Manfaat Steroid dibandingkan Steroid dengan

Antivirus untuk pengobatan Bells palsy : Meta

analisis

Eudocia C Quant, neuro-oncology fellow,1,2 Shafali S Jeste, neurologist,3,2 Rajeev

H Muni, ophthalmologist,4 Alison V Cape, maternal fetal medicine fellow,5,2
Manveen K Bhussar, clinical research assistant,6 Anton Y Peleg, research fellow and
infectious diseases physician2,6,7

ABSTRAK

Tujuan : Untuk menentukan apakah steroid ditambah antivirus memberikan tingkat

pemulihan otot wajah yang lebih baik pada pasien dengan Bell palsy dibandingkan

steroid saja.

Rancangan : Meta analisis

Sumber data :

PubMed, Embase, Web of Science, and the Cochrane Central Register of Controlled

Trials were searched for studies published in all languages from 1984 to January

2009. Additional studies were identified from cited references

Kriteria seleksi : Uji acak terkontrol (Randomized Controlled Trials) yang

membandingkan steroid dengan kombinasi steroid dan antiviral untuk pengobatan

Bells Palsy termasuk dalam penelitian ini. Setidaknya memerlukan waktu satu bulan

untuk follow-up dan titik akhir utamanya (primary end point) yaitu setidaknya

pemulihan otot wajah parsial seperti yang ditentukan oleh grade House-Brackmann

minimal grade 2 (jika kelumpuhan total yaitu grade 6) atau skor yang setara pada

sistem penilaian alternatif yang diakui, yang diperlukan.

Metode Ulasan (review) : Dua penulis masing-masing telah mengulas penelitian

untuk kualitas metodologi, regimen pengobatan, durasi gejala sebelum pengobatan,

lamanya pemantauan (follow up), dan hasil. Odds ratio dengan interval kepercayaan

95 % dihitung dan dikumpulkan menggunakan random effect model.

Hasil : dari 6 percobaan yang termasuk, totalnya 1.145 pasien; 574 pasien mendapat

steroid saja, dan 571 pasien mendapat steroid dan antivirus. Nilai odds ratio yang

dikumpulkan untuk pemulihan otot-otot wajah menunjukkan tidak ada manfaat

steroid ditambah antivirus dibandingkan dengan steroid saja. (odds ratio 1,50 dengan

interval kepercayaan antara 0,83 sampai 2,69; p = 0,18). One study removed analysis

menunjukkan bahwa penelitian dengan kualitas tertinggi memiliki pengaruh terbesar

pada kurangnya perbedaan antara kelompok penelitian yang ditunjukkan oleh nilai

odds ratio. Analisis sub-kelompok (subgroup analysis) menilai penyebab

heterogenitas yang didefinisikan sebagai priori (waktu dari onset gejala sampai ke

pengobatan, panjang masa pemantauan/follow up, dan jenis antivirus) menunjukkan

tidak ada manfaat antivirus sebagai tambahan selain yang disediakan oleh steroid.

Kesimpulan : Antivirus tidak menambah manfaat setidaknya dalam pemulihan

parsial otot-otot wajah dibandingkan dengan steroid saja pada pasien dengan Bells

palsy. Oleh karena itu, penelitian ini tidak mendukung penggunaan antivirus secara

rutin pada Bells palsy. Penelitian lebih lanjut seharusnya ditingkatkan menggunakan

diagnostik herpes virus dan antivirus yang terbaru untuk menentukan apa manfaat

terapi kombinasi pada pasien dengan kelumpuhan fasial yang lebih parah pada awal

penelitian.
Perkenalan

Bells palsy adalah kelumpuhan mendadak syaraf wajah, mengakibatkan

ketidakmampuan untuk mengontrol otot-otot wajah pada sisi yang terkena. Pada

umumnya, Bells palsy memiliki insiden tahunan sebanyak 11 sampai 40 kasus dari

100.000 populasi.1 Banyak pasien sembuh tanpa intervensi ; namun, sampai dengan

30 % pasien mengalami pemulihan kontrol otot wajah yang kurang baik dan

mengalami cacat wajah, trauma psikologis dan nyeri wajah.2 Dua jenis pengobatan

farmakologi telah digunakan untuk meningkatkan hasil dari Bells palsy: steroid dan

antivirus. Alasan untuk pengobatan ini didasarkan pada dugaan patofisiologi Bells

palsy, yaitu peradangan dan infeksi virus.

Selama beberapa dekade, ahli bedah telah mencatat pembengkakan saraf

wajah selama operasi dekompresi.4 Baru-baru ini, enhancement dari saraf wajah pada

magnetic resonance imaging (MRI) telah di amati di Bells palsy menunjukkan bahwa

peradangan menjadi bagian yang bertanggung jawab dalam hubungannya dengan

paralisis.5 Akibatnya, steroid telah digunakan untuk mengobati Bells palsy dan telah

terbukti secara signifikan meningkatkan hasil dibandingkan dengan plasebo.6

Peradangan saraf terkait dengan Bells palsy dianggap sekunder karena infeksi

virus. Virus herpes simpleks telah terdeteksi dalam cairan endoneurial pada pasien

dengan Bells palsy.7 Berdasarkan bukti ini, beberapa dokter mengobati pasien dengan

antivirus, termasuk asiklovir, famsiklovir, dan valaciclovir.8 Manfaat antiviral saja

tidak jelas, sehingga peran terapi kombinasi dengan steroid ditambah antivirus telah

diteliti untuk pengobatan Bells palsy.6 9 17. Beberapa penelitian memperoleh hasil

yang sedikit bertentangan, terdapat perdebatan tentang efektivitas antivirus jika

dikombinasi dengan steroid.18 Pedoman terbaru dari American Academy of Neurology

menunjukkan bahwa asiklovir dikombinasikan dengan prednison "mungkin efektif"

untuk Bells palsy.19 Meskipun kurangnya bukti yang jelas, banyak dokter mengobati

Bells palsy dengan terapi kombinasi. Mengingat munculnya praktek klinis ini dan

data yang bertentangan tentang manfaat antiviral dengan steroid, kami melakukan

meta-analisis untuk menentukan apakah pengobatan steroid ditambah antivirus

menghasilkan pemulihan otot wajah yang lebih baik daripada steroid saja.

METODE

Strategi pencarian dan Kriteria seleksi

Ulasan ini telah dilakukan sesuai standar pedoman QUOROM yang

direkomendasikan. Kami mulai meta-analisis dengan melakukan pencarian literatur

terperinci untuk artikel yang dipublikasikan antara tahun 1984 (tahun dimana

asiklovir di izinkan untuk penggunaan klinis) dan Januari 2009 menggunakan

PubMed, Embase, Web of Science, dan Cochrane Central Register of Trials

Controlled. Selain itu, kami mencari daftar referensi dari ulasan yang sistematis

(systematic reviews) untuk artikel yang sesuai. Kata kunci pencarian kami termasuk

bell palsy, bells palsy, bells palsies, bells palsy, idiopathic facial para-

lyses, idiopathic facial paralysis, herpetic facial paralysis, anti-viral agents,

acyclovir, valacyclovir, famcyclovir, and famciclovir. Steroid tidak termasuk

dalam istilah pencarian karena kami tidak tertarik pada penelitian yang hanya menilai

manfaat steroid saja. Dua peneliti masing-masing telah melakukan penelitian tersebut.

Kami mencantumkan semua uji acak terkontrol (Randomized Controlled

Trials) yang membandingkan steroid dengan kombinasi steroid dan antivirus pada

pasien dengan Bells palsy. Tidak ada penelitian yang dikeluarkan atas dasar bahasa.

Kriteria inklusi lainnya termasuk: setidaknya satu bulan pemantauan (follow-up)

setelah memulai pengobatan; dan penilaian pemulihan otot wajah, seperti yang

ditentukan oleh sistem penilaian yang diakui seperti House-Brackmann grade, Yana-
gihara score, atau facial paralysis recovery index.21 Kami mengeksklusikan penelitian

pada hewan, artikel, meta analisis, seri kasus, studi yang melibatkan anak-anak atau

wanita hamil, penelitian dengan kurangnya kelompok kontrol, penelitian yang tidak

melaporkan proporsi pasien dengan pemulihan wajah, dan penelitian yang

membandingkan steroid dengan antivirus saja. Penelitian dengan populasi yang lebih

besar juga ikut termasuk.

Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas

Variabel-variabel berikut yang diambil dari semua penelitian: (a) tahun penerbitan;

(b) wilayah geografis penelitian; (c) desain penelitian; (d) demografi pasien; (e)

jumlah pasien di masing-masing kelompok perlakuan; (f) jenis antivirus yang

digunakan dan dosis; (g) jenis steroid yang digunakan dan dosis; (h) durasi gejala

sebelum mulainya pengobatan, (i) panjang masa pemantauan (follow up); (j) Jenis

skala pemulihan otot wajah yang digunakan; (k) definisi untuk pemulihan wajah; dan

(l) proporsi pasien dengan pemulihan wajah pada setiap titik waktu pemantauan

(follow up). Dua reviewers masing-masing mengekstraksi data dari setiap penelitian.

Ada satu perbedaan pendapat antar-reviewer selama ekstraksi data, yang diselesaikan

oleh reviewer ketiga. Penelitian Sullivan et al, 6 Minnerop et al, 9 dan Adour et al22

tidak melaporkan data yang diperlukan mengenai kelompok kepentingan; penulis

yang sesuai telah dihubungi dan menyediakan informasi yang dibutuhkan.

Dua peneliti secara independen mengevaluasi kualitas penelitian. Mengingat

bahwa semua penelitian termasuk uji acak terkontrol, skor Jadad digunakan untuk

menilai kualitas penelitian. 23 Sistem penilaian ini mengevaluasi proses randomisasi

(dua pertanyaan), blinding (dua pertanyaan), dan deskripsi dari pengambilan dan

pengeluaran sampel/dropout (satu pertanyaan). Penelitian yang terpilih kemudian

diurutkan dari satu sampai enam dengan satu menjadi penelitian dengan kualitas
tertinggi. Penelitian dengan skor Jadad yang sama dibedakan dengan jumlah pasien

dalam penelitian tersebut, dengan penelitian yang mengandung ukuran sampel yang

lebih besar menerima peringkat yang lebih tinggi.

Hasil Utama

Hasil utama dari meta analisis ini yaitu proporsi pasien yang dengan setidaknya

pemulihan otot wajah parsial dari Bells palsy dengan waktu follow up terpanjang

dan yang datang kunjungan follow up setidaknya satu bulan setelah pengobatan

dimulai. Pemulihan wajah secara parsial yang dimaksud adalah sesuai dengan grade 2

skala House-Brackmann atau skor yang setara pada sistem penilaian alternatif

lainnya. Pemulihan otot wajah secara total sesuai dengan grade 1 skala House-

Brackmann. Meskipun penting untuk penyakit ini, pengukuran hasil sekunder seperti

nyeri wajah atau cacat tidak secara konsisten dilaporkan oleh peneliti sehingga tidak

di analisis dalam meta analisis ini.

Analisis statistik

The Comprehensive Meta-Analysis software (CMA version 2; Biostat, Englewood,

NJ) adalah software yang digunakan untuk seluruh analisis statistik. Kami

menghitung odds ratio yang dikumpulkan dan interval kepercayaan 95 % untuk

proporsi pasien dengan setidaknya pemulihan otot wajah secara parsial yang diobati

dengan steroid dan antivirus dibandingkan dengan yang mendapat steroid saja. Odds

ratio >1 pada steroid dengan antivirus, dan odds ratio ini akan akan dianggap

signifikan secara statistik pada P <0,05 jika interval kepercayaan 95% tidak termasuk

nilai 1. Meskipun komunikasi dengan Adour et al, kami tidak dapat menentukan

kelompok intervensi tiga dari 20 pasien yang tidak di follow up yang juga ikut di

dalam randomisasi. Oleh karena itu, pasien yang tidak ikut dikeluarkan untuk

memastikan analisis yang konsisten dilakukan di semua penelitian. Kami juga

menggunakan intention to treat data untuk semua studi kecuali Adour et al,22 untuk

penelitian ini, kami melakukan analisis sensitivitas dengan asumsi ekstrim bahwa tiga

pasien yang tidak di follow up telah diacak dalam kelompok steroid atau kelompok

steroid plus antivirus.

Mengingat harapan kami tentang heterogenitas antara penelitian, kami

menggunakan random effects model untuk menilai data dan melakukan uji standar

kuantitatif heterogenitas: statistik I2 yang menggambarkan persentase total variasi di

seluruh studi yang disebabkan heterogenitas bukan kebetulan saja. Kami juga

mengevaluasi bias publikasi menggunakan funnel plot24 dan analisi trim and fill 25

yang merupakan algoritma yang menilai simetri dari funnel plot melalui korelasi

peringkat dan menambah studi plot yang tampaknya akan hilang. Odds ratio dan

nilai kepercayaan 95% telah dihitung kembali setelah penambahan studi potensial

yang hilang.

Sumber heterogenitas yang mungkin diantara peneltian ditentukan dengan a priori dan

dievaluasi dalam analisis kami. Ini termasuk: kualitas penelitian, waktu diantara onset

gejala dan pengobatan, lamanya pemantauan (follow up) dan jenis antivirus. Jenis

sistem penilaian yang digunakan untuk pemulihan otot wajah tidak dianggap sebagai

sumber heterogenitas, karena tiga sistem yang digunakan dalam penelitian ini

sebanding. Kami melakukan analisa dengan menggunakan cumulative random effects

model berdasarkan sumber-sumber heterogenitas yang ditetapkan dimulai dengan

penelitian dengan kualitas tertinggi dilanjutkan ke penelitian yang kualitasnya rendah.

One study removed analysis digunakan untuk menentukan kontribusi relatif dari

masing-masing penelitian pada estimasi random effects secara keseluruhan

Selanjutnya, Analisis sub-kelompok (sub group analysis) yang dilakukan untuk waktu

dari onset gejala sampai pengobatan (dibagi menjadi 3 hari dan > 3 hari), lamanya
follow up (3 bulan dan> 3 bulan), dan jenis antivirus. Interaksi antara subkelompok

juga dinilai menggunakan analysis of variance (F test).

HASIL

Penelitian yang termasuk dalam meta analisis ini

Hasil dari penelitian kami ditunjukkan oleh gambar 1.A, Sebanyak 521 studi yang

diambil dari pencarian. Empat belas studi memenuhi kriteria inklusi dan telah di

tinjau kembali. Dari jumlah tersebut, delapan telah dihapus karena alasan berikut:

mereka bukan penelitian secara acak (n = 3)13 16 17

; proporsi pasien dengan

pemulihan otot wajah tidak terdokumentasikan (n=3)11 15 26

, mereka terdiri dari

abstrak saja (n = 1) 27; atau mereka meneliti dengan penjelasan yang kurang baik

tentang intervensi ( n=1).28 Dari enam studi yang tersisa, empat merupakan double

blind, satu merupakan single blind, dan satu lagi merupakan non-blinded randomised

controlled trial.
 PubMed, Embase, Web of Science, and Cochrane Central Register of Controlled
Trials (n=521) PubMed (n=118), Embase (n=251), Web of Science (n=94),
Cochrane (n=58)

Referensi yang di tidak masukkan (n=507)

Tidak ada data asli (review)
Tidak ada kelompok perbandingan
Hanya membandingkan steroid dan antivirus saja
Penelitian duplikasi
Termasuk anak-anak
Termasuk kelompok wanita hamil
Penelitian pada hewan

Semua uji coba pengobatan membandingkan steroid dengan steroid ditambah antivirus
(n = 14)

Referensi yang dibaca secara rinci dan tidak dimasukkan

(n=8)
Ramos Macia et al 199226: menganalisis waktu pemulihan
Antunes et al 200015: menganalisis waktu pemulihan
Anpalahan and Redhead 200016: tidak di acak (randomisasi)
Furuta et al 200128: deskriptif, tidak ada intervensi
Hato et al 200313: tidak di acak (randomisasi)
Roy et al 200527: abstrak konferensi, tidak ada naskah
Ahangar et al 200617: tidak di acak (randomisasi)
Kawaguchi et al 200711: menggunakan hazard ratio

Penelitian yang di analisis (n = 6)

Gambar 1. Alur diagram dari proses seleksi penelitian. Jumlah awal penelitian
dari setiap database tidak mewakili jumlah dari artikel yang unik. Artikel yang sama
dari database yang berbeda telah dihapus dalam tahap eksklusi pertama

Studi demografi dan karakteristik klinis dari enam studi yang termasuk
ditunjukkan pada masing-masing tabel 1 dan 2. Sebanyak 574 pasien menerima

steroid saja dan 571 pasien yang menerima steroid dan antiviral. Tiga penelitian yang
6 10 22
menggunakan asiklovir sebagai antivirus ; Dua penelitian menggunakan

valasiklovir, 12 14 dan satu penelitian yang menggunakan famsiklovir. 9 Sebagian besar

penelitian termasuk yang berkualitas tinggi (Jadad skor 3) kecuali untuk Minnerop et

al, 9 yang not blinded. Penelitian bervariasi sehubungan dengan durasi gejala sebelum

inisiasi pengobatan dan lamanya follow up. Dua penelitian membagi pasien menjadi

orang-orang yang datang lebih awal untuk pengobatan (3 hari dari onset gejala) 6 10

12 14 22 10 12
dan mereka yang mendapat pengobatan kemudian (> 3 hari). Lama follow

up bervariasi antara penelitian dan berkisar dari 4 bulan sampai lebih dari 12 bulan;

beberapa percobaan memiliki beberapa waktu follow up.

Hasil untuk meta analisis

Proporsi pasien yang setidaknya dengan pemulihan otot wajah parsial dengan waktu

follow up terpanjang pada kedua kelompok antara steroid saja dan kelompok steroid

ditambah antivirus ditunjukkan pada gambar 2. Proporsi yang tinggi dari pasien denga

Bells palsy yang mencapai setidaknya pemulihan wajah secara parsial ketika

diberikan steroid atau steroid dan antiviral (89,7% secara keseluruhan menggunakan

data per protokol). Proporsi yang terkumpul dari pasien dengan pemulihan otot wajah

adalah 88,2% (506/574) di antara mereka yang menerima steroid saja dibandingkan

dengan 91,2% (521/571) pada mereka yang menerima steroid dan antiviral. Odds
9 10 12 22
ratio lebih memilih terapi kombinasi dalam empat penelitian ini (Gambar 2).

Tetapi, nilai interval kepercayaan melewati 1 pada tiga diantara empat penelitian

tersebut Dua penelitian berkualitas tinggi ini mempunyai odds ratio kurang dari 1,

mendukung steroid saja, dengan interval kepercayaan melewati 1.6,14

Setelah melakukan analisis menggunakan random effects model yang

mencakup semua enam studi, tingkat pemulihan otot wajah tidak signifikan lebih baik

pada pasien yang menerima steroid ditambah antivirus dibandingkan pada pasien

yang menerima steroid saja (odds ratio 1,50, 95% interval kepercayaan 95 %, 0,83

sampai 2.69; P = 0,18). Statistik I2 untuk model ini adalah 47,1%, menunjukkan

heterogenitas antara studi. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil yang

diamati ketika fixed effects model digunakan atau ketika berrmaksud untuk

mengolah data dari setiap penelitian yang digunakan (data tidak ditampilkan). Ini

diadakan kalau tiga pasien yang tidak di follow up belum ditemukan dari penelitian

Adour et al. yang ditambahkan pada kelompok steroid (1.30, 0.99 to 1.71; P=0.063)

atau kelompoksteroid ditambahkan antivirus (1.25, 0.98 to 1.60; P=0.072).

Untuk menilai pengaruh kualitas studi pada hasil kami, kami melakukan

analisis cumulative forest plot berdasarkan peringkat kualitas (tertinggi ke terendah;

Gambar 3). Ini mengungkapkan bahwa studi kualitas rendah bertanggung jawab untuk

menggambar odds ratio yang terkumpul yang mendukung steroid ditambah antivirus.

Meskipun hubungan ini, interval kepercayaan untuk setiap odds ratio kumulatif selalu

melintasi 1.

Selain itu, kami melakukan sebuah study removed analysis untuk menilai

pengaruh satu penelitian secara khusus terhadap hasil meta analisis (Gambar 4). Ini

menunjukkan bahwa perkiraan estimasi random effects tidak terlalu besar

dipengaruhi salah satu penelitian tertentu kecuali untuk dua penelitian dengan kualitas

tertinggi, Sullivan et al6 dan Engstrom et al.14 Seperti yang diharapkan, efek yang

lebih nyata dari steroid ditambah antivirus dibandingkan dengan steroid saja diamati

setelah salah satu dari penelitian ini telah dihapus.

 Sebuah funnel plot disarankan bias publikasi (Gambar 5). Ketika penelitian

dihitung menggunakan algoritma trim dan fill ditambahkan, 25 efek steroid ditambah

antivirus dibandingkan dengan steroid saja bahkan kurang.

Gambar 2. Forest plot dari enam penelitian yang termasuk dalam meta analisis ini diatur
sesuai dengan Skor Jadad (kualitas tertinggi sampai terendah) menunjukkan estimasi odds
ratio dan interval kepercayaan 95%. Estimasi yang terkumpul berdasarkan random effect
model

Analisis Subgrup

Kami melakukan analisis subgrup terkait dengan sumber heterogenitas kita

ditentukan apriori. Kami mengamati tidak ada manfaat dari menambahkan antivirus

pada steroid pada pasien yang menerima pengobatan dalam waktu tiga hari (odds
6 10 12 14 22
ratio 1,51, 95% interval kepercayaan 0,68-3,34; P = 0.31) atau setelah tiga
10 12
hari (2,15, 0,48-9,60; P = 0,32) dari onset gejala. Ketika studi dikelompokkan

berdasarkan lamanya follow up (3 bulan vs > 3 bulan), tidak ada perbedaan hasil

yang diamati antara waktu follow up yang lebih singkat (0,93, 0,63-1,36; P = 0.70) 6 10
14 6 9 10 12 14 22
dan waktu follow up yang lebih lama (1,50, 0,83-2,69; P = 0,18). Tipe

antivirus tidak berpengaruh pada hasil keseluruhan (data tidak ditampilkan). Uji F

untuk interaksi tidak signifikan untuk subgrup apapun.

DISKUSI

Temuan Utama

Data meta analisis kami dari enam uji acak terkontrol (randomised controlled

trials) menunjukkan bahwa proporsi pasien yang tinggi dengan Bells palsy yang

mencapai setidaknya pemulihan wajah secara parsial ketika diberikan steroid atau

steroid ditambah antivirus (89,7% secara keseluruhan menggunakan data per

protokol).

Odds ratio kami yang terkumpul untuk pemulihan otot wajah menunjukkan

bahwa antivirus tidak memberikan manfaat tambahan lebih dari steroid saja (odds

ratio 1,50, 95% interval kepercayaan 0,83-2,69; P = 0,18). Dua studi kualitas

tertinggi, 614 yang double blind, memiliki pengaruh terbesar pada odds ratio yang

dikumpulkan. analisis subgrup pasien yang diobati dalam waktu tiga hari dari onset

gejala menunjukkan temuan yang sama, tanpa manfaat terlihat dengan terapi

kombinasi. Analisis subgrup dari lamanya follow up dan jenis antivirus tidak

menunjukkan manfaat dari penambahan antivirus terhadap steroid.

Gambar 3 | Cumulative forest plot dari enam penelitian yang termasuk dalam meta analisis
ini berdasarkan kualitas penelitian (tertinggi sampai terendah)
 Namun demikian, perbedaan yang lebih teliti antara penelitian yang termasuk

perlu dieksplorasi. Pertama, presentasi tingkat keparahan kelumpuhan otot wajah pada

berbeda antara dua penelitian yang terbaru. Rata rata grade House-Brackmann pasien

pada penelitian Sullivan et al, menunjukkan tidak ada manfaat menambahkan

asiklovir dengan steroid yaitu 3.6, sedangkan skor rata-rata adalah 4,3 pada penelitian

Hato et al, yang dilaporkan mempunyai manfaat signifikan pada penambahan

valaciclovir. Pada analisis subkelompok, penelitan Hato et al menunjukkan manfaat

yang lebih besar pada pasien dengan kelumpuhan wajah yang berat daripada

kelumpuhan sedang.12 Selanjutnya, Minnerop et al melakukan analisis subkelompok

pada pasien dengan kelumpuhan otot wajah yang berat (House-Brackmann grade of 5

or 6) dan menemukan secara signifikan pemulihan pada kelumpuhan otot wajah yang

berat pada pasien yang mendapat famsiklovir dengan steroid daripada yang menerima

steroid saja. (masing-masing 72% dan 47%, mencapai fungsi normal)9 Namun,

hanya 18 dan 17 pasien masing-masing yang termasuk pada analisis ini. Data ini

menjelaskan bahwa terapi antivirus mungkin bermanfaat secara khusus pada pasien

dengan presentasi kelumpuhan wajah yang berat. Pada satu sisi, sebuah percobaan

terbaru yang diterbitkan oleh Engstrom et al,14 berkebalikan dari argumen ini. Pasien

pada percobaan ini memiliki grade median House-Brackmann yaitu grade 4, yang
12
sangat serupa dengan tingkat kelumpuhan yang di observasi oleh Hato et al, dan

penulisnya secara meyakinkan menunjukkan tidak ada manfaat dari penambahan

valaciclovir dibandingkan steroid saja.

Kedua, definisi titik akhir primer (primary end point) pemulihan otot wajah,

sedikit berbeda dalam enam penelitian. Dua penelitian dengan kualitas tinggi

menggunakan pemulihan wajah lengkap (House-Brackmann kelas 1) sebagai titik

6 14
akhir utama mereka, sedangkan sisanya menggunakan pemulihan wajah parsial
(House-Brackmann kelas 2). Tidak jelas bagaimana perbedaan ini akan mengubah

hasil akhir, tetapi jika kenaikan manfaat antiviral kecil, dengan menggunakan parsial

pemulihan otot wajah parsial sebagai titik akhir bisa menunjukkan hasil yang lebih

menguntungkan untuk terapi kombinasi. Hal ini juga memunculkan pertanyaan

tentang titik akhir terbaik yang digunakan untuk sebuah penyakit dengan proporsi

pemulihan pasien yang sangat tinggi dengan terapi standar terkini (steroid saja).

Waktu untuk pemulihan otot-otot wajah mungkin titik akhir utama yang lebih sensitif,

titik akhir ini dianalisis oleh Engstrom et al dan tidak ada perbedaan yang diobservasi

diantara diantara kelompok perlakuan.14 Selain itu, tiga penelitian prospektif lain yang

tidak termasuk dalam analisis kami karena fakta bahwa mereka menggunakan waktu

untuk pemulihan otot wajah sebagai ukuran hasil menunjukkan tidak ada perbedaan

signifikan secara statistik di tingkat pemulihan pada terapi kombinasi.15 26 11 Penelitian

ini kecil, dan mungkin kurang kuat untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan

dalam waktu pemulihan.

Ketiga, peneliti mempelajari bahwa jarang dilakukan pengujian diagnostik

secara molecular pada Bells palsy terhadap etiologi virus. Virus varicella zoster

misalnya, dapat menyebabkan kelumpuhan otot wajah dengan tidak adanya vesikel

(zoster sine herpete) dan telah dilaporkan berhubungan dengan berhubungan dengan

8% sampai 28 % dari kasus Bells palsy. 29 Virus ini kurang sensitif terhadap antivirus

daripada virus lain yang terkait dengan Bell palsy, dan dosis yang digunakan dalam

uji perlakuan umumnya tidak cukup tinggi untuk mengobati infeksi Varicella zoster

virus. Jadi, jika pasien dengan jenis infeksi ini yang termasuk dalam uji coba yang

dipelajari dalam meta-analisis ini, yang mungkin menjadi kasus untuk Sullivan et al

dan studi al Engstrom et al, 6 14 manfaat potensial terapi antivirus dapat melemah.

Akhirnya, tipe antivirus yang digunakan juga bervariasi dalam penelitian, dan
obat terbaru (valasiklovir dan famsiklovir) memiliki bioavaibilitas oral yang lebih

tinggi. Kami mengobservasi tidak ada perbedaan pada hasil ketika penelitian

dikelompokkan atas dasar antivirus yang digunakan.

Gambar 4. Forest plot dari one study removed analysis menunjukkan estimasi odds ratio
dan interval kepercayaan 95% jika penelitian yang ditentukan di kolom study removed
tidak dimasukkan

Gambar 5 | Funnel plot dari enam penelitian yang termasuk (lingkaran solid) dan dua
penelitian yang ditambahkan (lingkaran terbuka) pada algoritma trim dan fill. Odds ratio yang
dikumpulkan dan interval kepercayaan 95% berdasarkan enam penelitian yang dimasukkan
dalam meta analisi ini (solid diamond) dan di ikuti dengan penambahan penelitian
ditunjukkan oleh (open diamond)
Kelebihan dan kelemahan penelitian

Kekuatan utama dari meta-analisis kami adalah dimasukkannya uji coba acak

terkontrol (randomised controlled trials) dengan kualitas tinggi. Non- randomised

trials telah dipublikasikan pada topik antivirus pada Bells palsy (antivirals in Bells
13 16 17
palsy) ; Namun, harus berhati-hati dalam membuat kesimpulan akhir dari

penelitian tersebut mengingat keterbatasan desain penelitian. Meskipun banyak meta-

8 30
analisis lainnya yang telah dilakukan pada pengobatan Bell palsy, meta-analisis

kami adalah yang pertama yang bertujuan untuk menentukan apakah penambahan

antivirus memberikan manfaat pada pengobatan dengan steroid saja. Kami sengaja

menggunakan random effect models karena perhatian kami tentang studi heterogenitas

dan dilakukan beberapa analisis subkelompok dalam upaya untuk

mengkarakteristikkan potensi penyebab heterogenitas. Selain itu, kami menjelaskan

tentang bias publikasi.

Meta-analisis kami memiliki beberapa keterbatasan. Penelitian Adour et al

tidak melaporkan tujuan untuk analisis perlakuan/pengobatan22, Oleh karena itu,

kami menggunakan jumlah pasien di akhir follow-up sebagai denominator kami,

karena data ini tersedia pada semua penelitian. Namun, walaupun Adour et al elah

dihapus dari analisis data, interval kepercayaan dari odds ratio kami masih melewati 1

(odds ratio 1, 20, 95% interval kepercayaan 0.93 to 1.56; P=0.163). Sebagai

tambahan, ketika tiga pasien yang tidak di follow up belum ditemukan dari penelitian

Adour et al ditambahkan pada kelompok lainnya, temuan utama tidak begitu berubah.

Analisis subkelompok kami dibatasi oleh sejumlah kecil penelitian yang termasuk dan

dengan demikian kemungkinan kurang kuat secara statistik. Namun, ini tidak terjadi
dalam analisis subkelompok kami dari penelitian yang ternasuk pasien yang diberikan

dalam waktu tiga hari dari onset gejala. Akhirnya, tiga studi prospektif acak tidak

dimasukkan dalam meta-analisis karena mereka menganalisis waktu untuk pemulihan,

11 15 26
dan jumlah pasien di setiap kelompok tidak dilaporkan dalam satu

penelitian.15 Selain itu, kami tidak dapat memperoleh data mentah yang diperlukan

dari peneliti terkemuka dari masing-masing penelitian ini. Namun, tidak satupun dari

tiga studi ini menunjukkan manfaat yang signifikan dari terapi kombinasi lebih dari

steroid saja. Bahkan, fakntanya secara garis besar, rata-rata waktu untuk pemulihan

lebih pendek pada pasien yang mendapat steroid saja (70,7 hari) dibandingkan dengan

mereka yang mendapat terapi kombinasi (76,4 hari), meskipun perbedaan ini tidak

signifikan (P = 0,977).

Kesimpulan dan penelitian yang akan datang

Pada pasien dengan Bell palsy, penambahan antivirus pada steroid tidak memberikan

manfaat tambahan dalam mencapai setidaknya pemulihan otot wajah secara parsial

dibandingkan dengan steroid saja; Oleh karena itu, meta-analisis ini tidak mendukung

penambahan rutin antivirus terhadap steroid dalam Bells palsy. Manfaat terapi

antivirus dikombinasikan dengan steroid untuk pasien dengan presentasi kelumpuhan

otot wajah yang parah yang tidak memiliki reaktivasi Varicella zoster virus masih

menjadi sebuah-pertanyaan. Penelitian double blind prospektif yang menggunakan

diagnostik modern, seperti polymerase chain reaction, untuk mendeteksi reaktivasi

virus Herpes dibutuhkan untuk mengatasi masalah ini. Selain itu, uji coba tersebut

harus mempelajari antivirus yang lebih baru, seperti valasiklovir atau famsiklovir,

atas dasar peningkatan bioavailabilitas ditingkatkan dari asiklovir.

Apa yang telah diketahui dari topik ini?

Bells palsy adalah penyebab utama paralisis/kelumpuhan otot wajah, dan pengobatan

dengan steroid telah menunjukkan secara signifikan peningkatan pemulihan dibandingkan

plasebo.

Apa yang penelitian ini tambahkan

Meta analisis kami menyarankan bahwa pengobatan dengan antivirus ditambah dengan

steroid tidak menunjukkan manfaat dalam mencapai setidaknya pemulihan otot wajah secara

parsial pada pasien dengan Bells palsy dibandingkan dengan steroid saja.

Penelitian selanjutnya harus menentukan peran penambahan antivirus terbaru dengan

steroid pada pasien dengan kelumpuhan otot wajah yang parah