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Editor Jefe.
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Editor Asociado.
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Editora de Suplementos REVISTA ESPAOLA DE CARDIOLOGA.
Desde la ltima actualizacin de las recomendacio- En este artculo revisaremos: a) los principales ses-
nes del Comit Internacional de Editores de Revistas gos en la investigacin mdica que afectan a los EC;
Mdicas (CIERM)1, que asumimos en REVISTA ESPA- b) las recomendaciones para mejorar la descripcin de
OLA DE CARDIOLOGA2-5, una de las aportaciones ms los EC en revistas biomdicas; c) las implicaciones ge-
importantes producidas en este campo es la sugeren- nerales derivadas de la iniciativa de registrar los EC, y
cia de registrar todos los ensayos clnicos (EC) d) las adaptaciones de nuestra poltica editorial.
antes de su publicacin definitiva en revistas biomdi-
cas6-11. El CIERM considera necesario que los EC
ENSAYOS CLNICOS Y SESGOS EN LA
sean registrados desde su concepcin en bases de da-
INVESTIGACIN Y LA PUBLICACIN
tos pblicas fcilmente accesibles tanto para autores,
investigadores y agencias reguladoras como para el Muchas publicaciones con resultados falsos positi-
pblico en general. El objetivo principal de esta ini- vos han sido consecuencia de la presin que experi-
ciativa es mejorar la credibilidad de los trabajos final- mentan los diferentes grupos de investigacin que
mente publicados y garantizar que la metodologa em- compiten en un mismo campo por publicar resultados
pleada, los resultados y la informacin cientfica que confirmen las hiptesis fisiopatolgicas ms atrac-
generada por estos estudios puedan estar libremente tivas. Ioannidis12 analiz los resultados de los trabajos
disponibles para ser analizados por la comunidad que, tras ser publicados en las revistas mdicas con
cientfica internacional6-11. mayor factor de impacto, fueron posteriormente ms
La propia definicin de EC ha suscitado controver- citados. Un tercio de estos artculos fue cuestionado
sia. El EC podra definirse de forma amplia como por estudios posteriores, mejor diseados o con mayor
un estudio de investigacin en voluntarios humanos nmero de pacientes, que descartaban o reducan sig-
para responder a problemas especficos de salud7. nificativamente los efectos de la intervencin analiza-
Esta definicin inicial incluira los estudios observa- da. Los estudios de mayor tamao y los que tenan un
cionales y tambin los estudios de intervencin sin diseo aleatorizado fueron los que mejor resistieron el
grupo control. Sin embargo, desde el punto de vista paso del tiempo12.
editorial, y teniendo en cuenta las implicaciones que Sin embargo, el hecho de que gran parte del peso
luego veremos, la definicin propuesta por el CIERM de la investigacin se haya visto desplazada desde los
es ms pragmtica y tambin ms aceptada11. As, el centros acadmicos y universitarios hacia contratos
EC se define como un proyecto de investigacin que, directos entre patrocinadores y organizaciones priva-
de forma prospectiva, asigna a los sujetos a una de- das para investigacin por contrato13,14 resalta la gra-
terminada intervencin o a un grupo de comparacin, dual prdida de influencia del estamento cientfico-
con el objeto de estudiar las relaciones causa-efecto acadmico en el control de la agenda investigadora.
entre dicha intervencin mdica y sus efectos sobre En un estudio reciente15 se ha demostrado que, aun-
la salud11. Las intervenciones incluyen frmacos, pro- que los artculos ms citados siguen teniendo mayori-
cedimientos quirrgicos y dispositivos, pero tambin tariamente autores con filiaciones acadmicas, el n-
tratamientos de conducta o cambios en los procesos mero de estudios financiados de manera exclusiva por
asistenciales11. la industria se ha incrementado de forma espectacular.
El peligro potencial de este cambio es doble. Por una
parte, cuestiones cientficamente relevantes quedan
hurfanas y cada vez es ms difcil que sean inves-
Correspondencia: Revista Espaola de Cardiologa.
Nuestra Seora de Guadalupe, 5-7. 28028 Madrid. Espaa
tigadas. Por otro lado, mltiples autores16-19 han cons-
Correo electrnico: rec@revespcardiol.org tatado que, en relacin con los estudios no patrocina-
dos, los estudios patrocinados se publican con menos que sustentan la regulacin de la financiacin y pu-
frecuencia y, adems, tienen una probabilidad 3 veces blicacin de los EC25,26.
mayor de obtener resultados favorables que los no pa- Aunque la crtica se ha centrado fundamentalmente
trocinados16-19. Curiosamente, estas diferencias no pa- en los estudios patrocinados por empresas farmacuti-
recen deberse a una peor calidad metodolgica de los cas, tambin se han detectado problemas importantes
estudios financiados por la industria. Este problema en muchos estudios financiados por agencias guberna-
tambin ha sido analizado especficamente en el m- mentales. Chan et al27 demostraron que en los estudios
bito de la cardiologa. En un provocador trabajo en el realizados en la dcada de los aos noventa en Canad
que se incluyeron 324 EC cardiovasculares publica- hubo importantes diferencias entre los protocolos ini-
dos entre los aos 2000 y 2005 en las 3 revistas mdi- ciales y las publicaciones finales. As, se encontraron
cas con mayor factor de impacto, Ridker et al20 anali- datos incompletos en el objetivo de valoracin de efica-
zaron la probabilidad de que los resultados fueran cia y en los objetivos de valoracin de riesgo en el 31 y
positivos segn la fuente de financiacin. Los estu- el 59% de los estudios, respectivamente. Ms preocu-
dios financiados por la industria presentaron con ms pante fue la demostracin de diferencias en la descrip-
frecuencia resultados favorables al frmaco o disposi- cin del objetivo primario entre los protocolos enviados
tivo analizado que los estudios financiados por orga- a los comits ticos y las publicaciones definitivas. Este
nizaciones sin nimo de lucro. Adems, los resultados mismo grupo realiz otro estudio similar con los datos
fueron ms favorables en los EC con objetivos de va- de los comits ticos de Dinamarca28. Ms de la mitad
loracin subrogados que los que tenan objetivos de de los objetivos de valoracin sobre efectividad o ries-
valoracin clnicos20. gos fueron comunicados de forma incompleta, de ma-
Segn la Declaracin de Helsinki21, los EC slo nera que favorecan los resultados de la intervencin y
pueden hacerse con sujetos voluntarios y, por tanto, ocultaban efectos adversos.
los progresos mdicos se basan en la generosidad de Todo lo expuesto resalta la problemtica de los ses-
personas que libremente aceptan participar en los en- gos de publicacin. Algunos anlisis sobre la efectivi-
sayos. Aunque estos sujetos asumen riesgos, su par- dad de frmacos han encontrado resultados positivos
ticipacin en un EC les permite optar a un mayor cuando solamente se evalan los estudios publicados,
beneficio clnico o, al menos, permite que los resulta- mientras que la inclusin de todos los estudios realiza-
dos obtenidos mejoren el tratamiento de otros pacien- dos (publicados y no publicados) muchas veces ha de-
tes22. Como el objetivo primordial de la investigacin mostrado que los efectos perjudiciales incluso pueden
es aumentar el conocimiento, parece ticamente re- superar los beneficios29,30. Los metaanlisis sufren de
probable no hacer pblico el conocimiento generado forma especial las consecuencias de los sesgos de pu-
por los EC22. Sin embargo, en la investigacin corpo- blicacin30.
rativa pueden producirse sesgos cuando sobre el inte- Los editores de revistas mdicas deben favorecer
rs cientfico priman las razones de imagen o, sobre la publicacin de los trabajos correctamente disea-
todo, las motivaciones econmicas. Estas ltimas con dos y realizados sobre temas clnicamente relevantes
frecuencia subyacen en el problema de la publicacin para sus lectores, tanto si los resultados del estudio
selectiva de resultados y en la ocultacin de datos. son negativos como si son positivos 11. Las ltimas
Una reciente revisin demostr que el 91% de los recomendaciones del CIERM insisten en resaltar as-
protocolos especificaba limitaciones en el derecho de pectos de autora, conflicto de inters y control de
publicacin de los investigadores23,24. En ms de la los datos, que deben poder ser analizados e interpre-
mitad de los casos se mencionaba que los datos eran tados directamente por los investigadores de los
propiedad del patrocinador, el cual, adems, deba EC11. Adems, nos recuerdan que la falta de envo
aprobar el manuscrito antes de ser enviado para su para publicacin por parte de los autores o la falta
publicacin23,24. Muchos contratos realizados entre de aceptacin por parte de los editores de estu-
los patrocinadores y los investigadores prohben a s- dios, simplemente por presentar resultados negati-
tos difundir o comentar los resultados que les han vos, constituyen sesgos de publicacin11. Sin embar-
sido presentados en el mbito privado8. Ni siquiera la go, muchos estudios negativos son simplemente
poderosa Food and Drug Administration (FDA) ame- trabajos no concluyentes, por lo que es lgico que
ricana puede hacer pblicos todos los datos que exa- obtengan una baja prioridad para la publicacin11.
mina 8. Estos sesgos limitan la informacin disponi- Algunas instituciones (Cochrane Library31) se han
ble, condicionan nuestro conocimiento lo que afecta mostrado especialmente interesadas en acoger los
de manera particular a la medicina basada en la evi- datos de todos estos estudios11. La poltica de regis-
dencia y, lo que es ms importante, pueden perjudi- trar todos los EC est encaminada a facilitar el acce-
car la atencin que reciben los pacientes. Por desgra- so pblico a toda la informacin cientficamente re-
cia, slo la demostracin de algunos escndalos levante que, por diferentes motivos, pueda tener
suscitados por la ocultacin de acontecimientos ad- dificultades en ver la luz en publicaciones conven-
versos graves ha permitido remover los cimientos cionales.
1208Rev Esp Cardiol. 2006;59(11):1206-14
Alfonso F et al. Publicacin de ensayos clnicos en revistas cientficas: consideraciones editoriales
Valorados: elegibilidad (n =)
Excluidos (n =)
Sin criterios de inclusin (n =)
[1] Rechazan participar (n =)
Otras razones (n =)
Aleatorizados (n =)
Ttulo y resumen (1) Cmo se asign a los pacientes a la intervencin (asignacin aleatorizada, aleatorizados
o asignados aleatoriamente)
Introduccin
Antecedentes (2) Antecedentes cientficos y explicacin de la hiptesis
Mtodos
Participantes (3) Criterios de elegibilidad de los participantes y situacin y lugar donde los datos fueron obtenidos
Intervenciones (4) Detalles precisos de las intervenciones planeadas en cada grupo y cmo y cundo fueron finalmente
realizadas
Objetivos (5) Objetivos e hiptesis especficos
Resultados (6) Definicin clara de los objetivos de valoracin de resultados primarios y secundarios y, en su caso,
de los mtodos utilizados para mejorar la calidad de las mediciones (p. ej., observaciones
mltiples, entrenamiento de los valoradores)
Tamao de muestra (7) Cmo se determin el tamao muestral y, en su caso, explicacin de cualquier anlisis interino
y de las reglas para la finalizacin del estudio
Aleatorizacin
Generacin de la secuencia (8) Mtodo utilizado para generar la secuencia de asignacin aleatoria, incluyendo los detalles de
cualquier restriccin (p. ej., bloques, estratificacin)
Ocultacin de la asignacin (9) Mtodo utilizado para implementar la secuencia de asignacin aleatoria (sistemas cerrados
numerados, central telefnica) especificando si la secuencia permaneci oculta hasta el momento
de la asignacin a la intervencin
Implementacin (10) Quin gener la secuencia de asignacin, quin incluy a los participantes y quin asign a los
participantes a sus grupos respectivos
Cegamiento (enmascaramiento) (11) Especificar si los participantes, las personas que realizaron o asignaron la intervencin y las que
valoraron los resultados conocan a qu grupo estaban asignados los pacientes. En caso
contrario, cmo se valor el xito del enmascaramiento
Mtodos estadsticos (12) Mtodos estadsticos utilizados para comparar la variable de valoracin de resultado primaria entre
los grupos. Mtodos empleados en los anlisis adicionales, como los anlisis de subgrupos y
ajustes
Resultados
Flujo de participantes (13) Flujo de participantes en cada fase del estudio (se recomienda encarecidamente usar un diagrama).
De forma especfica se debe detallar en cada grupo el nmero de pacientes asignados a cada
tratamiento, los que recibieron el tratamiento previsto, los que completaron el protocolo de
estudio y los que fueron analizados para la variable principal de resultado. Describir las
desviaciones del protocolo inicial y sus razones
Seleccin (14) Fechas que definan los perodos de seleccin y seguimiento
Datos basales (15) Caractersticas demogrficas y clnicas basales de cada grupo
Nmeros analizados (16) Nmero de participantes (denominador) de cada grupo incluido en cada anlisis especificando si el
anlisis se realiz por intencin de tratar. Si es posible, indicar los resultados con nmeros
absolutos (p. ej., 10/20, no 50%)
Resultados y estimaciones (17) Para cada variable de valoracin de resultado primaria y secundaria, indicar resumidamente los
resultados en cada grupo y la estimacin de la importancia del efecto y de su precisin (p. ej., IC
del 95%)
Anlisis secundarios (18) Valorar la presencia de multiplicidad presentando cualquier otro anlisis realizado, incluyendo anlisis
de subgrupos y ajustes, indicando los que fueron preespecificados y los de carcter exploratorio
Acontecimientos adversos (19) Indicar todos los acontecimientos adversos importantes o los efectos secundarios en cada grupo
de intervencin
Discusin
Interpretacin (20) Interpretacin de resultados en la que se tenga en cuenta la hiptesis del estudio, las posibles
fuentes de sesgos o imprecisiones y los peligros asociados con la multiplicidad de anlisis y de
resultados
Generabilidad (21) Generabilidad (validez externa) de los resultados del estudio
Evidencia global (22) Interpretacin general de los resultados en el contexto de la evidencia actualmente disponible
En una columna adicional (derecha) debe especificarse en qu pgina se encuentra descrita cada variable. Adaptada de Moher et al33.
22 puntos iniciales42. Se pretende concienciar acerca CONSORT aborda especficamente este tema, en la
de la importancia de difundir los problemas de seguri- mayora de los trabajos no se define adecuadamente si
dad detectados en los EC. los subgrupos son preespecificados, si el anlisis esta-
Tambin se han producido adaptaciones de las reco- dstico considera la multiplicidad de comparaciones ni
mendaciones iniciales para estudios con diseos espe- si se han valorado las interacciones 54. Finalmente,
cficos. As, el grupo CONSORT ha elaborado recien- Nuovo et al55 han insistido en que, a pesar de todas las
temente un documento43,44 para los estudios que recomendaciones, tan slo un reducido nmero de EC
aleatorizan grupos de pacientes (cluster trials), ya especifica el nmero de pacientes que es necesario tra-
que se haba demostrado que estos estudios presenta- tar y la reduccin absoluta del riesgo.
ban problemas especficos (diseo, tamao de muestra Estos datos confirman que debemos seguir realizan-
efectivo, coeficiente correlacin intragrupo y seleccin do esfuerzos para mejorar la presentacin de los estu-
tras la aleatorizacin)43-45. Otras adaptaciones se diri- dios aleatorizados en las revistas biomdicas. Altman56
gen a los estudios con diseos de equivalencia o de no revis las instrucciones para los autores en 167 revis-
inferioridad, con cruce de tratamientos o con mltiples tas con alto impacto publicadas en 2003. Slo el 23%
grupos de intervencin. Previamente, se haba detecta- de las revistas mencionaba las recomendaciones CON-
do deficiencias en la publicacin de estudios con dise- SORT y el 43% citaba las recomendaciones del
o de no inferioridad o de equivalencia46. En estos es- CIERM, muchas veces con citas no actualizadas. Las
tudios es preciso predefinir los mrgenes de no revistas de medicina general eran ms rigurosas que
inferioridad o de equivalencia y su justificacin clni- las de especialidades, y las que adoptaban las propues-
ca, mencionar los intervalos de confianza y analizar tas CONSORT tambin seguan las del CIERM.
los resultados, tanto por intencin de tratar como por
protocolo47. REGISTRO DE LOS ENSAYOS CLNICOS
La idea de registrar los EC surgi hace ms de 30
Resultados y retos en su implementacin
aos como un intento de evitar los sesgos de publica-
Se ha demostrado que la implementacin de los cri- cin8. Se ha calculado que tan slo la mitad del milln
terios CONSORT mejora la calidad de la informacin de EC realizados en los ltimos 50 aos ha sido publi-
publicada en los estudios aleatorizados. Moher et al48 cado y, de ellos, un nmero considerable no est dis-
demostraron que la calidad de la presentacin de los ponible en MEDLINE8. El resultado neto es un claro
EC mejor sensiblemente al seguir estos criterios. En sesgo hacia la publicacin de resultados positivos que,
particular, la incorporacin de los diagramas de flujo sistemticamente, favorecen los tratamientos ms no-
ayud a mejorar la calidad de las publicaciones 49. De- vedosos y ms caros. Adems, los efectos adversos
vereaux et al50 demostraron que las revistas que se ad- son habitualmente silenciados o comunicados con re-
heran a las recomendaciones CONSORT mejoraban traso. Este problema afecta a las recomendaciones de
sus criterios de calidad y aumentaban el nmero de as- la guas de prctica clnica57 y, por ltimo, a la salud
pectos metodolgicos descritos. Yank et at51 compara- de los pacientes57. La cuestin es fundamentalmente
ron los criterios de calidad de 300 EC publicados antes tica: son los resultados de los EC propiedad exclusi-
de 1997 en 5 prestigiosas revistas mdicas con 300 EC va de sus patrocinadores o son tambin propiedad de
publicados tras 1997. La descripcin del consenti- la comunidad cientfica internacional al repercutir de
miento informado y aprobacin por el comit tico manera directa en la salud de los ciudadanos? Desde el
mejoraron significativamente durante el perodo de es- punto de vista editorial la respuesta es clara 6-11. De he-
tudio. Sin embargo, aunque hay una correlacin entre cho, la propuesta del CIERM ha significado el impulso
la descripcin de los estudios aleatorizados y su cali- ms efectivo para implementar los registros de EC6-11.
dad metodolgica, se sigue observando importantes di- La Declaracin de Helsinki21 requiere que el diseo de
ferencias de calidad en los estudios bien presentados 52. los estudios est a disposicin pblica. A la larga, na-
Hewitt et al53 demostraron que la descripcin del ocul- die gana con la liberacin selectiva de informacin de
tamiento al grupo al que los pacientes eran asignados los EC6-11. Por ello, los investigadores y los patrocina-
era habitual en las revistas adheridas al CONSORT, dores tienen la importante responsabilidad de presen-
pero infrecuente en otras revistas. Este aspecto afecta a tar los hallazgos y los posibles efectos adversos en
la credibilidad de los resultados, ya que los EC que no un plazo de tiempo razonable6-11. Finalmente, los co-
mencionan la ocultacin de la asignacin presentan mits ticos deben colaborar exigiendo el registro de
con ms frecuencia resultados positivos en su criterio los EC antes de su aceptacin definitiva7.
de valoracin principal53. Entre las ventajas de registrar los EC6-11,58 destacan:
Recientemente se ha descrito que hasta un 70% de a) aspectos ticos; b) evitar daos a los pacientes al
los estudios aleatorizados sobre enfermedades cardio- permitir acceder a informacin no publicada sobre
vasculares utiliza anlisis de subgrupos y que stos no riesgos y efectos adversos; c) evitar duplicar las inves-
siempre estn bien realizados54. A pesar de que la lista tigaciones, lo cual optimiza la eficiencia de la investi-
Rev Esp Cardiol. 2006;59(11):1206-14 1211
Alfonso F et al. Publicacin de ensayos clnicos en revistas cientficas: consideraciones editoriales
gacin y ayuda a disear mejor los nuevos estudios; d) paa farmacutica. Sin embargo, los intentos de algu-
evitar los sesgos de publicacin; e) mejorar la transpa- nas asociaciones de la industria para intentar unificar
rencia, para impedir cambios en el diseo de los EC y sus registros todava no han dado los resultados espe-
favorece una mejor interpretacin de sus resultados, y rados8. Adems, debido a los inherentes conflictos de
f) elevar la calidad global de la investigacin58. A su inters, estas iniciativas no parecen ser la mejor solu-
vez, entre sus posibles limitaciones se han mencionado cin al problema y difcilmente podremos aspirar a
las siguientes: a) falta de registros que cumplan con una unificacin de estos registros.
todos los criterios exigidos; b) incremento de los tr- Las ltimas recomendaciones del CIERM especifi-
mites burocrticos ya de por s complejos para la in- can la obligacin de registrar los EC6-11,59. De esta
vestigacin; c) presentacin de resultados antes de ser forma, los editores respondan en 2004 a un creciente
analizados y criticados en el proceso de revisin por clamor que demandaba un aumento en la transparencia
pares; d) interpretacin incorrecta de resultados no de los EC. El registro debe ser universal, pblico, f-
suficientemente explicados por el pblico general; e) cilmente accesible (de forma electrnica) y gratuito.
prdida de las ventajas (y de los beneficios econmi- Debe permanecer abierto de forma prospectiva para
cos resultantes) de las compaas que invierten en in- permitir actualizar los datos y debe estar gestionado
vestigacin e innovacin, en beneficio de sus competi- por una organizacin sin nimo de lucro. Cada EC tie-
dores, y f) falta de medidas efectivas que penalicen la ne un nmero de registro nico que debe figurar al fi-
falta de registro de los EC58. nal del resumen del estudio. Finalmente, es importante
Desde 2004 las principales compaas farmacuti- poder garantizar la validez de los datos incluidos. En
cas mundiales han colaborado decididamente para fa- la tabla 2 se presentan las recomendaciones del
vorecer los registros de EC. De hecho, muchas de ellas CIERM, adaptadas de la propuesta de la Organizacin
han desarrollado medidas proactivas dirigidas a restau- Mundial de la Salud (OMS), con los datos mnimos
rar el clima de confianza en la investigacin financiada que deben incluirse en cada registro9.
por la industria8. Algunas iniciativas se han centrado Estas recomendaciones son menos exigentes que las
en desarrollar registros particulares, pero fcilmente propuestas en la Declaracin de Ottawa, mucho ms
accesibles, de todos los EC auspiciados por cada com- ambiciosa, y en la que participaron mltiples organiza-
1212Rev Esp Cardiol. 2006;59(11):1206-14
Alfonso F et al. Publicacin de ensayos clnicos en revistas cientficas: consideraciones editoriales
que se publiquen en nuestra Revista debern adaptarse 16. Bekelman JE, Li Y, Gross CP. Scope and impact of financial con-
flicts of interes in biomedical research: a systematic review.
a las recomendaciones CONSORT. Adems, estaremos JAMA. 2003;298:454-465.
atentos para adaptar nuestras instrucciones para auto- 17. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical in-
res a los avances que se vayan produciendo sobre el dustry sponsorship and research outcome and quality: a systema-
registro de EC, tanto desde la perspectiva de requeri- tic review. BMJ. 2003;326:1167-70.
18. Finucane TE, Boult CE. Association of funding and findings of
mientos editoriales como adecundose a la legislacin
pharmaceutical research at a meeting of a medical professional
vigente. Esperamos que las consideraciones aqu ex- society. Am J Med. 2004;117:842-5.
puestas ayuden a presentar los EC con la mayor clari- 19. Peir S. Se puede confiar en los resultados de la investigacin
dad metodolgica posible. De esta forma mejoraremos clnica? Humanitas. Humanidades Mdicas. 2006;5:1-16
la calidad de la publicacin final de estos estudios tan 20. Ridker PM, Torres J. Reported outcomes in major cardiovascular
clinical trials funded by for profit and not-for-profit organiza-
trascendentes para el avance del conocimiento cientfi- tions: 2000-2005. JAMA. 2006;295:2270-4.
co. Confiamos en que estas iniciativas editoriales, uni- 21. World Medical Association. Declaration of Helsinki. Oct 9. 2004
das a las adoptadas previamente74-76, contribuyan a me- [accedido 15 May 2006]. Disponible en: http://www.wma.net/
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