotiposdelvirusdelpapilomahumano52
y58yelriesgodeneoplasiacervical.InternationalJournalofCancer.2011129(4):965973.doi:.10.1002/
ijc.25724[PubMed][CruzRef]

14.ChansaenrojJ.,TheamboonlersA.,JunyangdikulP.,SwangvareeS.,KaralakA.,Y.Poovorawananlisisdel
genomaenterodepapilomahumanotipo16infeccinmltipleenpacientesconcncerdecuellouterino.Asian
PacificJournalofCancerPrevention.201213(2):599606.doi:.10.7314/APJCP.2012.13.2.599[PubMed]
[CruzRef]

15.I.Cornet,GheitT.,CliffordGM,etal.Virusdelpapilomahumanotipo16E6variantesenFranciayelriesgo
depersistenciaviral.Agentesinfecciososycncer.20138(1,artculo4)doi:.10.1186/1750937884
[ArtculolibrePMC][PubMed][CruzRef]

16.GheitT.,CornetI.,CliffordGM,etal.Losriesgosdepersistenciayprogresinporelvirusdelpapiloma
humanotipo16varianteslinajesentreunamuestrapoblacionaldemujeresdanesas.EpidemiologyBiomarkersy
prevencindelcncer.201120(7):13151321.doi:.10.1158/10559965.EPI101187[PubMed][CruzRef]

17.HoC.M.,YangS.S.,ChienT.Y.,HuangS.H.,JengC.J.,ChangS.F.Deteccinycuantificacindevirus
delpapilomahumanotipo16,18y52deADNenlasangreperifricadepacientesconcncerdecuellouterino.
GynecologicOncology.200599(3):615621.doi:.10.1016/j.ygyno.2005.07.004[PubMed][CruzRef]

18.LondesboroughP.,HoL.,TerryG.,CuzickJ.,C.Wheeler,CantanteA.genotipodelvirusdelpapiloma
humanocomounpredictordelapersistenciayeldesarrollodelesionesdealtogradoenmujeresconanormalidades
cervicalesleves.RevistaInternacionaldeCncer.199669(5):.364368[PubMed]

19..QuintKD,deKoningMNC,vanDoornL.J.,QuintWGV,PirogCEVPHgenotipoyvarianteHPV16
anlisisenlaslesionesneoplsicasglandularesydeclulasescamosasdelcuellouterinoOncologaGinecolgica.
2010117(2):297301.doi:.10.1016/j.ygyno.2010.02.003[PubMed][CruzRef]

20.SchiffmanM.,RodrguezAC,ChenZ.,etal.Unestudiopoblacionalprospectivodecancergenosvariantesdel
virusdelpapilomalinajeshumanos,lapersistenciaviralylaneoplasiacervical.InvestigacindelCncer.201070
(8):3.159a3.169.doi:.10.1158/00085472.CAN094179[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

21.SicheroL.,S.Ferreira,TrottierH.,etal.Lesionescervicalesdealtogradosoncausadaspreferentementepor
variantesnoeuropeosdelosVPH16y18.InternationalJournalofCancer.2007120(8):17631768.doi:.
10.1002/ijc.22481[PubMed][CruzRef]

22.VillaLL,SicheroL.,RahalP.,etal.Variantesmolecularesdetiposdepapilomavirushumanos16y18
preferentementeasociadosconneoplasiacervical.JournalofGeneralVirology.200081(12):.29592968
[PubMed]

23.XiLF,SchiffmanM.,KoutskyLA,etal.Asociacindepapilomahumanotipo31variantesconriesgode
neoplasiaintraepitelialcervicalgrados23.InternationalJournalofCancer.2012131(10):23002307.doi:.
10.1002/ijc.27520[PubMed][CruzRef]

24.XiLF,KoutskyLA,HildesheimA.,etal.Riesgodealtogradodeneoplasiaintraepitelialcervicalasociados
convariantesdelostiposdevirusdelpapilomahumano16y18.CancerEpidemiologyBiomarkersand
Prevention.200716(1):410.doi:.10.1158/10559965.EPI06hasta0670[PubMed][CruzRef]

25.ZehbeI.,LichtigH.,
WesterbackA.,LambertPF,TommasinoM.,L.ShermanRarevirusdelpapiloma

humano16E6variantesrevelanpotencialoncognicosignificativo.MoleculardelCncer.201110,elartculo77
doi:10.1186/147645981077.[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

26.ZunaRE,TullerE.,WentzensenN.,etal.HPV16variantelinaje,estadioclnicoylasupervivenciaenmujeres
concncercervicalinvasivo.Agentesinfecciososycncer.20116(1,artculo19)doi:.10.1186/17509378619
[ArtculolibrePMC][PubMed][CruzRef]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352477/ 9/12
15/8/2015 PrevalenciadeVirusdelPapilomaHumanovariantesyladiversidadgenticaenelL1GeneyRegindeControllargodeHPV16,HPV31yHPV58

27.AlencarTR,CerqueiraDM,CruzMRD,WyantPS,RamalhoED,MartinsCRFNuevosVPH16variantes
europeosynoeuropeosenelcentrodeBrasil.Losgenesdevirus.200735(1):14.doi:.10.1007/s11262006
00405[PubMed][CruzRef]

28.CruzMR,CerqueiraDM,CruzWB,etal.Prevalenciadepapilomahumanotipo16variantesenelDistrito
Federal,BrasilCentral.MemoriasdelInstitutoOswaldoCruz.200499(3):281282.doi:.10.1590/s0074
02762004000300007[PubMed][CruzRef]

29.MarrecoCerqueiraD.,DeLimaCamarGN,DaCruzMR,etal.Variantesdelostiposdevirusdelpapiloma
humano53,58y66identificadosenBrasilCentral.VirusGenes.200326(1):8387.doi:10.1023/A:.
1022386323921[PubMed][CruzRef]

30.RaiolT.,WyantPS,deAmorimRMS,etal.LavariabilidadgenticaylafilogeniadelVPH31,33,35,52
dealtoriesgo,y58enelcentrodeBrasil.JournalofMedicalVirology.200981(4):685692.doi:.10.1002/
jmv.21432[PubMed][CruzRef]

31.ChagasBS,BatistaMVDA,CrovellaS.,etal.NovelaE6yE7oncogenesvariantesdelvirusdelpapiloma
humanotipo31enmujeresbrasileasconcitologacervicalanormal.Lainfeccin,GenticayEvolucin.2013
16:1318.doi:.10.1016/j.meegid.2013.02.001[PubMed][CruzRef]

32.ChagasBS,BatistaMVA,GuimaresV.,BalbinoVQ,CrovellaS.,FreitasACNuevasvariantesdelos
oncogenesE6yE7delvirusdelpapilomahumanotipo31identificadosenelnorestedeBrasil.Oncologa
Ginecolgica.2011123(2):284288.doi:.10.1016/j.ygyno.2011.07.008[PubMed][CruzRef]

33.GurgelAPAD,ChagasBS,doAmaralCMM,etal.PrevalenciayvariabilidadgenticaenlacpsidegenL1
delvirusdelpapilomahumanoraras(VPH)encontraronenlaslesionescervicalesdelasmujeresdesdeelnoreste
deBrasil.BioMedInternacionaldeInvestigaciones.20132013:7.doi:10.1155/2013/546354.546354
[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

34.daSilvaMFPTB,ChagasBS,GuimaresV.,etal.HPV31yHPV33incidenciaenmuestrascervicalesde
mujeresenRecife,Brasil.GenticayMolecularResearch.20098(4):14371443.doi:.10.4238/vol84gmr677
[PubMed][CruzRef]

35.FernandesJV,MeissnerRV,CarvalhoMG,etal..Laprevalenciadevirusdelpapilomahumanoenmuestras
dearchivoobtenidasdepacientesconlesionespremalignasymalignasdelcuellouterinodesdeelnorestedeBrasil
BMCResearchNotes.20103(1,artculo96)doi:10.1186/17560500396.[PMClibresartculo][PubMed]
[CruzRef]

36.FernandesJV,MeissnerRDV,CarvalhoMGF,etal.Prevalenciadelvirusdelpapilomahumanoenmujeres
concitologanormalyconelcncerdecuellouterinoenNatal,Brasil.InformesMedicinaMolecular.20114(6):
13211326.doi:.10.3892/mmr.2011.579[PubMed][CruzRef]

37.KmmerC.,M.Tommasino,SyrjnenS.,etal.LasvariantesdelaregindecontroldelargoyeloncognE6
enEuropavirusdelpapilomahumanotipo16aislamientos.:ImplicacionesparalaenfermedadcervicalBritish
JournalofCancer.200286(2):269273.doi:.10.1038/sj.bjc.6600024[PMClibresartculo][PubMed]
[CruzRef]

38.StadenR.ElStadenpaquetedeanlisisdesecuencia.BiotecnologaMolecular.19965(3):.233241
[PubMed]

39.TamuraK.,PetersonD.,PetersonN.,StecherG.,NeiM.,S.KumarMEGA5:anlisisdegenticaevolutiva
molecularutilizandomximaverosimilitud,ladistanciaevolutivaymtodosdemximaparsimonia.Biologa
MolecularyEvolucin.201128(10):27312739.doi:.10.1093/molbev/msr121[PMClibresartculo]
[PubMed][CruzRef]

40.S.Saha,RaghavaGPSBcePred:prediccindeeptoposdeclulasBcontinuasensecuenciasantignicas
utilizandopropiedadesfsicoqumicas.En:NicosiaG.,CutelloV.,BentleyPJ,TimisJ.,editores.Actasdela
terceraConferenciaInternacionalsobreSistemasInmunesArtificiales(ICARIS'04)2004Springerpp.197204.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352477/ 10/12
15/8/2015 PrevalenciadeVirusdelPapilomaHumanovariantesyladiversidadgenticaenelL1GeneyRegindeControllargodeHPV16,HPV31yHPV58

41.SinghH.,RaghavaGPSProPred1:prediccindesitiosdeuninpromiscuosMHCdeclaseI.Bioinformtica.
200319(8):10091014.doi:.10.1093/bioinformtica/btg108[PubMed][CruzRef]

42.SinghH.,RaghavaGPSProPred:prediccindesitiosdeunindeHLADR.Bioinformtica.200217(12):.
12361237[PubMed]

43.FarrD.,RosetR.,M.Huerta,etal.LaidentificacindepatronesensecuenciasbiolgicasenelALGGEN
servidor:.PROMOyMALGENnucleicoAcidsResearch.200331(13):3.651a3.653.doi:.10.1093/nar/
gkg605[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

44.X.Messeguer,EscuderoR.,D.Farr,NezO.,MartnezJ.,AlbMMPROMO:deteccindetranscripcin
conocidoelementosreguladoresmediantebsquedasenespeciesadaptadas.Bioinformtica.200218(2):333
334.doi:.10.1093/bioinformtica/18.2.333[PubMed][CruzRef]

45.S.Pande,JainN.,PrustyBK,etal.Tipodevirusdelpapilomahumanoanlisisde16variantesdeE6,E7yL1
genesyregindecontrollargaenmuestrasdebiopsiasdepacientesconcncerdecuellouterinoenelnortedela
India.JournalofClinicalMicrobiology.200846(3):10601066.doi:.10.1128/JCM.0220207
[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

46.
SappM.,DaPMEstructura,elapegoylaentradadepolyomayvirusdelpapiloma.Virologa.2009384(2):

400409.doi:.10.1016/j.virol.2008.12.022[PubMed][CruzRef]

47.KirnbauerR.,J.Taub,GreenstoneH.,etal.Autoensamblajeeficientedepapilomahumanotipo16L1yL1
L2enpartculassimilaresalvirus.JournalofVirology.199367(12):.6.9296.936[PMClibresartculo]
[PubMed]

48.TouzeA.,ElMehdaouiS.,SizaretP.Y.,MouginC.,MuozN.,CoursagetP.LaL1importanteprotenadela
cpsidedelvirusdelpapilomahumanotipo16variantesafectaelrendimientodepartculassimilaresalvirus
producidasenunasistemadeexpresindeclulasdeinsecto.JournalofClinicalMicrobiology.199836(7):
20462051.[PMClibresartculo][PubMed]

49.V.Cento,CiccozziM.,rongaL.,PernoCF,CiottiM.Ladiversidadgenticadelvirusdelpapilomahumano
tipo16E6,E7genes,yL1enlasmujeresitalianascondiferentesgradosdelesionescervicales.JournalofMedical
Virology.200981(9):16271634.doi:.10.1002/jmv.21552[PubMed][CruzRef]

50.deBoerMA,PetersLEY,AzizMF,etal.Tipodevirusdelpapilomahumano16E6,E7yL1variantesenel
cncerdecuellodeteroenIndonesia,SurinamylosPasesBajos.OncologaGinecolgica.200494(2):488
494.doi:.10.1016/j.ygyno.2004.05.037[PubMed][CruzRef]

51.FratiE.,S.Bianchi,ColzaniD.,A.Zappa,OrlandoG.,TanziE.LavariabilidadgenticaenlaprotenaL1de
lacpsidedelvirusdelpapilomahumanotipo16(HPV16)y18(HPV18)Infeccin,GenticayEvolucin.
201111(8):21192124.doi:.10.1016/j.meegid.2011.06.014[PubMed][CruzRef]

52.LiuJ.H.,LuZ.T.,WangG.L.,etal.Lasvariacionesdeltipodevirusdelpapilomahumano58E6,E7,los
genesL1yregindecontroldelargoenlascepasdelasmujeresconlesionescervicalesenlaprovinciade
Liaoning,China.Lainfeccin,GenticayEvolucin.201212(7):14661472.doi:.10.1016/
j.meegid.2012.05.004[PubMed][CruzRef]

53.NtovaCK,KottaridiC.,ChraniotiA.,etal.LavariabilidadgenticayfilogeniadealtoriesgodelVPHtipo16,
18,
31,33y45delgenL1enlasmujeresgriegas.RevistaInternacionaldeCienciasMoleculares.201213(1):1

17.doi:.10.3390/ijms13010001[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

54.PillaiMR,HariharanR.,BabuJM,etal.VariantesmolecularesdeHPV16asociadosconelcncerdecuello
uterinoenlapoblacinindgena.InternationalJournalofCancer.2009125(1):91103.doi:.10.1002/ijc.24322
[PubMed][CruzRef]

55.ShangQ.,WangY.,FangY.,etal.Tipodevirusdelpapilomahumanoanlisisde16variantesdeE6,E7yL1
genesyregindecontroldelargoenlaidentificacindeloscarcinomascervicalesenpacientesenelnorestede
China.DiariodeMicrobiologaClnica.201149(7):26562663.doi:.10.1128/jcm.0220310

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352477/ 11/12
15/8/2015 PrevalenciadeVirusdelPapilomaHumanovariantesyladiversidadgenticaenelL1GeneyRegindeControllargodeHPV16,HPV31yHPV58

[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

56.SunZ.,RenG.,CuiX.,ZhouW.,LiuC,RuanP.LadiversidadgenticadelVPH16E6,E7yL1genesen
lasmujeresconlesionescervicalesenlaprovinciadeLiaoning,China.InternacionalDiariodeCncer
Ginecolgico.201121(3):551558.doi:.10.1097/IGC.0b013e3182112023[PubMed][CruzRef]

57..WheelerCM,YamadaT.,HildesheimA.,JenisonSATipodevirusdelpapilomahumano16variantesde
secuencia:laidentificacinporE6yL1linajeespecficodehibridacinJournalofClinicalMicrobiology.1997
35(1):1119.[PMClibredelartculo][PubMed]

58.YueY.,YangH.,
WuK.,etal.LavariabilidadgenticaenlosgenesL1yL2deHPV16yHPV58enel

suroestedeChina.PLoSONE.20138(1)doi:.10.1371/journal.pone.0055204e55204[ArtculolibrePMC]
[PubMed][CruzRef]

59..ObispoB.,J.Dasgupta,ChenXSingenieraEstructurabasadadelvirusdelpapilomaimportantecpsideL1:
partculasdemontajecontrolarVirologaDiario.20074,enelartculo3doi:10.1186/1743422x43.
[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

60.ChenXS,GarceaRL,GoldbergI.,CasiniG.,HarrisonSCEstructuradepequeaspartculassimilaresavirus
ensambladasapartirdelaprotenaL1delvirusdelpapilomahumano16.MolecularCell.20005(3):557567.
doi:.10.1016/S10972765(00)804499[PubMed][CruzRef]

61.ChristensenND,CladelNM,ReedCA,etal.PapilomavirusL1molculashbridasensamblanenpartculas
similaresavirusquereconstituyeneptoposconformacionaleseinducenanticuerposneutralizantesalostiposde
VPHdistintos.Virologa.2001291(2):324334.doi:.10.1006/viro.2001.1220[PubMed][CruzRef]

62.SicheroL.,SobrinhoJS,VillaLLIdentificacindenuevosfactoresdetranscripcincelularqueregulan
primerospromotoresdelostiposdevirusdelpapilomahumano18y16.JournalofInfectiousDiseases.2012206
(6):867874.doi:.10.1093/infdis/jis430[PubMed][CruzRef]

63.CruzMR,CerqueiraDM,CruzWB,etal.Prevalenciadepapilomahumanotipo16variantesenelDistrito
Federal,BrasilCentral.MemoriasdelInstitutoOswaldoCruz.200499(3):281282.doi:.10.1590/S0074
02762004000300007[PubMed][CruzRef]

64.FreitasLB,ChenZ.,MuquiEF,etal.Virusdelpapilomahumano16variantesnoeuropeosestn
preferentementeasociadosconlesionescervicalesdealtogrado.PLoSONE.20149(7)doi:10.1371/
journal.pone.0100746.e100746[PMClibresartculo][PubMed][CruzRef]

65.LiuM.,lZ.,XiL.,etal.Ladistribucinyaminocidoscomunespolimorfismosdevirusdelpapiloma
humano(VPH)31variantesen2700lasmujeresdelnortedeChina.PLoSONE.20149(6)doi:.10.1371/
journal.pone.0099141e99141[ArtculolibrePMC][PubMed][CruzRef]

66.ChanPKS,LukACS,ParqueJ.S.,etal.Identificacindeltipodevirusdelpapilomahumano58linajesyla
distribucinentodoelmundo.JournalofInfectiousDiseases.2011203(11):15651573.doi:.10.1093/infdis/
jir157[PubMed][CruzRef]

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352477/ 12/12