Biosíntesis de timidilato (dTMP)

El dTMP (necesario para generar dTTP para la síntesis de

ADN) puede
d ser generadod a partir
ti dde CDP o d
de UDP

La hidrólisis de dUTP a dUMP previa a su conversión en

dTMP evita la acumulación de dUTP y su incorporación en el
ADN
La conversión de dUMP en
dTMP requiere tres enzimas:
- timidilato sintetasa
- dihidrofolato reductasa
- serina hidroximetil transferasa
Muchos agentes farmacológicos usados en quimioterapia
anticancer bloquean la síntesis de dTMP
 ((inhibidor de DHFR bacteriana))

Aminopterina carece del metilo en 10

Fluorouracilo es convertido en FdUMP,
FdUMP el que actúa como
un inhibidor suicida de la timidilato sintasa
Azaserina y Acivicina inhiben a las glutamina amidotransfera
Inhidor de ribonucleótido reductasa

Se convierte
S i t en
tiazofurina adenina
dinucleótido (TAD,
análogo de NAD+). ) Inhibe
con preferencia a la IMP
deshidrogenasa
 Vía del salvataje. Reciclado de bases púricas

Dos fosforibosil
transferasas una
transferasas,
específica para
adenina
(APRTasa) y la
otra
t para
hipoxantina o
guanina
((HGPRTasa)) son
responsables de
reciclar las bases
púricas. Una
tercera se
encarga de
reciclar a la
pirimidínicas
p
Síndrome de Lesch-Nyhan:
Lesch Nyhan: La deficiencia de hipoxantina
hipoxantina-guanina
guanina fosforibosil
transferasa genera niveles elevados de PRPP y ácido úrico (la falta de IMP y GMP
resulta en sobreactivación de la síntesis de novo de purinas). Produce retardo mental,
carácter agresivo y autodestructivo.
 Regulación de la
síntesis de nucleótidos
purínicos
 Deficiencias en la síntesis de novo de
pirimidinas

- La aciduria orótica hereditaria es un

defecto genético asociado a la falta de
actividad orotato fosforibosil-transferasa
o orotidilato decarboxilasa. Se
caracteriza por anemia severa, retardo del
crecimiento y excreción de altos niveles de
orotato
- Estos pacientes son tratados por la
administración de uridina,
uridina la que es
convertida en UMP por la uridina
fosfotransferasa
 Catabolismo de bases
nitrogenadas
it d y nucleótidos
l ótid
Degradación de nucleótidos pirimidínicos
Uracilo y timina se degradan por las mismas reacciones, pero generan
distintos productos.

β-amino isobutirato
(eliminado por orina
es un marcador de la
degradación de
ADN)
 ADA

PNP PNP

Catabolismo de
nucleótidos
purínicos
 Patologías asociadas al catabolismo de purinas
Deficiencia en ADA genera immunodeficiencia severa combinada (afecta a linfocitos
T y B).
) La deficiencia en PNP afecta sólo a linfocitos T. Se acumula dATP,, lo qque
inhibiría la síntesis de los otros dNTP. También hay exceso de S-adenosilhomocisteína
y deficiencia de S-adenosilmetionina que impediría los procesos de metilación (p.ej:
bases del ADN)
Gota: causada por acumulación de
ácido úrico. Cristales de urato de
sodio se depositan en articulaciones
y riñon.
i
- 15N-glicina permite distinguir
entre muerte celular excesiva o
síntesis de purinas aumentada.
aumentada
- La última puede ser debida a: 1)
actividad incrementada de PRPP
sintetasa 2) disminución de
sintetasa,
HGPRTasa, 3) deficiencia de G-6-
Pasa, y muchas otras causas.
El alopurinol
p ((usado ppara su
tratamiento) inhibe irreversiblemente
a la xantina oxidasa.
 Síntesis de NAD+

|
OPO3=
(NADP+)

La NAD+ quinasa genera al NADP+ por fosforilación de la

ribosa en 2´ a expensas de ATP
Síntesis de FMN
Síntesis de FAD
Síntesis de CoA
Coenzima A