RDC 73-2016

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria |
Anvisa
Assunto:
RDC 73/2016
MEDICAMENTOS
3 edio
Braslia, 17 de abril de 2017
GERNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS E PRODUTOS BIOLGICOS
Gerncia de Avaliao de Tecnologia de Ps-Registro de Medicamentos Sintticos
Gerente Substituta de Avaliao de Tecnologia de Ps-registro de

Medicamentos Sintticos
Renata Zago Diniz Fonseca
Gerente Geral Substituto de Medicamentos e Produtos Biolgicos

Ricardo Ferreira Borges
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Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

3 edio, de 17/04/2017
SUMRIO
SUMRIO ..................................................................................................................... 2
1. INTRODUO....................................................................................................... 2
2. ESCOPO ............................................................................................................... 2
3. PERGUNTAS E RESPOSTAS .............................................................................. 3
3.1. DISPOSIES INICIAIS ................................................................................ 3
3.2. CLASSIFICAO, PROTOCOLO E IMPLEMENTAO................................ 3
3.3. DOCUMENTAO ......................................................................................... 8
3.4. HMP ............................................................................................................. 14
3.5. DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS .................................................. 18
3.6. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 1 (IFA).................................................... 18
3.7. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 2 E 3 (TESTES E MTODOS) ............... 24
3.8. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 4 (COMPOSIO) ................................. 31
3.9. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 5 (LOCAL DE FABRICAO) ................ 37
3.10. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 6 (PROCESSO, EQUIPAMENTO E
TAMANHO DE LOTE) ............................................................................................. 40
3.11. ANEXO I MUDANAS DOS TIPOS 7 E 8 (EMBALAGEM E
APRESENTAO COMERCIAL)............................................................................ 53
3.12. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 9 (PRAZO DE VALIDADE E CUIDADOS
DE CONSERVAO) ............................................................................................. 58
3.13. ANEXO I- MUDANA DO TIPO 10 (INCLUSO DE NOVA
CONCENTRAO)................................................................................................. 59
3.14. PARECER TCNICO DA EMPRESA PATE........................................... 60
4. NORMAS RELACIONADAS E REFERNCIAS ................................................... 65
5. HISTRICO DE EDIES .................................................................................. 65
1. INTRODUO
A Resoluo RDC 73, de 7 de abril de 2016 foi publicada no Dirio Oficial da Unio de
8 de abril de 2016. A Resoluo dispe sobre mudanas ps-registro, cancelamento
de registro de medicamentos com princpios ativos sintticos e semissintticos e d
outras providncias.
Este documento tem o objetivo de sanar as dvidas mais frequentes relacionadas a

esta Resoluo e aos procedimentos para mudanas ps-registro dos medicamentos
dentro do seu escopo.
2. ESCOPO
Este documento se aplica ao cumprimento da RDC 73/2016, durante o seu perodo de

vigncia.
Ressalta-se que a Resoluo se aplica somente a medicamentos classificados como
novos, genricos e similares.
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Assunto:RDC 73/2016
3 edio, de 17/04/2017
3. PERGUNTAS E RESPOSTAS
3.1. DISPOSIES INICIAIS
Qual a diferena entre procedimento ordinrio e

procedimento simplificado?
Conforme os conceitos da RDC 73/2016:
V - Procedimento ordinrio: o procedimento de peticionamento que requer protocolo
e que deve aguardar manifestao favorvel da Anvisa para a implementao;
VI - Procedimento simplificado: a simplificao do procedimento ordinrio de
peticionamento, exclusivamente para as peties que so classificadas como de
implementao imediata por este regulamento;
(...)
VIII - Suspenso do Procedimento simplificado: condio na qual a empresa fica
impossibilitada de realizar o procedimento simplificado por um determinado perodo; e
IX - Mudana de implementao imediata: mudana ps-registro para qual a Anvisa
concede autorizao prvia para sua imediata implementao pela empresa, mediante
a incluso no HMP ou na petio protocolada individualmente, de todas as provas
satisfatrias requeridas para a modificao, conforme disposto neste regulamento.
Portanto, as peties que seguirem o procedimento simplificado podem ser
implementadas imediatamente, podendo ou no requerer protocolo individual.
Em um primeiro momento, todas as empresas esto autorizadas a utilizar o
procedimento simplificado, ou seja, a implementar imediatamente as peties que so
assim classificadas na norma. Caso seja suspensa deste procedimento, a empresa
fica impedida de implementar imediatamente qualquer mudana ps-registro, devendo
peticionar e aguardar anlise para todas elas, inclusive aquelas classificadas como de
implementao imediata.
importante ressaltar que, para as peties que no so de implementao imediata,
no autorizada a implementao antes da aprovao da Anvisa, nem mesmo para
as empresas que esto autorizadas a seguir o procedimento simplificado.
3.2. CLASSIFICAO, PROTOCOLO E IMPLEMENTAO

3.2.2. A classificao de uma mudana como de implementao imediata
permite que a mudana seja implementada a qualquer momento pela
empresa?
No. A classificao de uma mudana como de implementao imediata, nos termos
da Resoluo, permite que ela seja implementada apenas depois que todas as provas
requeridas estejam anexadas ao Histrico de Mudanas do Produto (HMP) na
empresa ou no protocolo individual, conforme o caso. A data da anexao da
documentao ao HMP na empresa e do protocolo individual, ser considerada a data
de implementao para as mudanas de implementao imediata. A efetivao de
qualquer mudana ps-registro, inclusive as de implementao imediata, antes que as
provas requeridas estejam anexadas configura descumprimento Resoluo e pode
ser enquadrada como infrao nos termos do Art. 44.
3.2.3. Em que momento se caracteriza a implementao da mudana?

Para mudanas que no so de implementao imediata, a implementao de uma
mudana ps-registro se caracteriza nos seguintes momentos:
Para as mudanas no mtodo (tipo 2 e 3): no momento em que liberado
um lote no CQ do Brasil ou analisado um tempo em estudo de estabilidade
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utilizando-se ou deixando de se utilizar o teste/mtodo conforme a mudana

proposta.
Para as demais mudanas: no momento em que fabricado ou importado um
lote industrial com a mudana proposta.
No so considerados como implementao os lotes fabricados ou importados e as
anlises utilizadas exclusivamente para obteno das provas previstas na Resoluo.
Cabe ressaltar que, de acordo com a Lei n 6.437/1977, Art. 10 constituem infrao
sanitria:
IV - extrair, produzir, fabricar, transformar, preparar, manipular, purificar, fracionar,
embalar ou reembalar, importar, exportar, armazenar, expedir, transportar, comprar,
vender, ceder ou usar alimentos, produtos alimentcios, medicamentos, drogas,
insumos farmacuticos, produtos dietticos, de higiene, cosmticos, correlatos,
embalagens, saneantes, utenslios e aparelhos que interessem sade pblica ou
individual, sem registro, licena, ou autorizaes do rgo sanitrio competente ou
contrariando o disposto na legislao sanitria pertinente:
pena - advertncia, apreenso e inutilizao, interdio, cancelamento do registro,
e/ou multa;
XVI - alterar o processo de fabricao dos produtos sujeitos a controle sanitrio,
modificar os seus componentes bsicos, nome, e demais elementos objeto do registro,
sem a necessria autorizao do rgo sanitrio competente:
pena - advertncia, interdio, cancelamento do registro da licena e autorizao,
e/ou multa;
Entende-se data da importao como a data de desembarao do produto, ou seja,

data que ele foi nacionalizado.
Para mudanas que so de implementao imediata, considerada implementao o

momento em que todas as provas esto anexadas ao HMP ou ao protocolo individual,
conforme o caso.
3.2.4. Em relao ao perodo compreendido entre a submisso e o prazo

de implementao, que pela nova RDC ser de 180 dias, quais atividades
podem ser exercidas durante esse perodo? Por exemplo, no caso de uma
alterao de local de fabricao de medicamento nacional, possvel
fabricar no novo local, desde que as atividades de expedir e distribuir no
sejam realizadas, isto , possvel tomar as providncias para que o
medicamento seja comercializado to logo o prazo expire? E no caso de
medicamento importado, quais atividades seriam possveis?
Ressalta-se que o prazo de 180 dias para implementao descrito no Art. 7, 1 se
aplica s mudanas que aguardam anlise. Para mudanas de implementao
imediata, entende-se que no h sentido em protocolar a mudana e depois aguardar
para sua implementao, j que a empresa pode protocolar as mudanas ou adicion-
las ao HMP somente quando pretende efetivamente implement-las.
Ainda, o prazo de 180 dias o prazo mximo para implementao; assim, no h
impedimento de que a empresa faa a implementao aps a aprovao mas antes de
completar 180 dias.
Quanto ao que se considera implementao, sugerimos consultar a pergunta
correspondente.
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3.2.5. O prazo de 180 dias para implementao tambm se aplica a

peties protocoladas na vigncia da RDC 48/2009?
No. Na RDC 48/2009 este prazo no estava definido, por isso no possvel aplicar
este prazo, presente nesta Resoluo, a peties protocoladas na vigncia de
Resoluo anterior.
3.2.6. Quais os critrios para classificar uma mudana como

concomitante?
Para que uma mudana seja concomitante a outra, ela deve cumprir com ambos os
requisitos abaixo:
1. Ser decorrente da mudana principal;
2. Estar explcita na Resoluo a previso de que esta mudana possa ser
concomitante.
Para melhor ilustrao, seguem os exemplos abaixo:
Exemplo 1: a empresa prope substituir o fornecedor do IFA por outro, que tem
processo de produo diferente e no do mesmo grupo farmoqumico esta
mudana se enquadra como 1.c., com alterao concomitante do processo de
produo do IFA, pois a mudana no processo consequncia da mudana do
fornecedor e est prevista na norma.
Exemplo 2: a empresa prope uma mudana maior de excipiente para um
comprimido revestido, e em consequncia desta mudana precisa adicionar um
equipamento de capacidade diferente, porm com baixssimo impacto potencial na
qualidade. A mudana no equipamento, mesmo que enquadrada como menor, no
concomitante mudana maior de excipiente, porque a mudana 4.j. no prev
mudana concomitante de equipamentos. A mudana menor de equipamento, neste
caso, deve ser considerada paralela, descrita na justificativa da mudana maior de
excipientes e informada em HMP somente aps aprovao da mudana maior de
excipientes.
Exempo 3: a empresa prope uma mudana menor de sulco e um pequeno ajuste no
tempo de agitao do granulado, que foi avaliado como de pequeno impacto potencial
na qualidade do produto e poderia ser considerada uma mudana menor de processo
de produo. Embora seja previsto no item 4.d. que uma mudana menor no processo
de produo possa ser concomitante mudana menor de sulco, neste caso a
mudana no seria concomitante, pois no decorrente da outra. As mudanas
poderiam ser protocoladas como paralelas, inclusive com avaliao do impacto
somado das duas mudanas.
3.2.7. O Art. 7 da Resoluo define que o prazo para implementao de

180 dias. Como este prazo se aplicar no caso de incluses, nos quais a
condio anterior continua sendo praticada?
Para mudanas caracterizadas como incluses, tais como incluso de local de
fabricao do IFA ou do medicamento, como a condio aprovada at antes da
mudana continuar sendo tido como aprovada, no necessrio considerar o prazo
para implementao. O prazo deve ser considerado no caso de mudanas que
caracterizam alterao ou substituio, como mudanas de composio, ou mesmo
substituio de locais de fabricao.
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3.2.8. Caso seja pleiteada uma alterao de local de fabricao de

medicamento de liberao convencional e uma alterao de equipamento
que no seja apenas de capacidade e automao, esta mudana poder
ser concomitante com a de local? Elas podero ser de implementao
imediata?
A mudana de equipamento no ser considerada concomitante com a de local de
fabricao. As mudanas devem ser consideradas paralelas, e o enquadramento de
cada uma delas dever ser feito conforme o caso. Tambm dever ser feita avaliao
do efeito aditivo das mudanas individuais, conforme preconizado no Art. 9, 2.
Aps avaliao do enquadramento individual das duas mudanas e do efeito aditivo,
elas podero ser consideradas duas mudanas paralelas de implementao imediata
ou uma mudana de implementao imediata paralela com uma mudana que
aguarda anlise. Neste segundo caso, deve ser informado na justificativa da mudana
que aguarda anlise que haver mudana paralela, as duas mudanas devem
aguardar anlise, e o protocolo em HMP da mudana de implementao imediata
dever ser feito somente aps aprovao da que aguarda anlise. Deve ser
apresentada documentao nica que contemple todas as provas relativas a cada
assunto um dos assuntos de petio.
3.2.9. Como proceder no caso de dvidas quanto ao enquadramento da

mudana, ou mudana no prevista na Resoluo?
Primeiramente, deve-se entrar em contato com a GEPRE atravs do canal
Anvis@tende, informando desde j as particularidades do caso: produto, empresa e
descrio detalhada da mudana, inclusive com sua motivao, anlise de risco e
sugesto de enquadramento da mudana.
Ao receber a demanda, a GEPRE poder:
Concordar com o enquadramento da empresa, manifestando-se atravs de
resposta demanda;
Discordar do enquadramento da empresa, tambm se manifestando em
resposta demanda e sugerindo novo enquadramento;
Solicitar informaes adicionais;
Solicitar marcao de reunio via Sistema Parlatrio.
Recomenda-se que as empresas procurem primeiramente uma resposta consultando
o Perguntas e Respostas da RDC 73/2016 que ser periodicamente atualizado. Caso
a dvida no seja esclarecida, deve-se buscar informaes pelo canal Anvis@tende,
somente nos casos em que a GEPRE solicitar a marcao de reunio, a empresa
deve realizar o pedido de agendamento no Sistema Parlatrio.
3.2.10 Para as consultas feitas conforme pergunta anterior, possvel

aplicar a resposta a outros produtos no includos na consulta?
Em geral, devido s informaes especficas que sero solicitadas na consulta, ela se
aplicar somente ao(s) produto(s) que foi(foram) explicitamente listado(s). Para
dvidas de enquadramento que possam se aplicar a vrios casos, elas sero
contempladas pela atualizao deste documento de Perguntas e Respostas ou por
outros mecanismos que deem maior publicidade e equanimidade ao posicionamento
da Agncia.
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3.2.11. O Art. 6, 1 informa que a petio relacionada a mudanas de

implementao imediata pode ser ratificada ou indeferida. No ser
possvel a emisso de exigncia para este tipo de petio?
Poder ser exarada exigncia para este tipo de petio, nos termos da RDC 204/2005.
O Pargrafo em questo se refere ao destino final da petio, aps anlise e, se
aplicvel, emisso de exigncia.
3.2.12. Como deve ser feito o protocolo de peties paralelas?

O peticionamento deve ser referente a cada um dos assuntos, com recolhimento de
taxa separadamente para cada um (devendo a empresa anexar os comprovantes de
pagamento sequencialmente, para facilitar a verificao). Sero criados expedientes
para cada uma das solicitaes, que sero analisadas conjuntamente.
A empresa dever preencher um nico formulrio FP2 para cada apresentao
envolvida no ps-registro e no campo H dever identificar, utilizando a descrio e o
cdigo de assunto pertinente, as alteraes pretendidas, como exemplificado abaixo.
H Assuntos da Petio
(Cdigos e
Descrio)
1 X X X X GENRICO - Mudana
maior de excipiente de
01 formas farmacuticas
slidas
1 X X X X GENRICO - Alterao
maior do processo de
02 produo do medicamento
A descrio das alteraes paralelas e sua correlao devem ser descritas na

justificativa e deve-se suprimir a documentao repetida.
3.2.13. Como devo realizar o clculo para o enquadramento da mudana

de excipientes de formas farmacuticas slidas?
O clculo deve ser realizado conforme o exemplo da tabela abaixo, considerando-se a
coluna frmula registro como a formulao que comprovou segurana e eficcia e a
coluna frmula proposta como a formulao que se quer registrar.
Cabe ressaltar que a soma da variao da porcentagem p/p de cada uma das
substncias feita em mdulo dessa forma o efeito aditivo da alterao de excipientes
de 8,90% e no 00,00% caso a soma fosse feita considerando os sinais de + ou -.
A avaliao deve ser feita para cada um dos grupos dispostos no anexo III da RDC
73/2016, e nos casos em que no houver funo especifica para o excipiente em
questo o mesmo dever ser avaliado somente para o efeito aditivo da mudana dos
excipientes.
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Se avaliarmos o exemplo em questo podemos observar que considerando os

parmetros do anexo III a variao da quantidade de celulose microcristalina menor
que 5,00%, o que caracteriza uma alterao menor, o efeito aditivo total encontra-se
entre 5 e 10% sendo uma alterao moderada, e a variao da quantidade de
aglutinante superior a 1,00% o que caracteriza uma alterao maior. Dessa forma a
trata-se uma mudana maior de excipientes como disposto no item 4k da RDC
73/2016.
3.2.14. Para comprimidos revestidos, como calcular o percentual de

alterao para os casos em que alterado o filme de revestimento?
Para os produtos em que o revestimento no est relacionado ao sistema de liberao
modificado deve-se considerar somente o item filme de revestimento para a tabela I
do anexo III da RDC 73/2016.
Para os produtos em que o revestimento est relacionado ao sistema de liberao
modificado deve-se considerar o item filme de revestimento para a tabela de I, bem
como atender o disposto na tabela II. Nessa ltima, a porcentagem p/p calculada
considerando somente as substncias relacionadas ao sistema de liberao
modificada do frmaco.
3.2.15. Entende-se por faixa do peso da forma farmacutica a

especificao de peso mdio?
Sim.
3.2.16. As tabelas I e II - Formas Farmacuticas Slidas de Liberao

Imediata e Modificada respectivamente tm a mesma observao do
efeito aditivo das alteraes: "O efeito aditivo das alteraes dos
excipientes no relacionados ao sistema de liberao modificada do
frmaco no pode ser superior a 5%, para alterao menor, e 10 % para
alterao moderada. O efeito aditivo para liberao imediata est correto,
mesmo sendo a mesma informao para liberao modificada?
O efeito aditivo est correto. Uma vez que para formas farmacuticas de liberao
convencional no existem excipientes relacionados ao sistema de liberao
modificada a leitura da mesma pode ser feita da seguinte forma "O efeito aditivo das
alteraes dos excipientes no pode ser superior a 5%, para alterao menor, e 10 %
para alterao moderada.
3.3. DOCUMENTAO
necessrio sempre apresentar toda a documentao
prevista no Anexo I para as mudanas?
A apresentao da documentao prevista no Anexo I a regra. Em todos os casos, a
ausncia de qualquer documento previsto deve ser justificada e tecnicamente
embasada podendo ser aceita ou no pela Anvisa.
possvel justificar a ausncia de estudo de

bioequivalncia com base na norma de bioiseno, da mesma
forma que foi feito no registro do produto?
Conforme Art. 14, 1 da Resoluo, a norma de bioiseno pode ser utilizada para
justificar ausncia de estudos de bioequivalncia. Desta forma, desde que os critrios
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da Resoluo que trata sobre bioiseno sejam cumpridos, ela poder ser utilizada
para justificar ausncia de estudos de bioequivalncia.
Ressalta-se que a norma de bioiseno que pode ser utilizada como justificativa a
norma vigente no momento do protocolo da mudana ps-registro. No ser aceita
justificativa de ausncia de estudo de bioequivalncia que seja baseada somente em
norma de bioiseno j revogada, mesmo que esta norma estivesse vigente no
momento do registro do produto.
Como e quando devem ser notificados os resultados

de estabilidade fora da especificao mencionados no Art. 18?
Esses resultados devem ser notificados Anvisa o mais breve possvel aps sua
constatao, por meio dos seguintes cdigos de assunto:
10888 MEDICAMENTO NOVO Comunicado de resultado fora da especificao em
estudo de estabilidade
10889 GENRICO Comunicado de resultado fora da especificao em estudo de
estabilidade
10890 SIMILAR Comunicado de resultado fora da especificao em estudo de
estabilidade
importante que a notificao contenha:
Descrio do(s) lote(s) envolvido(s), do(s) tempo(s) de anlise e do(s) teste(s)
com resultado fora da especificao;
Relatrio de estabilidade do(s) lote(s) envolvido(s), com todos os resultados at
o tempo de anlise que estiver disponvel;
Avaliao de impacto do resultado fora da especificao, com anlise de risco
para a qualidade, segurana e eficcia dos lotes do produto que se encontram
no mercado;
Aes corretivas e preventivas adotadas, ou cronograma para aes que ainda
no foram adotadas;
Informao sobre qual foi a alterao ps-registro que motivou a realizao
do(s) estudo(s), se aplicvel.
Considerando o objetivo de controle do risco sanitrio e proteo populao,
recomenda-se notificar qualquer resultado fora de especificao em estudo de
estabilidade que represente o produto como ele est sendo comercializado, ou seja,
estudos acelerados e de longa durao associados a mudanas j implementadas e
estudos de acompanhamento.
Qual deve ser o comparador nos perfis de dissoluo

ou em outros ensaios comparativos de desempenho?
Para qualquer mudana em que no haja necessidade de apresentao de estudo de
bioequivalncia e para medicamentos de referncia em qualquer caso, o comparador
o prprio medicamento, na condio anterior que se est pleiteando.
Para medicamentos genricos e similares em mudanas em que seja realizado estudo
de bioequivalncia ou em que o perfil de dissoluo substitua o estudo de
bioequivalncia (por exemplo, medicamentos de uso oral que contenham frmacos
destinados a ao local no trato gastrintestinal conforme definido na RDC 37/2011, Art.
4, inciso V), o comparador o medicamento de referncia apontado pela Anvisa.
Para medicamentos genricos e similares, quando no

houver medicamento de referncia indicado pela Anvisa, como
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se deve proceder para realizao do estudo de

bioequivalncia?
A empresa deve solicitar o quanto antes a incluso de um medicamento na lista de
medicamentos de referncia. Para mais informaes sobre este procedimento,
consultar o seguinte link:
http://portal.anvisa.gov.br/registros-e-
autorizacoes/medicamentos/produtos/medicamentos-de-referencia/solicitacao-de-
indicacao
Situaes especficas podero ser discutidas caso a caso.
Quando solicitado perfil de dissoluo comparativo,

este pode ser realizado internamente pela empresa?
No. O perfil de dissoluo comparativo precisa cumprir com o disposto na RDC
31/2010, que determina em seu Art. 17:
Art. 17. O Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo deve ser realizado:
I - por Centro de Equivalncia Farmacutica devidamente habilitado pela Anvisa para
essa finalidade, previamente ao Estudo de Biodisponibilidade
Relativa/Bioequivalncia, quando aplicvel;
Considerando a RDC 73/2016, para algumas alteraes

ps-registro necessrio apresentar testes de desempenho in
vitro no caso de formas farmacuticas em que o perfil de
dissoluo no aplicvel. Estes testes podem ser realizados
internamente pela empresa?
Como os testes de desempenho in vitro so realizados em substituio ao perfil de
dissoluo comparativo, e esse ltimo, quando vivel, obrigatoriamente deve ser
realizado em Centro de Equivalncia habilitado pela Anvisa nos casos em que o
objetivo subsidiar uma alterao ps-registro (em cumprimento RDC 31/2010), a
mesma correlao e necessidade deve ser feita para os testes de desempenho in
vitro. Dessa forma, os testes de desempenho in vitro tambm devem ser realizados
em Centros habilitados pela Anvisa, por requisito da RDC 31/2010.
Quando solicitado laudo analtico de controle de

qualidade, este pode ser realizado internamente pela empresa?
Os laudos e resultados de controle de qualidade solicitados nas mudanas ps-
registro devem ser emitidos pela responsvel pelo controle de qualidade do produto.
Quando so solicitadas avaliaes no tamanho e na

morfologia das partculas e perfil comparativo de distribuio
do tamanho de partculas, esses testes devem ser realizados
em centros de equivalncia farmacutica devidamente
habilitados?
No existe obrigao normativa de que esses testes sejam realizados em Centro de
Equivalncia Farmacutica, portanto esses testes podem ser realizados por empresa
qualificada para realiz-los e desde que a adequabilidade dos mtodos tenha sido
devidamente verificada no local em que a anlise ser realizada, conforme o caso.
Quando solicitado protocolo de validao do

processo produtivo, necessrio produzir lotes e apresentar
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dados de validao do processo antes da aprovao do ps-

registro?
No. O protocolo de validao do processo produtivo aquele que define como ser
realizada a validao (quais sero os pontos testados, em quais etapas, com quantas
amostras, etc.). O relatrio sumrio de validao do processo o documento
finalizado, com resultados, para o qual recomendamos seguir o disposto no Guia
01/2015 da Anvisa. Nos casos em que for apresentado protocolo de validao do
processo, o relatrio sumrio deve ser enviado posteriormente em HMP, aps
aprovao da petio.
Para os casos em que forem protocoladas, em paralelo

ou como concomitantes, uma mudana de implementao
imediata que requer relatrio de validao do processo e uma
mudana que aguarda anlise e requer protocolo de validao
do processo, o que deve ser apresentado?
Para estes casos, ser aceito o protocolo de validao do processo, e a validao
poder ser realizada somente aps aprovao das peties.
Ressalta-se que peties de implementao imediata paralelas ou concomitantes a
peties que aguardam anlise tambm devero aguardar anlise e aprovao para
que possam ser implementadas.
Para os casos em que solicitado protocolo de

validao de processo, se a empresa j tiver o relatrio de
validao, este pode ser enviado, ou deve ser enviado somente
o protocolo?
O relatrio de validao poder ser enviado em substituio ao protocolo, desde que
seja feito para o produto exatamente conforme a condio proposta e que esteja de
acordo com as normas e guias vigentes. Ressalta-se que, se for enviado relatrio de
validao em desacordo com as normas e guias vigentes, isso poder impedir a
aprovao do ps-registro, mesmo este no sendo um documento solicitado para a
petio, pois ele est sendo enviado em substituio a documento necessrio para
aprovao.
Conforme preconizado na RDC 73/2016, item 5, letra d,

a substituio de local de fabricao de medicamento de
liberao convencional de implementao imediata aps
protocolo e requer a apresentao do relatrio sumrio de
validao de processo e as outras peties paralelas que
pretendemos protocolar (mudana maior de excipiente,
mudana maior do processo de produo e substituio de
fabricante de frmaco) devem aguardar manifestao favorvel
dessa ANVISA, requerendo a apresentao do protocolo de
validao do processo. Considerando que as peties de
alteraes ps-registro sero protocoladas paralelamente e
que vamos aguardar manifestao favorvel da Anvisa para
implementao de todas as peties (inclusive a de alterao
de local), entende-se que permitido protocolar as alteraes
ps-registro supracitadas apresentando o protocolo de
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validao de processo e aps o deferimento das peties,

apresentar o relatrio sumrio de validao no Histrico de
Mudana do Produto como informao suplementar. O
entendimento est correto?
Sim, o entendimento est correto.
O que se considera mesmo processo produtivo das

diferentes concentraes, descrito no Art. 22?
Considera-se que diferentes concentraes tem o mesmo processo produtivo quando
todas as etapas de processo produtivo so iguais, excetuando-se apenas aquelas que
caracterizam a concentrao. So exemplos de concentraes com o mesmo
processo produtivo:
Aquelas que podem ser fabricadas a partir da compresso de um
mesmo granulado, somente com diferentes tamanhos (no caso de
comprimidos);
Aquelas que podem ser fabricadas a partir do enchimento das cpsulas
de diferentes quantidades da mesma mistura (no caso de cpsulas);
Aquelas que se diferenciam apenas na quantidade de ativo adicionado
mesma soluo ou suspenso (no caso de solues ou suspenses);
O Art. 23 determina a necessidade de justificar a no

apresentao de todas as combinaes possveis. Para quais
provas isso ser necessrio, e qual discusso esperada pela
Anvisa?
Essa justificativa (ou a apresentao das provas com as combinaes possveis)
esperada para qualquer prova ou ensaio realizado com o produto, sendo que cada um
deles pode ter uma justificativa diferente para sua ausncia.
possvel no apresentar uma avaliao das

combinaes possveis quando no vai haver combinaes?
Sim. Neste caso, a empresa deve deixar claro no PATE que no vai haver
combinaes das condies aprovadas. Por exemplo: quando existirem dois locais de
fabricao do medicamento (A e B) e dois locais de fabricao do IFA (C e D), a
empresa pode apenas apresentar dados relativos ao produto fabricado em A com IFA
fabricado no local C e ao produto fabricado em B com IFA fabricado em D,
confirmando que no vai haver utilizao do IFA fabricado em C pelo fabricante B nem
do IFA fabricado em D pelo fabricante A.
Ressalta-se que, neste caso, a situao aprovada ser definida exatamente conforme
descrito pela empresa, sem a possibilidade de combinaes.
O Art. 24 menciona que sero verificadas as condies

de Boas Prticas de Fabricao da empresa. Quais condies
sero verificadas?
Sero verificadas aquelas condies que so pertinentes mudana, especificamente
no momento em que os documentos foram gerados. Por exemplo, para peties nas
quais necessrio enviar dossi de produo, o cumprimento da norma vigente de
Boas Prticas de Fabricao ser verificado especificamente no tocante s linhas de
produo referentes forma farmacutica daquele lote no momento em que foi
produzido. No caso de se verificar que nas linhas de produo de determinada forma
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farmacutica existem ocorrncias graves identificadas em inspeo de BPF na poca

da fabricao dos lotes, podem ser gerados questionamentos via exigncia tcnica ou
invalidao das provas caso comprovado que os lotes foram produzidos em condies
inadequadas; para peties nas quais necessrio enviar documentos de anlise
(controle de qualidade ou estabilidade), o cumprimento da norma vigente de Boas
Prticas de Fabricao ser verificado especificamente quanto aos requisitos de
controle de qualidade, no momento em que as anlises foram realizadas, bem como
quanto ao cumprimento dos requisitos de BPF (por exemplo a qualificao das
cmaras de estabilidade, HPLC, etc) durante a realizao dos ensaios. Informaes
sobre ocorrncias graves disponveis em relatrios de inspeo de BPF, que gerem
suspeita de que os ensaios foram realizados em condies no adequadas, podero
gerar questionamentos via exigncia tcnica ou invalidao das provas.
Quando a norma solicita o protocolo do estudo de

estabilidade, posso apresentar apenas o estudo de longa
durao?
Sim. De acordo com as normas e guias vigentes quanto a estudos de estabilidade,
apenas o estudo de estabilidade de longa durao ser exigido.
Para os casos em que solicitado relatrio de estudo

de estabilidade, necessrio apresentar estudos acelerado e
de longa durao? At que tempo?
necessrio apresentar estudos de estabilidade que permitam, ao menos, a
concesso de um prazo de validade provisrio. Por isso, entende-se ser necessrio
apresentar pelo menos estudos acelerados completos (at 6 meses) e estudos de
longa durao em andamento (at 6 meses). Os estudos sero para 1 ou 3 lotes,
conforme solicitado para a mudana especfica.
Caso sejam apresentados estudos nessas condies (acelerado e longa at 6 meses),
ser possvel estabelecer um prazo de validade provisrio mximo de 24 meses. Isso
significa que o prazo depender dos resultados apresentados, de uma eventual
tendncia de degradao e do prazo j aprovado para o produto.
Conforme Art. 19, caso o prazo de validade aprovado para o produto seja maior (36
meses, por exemplo), diante da apresentao de estudo nessas condies o prazo
ser reduzido para 24 meses.
O prazo ser mantido nos casos em que solicitado protocolo de estudo de
estabilidade ou quando apresentados estudos de estabilidade concludos.
Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade

para o qual apresentei protocolo?
Os estudos de estabilidade devem ser realizados com o(s) primeiro(s) lotes fabricados
aps a mudana. Nos casos em que a protocolizao da mudana exija provas
especificas, recomendvel que o lote que foi submetido aos testes seja utilizado para
a realizao de estudo de estabilidade.
Como deve ser realizado o perfil comparativo de

impurezas? Este teste deve ser realizado em laboratrio
REBLAS?
O perfil comparativo de impurezas uma anlise quantitativa e qualitativa dos perfis
de impureza encontrados para cada fabricante do frmaco ou rota de sntese utilizada.
Nesta anlise a empresa dever avaliar se ocorreram alteraes quantitativas ou
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qualitativas das impurezas e posteriormente realizar uma anlise do impacto dessas

variaes no processo produtivo, controle de qualidade, estabilidade do produto e
metodologia de anlise e especificaes do produto acabado.
Cabe lembrar que em qualquer alterao que a empresa realizar dever atender a
legislao de validao de metodologia analtica vigente.
No ser necessria nova validao nos casos em que a anlise do perfil comparativo
de impurezas no resultar em alteraes no controle de qualidade, estabilidade do
produto e metodologia de anlise e especificaes do produto acabado.
No ser necessrio que o perfil comparativo de impurezas seja realizado por
laboratrio REBLAS.
Para mudanas de protocolo individual paralelas a

mudanas de HMP, como devo apresentar a documentao?
Por exemplo, para uma mudana de local de fabricao (5d)
paralela com excluso de teste (2b), incluso de novo teste (2a)
e incluso menor de tamanho de lote (6f)?
Conforme Art. 9 da RDC 73/2016:
Art. 9 Nos casos de mudanas paralelas, a empresa dever protocolar cada mudana
individual apresentando documentao nica que contemple todas as provas relativas
a cada um dos assuntos de petio.
Portanto, no caso apresentado como exemplo a empresa dever enviar documentao

nica contemplando todas as mudanas. As mudanas 6f e 2b tambm devem ter sua
documentao apresentada no protocolo nico, e aps a aprovao devem ser
anexadas ao HMP subsequente. No necessrio reenviar a documentao que j foi
enviada no protocolo.
3.4. HMP
As peties classificadas como de HMP s podero ser
implementadas aps o protocolo do HMP?
No. Conforme as definies da Resoluo, o HMP um documento disponvel na
empresa. As peties classificadas como de HMP podem ser implementadas a partir
do momento que todas as provas requeridas estiverem anexadas ao HMP presente na
empresa, mesmo que a data de protocolo deste HMP ainda no tenha chegado. Por
exemplo:
Empresa pretende realizar uma mudana menor de processo de produo;
Empresa realiza todos os testes necessrios e anexa as provas ao HMP em
15/08/2017;
O ms de aniversrio do registro do produto abril de 2018;
A empresa passa por inspeo de ps-registro em 18/09/2017.
Neste caso, a implementao est autorizada a partir de 15/08/2017. O HMP deve ser
protocolado na Anvisa em abril de 2018, com esta mudana informada e todas as
provas anexadas. Na inspeo de ps-registro, caso a referida mudana j tenha sido
implementada, a empresa deve apresentar in loco o HMP com todas as provas
necessrias.
A lista de lotes qual se refere a alnea a do inciso II do

Art. 29 deve ser apresentada tambm para medicamentos
clones? Quais lotes devem constar nessa lista?
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Esta lista deve ser apresentada em todos os casos, inclusive para medicamentos
clones. Devem ser listados os lotes fabricados ou importados destinados detentora
do registro do medicamento ao qual o HMP se refere.
Para HMP protocolados at janeiro de 2018 com

mudanas somente da RDC 48/2009, necessrio enviar os
documentos previstos nas alneas a, b e c do inciso II do Art.
29 da RDC 73/2016?
No. Neste caso, a empresa pode justificar a ausncia desses documentos. Caso
qualquer mudana exclusiva de HMP de acordo com a RDC 73/2016 tenha sido
realizada, esses documentos devero ser apresentados.
Considerando o Art. 29, inciso I da RDC 73/2016, devem

ser includas em HMP todas as mudanas realizadas pela
empresa, inclusive aquelas que tiveram aprovao prvia da
Anvisa. Como essas mudanas devem ser includas?
As mudanas de implementao imediata exclusivas de HMP devem ser includas no
item Incluso de Mudanas de Produto e no como informao suplementar. Sempre
que houver mudanas deste tipo, o assunto do HMP passa a ser HMP com mudana
exclusiva de HMP. Para essas mudanas, a data de implementao corresponde
data em que as provas foram inseridas no HMP.
As mudanas de implementao imediata de protocolo individual devem ser includas

como incluso das mudanas de produto em mudana de expediente no HMP
correspondente ao perodo em que a mudana foi protocolada. No necessrio
anexar as provas, j que elas devem ser enviadas no protocolo individual a exceo
so os estudos de estabilidade atualizados, se for o caso.
As mudanas que no so de implementao imediata devem ser includas como

incluso das mudanas de produto em mudana de expediente no HMP
correspondente ao perodo em que foram aprovadas e ao perodo em que foram
implementadas. No necessrio anexar as provas, j que elas devem ser enviadas
no protocolo individual a exceo so os estudos de estabilidade atualizados, se for
o caso. Neste caso, a data de aprovao a data em que a mudana teve seu
deferimento publicado e a data de implementao a data em que a mudana foi
efetivada, que necessariamente ser igual ou posterior data de aprovao.
Esta lista de lotes prevista no inciso II do Art. 29 se

refere a todos os lotes que foram importados/fabricados, ou
somente queles liberados para comercializao?
A lista se refere aos lotes que foram fabricados/importados com inteno de serem
comercializados no mercado brasileiro, no necessariamente aos liberados para
comercializao.
Os demais documentos listados no inciso II do Art. 29,

alm da lista descrita na alnea a, devem ser apresentados para
medicamentos clones?
Estes documentos s devem ser apresentados para o medicamento clone caso sejam
os permitidos na RDC 31/2014, que trata especificamente sobre registro de
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medicamentos clone, uma vez que os demais documentos necessariamente sero

iguais aos do medicamento matriz.
Os mtodos de anlise previstos no inciso II do Art. 29

devem ser aqueles aplicados pelo fabricante ou pelo
importador?
Devem ser enviados ambos os mtodos de anlise: aqueles realizados pelo
importador e aqueles realizados pelo fabricante.
Considerando a lista de lotes prevista no inciso II do

Art. 29, no caso de produtos importados, deve ser informado o
tamanho do lote produzido ou a quantidade do lote importada?
Deve ser informado o tamanho do lote produzido.
Quanto ao documento previsto na alnea b do inciso II

do Art. 29 (ltima verso do(s) documento(s) contendo testes,
limites de especificao e mtodos analticos de controle de
qualidade do medicamento, conforme aprovado), esses dados
podero ser apresentados conforme a tabela prevista no
modelo de PATE?
Espera-se que sejam apresentados os documentos que so, de fato, utilizados pelos
setores responsveis pelo controle de qualidade. A tabela apresentada no PATE um
resumo contendo os cdigos e verses dos mtodos, e no os mtodos na ntegra.
Por isso, a princpio elas no atendem necessidade prevista no inciso II do Art. 29.
Quanto ao documento previsto na alnea b do inciso II

do Art. 29 (ltima verso do(s) documento(s) contendo testes,
limites de especificao e mtodos analticos de controle de
qualidade do medicamento, conforme aprovado), necessrio
enviar os documentos somente do produto acabado? Ou
tambm do IFA e dos excipientes?
necessrio enviar as especificaes e mtodos aprovados somente para o
medicamento, ou seja, para o produto acabado.
Como proceder no caso de HMP protocolado, por

engano, sem alguma das informaes previstas no Art. 29?
O protocolo do HMP sem as informaes previstas no Art. 29 configura
descumprimento da Resoluo e pode ser enquadrado em seu Art. 44.
Caso seja percebida pela empresa a falta de alguma informao ou dado no HMP, a
informao faltante deve ser imediatamente protocolada em um novo HMP, mesmo
que antes de 1 ano aps o HMP anterior com falta de informaes.
obrigatria apresentao de PATE em todos os HMP?

No. A apresentao do PATE obrigatria quando h mudanas ps-registro dentro
do perodo compreendido no HMP, sendo um PATE para cada mudana ou conjunto
de mudanas concomitantes / paralelas. No necessrio haver PATE em um HMP
sem mudanas ps-registro.
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De acordo com A RDC 73/2016, a especificao do

produto terminado um documento obrigatrio no HMP anual
do produto. Como proceder quando no houver atualizao
nas especificaes?
Conforme Art. 29, inciso II, alnea b, deve ser enviada a ltima verso do(s)
documento(s) contendo testes, limites de especificao e mtodos analticos de
controle de qualidade do medicamento, conforme aprovado. Se no houve mudana,
deve se enviar a mesma verso enviada no HMP anterior, que continua sendo a ltima
verso.
Como proceder para realizar duas mudanas paralelas,

no caso em que uma deve ser peticionada e outra deve apenas
ser includa no HMP?
Exemplificaremos com uma situao em que a empresa pretende realizar uma
alterao de local de fabricao de medicamento estril e uma incluso menor de
tamanho de lote
No momento da protocolizao da petio de alterao de local de fabricao a
empresa dever apresentar toda a documentao necessria para as duas peties e
descrever na justificativa tcnica tanto a alterao de local de fabricao, como a
incluso de um novo tamanho de lote.
Na poca do protocolo do HMP a empresa dever preencher uma linha para cada
mudana, separadamente, aps o deferimento da alterao de local de fabricao.
Ressalta-se que quando uma mudana de HMP for paralela ou concomitante a uma
mudana que no de implementao imediata, nenhuma das duas poder ser
implementada antes da aprovao, portanto ainda no deve ser inserida no protocolo
do HMP na Anvisa, porm deve estar disponvel no HMP da empresa. Deve ser
sinalizado no PATE da mudana principal quais so as mudanas paralelas ou
concomitantes e deve ser apresentada documentao que contemple todas as
mudanas. Aps aprovao, a mudana de implementao imediata deve ser
protocolada em HMP com a informao de que se trata de mudana paralela ou
concomitante mudana que j foi aprovada.
Quando uma mudana de implementao imediata com protocolo individual for
paralela a uma mudana que no de implementao imediata, ambas devem ser
protocoladas com documentao nica que contemple todas as mudanas, e ambas
devero aguardar anlise para implementao.
Como dever ser preenchido o HMP no caso de

medicamentos clones?
No caso de medicamentos clones, deve ser respeitado o disposto no Art. 20 da RDC
31/2014 (que dispe sobre medicamentos clones):
Art. 20. O protocolo do Histrico de Mudana do Produto - HMP, referente ao processo
clone, dever ocorrer em at 30 (dias) dias aps o protocolo do HMP do processo
matriz, independentemente da data de vencimento do registro do medicamento objeto
do processo clone.
Todas as mudanas ps-registro de HMP, com exceo daquelas descritas no 3 do
Art. 17 da RDC 31/2014, devem ser necessariamente protocoladas no HMP do clone
da mesma forma que foram no HMP do medicamento matriz.
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No caso de suspenso do procedimento simplificado,

como a empresa protocolar as alteraes que seriam de
implementao imediata pelo procedimento ordinrio?
Considerando que a suspenso do procedimento simplificado prevista no Art. 36 s
ser iniciada 360 dias aps a vigncia da norma, conforme Art. 45, ainda no foi
definido um fluxo para esta situao.
No HMP de um produto cujo mtodo sofreu reviso no

ms de envio do HMP, devido incluso de um novo teste para
anlise de substncias relacionadas, sendo uma mudana de
implementao imediata (enquadra-se como mudana 2.a),
porm, ainda no foi validada por ser uma incluso recente,
como proceder, visto que solicitado o relatrio de validao
do mtodo?
Ressalta-se que, conforme Art. 6 da RDC 73/2016, as mudanas de implementao
imediata sero permitidas quando todas as provas requeridas estiverem anexadas ao
HMP(...). No caso apresentado, se a validao ainda no foi anexada ao HMP, no
permitida a implementao da mudana.
Se todas as provas requeridas no forem necessrias, a empresa pode apresentar
justificativa, com nos Artigos 13 e 14 da Resoluo.
3.5. DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS

Os HMP protocolados aps a vigncia da Resoluo
podero conter mudanas de acordo com a RDC 48/2009?
Sim, desde que estas tenham sido implementadas antes da vigncia da RDC 73/2016.
Mudanas efetivadas na vigncia da RDC 48/2009 devem seguir ao disposto na RDC
48/2009, tanto no que se refere ao enquadramento quanto no tocante s provas
apresentadas.
Peties protocoladas em decorrncia de exigncias

de alteraes ps-registro ou renovao de registro podem ser
implementadas imediatamente?
Todas as peties de mudanas ps-registro, inclusive aquelas protocoladas em
decorrncia de exigncia, devem seguir ao disposto na RC 73/2016. Portanto, se a
mudana no for enquadrada como de implementao imediata, mesmo neste caso
ser necessrio aguardar anlise e aprovao da Anvisa.
3.6. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 1 (IFA)

O que seria considerado um fabricante do mesmo
grupo farmoqumico?
S sero consideradas empresas do mesmo grupo farmoqumico aquelas que estejam
submetidas a uma mesma poltica global de garantia da qualidade. Entende-se que
isso possvel nos seguintes casos:
Tanto o fabricante proposto quanto o aprovado so subsidirios do grupo
multinacional A, que tem uma poltica global de garantia da qualidade. Ambas
as empresas respondem a uma matriz.
O fabricante proposto a matriz de um grupo multinacional, e o aprovado
uma subsidiria deste grupo, estando sujeito mesma poltica de qualidade;
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O fabricante proposto subsidirio de um grupo multinacional e o aprovado a matriz

deste grupo, estando o fabricante proposto sujeito mesma poltica de qualidade que
o anterior.
Como sero tratadas mudanas de local de fabricao

do IFA sem alterao de endereo?
Considera-se que, se no vai haver alterao de endereo, os fabricantes aprovado e
proposto sero a mesma empresa e, portanto, do mesmo grupo farmoqumico. Desta
forma, esta mudana poder ser enquadrada como 1.b. se cumprir com as demais
condies desta mudana. Caso negativo, dever ser enquadrada como 1.c.
O fabricante de IFA importado para um medicamento

nacional informa ter vendido a tecnologia de produo do
respectivo IFA para outra empresa e, com isto, comunica que
ir descontinuar sua produo. A empresa que comprou a
tecnologia de fabricao do IFA poder continuar fornecendo o
insumo para o detentor do registro do medicamento no qual o
IFA utilizado no Brasil, porm este precisa regularizar os
dados do fornecedor perante esta Agncia. Dado que se trata
de venda de tecnologia, havendo manuteno de todas as
condies elencadas no item b do quadro 1, do Anexo I da
RDC 73/2016, seria possvel que a empresa enquadrasse esta
alterao neste mesmo item b e no no item c, mesmo no se
tratando de empresa do mesmo grupo farmoqumico?
A mudana 1.b. se aplica somente para mudanas em empresas do mesmo grupo
farmoqumico. Caso isso no ocorra, a mudana deve ser enquadrada como 1.c.
possvel protocolar como mudanas paralelas em

HMP mudana de local de fabricao do IFA do mesmo grupo
farmoqumico (1.b.) e mudana menor de produo do IFA
(1.d.)?
No. Entre as condies para mudana 1.b. consta que Devem se manter inalterados
rota de sntese, processo de produo, tamanho de lote, material de partida,
intermedirios, reagentes, solventes e especificaes do IFA. Portanto, se h
mudana no processo de produo em paralelo, as condies da mudana 1.b. no
foram cumpridas e a mudana deve ser protocolada como 1.c.
Quando ocorre mudana no local de fabricao do IFA

(mudana 1.c.) e o local proposto tem rota de sntese diferente
do aprovado, necessrio protocolar tambm mudana maior
de processo de produo do IFA (1.e.)?
No. Neste caso, a mudana no processo de produo do IFA concomitante
mudana de local e no precisa ser protocolada, conforme Art. 10 da RDC 73/2016:
Art. 10. Nos casos de mudanas concomitantes, o peticionamento deve ser referente
mudana principal e a informao sobre a mudana concomitante deve ser descrita na
justificativa.
Como deve ser classificada uma mudana na

embalagem do IFA?
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Esta mudana no configura alterao ps-registro no escopo da RDC 73/2016 e no

precisa ser protocolada. Ressalta-se que responsabilidade da empresa fabricante do
medicamento assegurar junto fabricante do IFA que sua qualidade assegurada
pela nova embalagem.
Caso o fabricante do IFA passe a fornecer um IFA

micronizado, com limites de tamanho de partcula que antes
no existiam, como deve ser tratada esta mudana?
A incluso de etapa de micronizao do IFA classificada como 1e - mudana maior
de produo do IFA, visto que no pode ser enquadrada como menor, j que implica
em alterao das especificaes da substncia ativa, alm de possvel alterao de
suas propriedades fsico-qumicas.
Paralelamente, a empresa dever protocolar a mudana 2h. Caso o fabricante do
medicamento tambm inclua o teste de tamanho de partcula, dever protocolar
tambm a mudana 2a.
Cabe considerar tambm o seguinte cenrio: se a etapa de micronizao for realizada
em outro local (diferente do local de produo do IFA atualmente registrado na
Anvisa), a empresa dever protocolar as alteraes 1b ou 1c, dependendo do caso.
Caso o fabricante do IFA deixe de realizar a

micronizao e a fabricante do medicamento passe a realiza-la
em outro local, como deve ser tratada esta mudana?
A micronizao faz parte da fabricao do IFA. Portanto, nesta situao, haver
mudana de local de fabricao do IFA (1.b. ou 1.c. conforme o caso).
Qual mudana deve ser protocolada para alteraes no

prazo de validade e/ou nos cuidados de conservao do IFA?
Esses tipos de mudana no esto no escopo da RDC 73/2016 e no precisam ser
protocoladas como mudanas ps-registro. Ressalta-se que isso no isenta a empresa
de cumprir a norma vigente para estudos de estabilidade em IFA e outras normas
relacionadas, como a de Boas Prticas de Fabricao.
Na tabela existe a informao de que fica facultado ao

fabricante do IFA enviar as informaes diretamente Anvisa.
Qual o procedimento para isso?
O fabricante do frmaco deve ser instrudo pelo detentor do registro a enviar os dados
para a Anvisa, com cdigo de assunto conforme abaixo:
10903 GENRICO- Aditamento- Documento submetido por terceiro
10905 MEDICAMENTO NOVO- Aditamento- Documento submetido por terceiro
SIMILAR- Aditamento- Documento submetido por terceiro.
10909
Qualquer mudana na rota de sntese do IFA deve ser

protocolada, inclusive aquelas em etapas iniciais?
Qualquer mudana na rota de sntese do IFA deve ser protocolada, seja em HMP (no
caso de mudana menor) ou por protocolo individual (no caso de mudana maior), a
depender do caso. Considera-se mudana na rota de sntese qualquer mudana que
ocorra em etapa posterior ao material de partida. No caso de dvidas sobre qual o
material de partida, sugerimos consultar a Nota Tcnica n 06-001/2015
COISC/GGINP/SUINP/ANVISA COIFA/GGMED/SUMED/ANVISA.
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Uma mudana no tamanho de lote do IFA pode ser

considerada mudana menor?
Este tipo de mudana pode ser enquadrado como 1.d. desde que cumpra com os
critrios estabelecidos para esta mudana.
Como proceder nos casos em que o fabricante do IFA

pretende terceirizar parte de sua sntese?
Se a parte da sntese a ser terceirizada posterior ao material de partida, considera-
se uma incluso ou substituio de fabricante do IFA, o que pode se enquadrar nas
mudanas 1.b. ou 1.c. conforme o caso.
Como deve ser considerada a mudana do fornecedor

de intermedirio do IFA?
Se o intermedirio est em etapa posterior ao material de partida, considera-se que
ocorreu mudana em local de etapa de fabricao do IFA, portanto a mudana ser
classificada como 1.b. ou 1.c. conforme o caso.
Se o composto referido como intermedirio est em etapa anterior ao material de
partida (isto , se ele faz parte da sntese do material de partida), a mudana no
configura alterao ps-registro.
No caso de dvidas sobre qual o material de partida, sugerimos consultar a Nota
Tcnica n 06-001/2015 COISC/GGINP/SUINP/ANVISA
COIFA/GGMED/SUMED/ANVISA.
Nas condies da mudana 1.b. informado que

devem ser mantidas as especificaes, porm tanto esta
mudana quanto a 2.h. (mudana nas especificaes pelo
fabricante de IFA) so de implementao imediata. possvel,
ento, que essas mudanas sejam protocoladas
paralelamente?
Para que a mudana na rota de sntese do IFA seja considerada menor, fundamental
que no haja mudana nas especificaes, pois caso haja, isso significa que o risco da
mudana deve ser melhor avaliado e, portanto, a mudana no pode ser enquadrada
como menor. Alm disso, importante ressaltar que a mudana 2.h. se refere a
alteraes feitas SOMENTE pelo fabricante do IFA, ou seja, o fabricante do
medicamento continua seguindo as mesmas especificaes, e o IFA deve passar
pelos mesmos testes quando submetido a eles pelo fabricante do medicamento. Desta
forma, de maneira geral no ser possvel protocolar as mudanas 1.b. e 2.h.
paralelamente.
A nica mudana relacionada ao IFA que pode ser protocolada em paralelo 1.b. a
atualizao de especificao decorrente de atualizao do compndio que j era
utilizado, pois neste caso entende-se que a mudana na especificao apenas seguiu
o disposto no compndio oficial.
Para as mudanas 1.c. e 1.e., sempre necessrio

realizar perfil de dissoluo comparativo com o medicamento
de referncia?
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No. O perfil de dissoluo comparativo com o medicamento de referncia deve ser

realizado somente nos casos em que for realizado estudo de bioequivalncia ou em
que o perfil de dissoluo substitua o estudo de bioequivalncia.
Para IFA obtidos por via enzimtica, aplicam-se as

mudanas 1.d. e 1.e.?
Sim. Os conceitos das mudanas 1.d. e 1.e., assim como os demais conceitos da
mudana do tipo 1, se aplicam aos IFA obtidos por qualquer via.
Com relao ao documento 4 (declarao do fabricante

do IFA que a validao do processo foi realizada), quais so as
expectativas da Anvisa quanto ao contedo deste documento?
Este documento deve ser uma declarao em papel timbrado do fabricante do IFA e
deve conter, no mnimo, uma afirmao assinada permitindo concluir que o processo
de produo pleiteado foi validado. Para tanto, recomenda-se que seja descrito um
resumo do processo, ou seja, utilizada uma designao que permita concluir que a
empresa se refere ao processo de produo pleiteado.
Por exemplo, se o documento est sendo enviado em uma petio de mudana de
produo do IFA na qual o solvente de cristalizao foi alterado de metanol para gua,
a declarao pode se referir ao processo com cristalizao por gua.
Sobre o documento 6 (laudo analtico de controle de

qualidade do fabricante do medicamento) necessrio sempre
realizar os testes de tamanho de partculas e polimorfismo que
esto descritos? Esses testes podem ser dispensados nos
casos em que o resultado irrelevante, por exemplo,
solues?
Os testes podem ser dispensados mediante justificativa tcnica. Entretanto, ressalta-
se que a justificativa no deve levar em considerao apenas o produto, mas tambm
a relevncia das caractersticas do IFA para a produo. Ou seja, embora o tamanho
de partculas e a forma cristalina do IFA no sejam crticos para a forma final do
produto quando este uma soluo, as mudanas nessas caractersticas podem
impactar o comportamento fsico do IFA e comprometer o processo de produo, por
exemplo, se a propriedade de deslizamento do p for alterada, possvel que haja
impacto na etapa de pesagem ou de mistura do IFA aos demais componentes, ou
ainda caso a velocidade de dissoluo do IFA seja alterada, possvel que haja
impacto no tempo necessrio para solubiliz-lo durante o processo de produo.
Portanto, uma justificativa para ausncia de qualquer teste no CQ do IFA,
notadamente quanto aos testes de tamanho de partcula e polimorfismo, precisa levar
em considerao o produto e o processo produtivo.
Com relao aos documentos 8 e 9, espera-se que

sejam enviadas validaes de todos os mtodos, inclusive os
mtodos microbiolgicos?
Espera-se que sejam enviadas as validaes de todos os mtodos pertinentes
mudana, (ou seja, de todos aqueles que precisaram ser revalidados em decorrncia
da mudana), desde que as outras validaes pertinentes ao produto j constem no
processo. Dependendo do caso, pode ser solicitada a validao de um mtodo que
ainda no conste no processo, ou pode ser questionada uma validao enviada
anteriormente.
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Sobre o documento 12, no est especificado o nmero

de lotes do IFA que precisam ser submetidos a estudo de
estabilidade. Quantos lotes seriam necessrios?
Conforme mencionado na descrio deste documento, os estudos devem ser
conduzidos conforme legislao especfica vigente. Atualmente, est vigente da RDC
45/2012, que estipula em seu Art. 13:
Art. 13. Os estudos de estabilidade acelerado e de longa durao devem ser
conduzidos com, no mnimo, trs lotes de insumos farmacuticos ativos.
Assim, conforme norma vigente, ser necessrio apresentar estudo de pelo menos 3
lotes para atendimento ao disposto no documento 12.
Sobre o documento 13, a que se refere a qualificao

de impurezas mencionada?
Esta qualificao de impurezas aquela definida na RDC 53/2015, ou seja, a
avaliao da segurana biolgica de um produto de degradao individual ou de um
dado perfil de impurezas em um nvel especificado. Observa-se que o documento
solicita a avaliao da necessidade desta qualificao, e no necessariamente que a
qualificao seja enviada. Esta avaliao deve ser realizada com base nas
especificaes de impurezas do IFA e os nveis considerados seguros, considerando a
dose proposta para o medicamento.
Sobre o documento 13, necessrio apresentar o perfil

comparativo de impurezas mesmo para os casos em que
haver substituio do local de fabricao do IFA com
apresentao de estudo de bioequivalncia?
Como regra, o perfil comparativo de impurezas necessrio em todos os casos,
inclusive no caso apresentado na pergunta. Caso o documento no seja apresentado,
sua ausncia dever ser justificada considerando no somente o fato de que novo
estudo de bioequivalncia est sendo apresentado, mas tambm os aspectos
pertinentes segurana e estabilidade do produto fabricado com os dois fabricantes
de IFA e a avaliao de adequao do mtodo de anlise ao perfil de impurezas do
novo local de fabricao.
Sobre o documento 13, esta avaliao se aplica ao

produto acabado ou ao IFA?
A avaliao se aplica ao IFA. Para avaliao do perfil de degradao do produto
acabado, considerar o disposto na RDC 53/2015. Tambm importante avaliar se a
seletividade do mtodo do produto acabado no foi afetada, mas essa avaliao
dever ser feita caso seja justificada a ausncia de nova validao para o produto
acabado, uma vez que este documento est previsto no documento 9.
Sobre o item 15 (relatrio de biodisponibilidade) qual a

expectativa da Anvisa quanto a quais alteraes de
propriedades fsico-qumicas do IFA que possam ter impacto
em sua biodisponibilidade?
Em primeiro lugar, importante considerar no somente as propriedades em si, mas o

IFA em questo. A alterao de uma mesma propriedade em um IFA pode ter impacto
na biodisponibilidade, enquanto em outro IFA no.
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Antes de discutir as propriedades do IFA que sofreram alterao, sugere-se discutir a

solubilidade deste IFA na faixa de pH fisiolgico e a velocidade de dissoluo deste
IFA na forma farmacutica. Tambm importante fazer consideraes sobre como
esperado que o IFA se comporte durante o processo de produo do medicamento
por exemplo, se esperado que ele seja dissolvido durante o processo (como em
algumas compresses por via mida).
Aps consideraes sobre o IFA e o processo produtivo, sugere-se discutir: forma e
comportamento cristalino, tamanho de partculas, higroscopicidade, possibilidade de
mudana de forma cristalina, entre outras.
Com relao ao documento 17 (estudo de

fotoestabilidade), ele se refere ao IFA ou ao medicamento?
O estudo de fotoestabilidade deve ser apresentado tanto para o IFA quanto para o
medicamento.
No peticionamento do HMP, existe o campo data da

aprovao da mudana. Com que data este campo deve ser
preenchido no caso de mudanas de implementao imediata?
Este campo deve ser preenchido quando for listada uma mudana que depende de
aprovao da Anvisa, por exemplo, no caso de mudanas que seriam de
implementao imediata mas dependem da aprovao porque so paralelas ou
concomitantes a mudanas que aguardam anlise.
No necessrio preencher este campo nos casos de mudanas classificadas como
de implementao imediata da RDC 73/2016 e que no so paralelas nem
concomitantes com mudanas que aguardam anlise.
3.7. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 2 E 3 (TESTES E MTODOS)

Qual a diferena entre teste e mtodo?
No contexto desta Resoluo, foram aplicados os seguintes conceitos de teste e
mtodo:
Teste: monitoramento, estimativa ou medida de determinado atributo de qualidade de
um produto. Por exemplo, teste de dissoluo, teste de teor, teste de produtos de
degradao. Sinnimo de ensaio.
Mtodo: procedimento padro adotado para determinado teste, que inclui todos os
parmetros de anlise, incluindo (mas no limitado a): tcnica (UV, HPLC, etc.),
condies da tcnica (comprimento de onda, tamanho da coluna, fase mvel, etc.),
concentrao de trabalho, rito de preparo da(s) amostra(s) e do(s) padro(es). Por
exemplo, o mtodo de dissoluo por HPLC, com coluna Y, concentrao X, com
tais condies de dissoluo.
Portanto, a incluso de teste (mudana 2.a.) refere-se ao incio de monitoramento de
um atributo de qualidade que at ento no era monitorado, estimado ou medido, sem
que nenhum outro parmetro deixe de ser (ex. no era realizada dissoluo, agora
passou a ser). J a incluso de mtodo complementar (mudana 2.g.) refere-se
incluso de outra forma de monitorar, estimar ou medir determinado parmetro, sem
que a forma antiga deixe de existir (ex. a dissoluo era monitorada pelo mtodo A,
agora o ser pelos mtodos A e B ou seja, todos os lotes sero liberados aps
anlise pelos mtodos A e B, e os mtodos A e B sero aplicados em todos os tempos
de todos os estudos de estabilidade).
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Para incluso de novo teste, no est previsto o

relatrio de desenvolvimento do mtodo de dissoluo. Esse
relatrio deve ser enviado?
Se a incluso de novo teste for para dissoluo, recomenda-se enviar relatrio de
desenvolvimento, como demonstrativo adicional de que o mtodo adequado.
A atualizao da referncia compendial (por exemplo,

USP 35 para USP 36) sem mudana de mtodo, deve ser
protocolada?
Esta mudana no precisa ser protocolada como mudana de mtodo, j que ela ser
enviada como informao complementar, conforme Art. 29, inciso II, alnea B.
Como deve ser enquadrada a mudana na

especificao do aspecto do IFA ou medicamento?
Se a mudana se caracterizar por um estreitamento dentro da faixa aprovada, ela
pode ser protocolada como mudana 2.c. Caso contrrio, deve ser protocolada como
mudana 2.d.
Para que a mudana seja considerada um estreitamento, deve-se avaliar se a
especificao proposta mais restritiva que a aprovada, isto , se TODAS as
amostras que cumprirem com a especificao proposta tambm cumpririam com a
aprovada. Caso isso no seja verdade, a mudana deve ser protocolada como 2.d.
Exemplos de mudanas de aspecto consideradas como estreitamento (2.c.):
Aprovada Proposta
Comprimido branco a amarelado Comprimido branco
Lquido lmpido a levemente turvo Lquido lmpido
Soluo incolor a azulada Soluo incolor a levemente azulada
P branco P branco, fino e de odor caracterstico
Exemplos de mudanas de aspecto consideradas como alargamento (2.d.):

Aprovada Proposta
Comprimido branco Comprimido branco a amarelado
Soluo incolor, de odor caracterstico Soluo incolor
Cristais amarelos em formato de agulha Cristais amarelos
Exemplos de mudanas que no so alargamento, mas devem ser consideradas como

2.d.
Aprovada Proposta
Comprimido branco Comprimido amarelado
Soluo incolor Soluo azulada
Emulso branca, de aspecto leitoso Emulso amarelada
Qualquer mudana de mtodo cromatogrfico dentro

da faixa de aceitao dos ajustes previstos no captulo 621 da
USP ser considerada uma mudana menor?
No. S se considera cumprida a condio 2 da mudana 2.e. quando a mudana est
dentro da faixa prevista no mesmo compndio ao qual o mtodo pertence. Assim, para
mtodos descritos em monografias da USP, uma mudana dentro da faixa de ajuste
do captulo 621 deste compndio considerada menor; para mtodos descritos na
Farmacopeia Europeia, uma mudana dentro da faixa de ajustes do captulo 2.2.46
pode ser considerada menor; o mesmo vale para qualquer compndio oficial aceito
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pela Anvisa. Ressalta-se que a classificao da mudana como menor no isenta a

empresa de apresentar validao do mtodo.
Tendo em vista a RDC 73/2016, no caso de alterao da

especificao e mtodo (na ntegra) de um compndio oficial
para outro, ou seja, adequao a outro compndio, por
exemplo, de Farmacopeia Brasileira para USP, em que haver
mudana de tcnica no cromatogrfica para tcnica
cromatogrfica (doseamento), podemos considerar como
Mudana Menor de Mtodo Analtico e enviar em HMP, visto
que essa mudana compreendeu UMA das condies descritas
no item 2.e, mesmo que ocorram outras alteraes e excluses
de testes que no se enquadrem como mudana menor?
As mudanas de mtodo/teste/especificao devem ser consideradas individualmente,
no em conjunto. Assim, no se pode considerar a excluso de um teste como a
mesma mudana que a de um mtodo no cromatogrfico para cromatogrfico se
essas alteraes no estiverem diretamente relacionadas. Portanto, no caso
apresentado, uma das mudanas pode ser considerada de implementao imediata se
cumprir as condies de mudanas 2.e. (por exemplo, se for de tcnica no
cromatogrfica para cromatogrfica), mas excluses que no esto relacionadas a
esta mudana no podero.
Em geral, no so recomendadas mesclagens de monografias, exceto quando
devidamente justificado, como por exemplo quando se inclui um teste de um
compndio que no era realizado conforme outro compndio.
A incluso de teste de produtos de degradao de

implementao imediata?
A incluso de um teste de produtos de degradao pode ser classificada como
mudana 2.a., sendo de implementao imediata, desde que nenhum outro teste ou
mtodo seja alterado.
Se determinado teste era realizado somente no

controle de qualidade e a empresa quer passar a realiza-lo no
estudo de estabilidade, ou vice-versa, esta mudana pode ser
considerada incluso de teste?
Sim, esta mudana uma incluso de teste (mudana 2.a.), desde que nenhum outro
teste ou mtodo seja alterado.
Se determinado teste era realizado, porm necessrio

mudar o mtodo para torna-lo indicativo de estabilidade, esta
mudana de implementao imediata?
A classificao desta mudana como de implementao imediata depender se ela
cumpre um dos critrios para mudana menor de mtodo (2.e.). Se ela no cumprir, a
mudana, a princpio, no pode ser considerada de implementao imediata.
Recomendamos, para casos assim, entrar em contato com a Anvisa atravs do
Anvis@tende, apresentando o caso concreto, inclusive as mudanas que deseja
realizar no mtodo, para que ele seja avaliado.
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necessrio que todas as condies da mudana 2.e.

sejam cumpridas para que o mtodo seja considerado menor?
No. Conforme descrito nas condies, pelo menos UMA delas deve ser cumprida.
Seguem abaixo alguns exemplos:
Exemplo 1: mtodo de impurezas era baseado na USP 38 e era por CCD. Na USP 39
o mtodo passou a ser por HPLC. A mudana considerada menor porque cumpre
com a condio 1.
Exemplo 2: em um mtodo interno validado, por HPLC e isocrtico, prope-se alterar o

comprimento da coluna de 150mm para 250mm, mantendo sua composio qumica
(C18) e mantendo a mesma fase mvel. A mudana considerada menor porque
cumpre com a condio 4.
Exemplo 3: em um mtodo interno validado, por CG e por gradiente de temperatura,

prope-se alterar o comprimento da coluna de 20m para 30m, mantendo sua
composio qumica (DB-1). A mudana no cumpre com as condies 1 e 2 porque o
mtodo interno, no cumpre com a condio 3 porque o mtodo j era
cromatogrfico e no cumpre com a condio 4 porque o mtodo por gradiente.
Neste caso, a mudana considerada maior.
Exemplo 4: em um mtodo interno validado, por HPLC e isocrtico, prope-se alterar o

solvente utilizado na fase mvel de acetonitrila para metanol, mantendo a composio
qumica da coluna (C18). A mudana no cumpre com as condies 1 e 2 porque o
mtodo interno, no cumpre com a condio 3 porque o mtodo j era
cromatogrfico e no cumpre com a condio 4 porque o houve alterao na
composio qumica da fase mvel. Neste caso, a mudana considerada maior.
A mudana de mtodo de um compndio oficial para

outro considerada mudana menor?
Este tipo de mudana s ser considerado menor se cumprir uma das condies
descritas no item 2.e. Caso contrrio, esta mudana ser classificada como maior
(2.f.).
A mudana de um mtodo interno para um descrito em

compndio oficial considerada mudana menor?
Este tipo de mudana s ser considerado menor se cumprir uma das condies
descritas no item 2.e. Caso contrrio, esta mudana ser classificada como maior
(2.f.).
A mudana de pH da fase mvel pode ser considerada

mudana menor?
A mudana de pH da fase mvel s poder ser considerada menor se estiver dentro
da faixa descrita em captulo geral do compndio oficial no qual se encontra o mtodo.
Caso contrrio, a mudana dever ser considerada maior.
Mudanas nos critrios de verificao do sistema

(System Suitability) do mtodo podem ser consideradas
menores?
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Esse tipo de mudana s poder ser enquadrado como menor ou maior dependendo
do caso concreto.
A mudana de um mtodo biolgico ou microbiolgico

de interno para farmacopeico pode ser considerada mudana
menor de mtodo (2.e.)?
No, porque a mudana no se deu para adequao a compndio oficial que j era
utilizado. Da mesma forma, a mudana de um mtodo descrito em um compndio para
um descrito em outro compndio no considerada mudana menor.
Caso a mudana seja para adequao a compndio que j era utilizado, ela poder
ser considerada menor.
Qual mudana deve ser considerada para excluso de

um teste somente no estudo de estabilidade, quando este teste
for mantido no controle de qualidade?
Deve ser considerada mudana 2.b. (excluso de teste ou mtodo obsoleto).
Como deve ser classificada a mudana de injeo

lquida para injeo via headspace em um mtodo por
cromatografia gasosa?
Esta mudana no se enquadra nas condies para mudana menor de mtodo e
deve ser considerada mudana maior de mtodo (2.f.).
A alterao do volume de coleta no mtodo de

dissoluo e/ou do volume de descarte deve ser considerada
uma mudana de mtodo?
Em geral, esta mudana ser considerada mudana menor de mtodo (2.e.) j que
no se alteram os parmetros de dissoluo (aparato, meio e velocidade).
A mudana do mtodo de densidade relativa, que antes

era realizada por picnmetro e passar a ser realizada pelo
densmetro digital, pode ser considerada mudana menor de
mtodo?
Sim, esta mudana pode ser considerada mudana menor de mtodo (2.e.) uma vez
que ambos os procedimentos so previstos pela Farmacopeia Brasileira e
considerando ainda que a mudana reflete uma automao.
Se determinado produto tem sua uniformidade de

contedo atualmente realizada conforme mtodo de teor,
porm se enquadraria nos critrios farmacopeicos para
uniformidade por peso, possvel realizar esta mudana como
mudana menor de mtodo?
Sim. Este tipo de alterao poderia ser enquadrado como mudana menor de mtodo
analtico, sob o argumento que A mudana deve estar dentro da faixa prevista em
captulo geral do compndio ao qual o mtodo pertence.
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No caso de uma excluso de teste ou de mtodo para

adequao monografia do compndio oficial que j era
utilizada pelo produto, ela poderia ser protocolada como
mudana menor de mtodo?
A excluso de teste ou mtodo para adequao monografia de compndio oficial
que j era utilizado pela empresa se enquadra como mudana menor de mtodo (2.e).
No caso de uma mudana de mtodo microbiolgico,

como por exemplo contagem total de bactrias aerbias, para
adequao a compndio oficial que j era utilizado, ela pode
ser considerada mudana menor de mtodo?
Sim, esta mudana pode ser considerada menor, desde que seja exclusivamente
decorrente de adequao a mtodo de compndio que j era utilizado.
O campo "condies" para as alteraes "a" a "g" cita

que "Refere-se a mudanas realizadas pelo fabricante do
medicamento". Isto significa que estes assuntos de petio
devem ser peticionados apenas no caso de alteraes no CQ
do produto acabado?
No. Todas as mudanas do tipo 2 referem-se tanto a mudanas no mtodo do IFA
quanto do medicamento. A condio descrita nas mudanas 2.a. a 2.g. quer dizer que
a mudana foi realizada pelo fabricante do medicamento (seja no mtodo do IFA ou do
medicamento). Quando as mudanas no mtodo do IFA so realizadas somente pelo
fabricante do IFA, deve-se utilizar o assunto da mudana 2.h.
Para os casos em que o fabricante do IFA altera a

especificao e mtodo do IFA e devido a esta alterao
consequentemente o fabricante do medicamento tambm ter
que alterar sua especificao e mtodo do IFA, essas
mudanas se enquadraria como mudana 2h, pois partiu do
fabricante do IFA fazer esta alterao?
Se houver mudana no mtodo ou na especificao pelo fabricante do medicamento,
a mudana ser considerada 2.a. a 2.g. conforme o caso. A mudana 2.h. se aplica
aos casos em que a mudana foi feita somente pelo fabricante do IFA.
Nos casos em que a empresa adota o mtodo de

solventes residuais previsto no captulo geral da Farmocopeia
Americana (USP) e deseja alterar para um mtodo interno,
validado e mais especfico, sem implicar em alteraes da
especificao/limites dos solventes j controlados, poderamos
enquadrar tal mudana como alterao menor de mtodo
analtico de implementao imediata (letra E da tabela 2)?
A mudana s poder ser enquadrada como menor de mtodo se cumprir com as

condies descritas para mudana menor de mtodo (que no incluem o caso
apresentado na pergunta). Caso contrrio, a mudana ser considerada maior de
mtodo (2.f.).
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Para mudanas do tipo 3, necessrio enviar a

descrio dos mtodos ou possvel apenas referenciar as
monografias dos compndios que foram seguidos?
necessrio enviar descrio do mtodo, feita pela prpria empresa. Em muitos
casos, os compndios no trazem detalhes quanto ao preparo da amostra, etapas de
diluio e outras caractersticas menores do mtodo. Desta forma, necessrio que a
descrio completa do mtodo seja enviada pela empresa.
As mudanas dos mtodos dos excipientes

decorrentes exclusivamente de atualizao de monografia de
compndio reconhecido pela Anvisa que j era utilizado antes
precisam ser protocoladas?
No. Para excipientes, quando a empresa permanecer seguindo o compndio que j
era utilizado antes, no ser necessrio protocolar a mudana de mtodo
individualmente nem em HMP. Esse tipo de mudana precisa ser protocolado no caso
de IFA e medicamentos (mudanas do tipo 2.e.), mas no para as do tipo 3.
Para um mtodo de excipiente que siga por completo o

determinado em compndio oficial reconhecido pela Anvisa, e,
adicionalmente a empresa decidir pela incluso de novos
testes que estejam presentes em outro compndio oficial
(monografia ou captulo geral), necessrio elaborar PATE e
informar em HMP?
Esta mudana configura mudana no controle de qualidade do excipiente e deve ser
tratada como mudana 3.a.
As mudanas nos mtodos analticos de excipientes e

IFA implementadas antes da vigncia da RDC 73/2016 precisam
ser protocoladas em HMP?
At a vigncia da RDC 73/2016, as mudanas ps-registro devem seguir o disposto na
RDC 48/2009, portanto mudanas em mtodos de excipientes e IFA implementadas
na vigncia da RDC 48/2009 no precisam ser protocoladas. Recomenda-se que, no
primeiro HMP na vigncia da RDC 73/2016, os mtodos atuais de IFA e de excipientes
sejam enviados como informao suplementar.
Para mudanas do tipo 2 e 3, nas quais necessrio o

envio de laudos analticos de Controle de qualidade da
condio proposta, permitido a apresentao de laudos
analticos de lotes j disponveis na empresa ou obrigatrio
que o laudo seja da prxima entrada do material no Controle de
Qualidade?
No h previso na norma de que o laudo seja necessariamente da prxima entrada
do material, portanto, permitido apresentar laudo de anlise de materiais j
disponveis conforme as condies analticas aprovadas e propostas, desde que o lote
esteja dentro de seu prazo de validade.
Sobre o documento 3, obrigatrio que os laudos

apresentados sejam do mesmo lote?
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Essa necessidade no est prevista na norma, portanto no obrigatrio que o

mesmo lote seja analisado pelas duas condies. Ressalta-se que a equivalncia
entre os mtodos deve ser avaliada conforme previsto no documento 12.
Em relao ao documento 12 das mudanas do tipo 2 e

documento 4 das mudanas do tipo 3 (dados que demonstrem
que o mtodo analtico proposto pelo menos equivalente ao
mtodo aprovado), quais as expectativas da Anvisa sobre o
que deve ser enviado para esta demonstrao?
Para os casos em que se substituir um mtodo por outro para realizao do mesmo
teste, necessrio comparar os resultados obtidos com os dois mtodos, para que se
assegure que o mtodo equivalente ou melhor que o anterior. Equivalente ou
melhor so conceitos que dependero do objetivo do teste em questo.
Se o teste for para produtos de degradao, por exemplo, ser equivalente um
mtodo que detecte os mesmos produtos de degradao que o anterior, ou ser
melhor um mtodo que detecte mais produtos de degradao. Neste caso, essa
equivalncia poderia ser demonstrada comparando os resultados de produtos de
degradao de amostras submetidas condio de degradao forada.
Se o teste for para teor ou dissoluo, por outro lado, ser equivalente um mtodo
que gere resultados semelhantes a outro com variabilidade analtica comparvel. Pode
ser melhor um mtodo que tenha menor variabilidade analtica. Neste caso, ser
necessrio comparar os resultados do mtodo antigo com os do mtodo novo, quanto
ao resultado mdio e quanto variabilidade analtica. Os resultados de preciso da
validao dos dois mtodos podem ser usados para comparar sua variabilidade
analtica ou, se necessrio, pode se realizar novo ensaio de preciso para os dois
mtodos, com o mesmo lote do produto, a fim de determinar o resultado mdio e a
variabilidade eliminando a possvel influncia do lote. Recomenda-se submeter os
resultados e as varincias dos dois mtodos a testes estatsticos (como teste t, teste f,
comparao dos intervalos de confiana, etc.), com as devidas consideraes
analticas, para se concluir pela sua equivalncia.
Para os casos em que a avaliao descrita acima foi realizada e no se concluiu por
melhoria ou equivalncia, a mudana proposta s poderia ser aceita mediante
apresentao de melhoria em outros aspectos, tais como segurana do trabalho,
impacto ambiental, entre outros. Essa discusso seria avaliada caso a caso.
Ressalta-se que essa discusso dispensada para mudanas de mtodos de
excipientes quando se tratarem de mtodos compendiais.
3.8. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 4 (COMPOSIO)

Em qual mudana se enquadra a excluso de marcao
com tinta?
A excluso de marcao com tinta se enquadra no item 4.c.
A mudana de fornecedor de excipiente se enquadra

como alguma mudana ps-registro?
Se no houver mudana na especificao ou nos mtodos de anlise do fabricante do
medicamento, a mudana de fornecedor do excipiente por si s no configura
alterao ps-registro.
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Caso existam dois locais de fabricao do

medicamento e somente um deles tenha interesse em incluir
uma marcao com tinta, como se deve proceder?
No se considera aceitvel a existncia de um mesmo medicamento (mesma
apresentao comercial/mesmo nmero de registro) no mercado com duas
composies diferentes. Isso poder acarretar confuso em relao verdadeira
natureza, procedncia e qualidade da parte do usurio. Por este motivo, as mudanas
do tipo 4 (com exceo da 4.n.) so todas do tipo alterao, mudana ou
substituio. No permitida a produo concomitante do mesmo medicamento com
composies diferentes. Desta forma, caso exista mais de um local de fabricao,
qualquer mudana do tipo 4 (exceto a 4.n.) necessariamente se aplica a todos os
locais.
Para mudana menor de excipiente em formas

farmacuticas slidas (4.j.), permitido que a mudana cause
alterao do peso mdio do produto?
Sim, desde que no haja nenhuma outra mudana nas suas especificaes e nas
suas caractersticas de desempenho, e que as demais condies para mudana 4.j.
sejam cumpridas, como permanecer dentro da faixa originalmente especificada.
importante ressaltar que quando houver mudana no peso mdio do produto, haver
mudana na % p/p de todos os componentes, mesmo aqueles que tem sua
quantidade inalterada. Assim, o efeito aditivo das alteraes provavelmente ser mais
alto do que quando no h mudana no peso mdio.
Por exemplo, em um comprimido de 100mg, se forem acrescentados 5mg de diluente,

o novo peso mdio ser 105mg. Embora a mudana no diluente esteja dentro do limite
de 5,0%, dificilmente o efeito aditivo das alteraes estar dentro deste limite, pois
cada um dos componentes ter mudanas na %p/p que devero ser adicionadas.
Para formas farmacuticas semisslidas, a somatria

das alteraes de excipientes no poder ultrapassar 5% do
qu?
A somatria das alteraes de excipientes se refere ao efeito aditivo da alterao de
cada excipiente, calculada conforme determinado no item 2a do Anexo III da RDC
73/2016. A soma da variao da porcentagem dever ser feita em mdulo e no inclui a
alterao no diluente nos termos do item 2c do mesmo anexo.
De acordo com a RDC 73/2016, para formas

farmacuticas em soluo, podemos enquadrar uma mudana
como alterao menor de excipiente se o componente variar
em 10% da sua quantidade no produto. Dessa forma, se a
quantidade do edulcorante na frmula aprovada 3 mg/mL, a
quantidade mxima que poderia ser adicionada ou retirada
para que a mudana seja enquadrada como alterao menor
seria 0,3 mg/mL. O entendimento est correto?
Sim, o entendimento est correto.
As mudanas menores de excipientes (4.f., 4.h. e 4.j.)

informam em suas condies sem alterao nas
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especificaes do produto acabado e dos excipientes). O que

isso significa?
A condio mencionada significa que no pode haver mudana na especificao do
produto decorrente da alterao menor de excipiente (por exemplo, mudana de
aspecto), e tambm no aplicvel como alterao menor de excipiente uma
mudana nas especificaes dos excipientes.
Para os casos em que as especificaes e mtodos de anlise dos excipientes foram
alterados (ex. incluso de testes, alargamento ou estreitamento de faixa, etc.) a
mudana a ser protocolada a mudana 3.a. Para os casos em que um tipo diferente
de excipiente vai ser utilizado (por exemplo, mudana de celulose tipo 101 para tipo
102, ou lactose monoidratada para lactose anidra, ou ainda lactose de diferentes
especificaes), mesmo que os excipientes tenham o mesmo nmero de DCB, a
mudana dever ser protocolada como uma mudana maior de excipientes, e seu
enquadramento ser determinado conforme clculos do Anexo III. A necessidade de
apresentar estudo de bioequivalncia depender do enquadramento da mudana e
tambm de avaliao tcnica por parte da empresa da possibilidade da mudana
alterar a biodisponibilidade do produto.
Como sero enquadradas as mudanas de excipientes

quando a alterao se referir mesma substncia (mesma
DCB) com diferente designao, como, por exemplo: lactoses
de diferentes malhas, celulose PH 101 para PH 102 ou acar
slido para acar lquido?
Para esses casos, o excipiente com designao diferente deve ser considerado como
novo excipiente para fins de classificao, ou seja, trata-se de uma alterao
qualitativa. Por exemplo, quando ocorrer troca de lactose anidra para lactose
monoidratada em um comprimido.
Quais so as expectativas da Anvisa com relao ao

documento 4, mais especificamente quanto aos testes de
desempenho in vitro no caso de formas farmacuticas em que
o perfil de dissoluo no aplicvel?
Das formas farmacuticas para as quais o perfil de dissoluo no aplicvel, temos:
Solues aquosas e ps que, aps reconstitudos, formam solues aquosas:
at o momento, no se conhece ensaio comparativo de desempenho in vivo
para esta forma farmacutica, portanto, no h expectativa de que nenhum
ensaio comparativo de desempenho seja enviado;
Gases: idem a solues;
Sprays e aerossis nasais ou pulmonares de liberao imediata: considerar
Nota Tcnica 001/2013/CEFAR/GTFAR/GGMED/Anvisa
Semisslidos tpicos: considerar Captulo Geral da Farmacopeia Americana
General Chapters: <1724> SEMISOLID DRUG PRODUCTS-PERFORMANCE TESTS.
Como sero classificadas as mudanas de formas

farmacuticas que so slidas, mas aps reconstituio se
tornaro lquidas (ex. p para soluo, p para suspenso)?
Essas formas farmacuticas devem ter sua classificao conforme sua forma final,
logo antes do uso. Desta forma, um p para suspenso deve ter uma mudana de
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excipiente considerada como a de uma suspenso, e um p para soluo como de

uma soluo.
Uma incluso de excipiente responsvel por cor e

sabor pode se enquadrar como mudana do tipo 4.m.?
No. Conforme descrito nas condies da mudana 4.m. Refere-se excluso ou
alterao quantitativa e/ou qualitativa de excipientes(...), portanto uma incluso no
se enquadra neste tipo de alterao. Este tipo de mudana se enquadraria como 4.n.,
se o excipiente for responsvel exclusivamente por dar cor e/ou sabor.
Gostaramos de ratificar o entendimento da empresa

em relao ao enquadramento dos assuntos "m" e "n" do item
5 (M-mudana de excipientes responsveis pela cor e sabor)
(N- incluso de nova apresentao por alterao de sabor ).
Caso a empresa deseje fazer uma alterao de cor ou sabor de
um produto j registrado, o mesmo deve-se enquadrar na letra
M e o nmero de registro permaneceria o mesmo. Se o
entendimento estiver correto, em relao ao nome comercial, o
mesmo ser atualizado caso tenha como suplemento a cor ou
o sabor? Caso a empresa queira registrar um novo sabor para
determinado produto, deve enquadrar na letra N. Neste caso
ser publicado novo nmero de registro e o produto com o
outro sabor permanecer registrado.
As mudanas 4.m. no geram um novo nmero de registro, nem poder ser alterado o
suplemento de cor ou sabor, j que as alteraes enquadradas neste item no podem
resultar em alteraes nas especificaes do produto acabado. Um exemplo de
mudana do tipo 4.m. seria a alterao na quantidade de essncia de morango
adicionada ao produto.
Nos casos de mudanas 4.n. haver a publicao de novo nmero de registro,
podendo a empresa manter o sabor previamente registrado. Caso a empresa deseje
alterar o sabor, sem interesse em manter a apresentao previamente registrada
(alterando em definitivo a especificao do produto acabado), dever ser peticionada
mudana do tipo 4.n. e informado na petio quais as apresentaes devero ser
canceladas. Neste caso, a Anvisa proceder com o cancelamento das apresentaes
solicitadas.
O documento 13 solicita "Dados que demostrem a

equivalncia entre especificaes e as caractersticas de
desempenho do medicamento aprovado e do medicamento
proposto, tanto do comprimido inteiro quanto partido. O que
deve ser apresentado para cumprir este item?
Devem ser enviados todos os dados necessrios para comprovar que o comprimido,
quando partido, equivale ao comprimido inteiro do ponto de vista de qualidade e
desempenho.
- Para formas farmacuticas de liberao imediata: os ensaios que devem ser
realizados nas partes do comprimido incluem: uniformidade de doses unitrias, perda
de massa na faixa de dureza proposta para o medicamento, friabilidade e dissoluo.
- Nos casos em que o comprimido de liberao modificada pode ser partido, como por
exemplo, comprimidos com microgrnulos revestidos: alm dos ensaios acima, deve
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ser avaliada a dissoluo na faixa de dureza proposta e deve ser apresentada

discusso acerca da semelhana entre os perfis de dissoluo do comprimido inteiro
versus partes.
Alm dos testes supramencionados, a empresa dever avaliar os testes realizados
para os comprimidos ntegros que so aplicveis aos comprimidos partidos como, por
exemplo, teor e produtos de degradao.
No controle de qualidade (rotina) e pelo menos nos tempos inicial e final dos estudos
de estabilidade acelerado e de longa durao, a empresa dever efetuar a partio
dos comprimidos e realizar as anlises descritas anteriormente. Caso o estudo de
longa durao no esteja finalizado quando da submisso ou no momento de anlise,
a empresa dever apresentar os resultados referentes ao ltimo tempo de estabilidade
disponvel.
Quanto ao estudo de estabilidade em uso (comprimidos partidos), a empresa dever
desenhar o estudo observando a simulao de uso conforme o caso mais crtico
descrito na posologia e nos cuidados de conservao do produto, com avaliao de 3
lotes, pelo menos nos tempos inicial e final dos estudos de estabilidade acelerado e de
longa durao. Caso o estudo de longa durao no esteja finalizado quando da
submisso ou no momento de anlise, a empresa dever apresentar os resultados
referentes ao ltimo tempo de estabilidade disponvel. As informaes sobre os
cuidados de conservao dos comprimidos partidos, suportadas pelo estudo realizado,
devem ser inclusas na bula, em linha com o inciso II, 1 do artigo 14 da Resoluo -
RDC n 47/2009. Outras referncias que podem ser consultadas:
- Farmacopeia Europeia (captulo geral Tablets);
- Farmacopeia Internacional (Monographs: Dosage forms: General monographs:
Tablets);
- Farmacopeia dos Estados Unidos (captulo geral <705> Quality attributes of tablets
labeled as having functional score);
- Guia FDA Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation;
- SANTEN, E. V.; BARENDS, D. M.; FRIJLINK, H. W. Breaking of scored tablets: a
review. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 53 (2002); p. 139-
45;
- SHAH, R.B., COLLIER, J.S., SAYEED, V.A., BRYANT, A., HABIB, M.J. AND KHAN,
M.A., 2010. Tablet splitting of a narrow therapeutic index drug: a case with
levothyroxine sodium. Aaps Pharmscitech, 11(3), pp.1359-1367.
No item 4, F e H (mudana menor de excipientes para

formas farmacuticas em soluo e semisslidos
respectivamente ) documento 17. "Resultados e discusso do
teste de eficcia do sistema conservante e avaliao do
sistema antioxidante, quando estes forem utilizados na
formulao." Por que esses documentos so requisitados,
considerando que no houve mudana no sistema
conservante?
Ainda que estes itens da resoluo no permitam alteraes de excipientes com

funo conservante, considerado que algumas modificaes na formulao podem
impactar no sistema conservante, por exemplo, nas situaes em que seja alterada a
osmolaridade ou a fora inica da soluo. Portanto, esperado que seja apresentada
uma discusso acerca do impacto que a mudana na formulao provoca no sistema
conservante, cabendo tambm justificativa embasada para a sua ausncia.
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Quais as expectativas a Anvisa quanto avaliao do

sistema antioxidante, prevista no documento 17?
Deve ser enviado racional tcnico sobre o impacto da mudana no sistema
antioxidante. A eficcia do sistema antioxidante um atributo de qualidade importante
que deve fazer parte da especificao de certos produtos (conforme mencionado no
guia Q6A do ICH, pgina 17, item e e pgina 20, item h).
Quando a mudana ocorrer diretamente em excipiente com funo antioxidante, esta
avaliao dever discutir se a nova concentrao de antioxidante ainda tem eficcia
suficiente para evitar oxidao do produto, no somente durante o seu prazo de
validade, mas tambm aps sua exposio ao ar ambiente, como, por exemplo, aps
abertura da embalagem, principalmente se uma mesma embalagem contm vrias
doses do produto.
Quando a mudana no ocorrer em excipiente com funo antioxidante, deve ser
discutido se no h impacto indireto no sistema antioxidante, como pode ocorrer, por
exemplo, no caso de mudanas em excipientes que contem perxidos como
impurezas.
Caso a discusso j seja suficiente para assegurar a eficcia do sistema, nenhum
teste adicional ser necessrio. Caso algum teste adicional seja necessrio, aps
discusso apresentada pela empresa, sugere-se seguir literaturas reconhecidas
internacionalmente para eficcia de sistemas antioxidante, como, por exemplo, teste
de Estabilizao do radical livre DPPH (W. Brand-Williams, M. E. Cuvelier e C. Berset
Use of a Free Radical Method to Evaluate Antioxidant Activity, 1995).
Como as suspenses no se enquadram nas formas

farmacuticas citadas nas mudanas 4.f. a 4.k., entende-se que
elas se enquadram em caso tpico de mudana 4.l. Entretanto,
nesta mudana, est prevista a apresentao do estudo de
bioequivalncia. Este documento ser mesmo necessrio para
qualquer mudana de excipientes em suspenses?
No expectativa da Anvisa de que todas as mudanas do tipo 4.l. necessariamente
tenham apresentado estudo de bioequivalncia. Entretanto, no existe base tcnica
para que o estudo seja dispensado em carter generalista, como ocorre, por exemplo,
nas mudanas de formas farmacuticas slidas, nas quais as tabelas de limites de
alteraes j esto bem estabelecidas internacionalmente.
Por isso, a nica opo razovel do ponto de vista tcnico-cientfico que as
suspenses sejam enquadradas como formas farmacuticas sujeitas a mudana d tipo
4.l. e que o estudo de bioequivalncia seja previsto em casos gerais, podendo a sua
ausncia ser justificada tecnicamente com base no Pargrafo nico do Art. 13. Essa
justificativa deve englobar os aspectos do produto, a magnitude da mudana e os
possveis efeitos do excipiente que est sendo alterado na biodisponibilidade do
produto.
Dentre todos os documentos necessrios para o

protocolo da mudana 4k, deve-se apresentar uma discusso
sobre a escolha do excipiente e dados de compatibilidade
entre os componentes do medicamento, os novos excipientes
e a embalagem. Quando o medicamento possui 3
concentraes, proporcionais e que cumprem com os
requisitos da RDC 37/2011, possvel conduzir o estudo de
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compatibilidade ativo-excipiente apenas com a maior

concentrao?
A empresa deve avaliar a possibilidade de aplicar os dados da validao de uma
concentrao para as demais com base no caso concreto, considerando as diferenas
entre as formulaes, concentraes e os impactos no processo produtivo. A
proporcionalidade nos termos da RDC 37/2011 no , por si s, argumento suficiente
para assegurar isso. No caso de concentraes exatamente proporcionais (isto , com
exatamente a mesma composio qualitativa e a mesma relao frmaco/excipiente
para todos os excipientes), recomenda-se que a empresa avalie o impacto dos
diferentes tamanhos de comprimido ou enchimento de cpsula no processo, e se a
maior concentrao for considerada a mais crtica, que a empresa envie racional
tcnico e apresente ao estudo apenas desta concentrao.
Quando existe mais de um fabricante de IFA aprovado,

com a mesma rota de sntese, o estudo de compatibilidade
pode ser realizado com apenas um fabricante?
Alm de apresentarem a mesma rota de sntese, se for demonstrado que os IFA
fabricados pelos dois fabricantes tm as mesmas propriedades fsico-qumicas e que
suas propriedades fsicas (ex. tamanho de partculas) so comparveis, a empresa
poder apresentar racional e realizar a validao somente para um dos fabricantes,
demonstrando que essa validao atesta a confiabilidade do processo quando ambos
os fabricantes so utilizados.
3.9. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 5 (LOCAL DE FABRICAO)

Como ser o procedimento para anlise e
implementao da mudana 5.g.? A empresa poder
implementar esta mudana caso a Anvisa no se manifeste em
180 dias?
A empresa deve aguardar manifestao favorvel da Anvisa e no pode implementar
esta mudana se no houver esta manifestao. A primeira manifestao da Anvisa
(que pode ser deferimento, indeferimento ou exigncia) deve ser em prazo de at 180
dias, porm a mudana s poder ser implementada aps manifestao final e
favorvel da Anvisa.
O prazo de 180 dias previsto para mudana de local de

fabricao de medicamentos estreis se aplica mesmo se
houver mudanas paralelas?
Se houver somente mudanas paralelas ou concomitantes de implementao
imediata, o prazo se aplica. Se houver mudanas paralelas que aguardam anlise, o
prazo no se aplica.
Caso a mudana de local de fabricao de

medicamento estril seja realizada para outra planta
exatamente com os mesmos equipamentos, ela pode ser
considerada de implementao imediata?
No. Mudanas de local de fabricao de medicamentos estreis se enquadram na
mudana 5.g., que no passvel de implementao imediata. Se o medicamento
estril tambm for de liberao modificada, ser considerada a mudana 5.f., que
tambm no de implementao imediata.
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Entre os documentos da mudana 5.c. (incluso ou

substituio de local de embalagem primria) consta o
relatrio sumrio de validao do processo (documento 7).
Quais as expectativas da Anvisa caso somente o local de
embalagem primria tenha sido modificado?
Neste caso, deve ser enviado o relatrio sumrio de validao somente referente
parte que foi modificada, ou seja, embalagem primria.
A mudana 5.d. permite a implementao imediata,

porm no prev a possibilidade de mudanas concomitantes
de equipamentos, somente a automatizao. Desta forma,
possvel protocolar uma alterao de local de fabricao de
medicamento de liberao convencional (5.d.) com uma
alterao de equipamento concomitante?
No. Conforme Art. 10, 1, As nicas mudanas que sero consideradas como
concomitantes so aquelas explcitas nesta norma. Caso a mudana de equipamento
possa ser considerada menor (6.d.) ela poder ser realizada em paralelo com a
alterao de local de fabricao e ser permitida implementao de ambas as
mudanas. Caso a mudana de equipamento seja considerada maior (6.e.) ambas as
mudanas (local e equipamento) devero aguardar anlise.
A empresa pretende ampliar a rea de granulao j

existente na planta aprovada e concomitante a esta mudana
haver a incluso de equipamentos com o mesmo desenho e
princpio de funcionamento. Diante do exposto acima, temos
cincia que devemos peticionar a incluso de equipamento
com o mesmo desenho e principio de funcionamento. Porm,
quanto ampliao da rea de granulao, gostaramos de
saber se a mesma enquadrada como alterao ps-registro,
uma vez que uma rea j existente na planta aprovada e no
haver mudanas nas etapas do processo produtivo, ou seja,
somente uma ampliao de rea? Caso sim, em que mudana
devemos enquadra-la de acordo com a RDC 73/2016?
Se a ampliao da rea de granulao envolver mudana de local desta rea,
mesmo que sem alterao de endereo, deve-se considerar (alm da mudana de
equipamento) a mudana de local de fabricao (5.d, 5.e, 5.f ou 5.g conforme o caso).
Se no houver alterao de local, a ampliao da rea por si s no caracteriza
mudana ps-registro.
Caso seja includa uma nova linha de produo

exatamente igual j aprovada para o medicamento estril, no
mesmo endereo que a linha j aprovada, esta mudana
poder ser considerada de implementao imediata?
No. Mudanas de local de fabricao de medicamentos estreis com ou sem
alterao de endereo se enquadram na mudana 5.g., que no passvel de
implementao imediata.
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A notificao de terceirizao de etapas de produo

pela RDC 25/07 satisfatria para autorizar a empresa a
realizar determinada etapa de fabricao em outra empresa?
Ou necessrio peticionar a incluso de local de fabricao de
medicamento, conforme Resoluo RDC n 73 de 2016?
Sempre que houver mudana de local de uma ou mais etapas de fabricao,
necessrio peticionar a referida mudana de acordo com a RDC 73/2016.
Caso a empresa realize a incluso de local de

fabricao do medicamento de liberao convencional (5.d.)
para todo o processo produtivo, a empresa estaria autorizada a
realizar determinadas etapas de fabricao no local
anteriormente aprovado e finalizar o processo no local
aprovado aps implementao desta mudana?
No. Se as provas apresentadas consideraram o processo produtivo completo no novo
local, e a situao j aprovada consistia no processo produtivo completo no local
anterior, no possvel considerar aprovada a realizao de etapas de fabricao em
locais diferentes. Para que isso seja pleiteado, deve ser protocolada nova alterao
ps-registro, de incluso de local de etapa de fabricao, que tambm poder ser
considerada mudana 5.d. se cumprir as condies desta mudana.
A mudana 5.h. (local de controle de qualidade) se

aplica somente ao controle de qualidade realizado pelo
fabricante ou tambm pelo importador?
Conforme descrito nas condies desta mudana, ela se refere ao controle de
qualidade para fins de liberao do lote e/ou estabilidade do medicamento. No caso de
medicamentos importados, o responsvel pela liberao do lote o importador, e
conforme a RDC 10/2011, o laboratrio prprio do importador responsvel pela
realizao de ensaios completos de controle de qualidade, sendo permitida a
contratao de servios de terceiros somente para os casos previstos em norma
especfica. Portanto, nesses casos, a mudana 5.h. tambm se aplicar ao
importador.. Alm disso, se houver alterao de local de realizao de estudo de
estabilidade (seja este local do fabricante, do importador ou de um terceiro), esta
mudana tambm do tipo 5.h.

aplica somente ao medicamento, ou tambm ao IFA e aos
excipientes?
Esta mudana se aplica somente ao medicamento, conforme descrito em suas
condies.
Como deve ser tratada a incluso ou alterao de local

de controle de qualidade sem alterao de endereo?
Esta mudana no considerada alterao ps-registro nos termos da RDC 73/2016.
Ressalta-se a necessidade de cumprimento das Boas Prticas de Fabricao e da
norma vigente de validao analtica, principalmente no que se refere comprovao
da adequabilidade do mtodo no local em que ele realizado.
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aplica ao controle de qualidade de embalagens?
No. Esta mudana se aplica somente ao controle de qualidade do medicamento.
Como a empresa deve proceder em caso de alterao

de local de fabricao de diluente?
Esta alterao est prevista na mudana do tipo 7.j. e deve ser tratada conforme
descrito neste item. Ressaltamos que, conforme documento 17 desta mudana sero
necessrios todos os documentos requisitados para alterao de local de fabricao
(mudana do tipo 5) referindo-se ao diluente.
O documento 3 (cpia do CBPF) se refere ao local de

fabricao atual ou ao proposto?
Refere-se ao local de fabricao proposto.
Quanto ao documento 14 para a mudana 5.h., quando

se tratar de alterao de local de controle de qualidade para
importadora localizada no Brasil, qual documento deve ser
apresentada?
Considerando as condies j informadas na pergunta 3.9.144, se a empresa se tratar
exclusivamente de importadora, sem nenhuma atividade de fabricao, a empresa no
ter disponvel o CBPF para ser apresentado. Neste caso, a empresa dever
apresentar documento que comprove que a importadora est apta a realizar as
anlises de controle de qualidade conforme RDC 17/2010. Este documento pode ser a
Autorizao de Funcionamento da Empresa (AFE).
O documento 6 corresponde ao relatrio de estudo de

estabilidade referente a 1 (um) lote do medicamento, com mais
2 (dois) lotes industriais a serem includos em HMP. Poder ser
aceito estudo de estabilidade de 3 (trs) lotes fabricados antes
da aprovao da petio?
Sim, desde que os trs lotes tenham sido fabricados exatamente conforme a condio
proposta.
3.10. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 6 (PROCESSO, EQUIPAMENTO E

TAMANHO DE LOTE)
No est prevista a mudana de equipamento de
embalagem secundria. Como proceder neste tipo de
mudana?
Essa alterao no se enquadra como mudana ps-registro.
Como dever ser feito o enquadramento de uma

mudana de produo ou de equipamento como menor ou
maior?
O enquadramento destes tipos de mudana deve ser feito com base na relevncia que
o parmetro ou etapa a ser modificado tem para a qualidade, eficcia e segurana do
produto. Quando a mudana for para um parmetro de alta relevncia (ou seja, um
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parmetro crtico) a mudana deve ser classificada como maior; caso contrrio, a
mudana pode ser classificada como menor.
Recomenda-se que a discusso pelo enquadramento da mudana seja anterior
obteno de provas, at mesmo porque as provas podem ser diferentes dependendo
do caso.
A definio de um parmetro como crtico ou no depende dos dados obtidos durante
a validao do processo e da correta interpretao desses dados. Para fins de
ilustrao, apresenta-se abaixo uma estratgia considerada CORRETA e uma
estratgia considerada INCORRETA.
Estratgia correta
Proposta de mudana: mudana na composio do sistema de filtrao de um produto
na forma farmacutica soluo aquosa de uso oral, de PVDC para Nylon. Ambos os
filtros so de 1m
Conhecimento prvio:
A filtrao ocorre logo aps adio do ativo, e tem a finalidade apenas de
remoo de algumas impurezas insolveis que podem estar presentes;
A filtrao no tem o objetivo de reduzir ou eliminar a carga microbiana;
As impurezas so principalmente compostos orgnicos altamente insolveis,
provenientes do plstico da embalagem primria do IFA resduos de plsticos
so monitorados no produto tratam-se de slidos de tamanho de partculas
elevado (>10m);
O ativo de alta solubilidade aquosa e tem caracterstica altamente polar;
O produto um anti-inflamatrio isento de prescrio.
Identificao dos perigos (o que pode dar errado?)
O sistema de filtrao pode ser ineficiente, de forma que as impurezas no
sejam devidamente removidas;
A nova composio qumica do filtro pode interagir com o ativo, reduzindo a
potncia do produto.
Estimativa do risco probabilidade (qual a chance de dar errado?)
A chance de o sistema de filtrao ser ineficiente baixa, pois o tamanho do
poro do filtro muito menor que o tamanho tpico das impurezas;
A chance de interao entre filtro e ativo baixa, pois o ativo altamente polar
e altamente solvel em gua, e o filtro de composio apolar.
Concluso de probabilidade: baixa.
Estimativa do risco deteco (se der errado, vai ser detectado?)
Caso o sistema de filtrao venha a ser ineficiente, isso ser facilmente
percebido nas etapas posteriores da fabricao ou no controle de qualidade,
pois os resduos tornam a soluo turva e sedimentam aps alguns segundos.
A chance de deteco alta.
Caso o filtro interaja com o ativo, isso ser facilmente detectado quando o teor
de ativo for monitorado no controle em processo, na fase posterior. A chance
de deteco alta.
Concluso de deteco: alta.
Estimativa de risco impacto (se der errado, vai ser grave?)
Como o objetivo do sistema de filtrao no controlar a carga microbiana,
essa no uma preocupao neste caso;
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A toxicidade desses resduos slidos por via oral reconhecidamente baixa,

portanto mesmo que eles venham a ser ingeridos pelo paciente, no h
grandes preocupaes com sua segurana. O impacto baixo.
O produto isento de prescrio e utilizado esporadicamente, para um
tratamento paliativo. Em ltima anlise, mesmo que fosse liberado um produto
com teor inferior, isso no causaria grandes danos aos pacientes. O impacto
baixo.
Concluso de impacto: baixo.
Concluso geral do risco associado mudana: perigos definidos, de
probabilidade baixa, deteco alta e impacto potencial baixo. O risco aceitvel. A
mudana pode ser de implementao imediata. A mudana poder ser implementada
aps a realizao dos testes que demonstrem que, de fato, no houve impacto na
qualidade do produto.
Estratgia incorreta
Proposta de mudana: tempo e temperatura de agitao em medicamento na forma
farmacutica comprimido de liberao prolongada.
Fabricou-se um lote com a mudana proposta e um lote conforme aprovado. Realizou-
se um perfil de dissoluo comparativo entre os dois lotes. O resultado foi semelhante
(F2=80,0). Portanto, possvel concluir que no h risco sanitrio, porque a mudana
no teve impacto no perfil de dissoluo do produto.
Por que est incorreto: de acordo com o Art. 5, as mudanas ps-registro so
classificadas de acordo com seu potencial impacto na qualidade, segurana e eficcia
do medicamento. As mudanas de implementao imediata so aquelas que tem
impacto potencial baixo.
A discusso do impacto potencial com base nos resultados no correta porque:
No considera a possibilidade dos resultados estarem incorretos ou serem
invalidados por qualquer motivo, inclusive aqueles alheios ao controle da
empresa (por exemplo, conduo indevida do estudo, resultados sem
consistncia tcnica, etc.) muitas vezes essas incoerncias s so
observadas por uma viso do processo e do produto como um todo;
No considera a possibilidade de provas adicionais serem necessrias;
Sem um estudo e um conhecimento terico prvio realizao de qualquer
teste, a discusso dos resultados desse teste resume-se comparao de um
nmero versus um critrio de aceitao, sem qualquer considerao sobre o
mtodo que foi utilizado, a aplicabilidade do teste e o seu significado.
Como deve ser classificada a mudana de

especificaes ou mtodos de controle em processo?
Se o mtodo ou a especificao a ser alterado um teste cujo resultado est descrito

no laudo de controle de qualidade do produto acabado, ento deve ser considerada
uma mudana do tipo 2. Caso contrrio, esta mudana no configura alterao ps-
registro.
Como deve ser tratada a excluso de testes de controle

em processo?
Se o teste excludo tem o resultado descrito no laudo de controle de qualidade do
produto acabado, ento deve ser considerada uma mudana do tipo 2.b. Caso
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contrrio, esta mudana no configura alterao ps-registro. Ressalta-se que a

empresa deve seguir as normas e recomendaes aplicveis no tocante s boas
prticas de fabricao.
Considerando-se um lquido oral, a alterao de um

tanque de agitao para outro igual ao anterior, porm com
clula de carga, pode ser enquadrada como mudana menor de
equipamento?
Considerando a presena de clula de carga, a princpio, o tanque deve ser
considerado equipamento de diferente desenho e princpio de funcionamento. A
classificao da mudana como menor de equipamento (6.d.) ou maior de
equipamento (6.e.) vai depender se a etapa na qual este equipamento est envolvido
considerada crtica ou no, conforme definido na norma. Se a etapa for crtica, ento
se trata de uma mudana maior de equipamento (6.e.); caso contrrio, trata-se de uma
mudana menor de equipamento (6.d.). A definio da etapa como crtica ou no
depende do produto (por exemplo, se o lquido oral uma soluo ou suspenso), de
qual a importncia desta etapa para o processo (se a mistura final ou uma mistura
inicial), entre outros fatores. Alm disso, se o produto for estril, ser considerada
mudana maior de equipamento (6.e.).
A mudana na forma que se ajusta o volume final de

um lquido oral com gua, de ajuste em volume para ajuste em
peso, fazendo-se a relao volume/peso para que a mesma
quantidade seja adicionada, configura alguma alterao ps-
registro?
importante que a mesma concentrao final seja mantida, pois, considerando-se um
lquido oral, a diferente quantidade de gua implicaria em diferente concentrao do
princpio ativo no medicamento. Se a concentrao final e processo de produo
forem mantidos, apenas se alterando a forma de ajuste para ajuste em peso, no ser
considerada alterao ps-registro.
A mudana da alimentao no envase de um

medicamento lquido, de bomba de transferncia para
gravidade, configura alterao ps-registro?
Esta alterao configura mudana de equipamento de embalagem primria (bomba).
Neste caso, se o produto no for estril, ser considerada mudana 6.c. Se o produto
for estril, ser considerada mudana maior de equipamento (6.e.).
Em lquidos, a mudana de uma envasadora para outra

com a funo extra de soprar frascos ser considerada que
tipo de mudana?
Esta alterao configura mudana de equipamento de embalagem primria. Neste
caso, se o produto no for estril, ser considerada mudana 6.c. Se o produto for
estril, ser considerada mudana maior de equipamento (6.e.).
Como deve ser classificada a mudana em parmetros

na etapa de embalagem primria de medicamentos no
estreis?
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Em geral, esta mudana ser classificada como mudana menor de processo de

produo (6.a.). A necessidade de apresentar ensaio comparativo de desempenho ou
perfil de dissoluo pode ser discutida e, se aplicvel, sua ausncia pode ser
justificada com base no Pargrafo nico do Art. 13, se no houver nenhum impacto da
mudana para o produto a granel.
A mudana da malha de filtrao de uma soluo oral

utilizada na envasadora de 5 micras para 80 micras, implica em
alguma ao ps-registro? Esclarece-se que esta mudana
vincula-se a alterao de excipiente, devido a saturao do
filtro de 5 micras com os excipientes que conferem
viscosidade nova frmula, sendo portanto, necessria a
alterao para elemento filtrante de maior porosidade. A
alterao de excipiente ser protocolada na vigncia da RDC
73/2016. Trata-se de uma etapa no crtica.
Se a etapa e o parmetro foram classificados como no crticos nos termos da norma,
a mudana menor de equipamento (malha de filtrao), conforme descrito nas
condies da mudana 6.d.
Existe algum guia ou alguma orientao para as

anlises de risco para enquadramento da mudana, conforme
previsto no PATE?
A anlise de risco deve ser feita no caso especfico considerando os aspectos do
produto e do processo produtivo em questo.
Existem diversos guias que podem ser usados para anlise do risco. Recomenda-se
consultar o guia Q9 do ICH QUALITY RISK MANAGEMENT. Outras referncias
podem ser usadas.
Como deve ser tratada a incluso ou alterao de

equipamentos gmeos no processo produtivo de um
medicamento (ou seja, que apresentam o mesmo desenho,
capacidade e princpio de funcionamento, apenas TAGs
diferentes)?
Neste caso, a incluso ou alterao de equipamento idntico, ou seja, que apresenta
mesmo desenho, mesma capacidade, mesmo princpio de funcionamento e mesma
marca com este novo TAG deve ser informada em HMP como informao
suplementar. No ser necessrio nenhum documento ou prova adicional para esta
incluso de equipamento.
Equipamentos que tem o mesmo desenho, princpio de

funcionamento, automao e capacidade e que diferem apenas
no TAG e na marca podem ser considerados equipamentos
gmeos?
No. Estes equipamentos so considerados de mesmo desenho e princpio de
funcionamento.
Como deve ser tratada a mudana de apenas do TAG

do equipamento, sem alterar o equipamento em si?
Esta mudana deve ser informada em HMP como informao suplementar.
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Como ser tratada a excluso de um equipamento, quando

existe mais de um equipamento aprovado na mesma etapa do processo?
Por exemplo, se o processo est aprovado prevendo o uso de 4
compressoras e uma delas ser excluda por falta de uso.
Se existem vrios equipamentos aprovados para a mesma etapa do processo, deixar
de utilizar um deles no constitui alterao ps-registro. Esta mudana pode ser
informada como informao suplementar no Histrico de Mudanas do Produto
HMP. Se no h outro equipamento j aprovado na mesma etapa do processo, esta
mudana poder se enquadrar como do tipo 6.d. ou 6.e., dependendo do caso, ou
informao suplementar no caso da pergunta 3.10.163.
Quanto capacidade do equipamento, comum que no

manual seja dada uma capacidade nominal, porm na prtica a
capacidade seja diferente. Qual capacidade dever ser informada neste
caso?
Deve ser informada a capacidade real do equipamento. Recomenda-se que a
capacidade nominal seja informada de maneira adicional, para fins de esclarecimento.
Para equipamentos com capacidade varivel, nos quais no

existe um valor fixo de capacidade, mas uma velocidade operacional, tais
como compressoras e emblistadeiras, como deve ser informada a
capacidade?
A capacidade real deve ser informada considerando a velocidade aplicada para
produo dos lotes piloto, obtendo-se assim um valor de comprimidos ou blsteres
obtidos por minuto ou por hora, por exemplo.
Como ser enquadrada alterao de equipamento de

embalagem primria de produtos estreis, quando o
equipamento for do mesmo desenho e princpio de
funcionamento?
Conforme descrito nas condies da mudana 6.e. (mudana maior de equipamento):
Refere-se substituio, incluso ou excluso de equipamento de embalagem
primria de medicamentos estreis.
Portanto, conforme descrito nas condies da mudana, ela seria considerada maior
de equipamento (6.e.).
Como ser enquadrada a mudana no sistema

operacional de equipamentos, sem alterar o equipamento em si
ou o processo de produo?
Se no houver mudana no equipamento em si nem no processo de produo, a
mudana no configura alterao ps-registro. Ressalta-se que deve ser seguido o
disposto nas normas de Boas Prticas de Fabricao para utilizao do novo sistema
operacional.
Como ser a incluso de tamanho de lote para formas

farmacuticas slidas com tamanho registrado entre 50.000 e
100.000 unidades farmacotcnicas?
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A incluso de tamanho de lote de produtos registrados com lotes pilotos de slidos

fabricados entre 50.000 e 100.000 unidades poder ser conforme uma das situaes
abaixo, desde que enquadrado nos prazos estabelecidos no artigo 41 da RDC
73/2016:
Situao Assunto Aguarda Documentao
anlise?
Diminuio de tamanho
Qualquer situao 6.f. No 6.f.
Aumento em at 10 vezes
<2% por unidade (exceto solues) 6.g. Sim 6.g.
Slidos - 50.000 unidades < tamanho Incluso de No 6.f. + cronograma
do lote referncia < 100.000 unidades tamanho de de estudo de
- Registro publicado antes da lote em bioequivalncia
vigncia da Resoluo atendiment (apresentar
peticionamento da incluso de lote o ao art. 41 estudo em at 2
em at 10x at 2 anos aps vigncia da RDC anos)
73/2016
Slidos - 50.000 unidades < tamanho 6.g. Sim 6.g.
do lote referncia < 100.000 unidades
- Registro publicado antes da
vigncia da norma peticionamento
da incluso de lote em at 10x mais
de 2 anos aps vigncia
Slidos - 50.000 unidades < tamanho Incluso de No 6.f. + cronograma
do lote referncia < 100.000 unidades tamanho de de estudo de
- Registro publicado aps vigncia da lote em bioequivalncia
Resoluo peticionamento da atendiment (apresentar
incluso de lote em at 10x at 2 o ao art. 41 estudo em at 2
anos aps registro e at 5 anos aps da RDC anos)
vigncia da norma 73/2016
- Registro publicado aps vigncia da
Resoluo peticionamento da
incluso de lote em at 10x mais de 2
anos aps registro e/ou mais de 5
anos aps vigncia da norma
Aumento maior que 10 vezes
- qualquer caso
Como ser a incluso de tamanho de lote para formas
farmacuticas slidas com tamanho registrado menor que
Para estes casos, qualquer reduo de tamanho de lote ser considerada mudana
6.f. e qualquer aumento ser considerado mudana 6.g.
Conforme Art. 41, todos os produtos registrados com

lotes com tamanho entre 50.000 e 100.000 unidades precisaro
realizar novo estudo de bioequivalncia?
O estudo de bioequivalncia s ser solicitado para realizao de alguma mudana
ps-registro que necessite de estudo de bioequivalncia. No ser solicitado estudo
para o produto que no sofreu alterao ps-registro, nem para produtos que tiveram
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3 edio, de 17/04/2017
aumento de tamanho de lote na vigncia da RDC 48/2009 (desde que cumprindo o

disposto nesta Resoluo). Entretanto, deve-se considerar que o enquadramento da
mudana de tamanho de lote depende do lote de referncia e que este lote
determinado somente mediante apresentao de estudo de bioequivalncia,
equivalncia farmacutica ou estudo clnico.
Para melhor entendimento, segue situao hipottica.
Produto registrado em 2009 com tamanho de 70.000 unidades. Em 2011, houve
incluso de tamanho de lote para 600.000 unidades, com todas as provas de acordo
com a RDC 48/2009. No h nenhuma outra mudana ps-registro. Com a vigncia da
RDC 73/2016 por si s, nenhuma ao ser requerida. Entretanto, se a empresa
pretende aumentar o tamanho de lote para 700.000 unidades na vigncia da RDC
73/2016, o lote de referncia de 70.000. Para este tipo de mudana, a empresa
dever peticionar conforme item 6.g. Alternativamente, a mudana poder ser
enquadrada no art. 41 se seus requisitos forem cumpridos.
Para os casos previstos no Art. 41 da RDC 73/2016,

quando a empresa realizar o protocolo especfico para
aumento de tamanho de lote apresentando cronograma do
estudo de bioequivalncia, haver mudana imediata no lote
referncia?
Conforme definido na norma, lote referncia o ltimo lote utilizado para a
comprovao de segurana e eficcia demonstradas atravs de equivalncia
farmacutica, bioequivalncia e estudos clnicos. O lote referncia deste produto s
ser alterado quando este protocolo especfico individual for deferido. At a
publicao, ser considerado lote referncia aquele que foi definido anteriormente,
conforme estudo j aprovado.
Para formas farmacuticas de liberao convencional e

no especializadas, qualquer aumento de tamanho de lote em
relao ao lote referncia ser considerado menor. Mesmo
quando for superior a 10x?
Se cumpridas as demais condies da mudana 6.f., qualquer alterao de tamanho
de lote de medicamentos de liberao convencional e forma farmacutica no
especializada, mesmo que acima de 10 vezes, ser considerada mudana 6.f.
O que so formas farmacuticas especializadas,

descritas nas condies da mudana 6.f. (incluso menor de
tamanho de lote)?
No existe uma definio objetiva de forma farmacuticas especializadas (Specialized
Pharmaceutical Dosage Forms) em nenhum guia internacional, pois o enquadramento
como forma especializada depende do grau de complexidade tecnolgica associado a
esta forma farmacutica e ao grau de conhecimento que se tem dela. De maneira
geral, formas farmacuticas mais antigas e de uso disseminado no so formas
farmacuticas especializadas.
Diante da falta de uma definio objetiva, apresentamos abaixo as formas
farmacuticas que no so consideradas especializadas, bem como uma lista de
formas farmacuticas que, desde j, so consideradas especializadas. Caso
determinada forma farmacutica no esteja em nenhuma das listas abaixo,
recomendamos solicitar esclarecimento atravs do canal Anvis@tende
Formas farmacuticas que no so consideradas especializadas:
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o Comprimidos (revestidos ou no) de liberao convencional;

o Cpsulas de gelatina, exceto as de liberao modificada;
o Solues orais;
o Solues injetveis;
o Solues oftlmicas;
o Supositrios.
Formas farmacuticas que so consideradas especializadas :

o Formas farmacuticas inalatrias;
o Suspenses;
o Emulses;
o Outros lquidos dispersos parenterais;
o Formas farmacuticas de liberao modificada;
o Formas farmacuticas baseadas em lipossomas, micelas ou
preparaes nanoparticuladas;
Referncia: base: EMA Annex II to Note for Guidance on Process Validation janeiro
de 2005
Nas mudanas 6.f. (menor de tamanho de lote), temos

as seguintes condies: Medicamentos de concentrao do
ativo em relao frmula inferior a 2% (dois por cento) por
unidade posolgica, exceto para solues e Medicamentos
slidos orais cujo tamanho do lote referncia seja inferior a
100.000 (cem mil) unidades farmacotcnicas ou 10 % (dez por
cento) do tamanho do lote produzido em escala industrial, o
que for maior. Essas condies se aplicam para ps que,
aps reconstituio, tornam-se solues?
A primeira condio vai se aplicar inclusive a ps que depois de reconstitudos, se
tornam solues ou suspenses. Haja vista que em formulaes com menor relao
ativo/excipiente, existe um risco maior de falta de uniformidade em alteraes do
tamanho de lote. A segunda condio se aplica a quaisquer slidos orais, incluindo
comprimidos, cpsulas e ps, mesmo aqueles que, aps reconstitudos, se tornam
solues.
Como ser enquadrada a mudana de tamanho de lote

para produtos cujos lotes referncia so maiores ou iguais a
Neste caso, ser considerada mudana 6.f.:
Qualquer reduo;
Qualquer aumento, caso todas as condies seguintes sejam cumpridas:
o Produto de liberao imediata;
o Forma farmacutica no seja especializada;
o Concentrao de ativo seja maior ou igual a 2% por unidade posolgica
(no precisa ser cumprida no caso de solues);
o Lote referncia no tenha tamanho menor que 10% do lote industrial
atualmente produzido (tamanho de lote aprovado) (s precisa ser
cumprida para slidos orais).
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Aumentos em at 10 vezes em relao ao lote referncia, caso uma das

condies abaixo seja cumprida:
o Produto de liberao modificada;
o Forma farmacutica especializada.
Qualquer mudana que no se enquadre nas condies acima ser considerada 6.g.
A seguir, exemplos para ilustrao:
Descrio Enquadramento Por que no menor?
Lote referncia 100.000 6.f. -
unidades, lote aprovado
1.000.000 unidades
(HMP), lote proposto
2.000.000 unidades.
Comprimidos simples de
liberao imediata.
Relao ativo/unidade
posolgica 35%.
Lote referncia 100.000 6.g. Mais que 10 vezes lote de
unidades, lote aprovado referncia, liberao
1.000.000 unidades modificada.
2.000.000 unidades.
Comprimidos simples de
liberao modificada.
Relao ativo/unidade
posolgica 35%.
1.000.000 unidades
2.000.000 unidades.
Pomada 50mg/g.
100.000 unidades, lote
proposto 200.000
unidades. Adesivo
transdrmico.
Lote referncia 100.000 6.g. Maior que 10 vezes, forma
unidades, lote aprovado farmacutica
500.000 unidades (HMP), especializada.
lote proposto 1.500.000
unidades. Adesivo
transdrmico.
Considerando um medicamento com duas

concentraes em que a concentrao para a qual foi
apresentado estudo de bioequivalncia apresenta relao
ativo/excipiente superior a 2% mas outra concentrao (que foi
bioisenta) apresenta relao ativo/excipiente inferior a 2%,
neste caso, se for solicitada uma incluso de tamanho de lote
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para as duas concentraes, como ela ser enquadrada? Ser

necessrio apresentar estudo de bioequivalncia?
Caso a empresa pretenda realizar protocolo nico, considerando que uma das
concentraes no cumpre com a condio de mudana menor de tamanho de lote
(6.f.), a mudana precisa ser enquadrada como maior (6.g.). A necessidade de
apresentar ou no o estudo de bioequivalncia precisa ser avaliada pela empresa e,
caso no seja necessrio, uma justificativa deve ser apresentada com base no
Pargrafo nico do Art. 13. importante ressaltar que, conforme Art. 14, 1, normas
especficas, tais como as de bioiseno, podem ser utilizadas para justificar ausncia
de documentao. No caso especfico, se uma concentrao bioisenta cumprindo
com os critrios da RDC 37/2011, possvel apresentar justificativa para ausncia do
estudo de bioequivalncia, desde que os critrios de bioiseno sejam cumpridos.
Gostaria de esclarecer a documentao necessria

para adequao ao artigo 41 considerando que o estudo de
bioequivalncia no se aplica para as situaes abaixo.
Situao 1) Produtos slidos pertencentes lista 3 da RDC
37/2011 - frmacos com ao no trato gastrintestinal (como a
loperamida) e registrados com lotes pilotos fabricados entre
50.000 e 100.000 unidades farmacotcnicas, cujo aumento de
tamanho de lote j foi realizado, porm na vigncia da RDC
48/2009.
Situao 2) Produtos biosientos pelo SCB - Sistema de
Classificao Biofarmacutica - RDC 37/2011 e registrados com
lotes pilotos fabricados entre 50.000 e 100.000 unidades
farmacotcnicas, cujo aumento de tamanho de lote j foi
realizado, porm na vigncia da RDC 48/2009.
Observa-se que o Art. 41 no prev uma adequao, mas uma regra de transio para
produtos que se enquadram nas situaes nele descritas. Caso no haja alterao de
tamanho de lote, no ser solicitada adequao a este Artigo de maneira proativa.
Nas situaes apresentadas, conforme descrito no Art. 14, 1, a norma de bioiseno
e outras normas/guias podem ser utilizados como justificativa para estudos.
Portanto, para produtos bioisentos conforme normas e guias vigentes da Anvisa, deve
ser enviada justificativa para ausncia do estudo de bioequivalncia com base na
referida norma ou guia.
Gostaramos de esclarecer as dvidas abaixo para um

medicamento registrado com lote piloto de 60.000 unidades
farmacotcnicas que dever adequar-se ao artigo 41 da RDC
73/2016.
a) A faixa atualmente validada (60.000 a 600.000 unidades

farmacotcnicas) obtida por aumento de tamanho de lote em
at 10x (RDC 48/2009) deixa de existir no momento da petio
para adequao ao artigo 41, mesmo que nenhuma mudana
tenha sido realizada concomitante ou paralelamente?
Observa-se que o Art. 41 no prev uma adequao, mas uma regra de transio para
produtos que se enquadram nas situaes nele descritas.
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Informamos que a faixa validada de tamanho de lote ser mantida desde que no haja
outras alteraes ps-registro (como de excipientes ou processo de produo).
O tamanho do lote referncia determinado atravs de

estudos clnicos, de bioequivalncia ou de equivalncia
farmacutica, conforme o caso. Para medicamentos bioisentos
pela sua forma farmacutica (por exemplo, cremes e pomadas
tpicos), possvel apresentar um estudo de equivalncia
farmacutica para mudana do lote referncia, mesmo que este
no seja associado a nenhuma alterao ps-registro, ou a
uma alterao ps-registro de implementao imediata?
Para medicamentos bioisentos pela forma farmacutica ou pela via de administrao,
conforme o caso, o lote referncia poder ser alterado quando for realizado novo
estudo de equivalncia farmacutica, entretanto esta alterao s se dar quando a
petio na qual este estudo foi apresentado for analisada e deferida pela Anvisa.
Desta forma, no ser possvel alterar o lote referncia enviando um estudo de
equivalncia farmacutica por meio de aditamento, por exemplo. Tambm no ser
alterado imediatamente o lote referncia se o estudo for enviado em uma petio de
implementao imediata. Esta mudana s se dar se a petio for, de fato, avaliada e
deferida.
Haver uma faixa validada para tamanho de lote?

Como ela ser determinada?
A faixa validada para tamanho de lote ser a faixa compreendida entre o lote
referncia e o lote relativo a alguma incluso de tamanho de lote (seja 6.f. ou 6.g.). Por
exemplo, se a empresa tem um lote aprovado no registro de 200.000 unidades e faz
uma incluso para 2.000.000 unidades, ela tem desde ento uma faixa validada de
200.000 a 2.000.000 unidades, e qualquer alterao dentro desta faixa no mais
considerada uma mudana ps-registro.
Dependendo do caso, a faixa validada pode ser reduzida no caso de algumas
mudanas posteriores (como de excipientes ou processo de produo), sendo que
nesses casos a empresa volta a ter aprovado somente o tamanho de lote apresentado
nessas mudanas.
Para mudanas que ensejam novo estudo de bioequivalncia, o lote referncia
alterado e a faixa validada necessariamente desaparece, sendo o tamanho aprovado
somente aquele do lote apresentado no estudo de bioequivalncia. Neste caso,
qualquer incluso posterior considerada nova mudana ps-registro.
importante notar que os tamanhos de lote registrados no se referem somente ao
lote do produto acabado, mas tambm a lotes de intermedirios durante o processo de
produo. Por exemplo, nos casos de comprimidos que so fabricados com 90kg de
granulado sendo 30kg utilizados para cada concentrao, os tamanhos aprovados se
referem tanto aos 90kg do granulado quanto aos 30kg utilizados em cada
concentrao, sendo que qualquer mudana de tamanho de lote (seja no total do
granulado ou na quantidade destinada a cada concentrao) considerada uma
mudana ps-registro, a menos que j tenha sido aprovada anteriormente uma faixa
validada. Outro exemplo: um produto com trs diferentes volumes (10mL, 15mL e
25mL) com 10 litros do lquido a granel divididos em 2 litros para o volume 10mL, 3
litros para o volume 15mL e 5 litros para o volume 25mL, os tamanhos registrados
sero de 10 litros para o granel e os nmeros de unidades correspondentes a cada
volume de granel dedicado a cada volume de produto.
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No caso de mudana de excipiente responsvel pela

cor e sabor (4.m.) e incluso de nova apresentao por
alterao de sabor (4.n.), haver alterao da faixa validada de
tamanho de lote?
No. A faixa validada anteriormente dever ser mantida e s poder ser alterada se
houver mudana paralela com impacto na faixa validada de tamanho de lote.
Caso haja uma faixa validada de tamanho de lote para

um local de fabricao do medicamento, ela poder ser
aplicada tambm a outro local?
Como regra geral, no ser possvel aplicar uma faixa validada de tamanho de lote de
um local para outro sem qualquer avaliao. Caso a empresa tenha os dois locais de
fabricao aprovados no momento da incluso de tamanho de lote, ser necessria
avaliao crtica sobre o impacto dos dois locais, conforme Art. 23 da RDC 73/2016, e
neste caso poder ser possvel aprovar a faixa para os dois locais.
Caso seja protocolada incluso de local de fabricao do medicamento, o tamanho
aprovado, a princpio, ser o tamanho que foi pleiteado, e qualquer mudana em
tamanho de lote dever ser tratada como nova alterao ps-registro.
Se a empresa enviou, em seu relatrio de produo, um

tamanho de lote mnimo e mximo e a petio foi deferida,
correto entender que a faixa deste relatrio de produo est
validada?
No. A faixa de tamanho de lote validada com base em provas que foram
apresentadas (perfil de dissoluo, estudo de estabilidade, etc.), assim, ainda que
tenha sido declarado um tamanho de lote mximo no relatrio de produo, este
tamanho s pode ser considerado aprovado se, de fato, foram realizados e
apresentados testes com este tamanho de lote. Para manuteno de faixa validada
anteriormente, sugerimos ver pergunta especfica.
Quais as expectativas da Anvisa com relao parte

final documento 8 (estudo de similaridade para os
equipamentos envolvidos)?
Considerando que este estudo dever ser enviado quando a mudana for enquadrada
como menor de equipamento, este documento ser a comprovao de que os
equipamentos vo desempenhar funo semelhante no processo. Espera-se a
discusso dos equipamentos envolvidos quanto sua classe, subclasse (com base
em documentos adicionais, como guias ou os manuais dos equipamentos), e aos
parmetros que podem ser configurados em cada um deles.
Como deve ser protocolada ou notificada uma

mudana no processo de esterilizao da embalagem primria,
no caso de produtos com processamento assptico?
Este tipo de mudana deve ser protocolado como maior de produo Dado que a
mudana foi apenas no material de embalagem, a empresa poder justificar a
ausncia de alguns documentos requisitados, tais como os ensaios comparativos in
vitro.
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Quando solicitado o relatrio sumrio de validao

do processo de esterilizao, necessrio realizar esta
validao com trs lotes? Ou seria suficiente o
acompanhamento de um lote piloto?
A necessidade de apresentar validao com um ou com trs lotes piloto
depender do impacto potencial que a mudana tem especificamente no
processo de esterilizao. Entende-se como impacto no processo de
esterilizao tanto as mudanas diretamente relacionadas ao processo de
esterilizao (mudanas nos equipamentos, componentes do sistema, ou
parmetros no processo de esterilizao), como mudanas que podem
impactar indiretamente no processo de esterilizao (mudanas na formulao,
tamanho de lote, etc). Para as mudanas consideradas de baixo impacto, ser
possvel considerar os dados da validao realizada anteriormente,
acrescentando apenas os resultados de acompanhamento do novo lote com o
processo proposto. Caso no seja possvel considerar os dados da validao
anterior, ser necessrio enviar a validao com pelo menos trs lotes.
3.11. ANEXO I MUDANAS DOS TIPOS 7 E 8 (EMBALAGEM E

APRESENTAO COMERCIAL)
As mudanas do tipo 7 (relacionadas composio da
embalagem, ao diluente e ao acessrio) geram novo nmero de
registro?
A mudana 7.a. gerar nova(s) apresentao(es) com novo(s) nmero(s) de registro.
Para as mudanas 7.b., 7.d., 7.f., 7.g., 7.i., 7.l. no haver alterao no nmero de
registro e as mudanas 7.c., 7.e., 7.h., 7.j., 7.k, podero ou no gerar novo nmero de
registro, dependendo do tipo da mudana (alterao ou incluso) e da necessidade de
alterao na descrio da apresentao.
Gostaramos de realizar uma alterao na embalagem

primaria da apresentao de um de nossos produtos, alterando
de frasco de VIDRO mbar para frasco de PLSTICO mbar.
Como essa mudana deve ser enquadrada?
Se no houver alterao na quantidade/volume por embalagem, esta mudana ser

considerada maior de composio (7.c.). Esta mudana no se classifica como 7.b.
porque ser necessrio alterar a descrio da apresentao de vidro para plstico e
porque esta mudana acarreta em mudana das caractersticas da embalagem em
relao capacidade protetora e interao com o contedo.
Quando a norma informa forma e dimenses da

embalagem seria da embalagem primria ou do produto
acabado?
No contexto de mudanas do tipo 7, a norma se refere a forma e dimenses da
embalagem, no do produto acabado.
Existe um percentual aceitvel para diferena da forma

e das dimenses da embalagem?
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As formas e dimenses da embalagem so definidas em suas especificaes. Quanto

a um percentual aceitvel para que a mudana seja menor, no existe um percentual
fixo tido como aceitvel. Se as condies dadas na mudana menor (7.d.), ento ela
ser classificada como menor. Caso contrrio, a mudana ser considerada maior
(7.e.).
A alterao da espessura de alumnio blster de

0,025mm para 0,021mm enquadra-se em qual item da RDC n
73 de 07 de Abril de 2016?
As mudanas de composio da embalagem sero consideradas menores (7.b.) se
cumprirem com as condies descritas neste tipo de mudana, caso contrrio sero
consideradas maiores. No caso, a reduo da espessura do blister no vai cumprir a
condio em que haja equivalncia ou melhora do material e das caractersticas da
embalagem em relao capacidade protetora e interao com o contedo.
Portanto, esta mudana no poder ser considerada 7.b. e ser considerada 7.c.
A mudana de embalagem primria de comprimidos

simples de blister de alumnio e PVC incolor para blister de
alumnio e PVC mbar, para maior proteo do medicamento,
pode ser considerada mudana menor de embalagem (7.b.)?
No. Esta mudana no cumpre com a condio sem alterar o tipo, forma e
dimenses da embalagem, a quantidade/volume por embalagem e a descrio da
apresentao e deve ser considerada mudana 7.c.
A empresa est se preparando para protocolar a

mudana 7,c.(maior de composio de embalagem primria) de
acordo com a RDC 73/16 e gostaria de um esclarecimento
quanto documentao solicitada no item 8: Relatrio de
estudo de estabilidade referente a 2(dois) lotes do
medicamento. Deve ser includo no HMP, relatrio de estudo de
estabilidade de longa durao de 3(trs) lotes do medicamento,
sendo 2(dois) lotes apresentados nesta petio e o primeiro
lote industrial produzido aps a aprovao e implementao da
mudana.
Considerando que a empresa possui 2 fabricantes de frmaco aprovado
(A e B, por exemplo) e que ambos frmacos possuem as mesmas
propriedades fsico-qumicas, entende-se que possvel o envio das
seguintes documentaes para atendimento do referido item:
- Relatrio de estudo de estabilidade referente a 1 lote com o fabricante A
- Relatrio de estudo de estabilidade referente a 1 lote com o fabricante B
E, aps a implementao da mudana, o Relatrio de estudo de
estabilidade referente ao primeiro lote industrial poder ser produzido ou
com o fabricante A ou com o B, ficando a critrio da empresa, uma vez
que, as propriedades fsico-qumicas dos frmacos foi comprovada. O
entendimento da empresa est correto?
A empresa dever discutir a semelhana entre as especificaes e as propriedades
fsico-qumicas dos IFAs produzidos pelos dois fabricantes, e tambm apresentar e
discutir dados histricos de estabilidade do produto fabricado com os dois fabricantes
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de IFA. Esta discusso ser avaliada e, se for acatada, o procedimento proposto pela
empresa ser aceito.
Qual a diferena entre mudana menor da forma e

dimenses da embalagem primria (7.d.) e de mudana maior
(7.e.)? A Anvisa pode dar alguns exemplos?
Para se enquadrar como mudana menor, ela no deve ser em parte da embalagem
que possa afetar a administrao, uso, segurana e estabilidade do medicamento.
Ademais, a mudana 7.d. no se aplica a medicamentos estreis. Qualquer mudana
de forma e/ou dimenso da embalagem primria que no se aplique como 7.d. deve
ser considerado como 7.e.
Abaixo so descritos alguns exemplos:
Descrio da mudana Enquadramento Por que no menor?
Em um xarope, frasco de 7.d. -
vidro tipo I incolor,
mudana de frasco de
40mL para frasco de
45mL, com manuteno
da quantidade de xarope
(30mL)
Cpsulas em frasco, 7.d. -
mudana de frasco
cilndrico de HDPE de
20cm de altura por 10cm
de dimetro e tampa de
HDPE de 5cm de dimetro
para frasco cilndrico de
HDPE de 30cm de altura
por 7cm de dimetro e
tampa de HDPE de 5cm
de dimetro (ambos com
30 cpsulas).
Soluo injetvel, ampola 7.e. Produto estril
de vidro incolor tipo I de
10mL para ampola de
vidro incolor tipo I de
15mL, mantendo o volume
de soluo
Soluo oral (gotas), com 7.e. Gotejador caracteriza parte
frasco de HDPE de 10mL da embalagem que pode
e gotejador de 5cm de afetar administrao do
dimetro para frasco de medicamento.
HDPE de 10mL e
gotejador de 3cm de
dimetro
O que a Anvisa quis dizer com a palavra

caractersticas do diluente objeto de mudana 7.j.?
Qualquer mudana ps-registro conforme descrito no artigo 12, por exemplo: controle
mtodos analticos, testes, limites de especificao, composio, processo produtivo,
embalagem, local de fabricao do diluente, prazo de validade, cuidados de
conservao, etc.
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A mudana de fornecedor de embalagem primria sem

qualquer mudana nas especificaes configura alterao ps-
registro?
A mudana (incluso, substituio ou excluso) de fornecedor da embalagem primria,
desde que mantidas exatamente as mesmas especificaes da embalagem, no
configura alterao ps-registro. Recomenda-se que esta mudana seja notificada
como informao suplementar em HMP.
Quando a empresa desejar incluir novo fornecedor de

material de embalagem primria e este fornecedor tiver
diferentes especificaes para o seu material, esta mudana
ser considerada mudana ps-registro?
A mudana de fornecedor de embalagem, por si s, no caracteriza mudana ps-
registro. Entretanto, se houver diferena qualitativa ou quantitativa de composio da
embalagem, dever ser considerada mudana 7.b. ou 7.c. conforme o caso. Se houver
mudana na forma e/ou dimenso da embalagem, dever ser considerada mudana
7.d. ou 7.e. conforme o caso. Se houver mudana em parte da embalagem sem
contato com o medicamento, dever ser considerada mudana 7.f. Ainda, se for
necessria mudana no controle de qualidade da embalagem pelo fabricante do
medicamento, deve ser considerada a mudana 7.l.
Como devem ser enquadradas as mudanas nos

tamanhos de corte dos blisteres, nas quais no h mudana
nas dimenses da bolha?
Se no houver outra alterao, este tipo de mudana no configura mudana ps-
registro nos termos da RDC 73/2016 e no precisa ser protocolado para cumprimento
desta Resoluo.
As mudanas de rotulagem previstas na RDC 71/2009

configuram mudanas ps-registro nos termos da RDC
73/2016? necessrio fazer PATE para elas?
Mudanas previstas exclusivamente na norma de rotulagem no esto no escopo da
RDC 73/2016 e para elas no ser exigido o PATE.
As alteraes nas dimenses do cartucho, sem

mudana na descrio da apresentao podem ser
classificadas como menor de embalagem secundria (7.g.)?
Essas mudanas podero ser consideradas como menores de embalagem
secundria, desde que cumpram com as condies para este tipo de mudana,
notadamente que no sejam embalagens secundrias que afetem a administrao, o
uso, a segurana e a estabilidade do medicamento.
Quais so as expectativas da Agncia quanto ao

documento 1 das mudanas do tipo 7 (Caracterizao da nova
embalagem e comparao com a embalagem anterior, quando
aplicvel)?
Para este documento, devem ser apresentadas, detalhadamente, todas as
caractersticas da nova embalagem proposta, tais como:
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Sua descrio, por exemplo: plstico com trs camadas, com nome comercial
de XXXX;
Seu desenho detalhado, com formato e todas as dimenses possvel
apresentar esses dados por meio de uma figura esquemtica;
Materiais componentes, por exemplo: camada mais externa de PVC,
intermediria de PVDC e interna de PTFE;
Especificaes da embalagem: suas especificaes tcnicas, contemplando os
dados pertinentes que ainda no tenham sido apresentados, tais como
aparncia, caractersticas de permeabilidade declaradas pelo fabricante, etc.
Quando houver necessidade de se comparar com a embalagem anterior, por exemplo,

quando se est fazendo uma troca de embalagem ou sugerindo um tipo de
embalagem mais protetor, esta deve ser feita apresentando todas as caractersticas
descritas anteriormente para ambas as embalagens (anterior e proposta). Sugere-se
que esta comparao seja feita em forma de tabela. Nos casos em que se deseja
demonstrar que determinada embalagem mais protetora ou confere mais
estabilidade ao produto, importante que esta comparao envolva a permeabilidade
a todos os possveis agentes degradantes, como umidade, oxignio e luz, j que
determinados materiais podem ser menos permeveis a um agente e mais permeveis
a outro.
De maneira geral, para o documento 1, no so esperados testes especficos, j que
esses testes so solicitados nos demais documentos. esperado que se apresente os
dados j citados, com base em informaes do fabricante da embalagem e,
possivelmente, no conhecimento da empresa.
Quais so as expectativas da Agncia quanto ao

documento 4 das mudanas do tipo 7 ("Comprovao de que
no ocorre interao entre a embalagem e o seu contedo
como migrao dos componentes do material proposto para o
contedo e perda dos componentes do medicamento na
embalagem. Comparao com dados da embalagem anterior,
quando aplicvel")?
Neste documento, espera-se que a empresa avalie qualquer interao entre o
medicamento e sua embalagem primria, comparando as caractersticas da
embalagem aprovada com a da embalagem proposta. Os principais tipos de interao
conhecidos so a migrao de componentes extraveis do material de embalagem
para o produto ou a perda de componentes do produto por adsoro embalagem.
Essas interaes so mais frequentes, porm no limitadas, a formas farmacuticas
lquidas, e so mais preocupantes em medicamentos injetveis e inalatrios. Assim,
importante que a empresa faa uma avaliao dos componentes da embalagem
proposta, incluindo compostos formados ou j existentes com tendncia para migrar
para o produto.
Quanto aos testes e princpios que precisam ser seguidos, recomenda-se que a
empresa utilize bibliografia reconhecida sobre o tema, como, por exemplo, os captulos
<1663>, <1664> e <1664.1> da USP.
Quando ser aplicvel a apresentao do documento 6

(dados que demonstrem equivalncia entre as caractersticas
da embalagem aprovada e da proposta)?
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A aplicabilidade deste documento deve ser avaliada no caso especfico. Como regra,
este documento ser necessrio quando a mudana puder impactar na administrao
do produto, por exemplo, potenciais mudanas no volume da gota; na estabilidade do
produto, por exemplo, embalagens multidose para as quais se aplica estabilidade em
uso; ou em outros parmetros listados neste documento.
O item 7 do Anexo I da RDC N 73 de 07 de abril de

2016 solicita que o Relatrio Sumrio de Validao seja
protocolado nesta agncia quando houver incluso de novo
equipamento/tipo de embalagem primria, alm de outros
documentos citados nesta norma. Entendemos que a validao
do processo de embalagem primria pode ser feita por famlia
de produtos, levando em considerao o formato do produto
(comprimidos oblongos, circulares ou cpsulas) e o mesmo
material de embalagem primria (exemplo: PVC-Alumnio,
frasco, etc). Desta forma, se a alterao de um determinado
produto incluir este produto em alguma famlia de produtos j
validada, esta validao previamente realizada poder ser
apresentada, no havendo necessidade de ser refeita
especificamente para o produto envolvido na alterao. Nosso
entendimento est correto?
A deciso por realizar a validao para uma famlia de produtos ou para o produto
especfico depende de avaliao da empresa no caso especfico, entretanto ser
necessrio enviar a validao do processo entre os documentos de todas as peties
(mesmo que seja uma validao j enviada para outro produto). Ressalta-se que uma
mesma validao do processo de embalagem para toda uma famlia de produtos deve
levar em considerao os aspectos de todos os produtos da famlia, e nem sempre
ser possvel aplicar este racional. Por exemplo, no caso de produtos de uma mesma
famlia com tamanhos muito diferentes de comprimidos, pode ser necessrio validar o
processo de emblistagem separadamente para cada produto.
A validao de processo de embalagem pode ser

realizada com uma parte do lote proposto ou precisa ser com o
lote todo?
A validao do processo de embalagem precisa comprovar que ele reprodutvel e
gera resultados confiveis. No possvel determinar que para isso o lote inteiro
precisa ser realizado em todos os casos, nem que sempre ser possvel utilizar uma
parte predefinida do lote. A empresa deve realizar a validao da maneira que
entender razovel e apresentar discusso e racional que demonstrem que a validao,
da maneira que foi feita, demonstra a adequabilidade do processo conforme proposto.
3.12. ANEXO I MUDANAS DO TIPO 9 (PRAZO DE VALIDADE E

CUIDADOS DE CONSERVAO)
Caso a empresa tenha aprovado vrios fabricantes de
medicamento e/ou de frmaco para um produto e deseje
aumentar o prazo de validade deste produto, de quantos lotes
e de quais fabricantes ser necessrio apresentar estudo de
estabilidade?
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Para a mudana 9.b. necessrio enviar relatrio de estabilidade de 3 (trs) lotes.

Considerando o disposto no Art. 23:
Art. 23. Nos casos em que sejam propostos mais de um local de fabricao de
medicamento, mais de um local de fabricao de frmaco, mais de um processo
produtivo ou mais de uma forma de acondicionamento, entre outras alteraes, a no
apresentao das provas requeridas contemplando todas as combinaes possveis
entre as condies registradas e as alteraes propostas devem ser fundamentadas
tecnicamente, com informaes e histrico que possam justificar sua ausncia.
Considerando ainda o disposto no Art. 9 da RDC 60/2014:
Art. 9 Caso a empresa solicite concomitantemente ao registro a incluso de mais de
um local de fabricao do medicamento ou mais de um local de fabricao do insumo
farmacutico ativo (IFA), dever apresentar toda a documentao e provas adicionais
exigidas na legislao especfica vigente de alteraes ps-registro.
Pargrafo nico. Para os casos em que a legislao especfica vigente de alteraes
ps-registro solicitar a apresentao de protocolo de estudos de estabilidade, para o
registro dever ser apresentado o estudo acelerado completo e o de longa durao em
andamento.
Entende-se que, como regra, deve ser apresentado estudo de estabilidade de 3 (trs)
lotes de um fabricante e mais 1 (um) lote de cada um dos fabricantes adicionais. Caso
isso no seja apresentado, imprescindvel que seja enviada justificativa tcnica e
racional que permita concluir que os dados de estabilidade obtidos so representativos
de todos os fabricantes. Essa justificativa precisa incluir uma avaliao histrica do
comportamento de estabilidade de todos os fabricantes e uma demonstrao de que
os resultados de estabilidade so semelhantes.
A que se refere a mudana 9.d. (mudana de condio

de armazenamento adicional)? Em que casos ela ser
aplicada?
Esta mudana se refere a qualquer caso em que no haja alterao nas instrues
gerais de armazenamento, mas em instrues adicionais.
Esta mudana se aplicar, por exemplo, em casos que for adicionada ou retirada a
frase proteger do calor, proteger da umidade ou proteger da luz.
3.13. ANEXO I- MUDANA DO TIPO 10 (INCLUSO DE NOVA

CONCENTRAO)
Nas incluses de novas concentraes em que o
fabricante do IFA foi o mesmo aprovado no registro das
demais concentraes, necessrio reenviar a documentao
prevista no inciso I do Art. 22 da RDC 60/2014?
Neste caso, permitido que a empresa envie justificativa de ausncia da
documentao, confirmando que se trata do mesmo fabricante e da mesma rota de
sntese que aqueles j aprovados no registro.
Nas incluses de novas concentraes, pode ser

justificada ausncia do PATE?
A ausncia do PATE pode ser justificada no caso de incluso de nova concentrao

(mudanas do tipo 10).
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3.14. PARECER TCNICO DA EMPRESA PATE

obrigatrio utilizar o modelo de PATE disponibilizado
pela Anvisa?
No. O modelo disponibilizado pela Anvisa uma recomendao e corresponde ao
entendimento da Anvisa de quais informaes devem estar presentes; o documento
tambm est organizado de modo a facilitar a acelerar a anlise pela rea tcnica.
O PATE pode ser apresentado em lngua estrangeira?

Com a publicao da RDC 50/2013, permitido o envio de documentos em ingls ou
espanhol. Todavia, a ANVISA poder encaminhar exigncia solicitando a traduo.
O PATE apresentado por empresa estrangeira pode ser

submetido diretamente?
No. A assinatura dos profissionais da empresa brasileira detentora do registro do
medicamento indispensvel, conforme Art. 15, 4 da RDC 73/2016.
Como devero ser feitos a numerao e o

versionamento do PATE?
As pginas do PATE devero ser numeradas sequencialmente, e ao final de cada
PATE haver um histrico de nmeros e verses do PATE para melhor orientao da
empresa e da ANVISA, no qual ser estabelecido o expediente referente a cada PATE
e a qual(is) forma(s) farmacutica(s), concentrao(es) e apresentao(es) este
expediente/ peticionamento se refere.
Deve ser feito um PATE por forma farmacutica?

O PATE deve ser realizado por mudana peticionada. Cada expediente deve conter
apenas um PATE.
No caso de mudanas paralelas ou concomitantes,

necessrio preencher um PATE por mudana?
No. Um PATE deve ser preenchido considerando todas as mudanas: principal,
paralelas e concomitantes. No caso de mudanas paralelas, o mesmo PATE pode ser
anexado a todos os expedientes, ou pode ser feita referncia ao expediente que
contm o PATE.
Devem ser preenchidos todos os itens do modelo do

PATE, mesmo aqueles que a empresa considerar no
aplicveis?
Ressalta-se que o modelo de PATE uma RECOMENDAO da Anvisa, publicada
na forma de manual. O modelo representa a opinio da Agncia sobre a melhor forma
de prestar todas as informaes, e ele considera ao mesmo tempo todas as mudanas
possveis. esperado que muitos itens do PATE no sejam aplicveis no caso de
algumas mudanas.
As situaes em que foi antecipado que o preenchimento no seria aplicvel j foram
inseridas no modelo. Caso a empresa entenda que determinada informao no
aplicvel ou no necessria na mudana especfica, ela deve esclarecer o motivo no
PATE apresentado.
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Como sero definidos os responsveis por cada rea

apontados no Art. 15, 4 da Resoluo?
Os responsveis sero definidos critrio da empresa, com exceo do responsvel
tcnico que deve ser conforme cadastrado no banco de dados da Anvisa.
necessrio apresentar PATE para mudanas ps-

registro de medicamentos clones?
Se a mudana ps-registro for protocolada com o assunto: Modificao Ps-Registro
CLONE, o PATE deve ser apresentado no medicamento matriz. Qualquer outra
mudana ps-registro no clone deve ser acompanhada do PATE desde que exigido na
RDC n 73/2016.
necessrio apresentar PATE para todas as mudanas

previstas na RDC 73/2016?
No. Conforme Art. 15, 2 da RDC 73/2016, dispensa-se o PATE para cancelamento
de registro do medicamento (12.b) e da apresentao (12.c).
Ainda, a ausncia do PATE pode ser justificada para as alteraes do tipo 1.a.
(mudana de razo social do fabricante do IFA), 5.a. (alterao de razo social do
fabricante do medicamento), 12.a. (mudana de nome comercial do medicamento) e
12.d. (excluso de local de fabricao do frmaco, local de embalagem primria, local
de embalagem secundria e/ou local de fabricao do produto).
A ausncia de PATE tambm pode ser justificada para a incluso de nova
concentrao, considerando que esta petio tem caracterstica de registro inicial.
No modelo de PATE disponibilizado pela Anvisa,

menciona-se a necessidade de preencher o nmero de
expediente no qual a condio foi aprovada. Entretanto, no
caso de mudanas de implementao imediata e anotao em
HMP, possvel que o nmero de expediente no tenha sido
gerado ainda, embora a condio j esteja aprovada porque
de implementao imediata. Como proceder neste caso?
Neste caso a empresa deve informar o nmero do expediente da ltima condio

aprovada (antes das mudanas de HMP) e tambm informar que as diferenas entre
esta condio e a descrita pela empresa so devido a uma mudana cujo HMP ainda
no foi protocolado, e ser em xx/xxxx (ms e ano do protocolo deste HMP).
No modelo de PATE disponibilizado pela Anvisa,

orienta-se que para mudanas do tipo 2 e 3 da RDC 73/2016,
sejam preenchidos somente os itens 1.2.8, 1.2.9, 2.2.8 e 2.2.9
quanto condio aprovada e proposta. Quando a mudana se
aplicar somente a um excipiente, por exemplo, necessrio
enviar as condies aprovadas e sua repetio na condio
proposta de todos os itens (por exemplo, IFA, outros
excipientes e produtos)?
Neste caso, recomenda-se assumir como regra geral que somente os mtodos e/ou
especificaes que foram alterados precisam ter condio aprovada e proposta
descritas. Para as especificaes e mtodos que no sofreram qualquer alterao,
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recomenda-se que este fato seja explicitamente informado no PATE, sem a

necessidade de enviar dados redundantes na condio aprovada e proposta.
Para mudanas de especificaes e mtodos de IFA e

excipientes, a data de fabricao do lote teste a ser preenchida
no PATE a data de fabricao do IFA/excipiente objeto da
mudana ou do produto?
Deve ser informada a data de fabricao do item que objeto da mudana (IFA ou
excipiente, conforme o caso). A data de fabricao do produto deve ser informada
quando a mudana se referir a especificao ou mtodo do produto.
No modelo de PATE apresentado pela Anvisa,

necessrio preencher todos os itens e sub-itens
separadamente?
No. O Manual de submisso do PATE no tem carter mandatrio, ele orientativo e
traz o modelo recomendado pela ANVISA, e estabelece o que a Anvisa considera
satisfatrio para ser apresentado no parecer a ser elaborado pela empresa.
Abordagens diferentes, desde que contemple o previsto na RDC no. 73/2016, podem
ser utilizadas.
O modelo disponibilizado neste manual engloba todas as mudanas ps-registro
previstas na RDC no. 73/2016. Por isso, de acordo com o tipo de mudana pleiteada,
h itens aplicveis e no aplicveis, os quais devero ser definidos de acordo com o(s)
tipo(s) de mudana(s) pleiteada(s).
No se espera que, necessariamente, a abordagem dos itens seja individual e
separada, mas ela pode ser feita de maneira conjunta. Por exemplo, no item 4.2.1,
facultativo enviar um texto nico que aborde todos os sub-itens (4.2.1.1 a 4.2.1.6)
conforme a necessidade para o caso ou abordar separadamente cada um dos itens.
A que lote se refere o lote referncia, mencionado no

modelo de PATE?
Conforme descrito na Resoluo, o Lote referncia o ltimo lote utilizado para a
comprovao de segurana e eficcia demonstradas atravs de equivalncia
farmacutica, bioequivalncia e estudos clnicos, conforme o caso. Ele no deve ser
confundido com o lote do medicamento de referncia, nem com o lote a ser usado
como referncia nos ensaios comparativos de desempenho. O lote referncia
aquele que ser sempre usado como base para enquadramento das mudanas.
Por exemplo, considerar a seguinte situao:
Medicamento similar registrado em 1999, sendo que o lote utilizado para as
provas de registro foi o lote A.
Em 2006, foi fabricado um lote com diversas alteraes ps-registro (lote B), e
este lote foi utilizado para estudo de bioequivalncia que subsidiou a
adequao do medicamento RDC 134/2003. Esta renovao de registro teve
seu deferimento publicado em 2012.
Em 2013, a empresa fez uma alterao menor de excipiente, usando como
teste o lote C.
Em 2017, a empresa deseja fazer nova alterao ps-registro e o Lote D ser
utilizado como teste;
O Lote B o lote de referncia, e deve ser considerada a tabela abaixo:
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Lote Se alterao Se alterao

menor maior (BD/BE)
Comparar para enquadrar a Lote D vs. Lote Lote D vs. Lote B
mudana B
Ensaios comparativos (ex. Perfil de Lote D vs. Lote Lote D vs. Med.
Dissoluo) C De Referncia*
*Neste caso, lote D passa a ser o lote de referncia para mudanas futuras.
Como deve ser feita a anlise de risco mencionada no

item 3 do modelo de PATE?
A anlise de risco responsabilidade da empresa e o modelo por ela utilizado deve
ser tecnicamente embasado. Em geral, o procedimento correto envolve, nesta
sequncia:
- Identificao do que se pretende mudar (mudana principal);
- Identificao do que ter que ser mudado em decorrncia da principal (mudanas
concomitantes);
- Anlise de risco do conjunto de mudanas para a eficcia, segurana e qualidade do
produto E verificao do cumprimento de condies na norma para enquadramento;
- Deciso pelo enquadramento e classificao de todas as mudanas (maiores /
menores; concomitantes / paralelas).
Assim, recomendvel que a empresa avalie em conjunto a mudana desejada e os
parmetros que precisaro ser ajustados em decorrncia desta mudana. Por
exemplo, a mudana desejada pode ser um aumento de tamanho de lote, entretanto
em decorrncia desta mudana podem ser necessrios ajustes no processo de
produo, que tambm devem ser classificados como mudana menor ou maior.
Embora a situao ideal seja que os ajustes sejam planejados antes da fabricao,
possvel que a necessidade de alguns ajustes s seja percebida durante a produo
de determinado lote; este lote pode ou no ser o utilizado para realizao das provas
necessrias (perfil de dissoluo, estabilidade, etc.), mas de qualquer forma a anlise
de risco, a princpio, no dever levar em considerao o resultado dessas provas.
importante notar que, se uma mudana inicialmente foi proposta como menor, mas
identifica-se a necessidade de ajustes ou mudanas que sero classificadas como
maiores (por exemplo, identifica-se a necessidade de mudar parmetros em etapa
crtica do processo em decorrncia de incluso menor de tamanho de lote), o conjunto
de mudanas deve ser considerado maior, mesmo que teoricamente a mudana maior
seja decorrente da menor.
No item 3.2 do modelo de PATE disponibilizado pela

Anvisa, est prevista uma lista de atributos de qualidade nos
quais a mudana tem potencial impacto. suficiente listar
esses atributos ou eles devem ser discutidos?
Conforme o prximo item do modelo (3.3), espera-se que esses itens sejam listados e,
a seguir, discutidos.
A quais dados o item 4.1.2 do PATE se refere?

Conforme definido no modelo de PATE, refere-se aos documentos, estudos, dados
brutos e demais provas que sustentem as informaes apresentadas na petio e que
instruram este PATE. Portanto, fazem parte desses documentos:
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Ordem(ns) de produo do(s) lote(s) que tiveram anlises de controle de

qualidade, estabilidade, validao analtica e ensaios comparativos de
desempenho apresentados nas peties;
Dados originais dos equipamentos (cromatogramas, espectros, registros de
titulao) de todas as amostras e padres utilizados nas anlises de controle
de qualidade, estabilidade, validao analtica e ensaios comparativos de
desempenho que foram apresentados nas peties;
Folhas de clculo originais ou dados eletrnicos que permitam que, se
necessrio, os resultados sejam novamente obtidos a partir dos dados originais
dos equipamentos.
Esto includos neste item os dados dos lotes comerciais utilizados como
comparadores nos ensaios de desempenho, que devem ser armazenados conforme o
disposto nas normas de Boas Prticas de Fabricao.
Considerando que o modelo do PATE recomendatrio, no h obrigao de que
a declarao seja feita exatamente conforme descrito no modelo, mas entendimento
da Anvisa de que a declarao conforme sugerido a melhor forma de
armazenamento dos documentos.
Caso a empresa entenda que o armazenamento dos dados durante toda a
vigncia do registro invivel ou desnecessrio, opo da empresa preencher o
PATE com declarao correspondente. Mas fortemente recomendvel que o
armazenamento dos dados originais possibilite a verificao e, se necessrio, a
reavaliao, de todos os dados apresentados nas alteraes ps-registro do produto.
O que compreende o item 4.1.3. do modelo de PATE

(Declarao de aprovao/ qualificao dos fornecedores de
todas as matrias-primas envolvidas no processo produtivo)?
Devem ser enviados dados, ou relatrio de qualificao?
A empresa fabricante do medicamento deve enviar uma declarao de que os
fornecedores de matrias-primas so aprovados/qualificados. A declarao ser
baseada no procedimento de qualificao de fornecedores da empresa.
No item 4.2 do PATE, as discusses apresentadas

devem ser com relao ao que foi alterado, ou ao produto
como um todo?
De maneira geral, espera-se uma discusso sobre o que est sendo alterado ou
impactado pela mudana, mas no do produto como um todo. Por exemplo:
Mudanas de excipiente podem ensejar discusses sobre a seletividade dos
mtodos de anlise, ainda que o mtodo no seja alterado;
Para mudanas somente no material de embalagem, por exemplo, no
esperada uma discusso sobre a validao do processo do produto antes da
embalagem, somente aps a embalagem em alguns casos;
Para mudanas que preveem estudos de estabilidade, importante a
discusso dos mtodos e protocolos utilizados nos estudos, ainda que eles no
estejam sendo alterados.
No item 4.2.7.7 do PATE, informado que a avaliao

dos dados de estabilidade pode ser posterior, nos casos em
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que apresentado somente o protocolo. Como deve ser

enviada esta avaliao?
Neste caso, a empresa deve enviar, inicialmente, o PATE sem o preenchimento desta
informao. Nos HMP posteriores implementao da mudana, a empresa deve
enviar a atualizao dos estudos de estabilidade juntamente com uma
complementao do PATE anterior, contemplando a avaliao dos dados de
estabilidade.
Ressaltamos que no necessrio reenviar todo o PATE, nem elaborar novo PATE.
Deve ser enviado apenas complemento ao PATE anterior, assinado pelo responsvel
tcnico e pelo responsvel pelos estudos de estabilidade, com a avaliao. Neste
complemento, a empresa deve fazer referncia numerao e verso do PATE
anterior.
necessrio enviar algum documento adicional anexo

ao PATE?
No. Todos os documentos pertinentes devem ser enviados no protocolo da petio.
O PATE deve apresentar somente uma discusso dos documentos j enviados.
4. NORMAS RELACIONADAS E REFERNCIAS
Resoluo RDC n 37, de 3 de agosto de 2011. Dispe sobre o Guia para

iseno e substituio de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia
e d outras providncias.
Resoluo RDC n 53, de 04 de dezembro de 2015. Estabelece parmetros

para a notificao, identificao e qualificao de produtos de degradao em
medicamentos com substncias ativas sintticas e semissintticas,
classificados como novos, genricos e similares, e d outras providncias.
Resoluo - RDC n 60, de 10 de outubro de 2014. Dispe sobre os critrios

para a concesso renovao do registro de medicamentos com princpios
ativos sintticos e semissintticos, classificados como novos, genricos e
similares, e d outras providncias.
Resoluo RDC n 73, de 7 de abril de 2016. Dispe sobre mudanas ps-

registro, cancelamento de registro de medicamentos com princpios ativos
sintticos e semissintticos e d outras providncias.
Resoluo - RE n 1, de 29 de julho de 2005. Autoriza ad referendum, a

publicao do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade.
Resoluo RE n 899, de 29 de maio de 2003. Autoriza, ad referendum, a

publicao do guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos.
5. HISTRICO DE EDIES
Edio Data Alterao

1 20/06/2016 Emisso inicial
2 05/10/2016 Alterao de modelo
Incluso do item 3.13
Incluso das perguntas 3.2.4, 3.3.16, 3.3.21, 3.3.22,
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3 edio, de 17/04/2017
3.3.24, 3.3.25, 3.3.26, 3.3.27, 3.3.29, 3.3.30, 3.4.39,

3.1.40, 3.1.41, 3.6.45, 3.6.46, 3.6.47, 3.6.48, 3.6.57,
3.6.59, 3.6.61, 3.7.66, 3.7.67, 3.7.74, 3.7.75, 3.7.76,
3.7.80, 3.7.81, 3.7.83, 3.7.85, 3.8.90, 3.8.93, 3.8.94,
3.8.95, 3.8.96, 3.8.97, 3.8.98, 3.9.101, 3.9.102,
3.9.103, 3.10.108, 3.10.109, 3.10.110, 3.10.111,
3.10.112, 3.10.113, 3.10.114, 3.10.115, 3.10.117,
3.10.118, 3.10.120, 3.10.121, 3.10.122, 3.10.123,
3.10.125, 3.10.126, 3.10.127, 3.10.128, 3.10.129,
3.10.133, 3.11.135, 3.11.136, 3.11.137, 3.11.138,
3.11.139, 3.11.140, 3.11.141, 3.11.143, 3.11.144,
3.11.145, 3.11.146, 3.11.147, 3.11.148, 3.12.150,
3.13.151, 3.13.152, 3.14.158, 3.14.161, 3.14.162,
3.14.163, 3.14.165, 3.14.166 e 3.14.168.
Alterao das perguntas 3.2.2, 3.2.3, 3.3.19, 3.6.53,
3.10.119 e 3.12.149
3 17/04/2017 Incluso das perguntas: 3.2.5, 3.2.10, 3.3.23,
3.3.38, 3.4.41, 3.4.42, 3.4.43, 3.4.44, 3.4.45,
3.4.46, 3.4.47, 3.4.48, 3.4.54, 3.4.55, 3.6.59,
3.6.63, 3.6.64, 3.6.65, 3.6.71, 3.6.81, 3.6.84,
3.7.90, 3.7.94, 3.7.99, 3.7.100, 3.7.101, 3.7.103,
3.7.106, 3.7.112, 3.7.114, 3.7.115, 3.8.118,
3.8.120, 3.8.122, 3.8.133, 3.8.134, 3.9.136,
3.9.138, 3.9.142, 3.9.143, 3.9.144, 3.9.145,
3.9.146, 3.9.147, 3.9.148, 3.9.150, 3.10.155,
3.10.164, 3.10.165, 3.10.166, 3.10.167, 3.10.168,
3.10.182, 3.10.184, 3.10.185, 3.10.186, 3.11.203,
3.11.206, 3.11.207, 3.11.208, 3.14.219, 3.14.224,
3.14.225, 3.14.229 e 3.14.232
Alterao das perguntas: 3.2.3, 3.5.56, 3.7.89,
3.7.116, 3.10.163, 3.10.175 e 3.10.183
Pgina 66 de 66

3 edio, de 17/04/2017

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Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria |

Gerente Substituta de Avaliao de Tecnologia de Ps-registro de

Gerente Geral Substituto de Medicamentos e Produtos Biolgicos

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

Este documento tem o objetivo de sanar as dvidas mais frequentes relacionadas a

Este documento se aplica ao cumprimento da RDC 73/2016, durante o seu perodo de

3.1. DISPOSIES INICIAIS

Qual a diferena entre procedimento ordinrio e

3.2. CLASSIFICAO, PROTOCOLO E IMPLEMENTAO

3.2.3. Em que momento se caracteriza a implementao da mudana?

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

utilizando-se ou deixando de se utilizar o teste/mtodo conforme a mudana

Entende-se data da importao como a data de desembarao do produto, ou seja,

Para mudanas que so de implementao imediata, considerada implementao o

3.2.4. Em relao ao perodo compreendido entre a submisso e o prazo

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

3.2.5. O prazo de 180 dias para implementao tambm se aplica a

3.2.6. Quais os critrios para classificar uma mudana como

3.2.7. O Art. 7 da Resoluo define que o prazo para implementao de

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

3.2.8. Caso seja pleiteada uma alterao de local de fabricao de

3.2.9. Como proceder no caso de dvidas quanto ao enquadramento da

3.2.10 Para as consultas feitas conforme pergunta anterior, possvel

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

3.2.11. O Art. 6, 1 informa que a petio relacionada a mudanas de

3.2.12. Como deve ser feito o protocolo de peties paralelas?

A descrio das alteraes paralelas e sua correlao devem ser descritas na

3.2.13. Como devo realizar o clculo para o enquadramento da mudana

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

Se avaliarmos o exemplo em questo podemos observar que considerando os

3.2.14. Para comprimidos revestidos, como calcular o percentual de

3.2.15. Entende-se por faixa do peso da forma farmacutica a

3.2.16. As tabelas I e II - Formas Farmacuticas Slidas de Liberao

possvel justificar a ausncia de estudo de

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

Como e quando devem ser notificados os resultados

Qual deve ser o comparador nos perfis de dissoluo

Para medicamentos genricos e similares, quando no

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

se deve proceder para realizao do estudo de

Quando solicitado perfil de dissoluo comparativo,

Considerando a RDC 73/2016, para algumas alteraes

Quando solicitado laudo analtico de controle de

Quando so solicitadas avaliaes no tamanho e na

Quando solicitado protocolo de validao do

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

dados de validao do processo antes da aprovao do ps-

Para os casos em que forem protocoladas, em paralelo

Para os casos em que solicitado protocolo de

Conforme preconizado na RDC 73/2016, item 5, letra d,

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

validao de processo e aps o deferimento das peties,

O que se considera mesmo processo produtivo das

O Art. 23 determina a necessidade de justificar a no

possvel no apresentar uma avaliao das

O Art. 24 menciona que sero verificadas as condies

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016

farmacutica existem ocorrncias graves identificadas em inspeo de BPF na poca

Quando a norma solicita o protocolo do estudo de

Para os casos em que solicitado relatrio de estudo

Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade

Como deve ser realizado o perfil comparativo de

Assunto: Perguntas e Respostas RDC 73/2016