Ti

njauanpust
aka

PENDEKATAN DIAGNOSIS DAN TERAPI FIBROSIS HATI

TjokIstriAnom S,IDewaNyomanW i bawa

Bagi
an/
SM FIlmuPenyakitDalam FK Unud/RSSangl ah,Denpasar
Email:ci
a_saturt
i@ yahoo.com

ABSTRACT

Li
verbrosisi
sthe excessive accumulationofextracellularmatrixproteinsincludingcollagenthatoccursi
nmosttypes
ofchroni
c liver
. The gold standard to assessdisease severi
ty of l
iverbrosisisliverbiopsy,despite noni
nvasi
ve met
hods
avai
labl
etoday. A noninvasive tool(bro scan)hasbeen developed these days. Thist
oolissimilarto ul
trasound in assessi
ng
l
iverel
ast
icity. There are three methodsfrequentlyusedtoassessl
iverbrosis,Ishakscore,M etavirscore,andDesmet/
Scheuer
st
agi
ng system. The principlesofanti
brotictherapy are:(a)to treatprimary di
sease;(b)to reduce inammation response
ort
o avoi
d stimul
ation ofstellate cellactivation;(c)t
o reduce stellate cellactivation;(d)t
o neutralize proliferati
on response,
brogeni
cresponse,contracticresponse,and/orstellate cellproinammation;(e)tosti
mul
ate apopt
osisofstellate cel
l;and(f)to
i
ncrease degradationofbrotictissue.

Keywords:liverbrosis,broscan,anti
brotictherapy

PENDAHULUAN ekstraselulernormalpadahati ,deposi sijaringanparut,

kont raksivaskulerdanorgan,sertapelepasansi tokin.2
Kerusakan hat imenyebabkan respon i namasi Sebagianbesart erapiunt ukpenyaki thatikroni s
serta akt ivasidan prol i
ferasipopul asiselmesenkim menarget kan agen penyebab,tet apit erapiant i
brot i
k
di dal am hat i yang akan me-remodelling matri ks saati nit elah banyak dicobakan.1,2,5 Terapidi tujukan
ekst raselulersebagaibagi anresponpenyembuhanl uka. untuk pasien dengan penyaki t yang reversibel .2
Kerusakan kroni s menyebabkan akumul asi protei n Paradigma akti vasiselstelat a merupakan halpenti ng
1-4 1-5
penyebabj aringanparut(brosi s)secaraprogresif. untukmenentukant argetterapi. Kendal aut amayang
Fibrosi shati(FH)merupakanakumul asiberlebih dihadapiperkembanganpengobat anadalahkurangnya
prot ein mat riks ekstraselulert ermasuk kol agen yang penandabrosisnoni nvasifyangakuratuntukmeni lai
2,
6,7
terjadi pada kebanyakan penyaki t hat i kronis dan respont erapisecaraadekuat .
merupakanresponpenyembuhanl ukayangreversibel ,
ditandaidenganadanyaakumul asimat riksekstraseluler ETIOLOGI
(extracellular matrix,ECM )at au jari
ngan parutyang
terjadiset elah penyaki thatikroni syang t idak bersi fat Onsetbrosishatibi asanyat idakterdeteksidan
self-limited.1-4 Akti
vasi sel st elata hati merupakan kebanyakan morbidi tasdan mortal itasyang berkaitan
halut ama pada brosi s hat.2 Selperi
i sinusoidaldan terjadi setel
ah terjadi sirosis.1-3
Pada kebanyakan
mi orobl astt erkai
tyangberasaldaridal am danl uarhati pasien,progresimenj adisirosist erj adiset
elahinterval
2
membent uk susunan yang mel iputidegradasimat riks 15 20t ahun. Fibrosishatiberkembangcepatmenj adi

Pendekat anDiagnosi sdanTerapiFi

brosi
sHat
i 57
Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
sirosispadabeberapakeadaanklini s,termasukepi sode Distribusimat eribrousinitergant ungpadapenyebab
berul ang hepat i
tis al
koholi
k akut berat , hepat i
tis cederahepar .2 Padahepat iti
sviruskroni sdankelai nan
subful minandankol est
asi
sbrosispadapasi endengan kolestasiskronis,j ari ngan brosisawalnya berlokasi
reinfeksihepat i
tisvi
rusC (HCV)set elahtransplantasi diseki tart rakt usportal ,sement arapadapenyaki thati
hati.3 Penyebab brosi
shati dipengaruhiol eh factor yangdi induksial kohol,berlokasipadaareaperisent ral
2
genet ikdanl i
ngkungan(Tabel1). dan perisi nusoidal .2,3 Fibrosis hati berkaitan dengan

Tabel1. Fakt k2
orgenetikdannongenetikyangberhubungandenganprogresibrosispadaberbagaijenispenyakithatikroni

Jenispenyaki thati Candidate genes Candidate genes (full name) Faktornongenetik

Infeksivirushepatit
isC HFE Hereditaryhemochromatosisgene Konsumsial kohol
Angiotensinogen Angiotensinogen KoinfeksiHIV dan/atauvirus
hepatitisB
TGF- 1 Transforminggrowthfactor 1 Usiasaatt erjadiinfeksiakut
TNF- Tumornecrosisfactor Transplantasihati
ApoE ApolipoproteinE Diabetesmellitus
MEH M icrosomalepoxide hydroxyl ase Tidakberesponterhadapterapi
MCP-1 M onocyt e chemotacticproteintype 1
MCP-2 M onocyt e chemotacticproteintype 2
Factor V FactorV (Leiden)
Diinduksialkohol IL-10 Interleukin10 Konsumsialkohol
IL-1 Interleukin1 Episode hepatitisalkaholik
ADH Alcoholdehydrogenase
ALDH Aldehyde dehydrogenase
CYP2E1 cytochrome P450,fami l
y2,subfami lye,
polypeptide 1
TNF- Tumor necrosis factor
CTLA-4 CytotoxicT l ymphocyte ant i
gent ype 4
TAP2 Transporter-associatedantigen-
processingtype 2
MnSOD M anganese superoxide dismutase
NASH HFE Hereditaryhemochromatosisgene Usia
Angiotensinogen Angiotensinogen Beratnyaobesitas
TGF- 1 Transforminggrowthfactor 1 Diabetesmelli tus
Hipertrigleserida
Si
rosi
sbi
lierpri
mer IL-1 Interleukin1
TNF- Tumornecrosisfactor
ApoE ApolipoproteinE
Hepati
tisautoimun HLA-II Humanleukocyt e antigentype II Hepati
tisautoimuntipe II
haplotypes Tidakberesponterhadapterapi

PATOGENESIS gangguan ut ama pada kuant itas dan komposi si

ECM .3,5 Pada t ahap lanjut,hati mengandung seki tar6
Fibrosishat iadal ahakibatdariresponpenyembuhan kalilebih banyak ECM dari padahat i normal ,t ermasuk
luka pada hat it erhadap cedera berul ang.1-3 Set
elah kolagen (I,III,dan IV),bronekt i
n,undul in,el astin,
cedera hatiakut(sepert ihepat i
svi rus),selparenkim laminin,hyal uronandanprot eoglkan.4,5 Akumul
i asiECM
beregenerasi dan menggant i
kan sel yang nekrosi s akibatpeningkat an sintesisdan pengurangan degradasi .3,5
atau apoptosis.1,5 Proses i niberkai tan dengan respon Penurunan akti vitas matrix of metalloproteinase
inamasidandeposi siterbataspadaECM .1 Ji kacedera (M M P)dal am menghil angkan ECM t erut
ama aki bat
hati menet ap,regenerasi hepar gagal dan hepat osit overekspresii nhibitorspesi knya tissue inhibitor of
disubsti
tusi ECM , t ermasuk kol agen bri ll
ar.1,3 metalloproteinase (TIM P).

58 JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010

 Hepatic stellate cells (HSC) merupakan sel metabol it alkohol , dan asam empedu.1-4 Hepat osit
penghasi lECM ut amapadaheparyangcedera.1-5 Pada yang rusak mel epaskan ROS dan mediatorbrogeni k
heparnormal ,HSC t erdapatpada space of disse dan dan mengi nduksiperekrut an seldarah put ih oleh sel
merupakanl okasiut amapenyi mpananvi taminA. bi la inamasi. Apoptosi s dari sel hepatosit yang rusak
mengal ami cedera kroni s,HSC t erakti vasi menjadi menstimul asi akt ivitas brogenik dari mi obrobl as
selsepert imi obrobl as.1,2 HSC t erakt ivasibermigrasi hepar .2

dan berakumul asi pada l okasi perbai kan j ari ngan, Sel i namasi, bai k limfosi t ataupun sel
mensekresi sej uml ah besar ECM dan meregulasi polimorfonukl ear, mengakti vasi HSC unt uk
degradasiECM .1-3 mensekresikankol agen. HSCterakt i
vasimensekresi kan
Platelet derived growthfactor (PDGF),t erut ama kemokini namasi,mengekspresikanmolekuladesisel
diproduksiol ehselKupffer,merupakanmi t
ogenunt uk dan memodulasiakti vasilimfositsehingga,l ingkaran
2,
3
HSCt erakt ivasi . Si nt esi skol agenpadaHSCdiregulasi nyatadi manaselinamasidanbrogenikmenst imulasi
pada l evel t ranskri psi onal dan post transkri psional . satu sama lai n mungkin terjadi.2 Fibrosisdi pengaruhi
Peni ngkat an st abi litas mRNA kol agen di medi asi oleh subset T helper yang berbeda, respon Th2
peni ngkat ansi nt esi skol agenpadaHSCt erakt ivasi . Pada dikaitkandenganlebi hbanyakbrogenesisakt if.1-3 Sel
seli ni,regul asipost transkri psi onalkol agen di lakukan Kupffermerupakan makrofag t etap yang memai nkan
olehsekuen32 regi onunt ransl at edmel aluiRNA-binding perananutamapadai namasihat idenganmel epaskan
protein (CP2 j ugast rukt urstern-looppada52 end dari ROS dan sit okin.2 Pada kelai nan kolestasis kroni s
mRNA kol agen).2,4M enari knya,HSC mengekspresi kan (sepertiprimary biliary cirrhosis [PBC]dankolangi ti
s
sejuml ahpenandaneuroendokri n(sepert ireel in,nesti n, sklerosis primer),selepit elmensti mul asiakumul asi
neurot ropi n, si napt osi n dan prot ein glial-brilary mi obroblasportalunt ukmemul aideposisikol agendi
acidic)danmembawaresept orneurot ransmit ter.2 HSC sekitardukt usbil iarisyangrusak. Akhirnyaperubahan
yangt idakt erakt ivasimengekspresi kanpenandayang komposi siECM dapatsecara langsung menst imul asi
merupakan karakt eri st ik adi posi t(PPAR!,SREBP-1c brogenesis.2,4,5
danl ept in)sement araHSC t erakt ivasimengekspresikan
penanda mi ogeni k (akt in ot ot pol os ,c-myb,dan DIAGNOSIS
1,4
myocyte enhancer factor-2).
Ti pe selheparsel ai nHSC j ugadapatmempunyai Di agnosi s yang akurat terhadap l uas brosi s
1, 5
potensi brogeni k. Mi obrobl as berasal dari perlu sebagai dasar penatalaksanaan dan meni lai
pembul uh darah port al keci l berprol iferasi sekit ar prognosi s penderi ta dengan penyaki thatikronis.1,2,6
traktusbi l
iarispadabrosi shepardi i
nduksikolestasi s Diagnosis hi stologis terhadap spesimen biopsi hat i
untukmengawal ideposi skol agen. Kepent inganrelat ive masih merupakan gold standard unt uk menentukan
tiap tipe selpada brogenesi s hat it ergant ung pada derajatmeski punsemaki nbanyaktersediametode non
asalcederahepar . Sement araHSC merupakant ipe sel invasif.6-8 Diagnosis dengan cara met ode non invasif
brogeni k ut ama pada area peri sentral,miobroblas inidimaksudkanagarpengambil ansampeldapatl ebi h
portaldapatmendomi nasij ikat erjadicederahepardi seri
ngdi lakukansertauntukmenghi ndaririsi
kobiopsi
sekitart raktusport al .2 perkutan.6-9
Suat u kompl eks i nterpl ay di ant ara ti pe sel
heparyang berbeda-beda t erj adisel ama brogenesis M etodehistologisdanmorfometri k
hati. Hepat osi tmerupakan t argetunt uk kebanyakan Ada t
iga met ode yang sering digunakan unt
uk
agen yang hepat ot oksi k, t ermasuk hepati tis virus, meni
laibrosis hatiyaitu skorIshak,skorM etavi r,
Pendekat anDiagnosi sdanTerapiFi
brosi
sHat
i 59
Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
dan si stem staging Desmet /Scheuer .1-3 M asi ng- kadarmRNA (bukankadarprot
ein)dankeduanyat
idak
masi ng meni lai perkembangan progresi f peri port al, selaluberhubungan.2,6
brosi s sept al, dan pembent ukan nodul . Perbedaan
utama adal ah adanya dua st adi um si rosi s pada skor M etodenon-i nvasif
Ishak (st adi um 5 dan 6), sedangkan pada met avi r Prosedur di agnost ik non-invasi f sangat
2
hanya sat u (f4). Kemungki nan vari asii nterobserver dibutuhkan unt uk menil ai brosis hati karena saat
rendah padakeduasi stem t ersebutt erut amaol eh ahl i ini,halt ersebutmerupakan ket erbatasan utama pada
patol ogiyang t erl atih,t api kesal ahan pengambi lan penguj ianobatdal am uj ikli ni s. 2,6-8Peni
1,
lai anprogresi
sampeldapatmel ebi hi30%,sepert iyang di tunjukkan brosis bermanfaatpada i nfeksiVHC karena empat
2,
6
dalam st udidi mana bi opsil aparoskopi k pada kedua alasan: (a)stadi um brosisakanmenentukanrespon
lobus pasi en VHC,di dapat kan 33% dari124 pasi en terhadapi nterferon- at auint erferon- /ri bavi rinkarena
memi liki perbedaan set idaknya sat u st adi um ant ara pasi endenganbrosisstadium l anj ut(M et avirF3 atau
dual obusyangada.3 Duaci rikhas yangmenent ukan F4) umumnya memi li
ki t ingkat respon yang l ebi h
akurasibi opsihat iadal ah panj ang dan l ebar,di mana rendaht erhadapt erapianti -vi rus;(b)bilaterjadibrosi s
panj ang mi nimal 2, 5 cm umumnya di butuhkan keci ldal am jangka wakt ul ama maka terapidengan
unt uk mencapaipengambi lan sampelyang adekuat .2 anti-virust idak terlal u darurat,dan dapatl ebih aman
Dal am sebuah st udi di Pari s menggunakan si st em unt uk menunggu t erapiyang l ebi h efekti f dan at au
skori ng M et avi r,65% bi opsidengan panj ang 15 mm ditoleransilebi hbai k;(c)dapatmeramalkant erj
adi nya
dikat egori kant epat ,angkat ersebutmeni ngkatmenj adi sirosis;dan (d)dengan dipergunakannya terapiant i-
75% unt ukspesi menbi opsihat i25 mm. Di perki rakan virusdananti -brot ik,makat erapitersebutakanl ebih
panj angbi opsi4cm at aul ebi hakandapatmenghi ndari sesuaij ika di ujidalam uj ikl ini s pada pasi en yang
kesal ahan dal am pengambi lan sampel .3 Kel emahan beri sikoti nggimengal amiprogresiji katidakadaterapi .
daribi opsihat iadal ah dal am mendi agnosi skel ainan Bagai manapun,hali niti dakakanmenunj ukkankapan
bawaanberupadi st ri
busibrosi syangt idakmerat adi gagalhat isecarakl inisakan terjadi. Gagalhatidapat
1-4
hati. Bi opsihanyamengambi l1/ 50.000hat isehi ngga tertunda sampaibeberapa dekade at au lebih set el ah
sejuml ah kesal ahan dal am pengambi lan sampelt idak sirosis di tegakkan.(d)Prediksiakuratuntuk progresi
2
dapatdi hi ndari . brosisakanmembantuident ikasipasien-pasienyang
M et ode i munohi stokimi adanhi bridi sasimRNA ekasiobatant i-broti k akan l ebih mudah ditemukan
in situ unt uk mengi dent i
kasi komponen matriks dalam trial dengan kontroldibandi ng pasien kont rol
spesi k at au akt in- ot otpol os(unt uk mencermi nkan yangdiberipl asebodenganfaktorri si
koserupa.
tingkatakt ivitas selst elata) dapatdi gunakan untuk Tel ah dilakukan usaha yang baik unt uk
studieksperi ment al ,danmet ode i nimemi likibeberapa mengi denti kasi penanda serum sebagai cara non-
kegunaan kl ini s dal am meni lai progresi brosi s.2,6-8 invasi f unt uk di agnosis brosis hati .6-8 M eski pun
M et ode semi kuant itatifdanreal-time polymerase chain akurasi serta ni lai predikt ifnya membai k, penanda-
reaction dapatdi gunakan unt uk mengukur t ranskri p penanda t ersebutbel um dapatmenggant ikan anal isi s
mRNA unt ukbeberapasi tokindankomponenmat riks, hati secara l angsung. Penanda brosis yang ideal
mi sal nya PDGF dan TGF-"1.2,6 M et ode i nimemi liki merupakansal ahsat uyangspesi k,berbasisbi ologi s,
kegunaan khusus unt uk menganal isis bi opsi hati non-i nvasi f, mudah diul ang pada semua pasi en,
karenadapatl ebi h sensi t
ifdal am meni laibrogenesis berhubungan baik dengan beratnya penyaki t sert a
dibandi ng mel i hat ECM pada pengecat an j aringan. outcome,sert at idak dipengaruhi ol eh komorbi di tas
Kel ebi hanl ainmet ode i niadal ahdapatmencermi nkan ataupun obat .6,9,10 M eskipun pemeriksaan yang i deal

60 JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010

inibelum tercapai
,perkembanganpemeri ksaan dapat hatiataupadamerekadenganpenyaki thatiyangti
dak
dianti
sipasiberdasarkan perkembangan saatinidan dirawatolehahlihepat
ologi
,gastroenterologi(mi
sal
nya
ketert
arikanyangi nt
ensterhadapperkembanganini.4 pasiendenganko-infeksiVHC/HIV).2

Penanda serum mol ekul matri ks atau enzim Proteomikdan glikomik

modifikasi Pendekat an yang berbedaadalah anal i
sispol apuncak
Serum markerdapatdi gunakanunt ukmengi dent ikasi protein atau glikoprotein, sepert i yang dinilai ol
eh
2,7-10 2
brosi shat idengan caranon-i nvasi f. Sampaisaat spektroskopimassa at au sampelserum. M etode i ni
inibel um adauj iserum yangdapatdi gunakansebagai denganj elasmerepresent asikanpenandapenggant idan
penanda brosi syang bai k. Penanda serum memil iki faktanya,identitaspuncak umumnya t idak diket
ahui.
2
sejuml ahket erbat asan: M eskipun demi kian,telah di laporkan hubungan yang
Secarakhasmencermi nkant ingkatturnover mat riks mengesankan, terut ama dari st udi di Bel gia yang
bukan deposi simat riks sehi ngga cenderung lebi h mengkombinasi kangli komi kserum dengansat uassay
2
meni ngkat j i
ka t erjadi akt ivit
as i namasi yang serum non-invasi f(Fibrotest).
tinggi . Sebal i
knya,deposi simat riksyang ekst ensi f
dapatt idakt erdet eksij ikai namasi nyami nimal. Teknologi pencitraan yang baru
Tidak ada mol ekul yang spesi k unt uk hati , St rategi i
ni sekarang mel i
put i usaha unt uk meni l
ai
sehi ngga l okasii namasiyang t erj adibersamaan akt ivit
as met abolik sel, unt uk menci t
rakan j aringan
dapatmempengaruhikadarserum. paruthat i,danat auunt ukmenci t
rakanat aumenghi tung
Kadarserum di pengaruhiol eh st at uskl i
rens,yang selbrogeni k secara t
idak langsung. Yang pal ing bai k
dapatt ergangguaki batdi sfungsiselendotelsi nusoid dikembangkanadal ahperal atannon-i nvasif(FibroScan)
ataupungangguanekskresiempedu. yang mi rip dengan USG yang mengukur el asti
sitas
6,
9
M erupakanpenggant ,bukanbiomarker.
i hat ij i
ka digunakan dikuadran kanan at as. Akurasi
Saati ni ,terdapatt igaserum markeryangbanyak tesakan t erganggu jikat erdapatj aringan lemak pel api s
digunakanyai tuFibrospect (Prometheus Laboratories), yang bermakna,karenaj ari
ngan t ersebutdapatmenj adi
Fibrotest (di pasarkan di Ameri ka Seri kat oleh kasuspadapasi en NASH.6 St udit erbaru menunj ukkan
Labcorp),dan panelKel ompok St udiFi brosis Hat i kemampuan yang bai k untuk membedakan si rosisdari
Eropa, dengan menggunakan al gori t me di agnost ik stadi um yangl ebihawal . Akurasi nyadapatdi tingkat kan
serta assay yang di kembangkan ol eh Bayer-Chiron jika di kombi nasi dengan assay serum non-i nvasi f.7
Diagnostics.6,8 Sel aini tu,semaki nbanyaknyatesnon- Meski pun demi kian,tidak ada bukt ibahwa perubahan
invasi ft elah di kembangkan dengan menggunakan brosi sseiri
ngwakt udapatdi deteksipadaset iappasi en.
berbagaiparamet erhemat ologiat aupun ki mi a serum
2-8
standardenganberbagaikombi nasi . PENATALAKSANAAN
Secara kesel uruhan, pendekat an assay serum
tetap menj anj ikan,sebagi an karenat est ersebutdapat Pertimbanganumum
merepresent asikan bacaan t erint egrasi dari akt ivitas Semaki nj elasnya mekanisme yang mendasari
hat ibukan pengambi lan sampelkeci ldarijeni syang brosis hatisemaki n meningkatkan efekt i
tas terapi
diperol eh dari bi opsi hat i konvensi onal.2 Perbai kan antibroti k.1-5 Sampaisaati nibel um ada obatyang
yang berkel anj utan mungki n di l akukan dan tel ah tel
ah diterima secara l uassebagaiagen anti -brotik
menet apkant uj uan pent ing,t erut amapadapasi enyang pada manusi a. Obat ant i broti
k harus memenuhi
beri siko t inggimengal amikompl i kasiakibatbiopsi beberapa syaratdi antaranya dapatditoleransidengan
Pendekat anDiagnosi sdanTerapiFi
brosi
sHat
i 61
Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
baik dengan pemberi an j angkal ama,bekerj aspesi k mekani s duktus bi liari s. Jangan menyepel ekan
padaselhat idan sedi kitefekmerugi kanpadajaringan penurunan beratbadan pada pasi en NASH at au
lain.1 Terapi kombi nasi dapat bersi fat si nergisti k, bahkan pada pasien VHC yang kelebi han berat
bukanadi tif. Namunharusdi ujiterl
ebi hdahuluuntuk badan. Sebab cara tersebut dapat memperbaiki
menent ukan keamanan dan pembukt ian prinsi p.1,2 histologidanmerupakanrekomendasisederhana.
Bel um past iapakah t erapiant i
brotik harusdi berikan Serupa dengan itu, reversal brosis hati yang
secarai ntermi tenat aukont inyu. Terapikandi datharus berhubungan dengan bypass jejunoi leal dan
efekt ifpadahat iyangt elahrusaksepert ipadapenyakit penghent ian metot reksat juga dapat mencegah
hatikroni sbukanhanyasebel um kerusakant erjadi.1,2,10 progresi menj adi sirosi s. Identi kasi mekani sme
Terapi ant i broti
k j uga membawa kekhawat iran pat ogenetik yang mendasarisirosis bi lier pri mer
teoritis bahwa penghambat an respon pembentukan serta kol angi tis skerot ikans dapat menghasil kan
jaringan parutakan mencegah enkapsul asiregio yang elimi nasi kerusakan dukt us bi liaris dan brosi s
rusak yang akan menyebabkan perl uasan kerusakan periduktal.
jaringan.2 Kenyat aannya, t erapi ant ibrotik hanya 2. Kurangi respon i namasi dan respon i mun.
harusmenurunkanresponpembent ukanj ari
nganparut Berkurangnyabrosi st el ahdi l
aporkanpadapasi en
unt ukdapatdi katakanefekt i
f. VHC yang sukses di t erapi dengan i nt erferon-
pegylated dan ri bavi rin,mungki n mel al uiefeknya
PrinsipTerapianti fibroti kdanagenspesifik terhadaprepl ikasivi rusdankerusakanhat i. Kl irens
Paradi gma akt i
vasi sel st elata memberikan virusyangt erusterjadimungki nberhubungandengan
kerangka pent ing unt uk menent ukan l okasi t erapi regresi brosi s yang berart i, sehi ngga follow-up
1-5
antibrot ik. Al asannya adal ah sebagaiberi kut :(a) jangkapanj ang padapasi en yang suksesmenj alani
menyembuhkan penyaki t primer unt uk mencegah klirensVHC dapatmenunj ukkanreversal penyaki t
kerusakan;(b)mengurangii namasiat au respon host denganl ebi hdramat is. Yangpent ing,beberapaefek
untuk menghi ndarist i
mul asiakt i
vasiselst elata;(c) ant ibrot ik di t
emukan meski pun t i
dak di lakukan
secara l angsung menurunkan akt i
vasiselst elata;(d) klirens vi rus. Pada brosi s bil ier eksperi ment al,
menet ral kanresponprol iferasi,brogeni k,kontrakti k, interferon- j uga mengurangi brosi s. Hal i ni
dan at au pro-i namasi sel st elat a; (e) st imul asi meni ngkat kan kemungki nan mekani sme ant i
-
apoptosi sselst elat
a;dan (f)meni ngkat kan degradasi brot iklangsungsel ainefekant i-vi rusnya.
mat ri
ks j aringan parutbai k dengan merangsang sel Sejumlah agen memil i kiakt ivitasanti -inamasiin
yang menghasi l
kan mat riks prot ease, mengurangi vitro danin vivo yangdapatmengeli mi nasisti mul us
1,2,
10
inhibitornya,at au dengan pemberi an mat ri
ksprot ease untuk akt ivasiselstel at a. Korti kosteroid t elah
secaral angsung. digunakanselamaberpuluh-pul uht ahununt ukt erapi
1. Sembuhkan penyaki t pri mernya. Cara pali ng beberapa j enis penyakit hati, t erut ama hepat iti
s
efekt if unt uk mengel imi nasi brosi s hat i adalah autoi mun. Satu-sat unya akt ivitas korti kosteroi d
menghi langkan penyebab pri mer penyaki t hati. adal ah sebagai agen anti -inamasi tanpa efek
Cara t ersebutmel iput iabst i
nensi a pada penyaki t anti -broti klangsung padaselst elat a.1-3 Antagoni s
hati al kohol ik, membuang kel ebihan besi at au terhadap modulat orTNF- at au NF-#B memi li
ki
tembaga pada hemokromat osisgenet ik pre-sirosis beberapa alasan, sepert i semaki n banyaknya
ataupenyaki tW ilson,kl i
rensVBH at auVHC pada agen yang akti f secara biol ogis yang saat i ni
penyaki t hat i kroni s, eradikasi organi sme pada digunakan padapenyaki tinamasikroni sl ainnya,
skistosomi asis, atau dekompresi pada obst ruksi terut ama penyaki t hat ii namasi. Pentoksi lin

62 JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010

 dapatmenggunakan efek ant i
-brot iknya dengan eksperimental . Ant i-oksidan lai n j uga dapat
cara menurunkan pemberi an si nyalTNF- . Usaha mengurangiakti vasiselstelat a dal am kul turyang
lain unt uk menet ralkan si toki ni namasimel i
puti memberi alasan uj i anti -oksi dan pada manusi a,
ant agoni s RGD yang dapatmembatasikerusakan meski pun mungkin dibutuhkan rumus yang l ebi h
imunol ogi s.1-3,10 poten.1,10
Si st em reni n-angi otensi nj uga dapatmemperkuat Silimari n,komponenavonoi dal amidarit umbuhan
inamasimel al uipembent ukan st res anti -oksidan berduriSilybum marianum tel ah menunj ukkan di ri
sehi ngga bai k anat agoni s angiotensin-converting sebagai terapi ant i-broti k pot ensial. Senyawa
enzyme dan/ at au ant agoni sresept orangi otensi n II tersebutberfungsisebagaianti -oksi dan dan dapat
tipe Idapatmemi likiakt ivitas ant i-inamasidan mengurangi kerusakan hat i dengan si toprot eksi
ant ibrogeni k. 1 dan inhi bisifungsiselKupffer . Satu uj icobapada
Asam ursodeoksi kol at bermanfaat unt uk brosis pasi ensi rosi stel ahmel aporkansedi kitkeunt ungan
padasi rosi sbi lierpri mer,mungki nsebagi ankarena dalam halsurvival pada pasi en sirosi s al kohol ik
akt ivi tas ant i-inamasi nya. Serupa dengan i tu, dengan penyakit Chi ld-Pugh A. Namun st udi
deri vat asam ursodeoksi kolat yang melepaskan dengan kontroldan l ebih besarsedang dij alankan
nit ritoksi da menurunkan i namasi ,brosi s,dan unt ukmeni laiekasi nyasecaradeni tif.1,10
tekananport alpadahewancoba.1 Interferon- memi likiefekinhi bisit erhadapakt i vasi
Kel as obat yang baru secara l uas di sebut sel st elat a pada hewan coba dengan brosi s.1,2
hepat oprot ekt anmenunj ukkanj anj il uarbiasadalam Bagai manapun, uj i klini s i nt erferon- ti dak
studi prekl inis maupun kl inis. Hepatoprotekt an menunj ukkan manfatant i-broti k yang di harapkan
tersebut mel iput i HGF, vari an del esi HGF, dan pada pasi en VHC mungki n karena hanya pasi en
mi met ik si ntesi s HGF, j uga insulin-like growth sirosisalkoholi kyangdil ibat kandanperi ode t erapi
factor,dan i nhi bi torkaspase mol ekulkeci lyang (1 tahun)mungkint erlalusingkat .
memperbai kikadaraspart atami not ransferase pada Interferon- , sel ain efek ant i-vi rusnya, dapat
pasi en VHC kroni syang saati nisedang dal am uj i mengurangiakt ivi tasselst elata sert a brogenesi s
kli ni s.1,2 M ekani sme past iaktivitasant i-brot ikHGF secara l angsung melaluij alurmolekulerberbatas
masi h bel um j elas namun dapatmel iputii nhi bisi tegas,sert a menekan brosis eksperi ment al.1,2,10-14
akt i vitasTGF-"1. Tri alpadahewancobayangbesar Uj icobaj angkapanj ang i nterferon- dosisrendah
sert apadamanusi adi anti
sipasidengan moni toring pada VHC yang ti dak berespon yait u Hepatitis C
ket atyangdi rencanakanunt ukhepat okarsinogenesi s Antiviral Long-term Treatment Against Cirrhosis
pot ensi al karena HGF merupakan mit ogen (HALT-C)sebagi an didasarkan kepadamekani sme
hepat osi .1,2
t kerj aini .1 Jikaujicobat ersebutberhasi l,makaobat
3. M enghambat akt ivasi sel st elata. M engurangi inidapatmunculsebagaianti -broti k yang bai k
transformasiselst el atayangt idakbergerakmenj adi pert amapadamanusi a. Inhibisiekspresigenkol agen
mi obrobl ast akt ift erutama merupakan target pada model eksperimental juga daat di lengkapi
yang menari k, karena peran sent ralnya dal am denganoli gonukl eot i
dasi nteti kunt ukmenghambat
respon brosi s. Pendekat an yang pal ing prakt is aktivitaspromot erkol agen.
adal ah dengan mengurangi st res oksi datif yang Ket ertari kan yang sangat besar timbul pada uj i
merupakan st imul uspent i
ng unt uk akt ivasi . Anti - coba t anpa kontrolt erhadap i nterleuki n-10 yang
oksi dan,mel i
put i -t okoferol(vi tami nE)menekan dilaporkan memi likiefek ant i-broti k padapasi en
brogenesi s pada sej umlah st udi brogenesis dengan VHC st adium lanjut. Temuannya menari k
Pendekat anDiagnosi sdanTerapiFi
brosi
sHat
i 63
Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
 terut amakarenast udiyangsej ajarpadahewandan 4. M enetralkan respon prol iferasi, brogeni k,
sel st elata yang di kul tur menunj ukkan akt ivit as kontrakti l,dan/at au pro-i namasidariselst elat a.
ant i-brot ikl angsung. Bagai manapun, uj i kl inis Kemajuan bermakna dalam bi ologi fakt or
dengankont rolt idakmenunj ukkanadanyamanfaat, pertumbuhan akan menguntungkan pada t erapi
mungkikarenaobatt ersebutsangatmeni ngkat kan brosis hati melalui pengembangan ant agonis
viral load VHC. 1,10 terhadap sit okin serta reseptornya. Secara khusus,
Resept orintiPPAR! di ekspresi kanpadaselst el ata,dan banyaksi toki nprol iferasisepert iPDGF,FGF,TGF-
liganPPAR! si nteti
k(t iazol i
di nedi on)menurunkan , mel alui resept or t irosin kinase, inhibi tornya
akt ivasi sel st elat
a. Dengan penggunaanya yang sedangdalam ujikl inispadajaringanl ain.
luaspadadi abet es,t iazol idinedi on generasiIIdan Keberhasil an terbaru dal am mengembangkan
III(yai tudenganhepat ot oksi sitasyangl ebi hri ngan Gleevecant agoni sti rosinki nase yangaman,efekt if,
dibandi ngagent generasiIsepert it rogl i
tazon)saat dan mol ekulnyakeci lpadal eukimi adan t umorsel
inisedang di ujidal am uj ikl inispada NASH dan mesenkim diramal kanbaikuntukpot ensipendekat an
penyaki that ibrot ikl ai n. Li gan FXR t ampaknya inipadabrosishatieksperi ment allai 1
n. Faktanya,
memi l
ikiefekyangsama,danagoni smol ekulkeci l
Gleevec merupakan ant ibiotik pada brosis hat i
sedang dal am st udimodelprekl ini sdengan bukt i
eksperiment al.M ol ekuldenganberatmol ekulkecil
akt ivi t
asant i-brot k.1,10,13
i
lainyangtersediasecaraoralsaati nisedangdalam
Lept in,yangdi hasilkanol ehselst elata,tidakhanya
pengembangan unt uk memblok reseptor si tokin
mempengaruhi met abol isme l ipi d, t et api juga
atau pemberian sinyalint raseluler. Senyawa yang
secaral angsungmempengaruhipenyembuhanl uka.
demi kian yai tu i nhibit orsel ekt ifadesifokalyang
Fakt anya,hewandengandesi ensil ept inmengalami
dimedi asiRhoyangdapatmengurangibrosi shat i
kerusakan sert a brosi s hat iyang l ebih mini mal .
eksperiment al. Ant isense terhadap rantaiPDGF B
Berdasarkant emuani ni,di t
emukannyaadi ponekti n
juga membl ok brosishatieksperimental . Karena
regul atorkont ra daril ept in dapatmembawa ki ta
unt ukmenggunakanageni nipadabrosi s,t erut ama teknologi siRNA semakin dapat di apli kasikan
yangberhubungandenganNASH. 1 secarakl ini s,makapendekat aniniharusdieval uasi
Kemaj uandal am pengert ianregul asit ranskri psional lebihlanjut.10
telah menawarkan kesempat an unt uk membl ok Inhibisit erhadap produksimatri ks telah menj adi
akt ivasiselst elata dengan menghambatakt ivi tas targetprimerpadasebagianbesart erapianti -brot ik
hist on deaset ilase (HDAC) enzi m yang pent ing saatini.Init elahdi usahakansecaralangsungdengan
unt uk memodi kasikromat in saatberl angsungnya menghambatsint esi smat rikssert aprosesnya,at au
transkri psigen. Inhi bitorHDACyangsangatspesi k secarat idakl angsungdenganmenghambatakti vit as
menawarkan pot ensiunt uk membl ok akt ivasisel TGF-"1si tokin brogenik utama. Inhibit orsint esi s
stel at asecarasel ektifdengankeamananyangdapat kolagen sepert iHOE 077 yang membl ok enzi m
ditol eransisert a ekasiyang bai k. Namun belum prolilhidroksi lase merupakan salah satu senyawa
adaagenyangmencapaipenggunaankl ini sseperti antibiotikpert amayangdi ujipadapenyaki that .1,2,5
i
it . 1
u Terapiherbalsert a produk yang berasaldari Ant agonis TGF-" semakin l uas di uji karena
senyawaal amiyangseri ngdi gunakandit imurjauh menet ralkan sit oki nnya yang poten akan memi liki
semaki n banyak di ujidal am keadaan buruk secara efekgandayai tumenghambatproduksimat riksdan
ilimi ah dengan kont rol . Beberapa di ant aranya mempercepat degradasinya.10 M enghambat TGF-
menunj ukkan j anjiekasi ,terut amaSho-sai ko-to, " dapatmerubah pertumbuhan hepat oselul erat au
Salvia miltioriza,danpol ifenolt ehhi jau.1 apopt osisharusdipiki rkankarenaantagoni stersebut

64 JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010

 telahmencapaiuj ikl inis. Sej uml ahant agonisTGF- meningkat kan menambah kerusakan membran
" yang l ebih baru j uga sedang di kembangkan dan sepertipadahi pervi t
ami nosi sA.1
akanmenj alanipenguj iansegera.10,11 5. Sti mul asiapoptosi sselst elata. Perhat ian semaki n
Rapami sin obat i munosupresi f yang di gunakan terfokuskepadabagaimanabrosishatimengal ami
pasca-t ranspl ant asihat imemi likimanfaatt ambahan regresi,dan khususnya,nasi b sel st elat a sei ring
yai tumenghambatprol iferasiselst el atayangdapat meredanya brosis. Semaki n banyaknya bukt i
meni pi skanprogresibrosi syangcepatpadapasien mengi ndikasikanbahwareversal fenoti pe selstel at a
denganVHC rekuren.1,2,10 akti fdanapopt osismungki nterjadi.Secarakhusus,
Rel aksi n sebuah hormon pept ida al ami yang sei ring dengan berkurangnya brosis hat i,terj adi
memedi asi part uri si t elah di kembangkan sebagai kematian selst elata secara sel ektif. Temuan yang
agen yang menurunkan si nt esis kolagen oleh sel menggembirakan init elah membawa kit a kepada
stelat a dan meni ngkat kan degradasi matriks in studiterhadaphewanmenggunakangli ot oksinyang
vitro danin vivo. Selst el ataj ugamengekspresikan akan memprovokasiapopt osi s sel ektif selst elata
resept or rel aksi n yang dapat merepresentasi kan padakult urdan secarain vivo yang menyebabkan
targetyangmenari kunt ukant agoni sme.10-12 berkurangnya brosis. Ant ibodipenet ralTIM P-1
Karena endot el in-1 merupakan regul ator penti ng memilikiaktivitasanti-brotik padabrosishati
unt uk kont raksi l uka dan regul asi ali ran darah eksperimental. Serupa dengan itu,inhibisiI#",
yang di medi asiol eh selst el at
a,maka ant agonis yang memiliki efek meningkatkan pemberian
telahdiuj isebagaiagenant i
brot i
kdanagenunt uk sinyalNF-#B padaselstelatadapatmempercepat
menurunkan t ekanan port al. Bosentan,campuran apoptosis. Apoptosisjugadapatdiprovokasioleh
ant agoni s resept or endot elin A dan B memi liki terganggunyaadesiyang dimediasioleh integrin
efek ant i-brot i k dan menurunkan akti vasi sel atau melaluipenggunaan tumor necrosis factor-
stelat apadabrosi shat ieksperi ment al. Ant agoni s -related apoptosis-inducing ligands (TRAILs).
inidan ant agoni sendot elinl ainnya t etap menjadi Sel stelata mengandung beberapa keluarga
targetpengembangan obatyang menarik. Sebagai mediatorapoptotikyaituFas/FasL,reseptorTNF,
alternat i
f,penghant aran ni tritoksi da ke hatiyang reseptorfaktorpertumbuhan saraf,dan Bcl/Bax,
rusak dapatmemi l
ikiefek t erapeut ik yang sama sehingga target tambahannya adalah promosi
denganmenghambatendot elin-1.1,2,10 apoptosis mungkin akan lebih dieksploitasi di
Hal ofugi non senyawa ant ikol oid memi liki efek masadatang. 1,10-12
ant i-brot ikmel aluibl okekspresikol agendantel ah 6. M eningkat kan degradasi matri ks jaringan parut .
digunakandal am sej uml ahmodelbrosi sj aringan, Komponen terapii nisangatpent ing karena t erapi
termasukhat .1,2,10
i ant i-brotik pada penyaki t hati manusia harus
M anfaat pot ensi al ret i
noi d (vi t
ami n A) sebagai memprovokasi resorpsi mat riks yang ada sel ai n
terapiant i-brot ikt ernyat at erbat as karena t idak mencegahdeposisijaringanparutbaru. 1,2,10Ret inoi d
cukupnya penget ahuan mengenaiperannya dal am juga dapatmenst imulasidegradasimat riksnamun
regul asiakt ivasiselst elat adankarenat oksi sitasnya. kekhawat iran mengenai toksi si
tasnya membat asi
M eski pun selst el ata mengeksporret inoi d setelah penggunaanret inoi d. Relaksindapatsecaralangsung
terakt ivasi ,i a t idak mengi kuti at uran bahwa meningkat kandegradasimat riks.1,10
kembal inya ret inoi d sel uler akan mencegah Ekspresi langsung met aloprotei nase pada
akt ivasi sel st el atat ersebut . Fakt anya, sej umlah hewan coba dengan brosis hati t el ah mul ai
retinoi d dapatmempercepatbrosi s dengan cara mengkonrmasi bahwa mat riks dapat di resorbsi
Pendekat anDiagnosi sdanTerapiFi
brosi
sHat
i 65
Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa
 olehekspresienzim eksogen.4,5 M eski puni nidapat ekstraselul er at au jaringan parutyang t erjadipasca
terli
hat t
idak dapat di praktekkan pada manusia, penyakithat ikrosnisyang t idak bersifatself-limited.
namun dat a menet apkan bukt i penti ng bahwa Patogenesis brosis hati sangat kompl ek, di mulai
mat ri
ks responsift erhadap degradasi . Terlebih, dengan aktifasi HSC yang meli put i 3 fase yait u
studieksperimentalt elah menegaskan penti ngnya inisiasi, pengekalan dan resol usi sampai t erjadi
nya
degradasimat ri
ksdalam regresibrosi shat idengan akumul asijari ngan i kat. Prosedur diagnosi s brosis
menunj ukkanbahwat i
kusyangdi ubahgenet iknya hati sebai knya mel i
puti penent uan penyakit dasar,
danmengekspresi kankol agenmut anyangresi st
en penil aian adanya akti fasi HSC, respons i namasi
terhadap degradasiternyat a menampi l
kan regresi serta penent uan terdapatnya penumpukan mariks
brosispasca-kerusakanhat i.1,2,10 ekstra selul er. Kurangnya penanda brosisyang non
invasi fyang akurat merupakan kendala ut ama yang
HARAPAN DIM ASA DATANG dihadapiperkembangan pengobatan. Ol eh karena i tu
diperlukan penanda noni nvasive yang sederhana dan
Progresi brosi s dapat di antisipasi dengan dapatdipercaya unt uk meni l
aibrosis secara cepat
memahami regul asi molekul er brosi s serta dandapatmeni lairesponterapibrosissecaraadekuat .
1,
2
terapinya. Kemaj uan cepatdal am t erapigen,t arget Penat alaksanaan brosis hati mel iputi pengobat an
jaringanspesi kakanmengunt ungkandal am diagnosi s terhadap penyaki tpri mer,usahamenurunkan respons
dan t erapibrosi shat i
. Telah dikembangkan metode inamasi, hambatan aktifasi HSC, net ralisasi HSC
targetspesi kselst elat
apadahewancobayangdapat aktif,sti mulasiapoptosi sdanmeni ngkat kandegradasi
membawa keberhasi lan terapi unt uk memi nimal kan M ES.
toksisi tasant i-brot i
kdandi gunakansebagaidi agnosti k
baru.1,2,3,10 Penget ahuan baru mengenai regulasi DAFTAR RUJUKAN
pertumbuhan dan apopt osisdapatmemi l
ikiimpl ikasi
langsungunt ukperi l
akuselst el
at apadakerusakanhat i. 1. Wal ace K,BurtAD,W irghtM C. Liverbrosi s.
M erangkaigenom manusi adanmenggunakanmet ode Bi ochemicalJournal2008;411:1-8.
throughput t inggimul aimenghasi lkan pol i
morsme 2. RamonB,DaudAB. Liverbrosi s. The Journal
genet ikyangmempredi ksikantingkatbrosi ssertapol a ofCli ni
calInvestigati
on2005;115:209-18.
ekspresibanyak gen yang memi likimasi ng-masi ng 3. FriedmanSL,RockeyDC,BissellDM . Hepat ic
impl ikasikl i
ni s atau terapeuti
k. Percepat an progresi brosis2006:reportofthe thirdAASLD singl e
dapatdi past i
kan set elah metode di agnosi snon-i nvasif topi cconference. Hepatology2007; 45:242-9.
ditetapkan. Halt ersebutakanmemungki nkanpeni laian 4. Frank Grunhage,Frank lammert. Assessment
brosi ssecaracepatdal am ujiklinissertadal am praktek ofhepati cbrosisin chroni cviralhepat iti
s. In:
klinis.1,2 M auss,Berg,Rockstroh,Sarrazi n,Wedemeyer,
edi tors. Hepatol ogy: a clini cal t extbook.
RINGKASAN Phi ladhelpi a:ChurcillLivingstone;2009.p.307-
18.
Fi brosis hat
i merupakan akumul asi berl ebih 5. Rockey DC. Vascul armedi atorsin the i njured
prot
ein mat ri
ks ekstrasel
uler termasuk kolagen liver . Hepatology2003;37:3-12.
yang terjadi pada kebanyakan penyakit hati kronis 6. Art hur M JP. Fi brogenesis. Am J Gast rointest
dan merupakan respon penyembuhan l uka yang Li verPhysi ol2000;27: 245-9.
ri
versi
bel ,
ditandaidengan adanya akumul asimatriks

66 JPeny Dalam, Volume 11 Nomor 1 Januari 2010

7. Hemmann S,GrofJ, Roderfel d M ,Roeb E. 11. Halfon P,M unteanv M ,Poynord T. Fi bro test
Expressi onofM M PsandTIM Psi nleverbrosis -actilestas a non -i nvasive markerofl iver
a syst emat i
c revi ew wi t
h emphasi s on anti - brosis. GastroenterolCli nBi o2008;32:22-39.
broticst rategies. JHepat ol2007;46: 955-7. 12. TalwarkarJA. M agnet ic resonance i
magi ng of
8. RockeyDC,Bi ssellDM . Noni nvasive measures hepatic injury and brosis:emerging cl inical
ofliverbrosi s. Hepat ology2006;43: 113-20. apll
ications. Hepat ology2008;47: 332-42.
9. FujiwaraS. Rel ationship between liverbrosis 13. Prossercc,YenRD,W uJ. M ol eculartherapyfor
noni nvasi velymeasuredbybroscopandblood hepaticinj uryandbrosis:where are ?Worl dJ
test
. Bul letin of t he Osaka M edi cal College Gastroent erol2006; 12:509-15.
2007; 53:93-105. 14. Bonis,PA etal . Isl iverbrosisreversi ble ? N
10. M yersRP. Non-i nvasive markersofli
verbrosis: EnglJM ed2001; 344: 452-4.
playing t he probabi l
iti
es. Liver Int ernat
ional
ISSD 2008; 56: 1328-31.

Pendekat anDiagnosi sdanTerapiFi

brosi
sHat
i 67
Tjok Istri Anom S, I Dewa Nyoman Wibawa