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Rev Alergia Mex 2011;58(4):213-218 Recibido el 13 de abril de 2011, aceptado el 15 de julio de 2011
REVISTA
ALERGIA MXICO
www.elsevier.es
Artculo de revisin
1
Investigadora, Unidad de Investigacin en Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatra, Mxico D. F.
2
Inmunloga, Hospital Infantil de Especialidades, Chihuahua, Chih. Mxico.
3
Inmunlogo, Servicio de Inmunologa, Instituto Nacional de Pediatra, Mxico D. F.
PALABRAS CLAVE:
Resumen
Sndrome de
El sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una inmunodeficiencia primaria con pa-
Wiskott-Aldrich,
trn de transmisin hereditaria ligada al cromosoma X, es causado por mutaciones
plaquetopenia
en el gen que codifica la Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), un regulador
congnita, WASP, clave de la sealizacin y la reorganizacin del cito-esqueleto en las clulas he-
Mxico. matopoyticas. Las mutaciones en WASP dan lugar a un amplio espectro clnico
que van desde trombocitopenia, inmunodeficiencia, eczema y alta susceptibilidad
al desarrollo de tumores y manifestaciones como infecciones incluyendo de piel,
otitis media con drenaje de material purulento, neumona que puede presentarse
desde los primeros seis meses de vida. Afecta de uno a 10 de cada milln de recin
nacidos. El diagnstico se corrobora con la presencia de la mutacin en WASP y
por exmenes de laboratorio como biometra hemtica con evidencia plaquetope-
nia. El tratamiento de estos pacientes se basa en terapia antimicrobiana, uso profi-
lctico de gammaglobulina intravenosa y trasplante de mdula sea. La esperanza
de vida sin tratamiento definitivo originalmente reportada para los nios con SWA
era de 3.5 aos, en la actualidad es de ms de 20 aos.
KEYWORDS:
Wiskott-Aldrich Syndrome: An updated review
Wiskott-Aldrich
syndrome, conge-
Abstract
nital plaquetopenia,
The Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is a primary immunodeficiency and is in-
WASP, Mexico. herited in an X-linked pattern. Affected patients have mutations in the gene enco-
ding Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), a key regulator of signaling and
Correspondencia: Dra. Lizbeth Blancas Galicia. Insurgentes sur 3700-C, Cuicuilco, C.P. 04530, Mxico, D. F. Telfono: 10840900, ext: 1866.
Correo electrnico: Lbg73_2000@yahoo.com.
00025151/$ - see front matter 2011 Colegio Mexicano de Inmunologa Clnica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunologa. Publicado por Elsevier Mxico.
Todos los derechos reservados.
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Blancas-Galicia L. et al.
(neuronales) y WAVE (verprolin-protena homlo- entre un mes a 54 aos, reporta que el nmero
ga). Todas las protenas de la familia PWAS con- de linfocitos B y T es bajo en los pacientes con
tienen una caracterstica del dominio C-terminal SWA desde edades tempranas, incluso desde el na-
capaz de activar la protena relacionada con ac- cimiento, lo que es concordante con el inicio tem-
tina (Arp) 2/3 complejo para iniciar la formacin prano de infecciones recurrentes.9
de nuevos filamentos de actina. Arp 2 es capaz de Estudios recientes sugieren que la funcin de
mediar la polimerizacin de nuevos filamentos clulas B est afectada, lo que induce una mayor
de actina.8 PWAS se une a Cdc42 la cual es una susceptibilidad a infecciones por virus, entre ellos,
GTPasa necesaria para la formacin de actina que el de Epstein Barr.6 En un estudio multicntrico re-
contiene extensiones filopoidales en los fibroblas- trospectivo, la respuesta de anticuerpos a una va-
tos y macrfagos. WASP tambin puede transducir riedad de antgenos proteicos incluyendo toxoide
seales de receptores de protenas de tirosin qui- diftrico y tetnico y la vacuna para Hemophilus
nasa, a travs de la interaccin con Nck y Grb2.7 La influenzae tipo b, demostr que no hay una ade-
funcin defectuosa de PWAS da lugar a una defi- cuada produccin de anticuerpos en la mayora de
ciencia humoral y celular, lo que resulta en mayor los pacientes SWA.11
susceptibilidad a infecciones graves potencialmen- La trombocitopenia asociada a la disminucin
te mortales.6 La funcin inmunolgica defectuo- del volumen y tamao de las plaquetas es un ha-
sa incluye linfopenia generalizada, proliferacin llazgo constante en los pacientes con mutaciones
anormal de clulas T y poca respuesta a antgenos en PWAS. El nmero de plaquetas puede variar de
polisacridos.9 La migracin defectuosa de actina un paciente a otro, dentro de una familia, o en pa-
contribuye a la inmunodeficiencia caractersti- cientes individuales, con un nmero de plaquetas
tan bajo como cinco mil hasta 50 000/mm3.6 La
ca del SWA.8 La funcin alterada de WASP afecta
destruccin acelerada de las plaquetas podra ser
a las clulas efectoras del sistema inmune innato
causada por un defecto intrnseco en el citoesque-
como, fagocitos, monocitos y macrfagos. Adems
leto de plaquetas PWAS deficientes o podra estar
de altera la activacin de clulas T a travs de CD3
mediado por una reaccin de tipo autoinmune con
y con ello la activacin de linfocitos.10
presencia de anticuerpos antiplaquetarios. La des-
La respuesta inmune efectiva depende de la
truccin en el bazo de plaquetas en estos pacientes
correcta cooperacin y funcin de todos los lina-
es debido a una alteracin en su estructura, fun-
jes de clulas del sistema inmune. Mientras que la cin y metabolismo la cual se ha reportado mejora
inmunidad innata es importante para las prime- posterior a la esplenectoma.1
ras etapas de una infeccin, la adaptativa permite La concentracin srica de IgG es general-
mantener la proteccin y memoria a largo plazo. mente normal, IgM est ligeramente disminuida
Tanto las clulas de la inmunidad innata como de y la de IgA e IgE est normal o aumentada.6 Lo
la adaptativa requieren de una funcin adecuada que pudiera contribuir al desarrollo de alergias.
en el citoesqueleto de actina. La captacin de ant- Recientemente se ha descrito un desequilibrio en
genos a travs de endocitosis y pinocitosis por neu- la produccin de citocinas de Th1 hacia Th2.1 El
trfilos y macrfagos, requieren la retraccin de la eccema tiende a ser ms severo en familias con
membrana plasmtica la cual est regulada por el antecedentes de atopia, lo que sustenta el desequi-
citroesqueleto. La captacin de antgenos por c- librio hacia Th2 en estos pacientes.6
lulas dendrticas en un ambiente inflamatorio Hasta ahora, los mecanismos de autoinmuni-
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Nm. 4, 2011
depende de la maduracin y la migracin de s- dad en SWA no estn claros. Una causa posible es
tas a travs de los linfticos donde son presenta- la prdida de la tolerancia central o perifrica a los
dos a las clulas T. Las clulas T posteriormente auto-antgenos. Se ha descrito recientemente una
junto con los macrfagos ejercen funciones como produccin defectuosa en las clulas T reguladoras
la muerte de patgenos por clulas T citotxicas, en estos pacientes. Los pacientes con frecuencia
y para estos procesos nuevamente el citoesqueleto tienen mltiples manifestaciones autoinmunes al
de actina es esencial.8 mismo tiempo. El desarrollo de la autoinmunidad
Durante la infancia, el nmero de linfocitos puede tener un valor pronstico. La inmunodefi-
circulantes puede ser normal o estar moderada- ciencia, la autoinmunidad y la funcin defectuosa
mente disminuidos.6 En el estudio de Park, Kob y de las clulas NK pueden contribuir a la gnesis de
colaboradores que incluye a 27 pacientes de edades tumores.1
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comparados con los positivos (62% y 25%, respec- es grave puede requerir tratamiento con antibiti-
tivamente).13 cos, ungentos y cremas con esteroides. Las trans-
Las manifestaciones autoinmunes e inflamato- fusiones con plaquetas deben de evitarse a menos
rias son similares para los pacientes PWAS negati- que el sangrado sea grave; es decir, que no pueda
vos y PWAS positivos (22% y 26%, respectivamen- ser manejado con medidas conservadoras, como
te), la nefropata por depsitos de IgA se encontr las hemorragias del sistema nervioso central.3
slo en pacientes PWAS positivo.13 En este estu- Si se desarrollan fenmenos autoinmunes las
dio solamente cinco de los pacientes con PWAS dosis altas de IgG intravenosa y los esteroides sis-
negativa, desarrollaron neoplasias (linfoma y mie- tmicos, as como el uso de anticuerpos monoclo-
lodisplasia).13 nales anti-CD20 (rituximab) pueden corregirlos.
Los productos sanguneos deben ser radiados para
Diagnstico prevenir una enfermedad de injerto contra hus-
ped si el paciente est en espera de trasplante de
El SWA debe sospecharse en pacientes varones con mdula sea. La esplenectoma puede disminuir la
hemorragia, eccema moderado o grave e infeccio- tendencia a la hemorragia, pero no mejora los pro-
nes recurrentes, que pueden ocurrir desde el naci- cesos autoinmunes y aumenta el riesgo a septice-
miento.6 El diagnstico se corrobora con exmenes mia y est contraindicada si se contempla el trata-
de laboratorio, biometra hemtica, plaquetopenia miento definitivo con trasplante de mdula sea.3
y un volumen plaquetario bajo. Por citometra de En la actualidad el nico tratamiento curativo
flujo el nmero de linfocitos circulantes puede ser es el trasplante de clulas madre hematopoyticas,
normal, discretamente disminuido o francamente de un donador idntico. Si no hay donador dispo-
disminuido a expensas de linfocitos T, los linfo- nible el trasplante clulas madre hematopoyticas
citos B pueden estar normales o moderadamente de cordn umbilical es otra opcin teraputica.6
disminuidos.14 Los niveles de IgG se encuentran En los protocolos hasta ahora descritos todos los
frecuentemente normales; la IgM puede estar pacientes han recibido tratamiento mieloablativo
aumentada o disminuida, y las inmunoglobuli- previo a la realizacin del trasplante con globulina
nas IgA e IgE se encuentran elevadas. La anemia antitimocito, busulfan o bien irradiacin corporal
hemoltica con Coombs positivo es un hallazgo total. Un trasplante con quimerismo completo con-
frecuente. El diagnstico definitivo es mediante la duce a la restauracin completa de las funciones
deteccin de la mutacin en el gen WASP.6 inmunolgicas y hemostticas.1
El International Bone Marrow Transplant Re-
Tratamiento gistry (IBMTR) y el National Marrow Donor Pro-
gram (NMDP) han registrado 170 pacientes con
Los avances en la nutricin, la terapia antimicro- SWA sometidos a trasplante de mdula sea entre
biana, el uso profilctico de gammaglobulina in- 1986 y 1996, 45 de los cuales fueron de donador
travenosa y el trasplante de mdula sea o clulas no relacionado. La mayora de los nios recibie-
de cordn, hacen que los pacientes con SWA ten- ron trasplante antes de cumplir cinco aos (79%).
gan una esperanza de vida ms prolongada. De- Los mejores resultados obtenidos post-trasplante
bido a las hemorragias presentes en los pacientes, fueron obtenidos en los pacientes que tenan como
la anemia por deficiencia de hierro es comn, por donante un hermano con HLA compatible. La
lo tanto la suplementacin con hierro es parte im-
Rev Alergia Mex, Vol. 58, Nm. 4, 2011
enfermedad de injerto contra husped fue la res-
portante del tratamiento. La evaluacin oportuna ponsable del fracaso de al menos una cuarta parte
del tipo de infecciones, tanto por bacterias, virus en estos pacientes y se observ slo en los pacien-
u hongos, es esencial para la terapia antimicrobia- tes con donador no relacionado.15
na rpida y oportuna. El tratamiento profilctico En relacin a la terapia gnica, se han utiliza-
con gammaglobulina intravenosa, est indicado do los vectores retrovirales basados en el virus de
en todos los pacientes con infecciones bacterianas la leucemia murina para el tratamiento de SWA.
frecuentes, adems de que las inmunoglobuli- Recientemente se inici en Alemania un ensayo
nas sricas en estos pacientes se catabolizan ms de terapia gnica en pacientes con SWA, usando
rpido, por lo que la dosis profilctica recomendable MLV-derivado, vector retroviral que codifica del
es de 400 mg/kg/mes. El eccema especialmente si cDNA de PWAS. Los resultados de los primeros dos
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