WHO/MAL/94.1067 ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD Distribuci6n: Limitada ORIGINAL; INGLES LA ARTEMISINA Y SUS DERIVADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA MALARIA (1994 - 1995) Informe Consulta Informal OMS.-Ginebra, 27-29 septiembre 1993 Unidad de Lucha contra el Paludismo, Divisi6n de Lucha contra las Enfermedades ‘Tropicales Divisién de Gestidn y Politicas Farmacéuticas Programa Especial PNUD/Banco Mundial/OMS Programa Especial de Investigaciones y Ensefanzas sobre Enfermedades Tropicales Organizacién Mundial de la Salud GinebraEl presente documento no se distribuye al piblice en general, y la Organizacién Mundial de la Salud (ONS) se reserva codes los derechos al respecto. E] documento no puede ser comentado, resumido, reprodueide 6 traducido, ni en su cotalidad ai en parte, a monos que 1a ONS lo autorice previamente por escrito. Ninguna parte dé 41 pusce introducirse en un sistema de almacenamiento de datos ni difundirse en forma alguna ni por medio alguno, sea ¢sce electrénico, mecénico o de otro tipo, sin auitorizacién ese: previe de la Os. Las opiniones expresades on los documento menciona son de la responsabilidad exclANTECEDENTES DE LA REUNION DESARROLLO DE LA ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS . EXPERIENCIAS ACTUALES ‘TEMAS DE DISCUSION DIRECTRICES PARA LA SELECCION Y USO DE LOSWHO/MAL/94/1067 Pagina 1 RESUMEN EJECUTIVO La artemisinina y sus derivados, descubiertos, probados y comercializados por primera vet en China, cumplen una funcién esencial en el tratamiento del paludismo falciparum con Farmacorresistencia a miltiple drogas, ast como en el tratamiento del paludismo grave y complicado causado por Plasmodium falciparum multirresistente. Las notables propiedades de estos medicamentas han fomentado su uso, y en la actualidad existe la preocupacién de que el uso incontrolado y generalizado de la artemisinina y sus derivados, en particular en sus resentaciones orales, creard una répida aparicién de resistencia al medicamento. En septiembre de 1993 la OMS celebré en Ginebra una reunion de consulta informal para elaborar normas que regulen el suministro 6ptimo de este grupo de medicamentos, Los investigadores y participantes en programas de control del paludismo compartieron ‘sus experiencias en el uso de la artemisinina y sus derivados, incluidos su produccién, reglamentacién, disiribuct6n y uso clinico. Las indicaciones para el uso de estos medicamentos y sus reglmenes de tratamiento respectivo se estandarizaron segitn los conocimientos actuales. Se Sormularon recomendaciones de polltica para él uso del medicamento con ta flnalidad de Promover swt empleo racional, Algunos temas de politica ocasionaron polémicas debido a las lagunas actuales en el conocimiento 0 a diferencias de opinién sobre la manera de trasladar los resultados de la investigacién a las politicas. En este informe se incluye el debate de estos temas Para que el lector pueda entender la forma en que se tomaron las decisiones y sobre qué base. Se Teconoce que a medida que se cuente con més datos es posible que se necesiten cambios de politica. En consecuencia, se planea revisar las normas y las recomendaciones a fines de 1995. En esta reunién se recomendaron las siguientes politicas clave: La artemisinina y sus derivados deben: + prescribirse sélo en las zonas con paludismo falciparum resistente a miltiples medicamentos; ‘no comercializarse por el momento en los patses sin farmacorresistencia miltiple, Por ejemplo en los paises de Africa; someter el medicamento a evaluacién farmacolégica que garanticen su calidad antes de la distribucién y el uso; ‘0 administrarse sin prescripcién (sblo con receta); ‘administrarse en combinacién con otro antipalidico eficaz, preferentemente la mefloquina; nunca prescribirse para la quimioprofilaxis; ‘no promoverse de modo que cause uso incorrecto entre los consumidores; someter el medicamento a vigilancia posterior a la comercializacién para maximizar su eficacia, inocuidad y calidad.Se insta a toda autoridad normativa nacional, programa de control o empresa farmacéutica que requiera asesoramiento o asistencia con respecto a esie grupo de medicamentos, ‘@ ponerse en contacto con la OMS, La OMS recibiré con beneplacito toda documentacién referente a las experiencias con estos medicamentos.-WHO/MAL/94/1067 Pagina 3 ANTECEDENTES DE LA REUNION Durante Ios titimos decenios, en muchas partes del mundo se ha observado un deteriora continuo de la situacién con respecto al paludismo, Esto se aptica particularmente a aquellos patses y regiones donde Plasmodium falciparum ha desarrollado resistencia a la ctoroquina, a combinaciones de sulfa-pirimetamina y hasta cierto punto a la quinina, medicamento que fue eficaz para el tratamiento de la enfermedad grave y complicada, En algunas zonas, como en la frontera entre Tailandia y Camboya y entre Tailandia y Myanmar, también han aparecido altos niveles de resistencia a la mefloquina, el nico medicamento altemativo disponible en los programas de control. Hay, en consccuencia, una necesidad urgente de que se produzcan, prueben y distribuyan medicamentos nuevos de accién répida para el tratamiento del paludismo falciparum, que se utilicen de manera reglamentada y controlada, El descubrimiento en China, de las propiedades antipaliidicas del qinghaosu, satisface esta necesidad.' En la actualidad formulado como artemisinina con derivados solubles en agua y en accite, este grupo de medicamentos produce una respuesta parasitolégica y clinica rapida en el Paludismo falciparum, incluso en casos graves y complicados y de infecciones multirresistentes,? La artemisinina y sus derivados se han empleado durante varios alos en China y Viet Nam y recientemente se han registrado en otros pafses del Asia Sudoriental y en muchas otras partes del mundo, Hay ya una fuerte demanda de estos medicamentos. Un mimero creciente de empresas farmacéuticas producen y comercializan la artemisinina y sus derivados, En una reunidn intemacional de expertos celebrada en abril de 1993 para tratar temas clave de indole clinica, manufacturera y reglamentaria asociados con la artemisinina y sus derivados, se mencioné la inquietud acerca del posible uso generalizado e incontrolado de estos medicamentos.> La experiencia ha demostrado que el uso incontrolado de los antipalidicos existentes ha dado lugar a Ia aparicién de 1a farmacorresistencia, y hay temores de que el mal uso de la artemisinina y sus derivados, en particular mediante el autotratamicnto con las presentaciones orales, dé lugar a una disminucién répida de su eficacia. La reunién inst6 a que se tomaran medidas intemacionales para implantar normas que aseguren cl suministro 6ptimo de este grupo de medicamentos. En respuesta a estas necesidades, 1a OMS organiz6 una reunign de consulta informal sobre Ia artemisinina y sus derivados, 1a cual se celebr6 en Ginebra entre el 27 y el 29 de septiembre de 1993 y reunié a expertos, elinicos, dinectores de programas antipalidicos y farmacéuticos (anexo 1). EI Director de 1a Divisién de Gestién y Polfticas de Medicamentos, recaloé la necesidad de considerar Ta funciGn de 1a artemisinina y sus derivados en el armamentarium antipalidico actual, inauguré la reunién en nombre del Director General de Ia OMS. La necesidad de crear enfoques para proteger las nuevas drogas contra el desarrollo de resistencia por parte del Plasmodium falciparum fue de interés especitico, Los objetivos de la reunién fueron: 1) definir el estado de las reglamentaciones actuales y el uso de la antemisinina y sus derivados; 2) —_asesorar sobre polftica y normas para su seleccién y uso correcto en diferentes circunstancias locales, recordando que estas circunstancias pueden cambiar y la polftica puede requerir modificacién con ¢l transcurso del tiempo;WHO/MAL/94,1067 Pégina 4 3) _proporcionar ayuda técnica para la implementacién de las normas y las tecomendaciones. 2 DESARROLLO DE LA ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS 1La artemisinin ¢s el principio antipalidico aistado por cientificos chinos en 1972. Proviene de la pane agrea de la Artemisia annua L., un arbusto usado en la medicina china tadicional, del cual deriva el qinghaosu.‘ Se trata de una lactona de sesquiterpeno con un enlace de puente de persxido (ver anexo 2). Al parecer, el miicleo de peréxido de Ia molécula determina Ja actividad antipalidica. Los primeros estudios clinicos realizados en China en 1972 revelaron actividad excelente tanto contra el paludismo falciparum como contra el paludismo vivax, Se observ que la artemisinina climina el pardsito con mayor rapidez que la cloroquina y provoca una respuesta clinica més répida.* La artemisinina fue eficaz contra las infecciones resistentes a la cloroquina y produjo una recuperaciGn mas ripida en 141 casos de paludismo cerebral. En China la artemisinina se prepara suspendida en aceite 0 en agua para inyecciones intramusculares, 0 bien se presenta en forma de comprimidos y supositorios. La artemisinina propiamente dicha es poco soluble en agua y en aceite, lo cual ha estimulado estudios orientados hacia 1a obtencién de andlogos mas solubles. Se obtuvo y luego eterificd 0 esterificd la dibidroartemisinina, con el fin de producir el arteméter y €l artesunato, derivados con propiedades antipatidicas mas eficaces. Los derivados tienen actividad hemoesquizonticida més potente que el compuesto original. Si bien la dihidroartemisinina no es muy estable, es el antipalidico mas potente del grupo de la artemisinina, El arteméter, cl éter metflico, se disuelve en aceite de cacahuete y se comercializa en ampollas de 1,0 ml que contienen 80 mg de medicamento para la inyeccién intramuscular. El artesunato, el éster de hemisuccinato soluble en agua, es administrado por via intravenosa o intramuscular en solucién como polvo de écido artestinico (60 mg por ampolla), © por vfa oral en comprimidos de 50 mg. Tanto el arteméter como el artesunato son ‘susceptibles a la humedad, la luz y las condiciones dcidas. Los supositorios de artemisinina han dado buenos resultados en pruebas clinicas en China y Viet Nam y representan un adelanto potencialmente importante, especialmente para el tratamiento del paludismo grave, y para cl tratamiento inicial en condiciones donde no se pueden emplearse las inyeccioncs.!** Se esté investigando activamente para obtener otros compuestos relacionados con la artemisinina, incluyendo Acido artelinico, arteéter y yinghaosu, un andlogo sintético del dioxano de perdxido de sesquiterpeno. El écido antelinico es un derivado soluble en agua de segunda generacién con mayor estabilidad en solucin. Ha dado resultados satisfactorios contra el paludismo en roedores, administrado ya sea por via oral, parenteral o transdésmica. Un preparado intramuscular del arteéter, 1 éter de etilo, se encuentra en la etapa de ensayos clinicos de fase I. El andlogo sintético yinghaosu se encuentra en ta fase II de las pruebas. Otros compuestos relacionados como los trioxanos y dioxanos se encuentran en etapas anteriores de elaboracién. 3. EXPERIENCIAS ACTUALES 3.1 Disponibilidad En el principal pafs productor, China, los preparados actuales para uso dentro del pafs son el arteméter en aceite para inyeccién intramuscular y para administracién oral en forma de cépsulas, y el artesunato para inyeccidn intravenosa y comprimidos orales. La artemisininapropiamente dicha ya no se emplea clinicamente en China, En 1993 se aprobé la dihidroartemisinina en forma de comprimido para la comercializaci6n en China, En los pafses del Asia Sudoriental los reglamentos gubemamentales en pafses que controlan la importacién y el uso de los medicamentos son selectivos, y el mercado negro y las empresas farmacSuticas privadas han puesto la mayorfa de los medicamentos a disposicién de! ptblico, a precios considerablemente cexagerados. Viet Nam produce comprimidos de artemisinina, cdpsulas y supositorios asf como comprimidos de aresunato y cApsulas, autorizados para uso dentro del pafs. También est pemmitido vender el preparado intravenoso de artesunato importado de China. La artemisinina cruda también se adquiere de Viet Nam para su derivacién y preparacién por una empresa farmacéutica belga. Myanmar, Tailandia y Brasil importan los comprimidos de artesunato y los preparados intravenosos y preparados inyectables de arteméter. En unos pocos pafses afticanos se ha registrado la presentaciGn parentcral del arteméter, pero por el momento en general no se 1o ha autorizado en los ministerios de salud para uso por los programas contra el paludismo. Por lo general, estos compuestos regulados por el gobiemo se distribuyen mediante as redes de distribucién de los servicios de salud y los lugares de venta de productos farmacéuticos establecidos para uso en hospitales y consultorios. Asimismo, en la préctica privada los médicos autorizados también pueden utilizar muestras gratuitas de los medicamentos o adquirislos directamente de proveedores comerciales. Los preparados de mayor disponibilidad son: Administracién oral Comprimidos de antemisinina 250 mg Cépsulas de antemisinina 250 mg Cépsulas de artemether 40 mg Acido artestinico ("artesunato") en comprimidos 50 mg Comprimidos de dihidroartemisinina 60 mg Administraci6n intramuscular Areméter en solucién de aceite, ampotla de 80 mg/l ml Acido artestinico “artesunato" (como potvo anhidro), ampotla de 60 mg/1 ml, para su reconstitucién en 0,6 ml 5% (p/v) en bicarbonato de sodio. Debido ala inestabilidad de! 4cido, la solucién se prepara inmediatamente antes del uso y se diluye con 5,4 ml de solucién de dextrosa o dextrosa en solucién salina, Administracién intravenosa Acido artesénico idéntico a la presentacién para a administracién intramuscular Supositorios Artemisinina supositorios de 100 mg3.2 Experiencias de tratamiento actual Las presentaciones modemas de los medicamentos del grupo de la artemisinina han recibido uso generalizado durante varios afios en China y Viet Nam y en menor grado en Myanmar y Tailandia, y han sido objeto de investigacién en los pases del Asia Sudoriental y, mas Tecicntemente, en Africa. Los resultados preliminares del tratamiento con artemisinina, artesunato y arteméter muestran una reduccién ms répida de la fiebre y de la parasitemia que con otros medicamentos, y una tasa de supervivencia equivalente a la de regimenes de tratamiento estdndar. La mayor parte de la informaci6n sobre cl uso de estos derivados se aplica a los adultos, pero hay datos suficientes para concluir que los nifios también muestran buena tolerancia a los, medicamentos, y que su respuesta terapéutica se asemeja a la de los adultos que tienen niveles similares de inmunidad.®* En una prueba que se realiza actualmente en Viet Nam, 90 nifios estén siendo tratados en una prueba de tres modalidades: artesunato intramuscular, quinina intravenosa y supositorios de artemisinina, El andlisis preliminar sugiere quc los dos compuestos de artemi son equivalentes y mejores que la quinina intravenosa (Bethel! D, comunicaci6n personal). 3.21 Paludismo sin complicaciones En fecha reciente se analizaron los datos de 23 prucbas (con 1891 pacientes) que ‘compararon un derivado de artemisinina con otros antipalidicos.” La media del tiempo necesario para reducir Ia fibre, por comparacién con Ja quinina intravenosa, se redujo en un 17% (7,7 horas) y el tiempo de climinacién de pardsitos se redujo en un 32% (19,8 horas). El artesunato parecié actuar mds répidamente que los otros derivados (anexo 3). En estas pruebas no se observ toxicidad grave. Administrados solos, a pacientes con paludismo falciparum no complicado que a menudo han adquirido algiin grado de inmunidad, los tegfmenes orales de 5 dfas han resultado en general curativos.'*"" Los regimenes de menos de 5 dias con artemisinina o sus derivados van seguidos de una tasa elevada de recrudescencia."*"? La administracién del medicamento dos veces por dfa no ofrece ventaja clinica sobre una sola dosis diaria.* Una comparacién aleatoria a doble ciego en Tailandia indicé que las tasas de curacién con 600 mg de artesunato oral fueron algo mayores (92%) con un régimen de 7 dfas que con un régimen de 5 dfas (85%). Se piensa ‘que esta ventaja se pierde por la menor efectividad por falta de adherencia al régimen no supervisado del medicamento. La recrudescencia después del tratamiento de 3 dfas promedia un 50%, independientemente de la dosis administrada. Los cursos m4s cortos slo fueron curativos cuando se los combiné con un antipalidico de dosis nica de actuacién més prolongada como la mefloquina, 11 tratamiento de un dfa con artesunato oral en dosis de 10 mg/kg de peso corporal en combinacién con mefloguina aument6 la rapidez. de la respuesta clinica, previno la enfermedad grave y los fracasos terapéuticos tempranos, pero no mejoré las tasas de curacién radical comparadas con las dosis de 25 mg/kg de mefloquina.'> Resultados similares se encontraron en Viet Nam, donde las dosis tinicas de 500-1000 mg de artemisinina redujeron Ia parasitemia en un 90% en 24 horas."* En los pacientes tailandeses, un curso de tres dfas de artesunato oral, con una dosis total de 300 mg, seguido de una dosis tnica de 750 mg de mefloquina result6 en una tasa de curacién a 28 dias del 90%, similar a un curso total de artesunato solo.” Uno de los regimenes més eficaces emplea el artesunato oral en un curso de 3 a 5 dfas junto con la mefloquina; esta combinacién est4 proporcionando tasas de curacién en Tailandia de casi el 100%."* Un régimen alternativo que se ha empleado con éxito en Viet Nam incluye 10 mg/kg/dfa de artemisinina durante 5 dfas, El arteméter oral, a 700 mg en 5 dfas, fue bien tolerado y proporcions una tasa decuraci6n de un 97% en 28 dias, comparado con un 73% en pacientes tratados con 1250 mg de mefloquina? 3.2.2 Paludismo grave y complicado Diversos preparados de artemisinina, anteméter y artesunato se han empleado en el tratamiento del paludismo grave y complicado. En pacientes comatosos 0 afectados por vémitos, 1a administracién de arteméter intramuscular en dosis de 3,2 mg/kg el primer dfs, seguida de 1,6 mg/kg por dfa hasta que pueda administrarse terapia oral, ha sido eficaz.'*"" En un estudio preliminar de! paludismo modcradamente grave en nifios gambienscs, el asteméter intramuscular no mostr6 ventaja significativa sobre la cloroquina intramuscular, en funcién de las mediciones clfnicas, hematoldgicas, bioquimicas 0 parasitolégicas de respuesta terapéutica de los sobrevivientes.” EJ arteméter intramuscular solo, administrado a pacientes con paludismo complicado en Myanmar, mostré una tasa de recrudescencia de un 19%." Estudios clfnicos mas profundos que compararon el efecto del arteméter intramuscular combinado con 750 mg de mefloquina, frente a la quinina esténdar administrada sola, no mostraron recrudescencia en ninguno de los dos grupos." Dos de treinta pacientes fallecieron en cl grupo testigo tratado con quinina, y ‘no hubo fallecimientos en el grupo estudiado con arteméter combinado con mefloquina, El artesunato administrado en dosis de 2 mg/kg a la hora cero, seguido por 1 mg/kg en 12 y a las 24 horas, luego diariamente, demostré ser igualmente eficaz, clinica y parasitolégicamente, ‘cuando se lo administré por vfa intravenosa o intramuscular en una prueba comparativa aleatorizada abierta en pacientes con paludismo grave en Viet Nam.” En una revisién de los ‘ensayos clinicos, el tratamiento con artesunato intravenoso o intramuscular, 2 mg/kg el primer dfa, seguido de 1 mg/kg diarios hasta que pudieran administrarse medicamentos orales, demostré ser superior al arteméter en To que hace al tiempo de eliminacién de partsitos y fiebre (anexo 3)? Un extenso ensayo doble ciego aleatorizado que compara el arteméter intramuscular con la quinina intramuscular esté en curso en el Cho Quan Hospital, Viet Nam, donde para enero de 1994 habrén participado 450 pacientes. Por el momento la mortalidad general ha descendido de un 30% a un 15% durante el estudio. Falta realizar la comparacién entre grupos de medicamentos. En casos en que el paciente puede ingerir medicementos, un curso de 5 fas de artemisinina oral ha dado buenos resultados en Viet Nam. En casos de paludismo agudo, se comparé la eficacia de los supositorios de artemisinina de 600 mg seguidos de 400 mg después de 4 horas y luego cada 12 horas, con la quinina oral en 3 dosis individuales de 1500 mg divididas en 14 dfas En el grupo de 1a artemisinina el tiempo de eliminaci6n de pardsitos y de fiebre se redujo, pero hubo un 50% de recrudescencia en comparacién con un 234% en el grupo tratado con quinina, Una comparacién en Viet Nam entre supositorios y comprimidos de artemisinina mostré tasas de curacién similares en los nifios que suftfan de paludismo moderadamente grave. Estas presentaciones no se compararon con la terapia parenteral. No se dispone de informacién con respecio a las tasas de supervivencia, También se realiz6 un ensayo clinico aleatorizado comparativo entre pacientes de Viet Nam con paludismo cerebral para determinar si los supositorios de artemisinina son clinicamente comparables con el artesunato intravenoso y Ta ‘quinina intravenosa.® El artesunato y la artemisinina redujeron significativamente la parasitemia petiférica de formas asexuadas, no asf la duracién del coma ni la mortalidad. Los efectos clfnicos similares de los supositorios y los preparados intravenosos apoyan el interés en el estudio de los supositorios como una presentacién conveniente y eficaz en las condiciones donde la administracién parenteral no es posible.‘Se han realizado varios ensayos aleatorizados abiertos en casos de paludismo grave, Tales Prucbas casi siempre muestran la superioridad del medicamento a prueba. Una prueba entre los pacientes con paludismo cercbral en Myanmar mostr6 un mejoramiento estadisticamente significative en la supervivencia de los pacientes tratados con arteméter parenteral y artesunato combinado con mefloguina oral, comparado con la quinina parenteral més la terapia de tctraciclina.* Los datos de esta prueba revelaron, en pequefia escala, que el artesunato intravenoso mostr6 una mortalidad inferior en el paludismo cerebral que el arteméter intramuscular, aunque los resultados no fueron estadisticamente significativos (14% frente a 8,3%). Una prueba multicéntrica, que compara cl arteméter intramuscular con la quinina intravenosa para el paludismo cerebral en los niftos, se encuentra en curso en Gambia, Kenya, Malawi y Nigeria, El andlisis preliminar indica que el tiempo de eliminacién de parésitos y de ficbre es més corto en el grupo del arteméter, pero no hay ventaja significativa sobre la quinina en funcién de la mortalidad (13% frente a 15%) (anexo 4). En Malawi, el andlisis preliminar indico una reduccién del puntaje medio de resolucién de situaciones de coma." Dos estudios en Nigeria que comparan el arteméter con la sulfadoxina-pirimetamina y con 1a quinina, indican que en los casos de paludismo moderadamente grave el arteméter parece ser superior a la sulfadoxina-pirimetamina, y en el paludismo cerebral es igual a le quinina La mortalidad asociada con el paludismo cerebral tratado con derivados de artemisinina parenteral ha sido alrededor del 13% en los pafses tanto de Africa como de Asia. Es digno de mencign que 1a mortalidad en los grupos de quinina ha sido sistemdticamente alrededor dol 20% en los pafses del Asia Sudoriental, comparada con el 15% en otros, como los pafses de Africa, lo culal indica la cficacia reducida de la quinina contra algunas cepas de P. falciparum en el Asia Sudoriental. 3.2.3 Embarazo Los primeros estudios no clinicos no revelaron actividad mutagénica ni teralogénice, pero todos los medicamentos causaron reabsorcién fetal en los roedores, aun en dosis relativamente bajas de 1/200-1/400 de la Dig (es decir, por arriba de 10 mg/kg) administradas después del sexto dia de gestaci6n.' Estos resultados han sido convalidados en investigaciones no clf{nicas mas recientes. Los informes sobre el uso de la artemisinina y sus detivados durante el embarazo son limitados. En un informe se control6é durante 1a nificz a seis hijos de mujeres tratadas con artemisinina © arteméter durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. Los nifios no mostraron anormalidades.* Otro informe de 17 niffos expuestos entre las semanas 16 y 38 de la BestaciOn a quienes se sigui6 durante perfodos de 3 meses a 10 afios tampoco mostré anormalidades? 5.24 Resistencia Se ha observado resistencia cruzada con mefloquina, quinina y amodiaquina tras la induecion in vivo de resistencia a ta ancmisinina en cepas de P. yoeliiresistentes ala cloroquina en cstudios con roedores"™ Los aislados de P. falciparum del Asia Sudoriental resistentes a miltiples medicamentos aparentan ser menes sensibles in vitro a los medicamentos del grupo de la artemisinina que los aislados de otras zonas geogréficas,WHO/MAL,94/1067 Pagina 9 No hay pruebas concluyentes de verdadera resistencia a estos medicamentos. Las infecciones que se manifiestan después del tratamiento han sido atribuidas al tratamiento primario inadecuado, el cual resulta en recnudescencias. 3.2.5 Efectos adversos La inocuidad de los medicamentos del grupo de Ja artemisinina ha sido puesta en tela de juicio porque los primeros estudios prectinicos y clfnicas fueron insuficientes para cumplir con las Thormas y los requisitos intemacionales para los medicamentos. Por ello se ban debido repetit y aumentar estudios que convaliden los resultados anteriores. Los estudios de toxicidad aguda en animales indican que la artemisinina y sus derivados tienen DL superior ¢ fndices quimioterapéuticos mejores a la cloroquina, En los ‘studios con animales se describié cardiotoxicidad después de la administracién de dosis altas, Estudios recientes con ratas y perros muestran neurotoxicidad después de la administracién de arteméter o arteéter en regimenes de dosificacién mayores que los empleados en seres humanos. ‘Tras regimenes de 10 mg/kg/da x 8 dias, los perros mostraron efectos neurales, mientras la dosificacién de 20 mg/kgidfa produjo un sindrome neural progresivo y la muerte en la mayorfa de los animales.” Los resultados neurales incluyen degeneracién axonal, trastomos de 1a marcha, pérdida de los reflejos espinales y al dolor, y pérdida prominente de los reflejos oculares y del tallo cerebral. Los datos sugieren una relacion ‘entre la dosis y 1a respuesta, Se han comunicado escasos efectos adversos en enfermos estudiados durante ensayos ‘lfnicos de artemisinina 0 sus derivados. En un paciente al que se le administré atesunato y en tres pacientes que recibieron arteméter cn dosificacién esténdar se document6 un bloqueo cardiaco transitorio de primer grado, En algunos estudios, hasta el 25% de voluntarios que reciben artesunato, arteméter o artemisinina han comunicado episodios breves de fiebre provocada por el medicamento” Una reduccién pasajera del recuento de reticulocitos relacionada con la dosis se ‘observé en voluntarios a los que se les administré mas de 4 mg/kg/dfa durante 3 dias. Una minorfa (<6%) de los pacientes a quienes se les administraron supositorios de artemisinina mencionaron tenesmo, dolor abdominal y diattca, Se estima que mds de dos millones de casos de paludismo han sido tratados con artemisinina o sus derivados. En estos pacientes no se ha comunicado toxicidad. Si bien esto puede, en parte, reflejar falta de vigilancia de los efectos adversos, indica que las complicaciones inmediatas y graves asociadas con la administracion de este grupo de medicamentos son raras. Por el momento no se cuenta con informacién sobre la inocuidad del uso clinico a largo plazo 0 repetitive de la artemisinina y sus derivados. 3.3 Farmacocinética La antemisinina y sus derivados se hidrotizan répidamente in vivo en dihidroartemisinina (Ginidroginghaos). Es posible que este metabolito activo se elimine més lentamente que los. Ccompuestos originates, En el plasma, el artetter se combina tanto con la albdmina come con la slucoprotefna cr,-Acida, siendo que la afinidad de unién para la dltima es cerca de veinte veces mayor. En el plasma, cerca de 75% del medicamento se combina con esta protefna. En estudios con voluntarios, el artesunato intravenoso s¢ elimina muy répidamente mediante la biotransformacién en dihidroartemisinina, que sc elimina con una vida media de 45 min. El artesunato oral probablemente se hidroliza completamente antes de entrar a la circulacién sistémica.WHO/MAL/94.1067 Pagina 10 Las concentraciones de artémeter en plasma tras la inyecci6n intramuscular Hegan al maximo (+200 ng/ml) en cerca de 6 h y lucgo disminuyen, con vida media de eliminacién de 4a 11 h, Las concentraciones maximas en plasma determinadas por la técnica radioinmunol6gica (que Probablemente mide tanto el compuesto original como el metabolito activo) son considerablemente mayores (cerca de 1000 ng/ml). ‘Tras 1a administracién de supositorios de artemisinina en dosis ‘inica de 10 mg/kg, 1a media del tiempo (Desviacién Esténdar) hasta aleanzar la concentracién, maxima 170 mg/ml (£70) fue 11.3 h (5.9) y 1a semivida de eliminacién fue 4.1 h (0.6). Los estudios con animales indican un extenso metabolismo de la artemisinina tras el primer paso, En Jos voluntarios, una suspensién acuosa oral de artemisinina fue absorbida répidamente (vida media de absorcion de 32 min) con una biodisponibilidad de 32% cn relacién con una suspension intramuscular en accite. Se dispone de escasa informacién sobre la eliminacién en casos de Paludismo y no hay datos sobre las interacciones con otros medicamentos 0 concentraciones sanguineas en los nifios © entre pacientes con disfuncién de aparatos y sistemas vitales, (Citado de Hien y Blanco, 1993) 3.4 Fabricacién y registro Los preparados de artemisinina se claboran en Vict Nam (varios establecimientos en Hanoi ¥ Ho Chi Minh City), el artesunato en Viet Nam (Empresa Farmacéutica Central If en Hanoi) yen China (Guilin Pharmaceutical Works), y el arteméter cn China (Kunming Pharmaceutical Factory). El Ministerio de Salud de Viet Nam ha elaborado reglamentos de garantfa de Ia calidad para la artemisinina con controles durante la elaboracién y por conducto del Instituto Nacional de Control de Medicamentos (anexo 5). Todavta no existen preparados parenterales ni orales de artesunalo ‘Segiin las précticas adecuadas de fabricacién ("PAF"). El anemeéter parenteral, estable a femperatura ambiente durante cuatro afios, se elabora en una planta que satisface las normas "PAF", La empresa francesa Rhone-Poulenc Rorer Doma, comercializa productos de la Kunming Pharmaceutical Factory, que ha modemizado sus instalaciones para la produccién del arteméter, Para el cual ya estd tramitando su registro en los pafses en que el paludismo es endémico, Varios pafses del Asia Sudoriental ¢ Indochina, Africa y América Latina han registrado la antemisinina 0 uno 0 varios de sus derivados. Sin embargo, es incierto hasta qué grado los registros cumplen con las normas de proteccién y seguridad de Ia OMS" La artemisinina est4 registrada en China y Viet Nam. Los comprimidos y la inyeccién de artesunato estén registrados en Brasil, China, Ghana, Myanmar, Tailandia y Viet Nam. Las cépsulas de arteméter estén rogistradas en China. La inyeccion de arteméter esté registrada en Brasil, China, Myanmar, Tailandia ¥ en al menos 9 paises de Africa. Se han expedido licencias de importacién a 3 alses afticanos y hay todavfa una licencia adicional pendiente, En algunos pafses del sudeste asidtico los medicamentos de la familia de 1a artemisinina se ) _Intentar influir para que el registro, la promocin y el uso de estos medicamentos se hagan solamente para las zonas en las que P. falciparum muestra resistencia miltiple y condenar su utilizacion en lugares donde las infecciones responden adecuadamente a losantipaliidicos estindar como 1a cloroquina, las combinaciones de sulfa-pirimetamina, 1a meflouina y 1a quinina, Con cardcter de urgencia, preparar las especificaciones sobre la artemisinina, el artesunato y el arteméter para su publicacién cn la Farmacopea Intemacional Dar respaldo a estudios clinicos sobre la farmacocinética y la farmacodinémica de estos medicamentos. Promover y apoyar ensayos de campo de los preparados inyectables y supositorios, en Particular entre los nifios que sufren paludismo grave, con dos objetivos: intcrceptar el avance de la enfermedad hacia las complicaciones cerebrales en pacientes con parasitemias elevadas, y reducir la letalidad y acelerar Ja resolucién del paludismo cerebral. Cooperar y apoyar a los programas nacionales para el control del paludismo a preparar estudios de vigilancia posterior a la comercializacién de estos medicamentos, con el fin de ‘evaluar la eficacia clinica de diversos regimenes de los mismos, detectar la aparicién de farmacorresistencia y vigilar las reacciones t6xicas tempranas y tardfas, en particular en el embarazo y en los pacientes a los que se les administran cursos repetidos del medicament, Proporcionar apoyo financiero (a través del Programa Especial PNUD/Banco Mundial(OMS de Investigaciones y Ensefianzas sobre Enfermedades Tropicales) a los proyectos de investigaci6n pertinentes. 5.2.2 Apoyo en materia de reglamentos Las autoridades sanitarias nacionales son responsables de autorizar la distribucién y el uso Conecto de estos medicamentos, en los casos cn que haya, y s6lo en esos casos, una necesidad demostrable resultantc de una reduccién manifiesta de la eficacia terapéutica de otros antipaltidicos disponibles en el pafs. Todos los productos derivados de la artemisinina deben registrarse en el pais como requisito previo para su uso corriente. Las normas de la OMS aplicables a los onganismos nacionales de reglamentacién de medicamentos describen el proceso de concesién de licencia como el trémite administrativo para velar por la inocuidad, la eficacia y 1a calidad de los Productos comercializados.” Para los productos importados el proceso de autorizacién puede Simplificarse mediante el uso eficaz del sistema OMS de certificacién.” Esto proporciona los medios para que un pafs importador obtenga informacién sobre los reglamentos que rigen el ‘producto en el pats exportador y el cumplimiento de las nommas de pricticas adecuadas de fabricaciGn por parte del fabricante. Si un producto se ha registrado y producido en un pais que tiene una autoridad reconocida y respetada de reglamentaciGn de medicaments, un certificado del tipo del de la OMS puede proporcionar base suficiente para expedir una licencia de ‘comercializaci6n. En otras situaciones, y en particular en los casos en los cuales las autoridades. nacionales requieren asesoramiento en lo referente a las instalaciones manufactureras locales, la OMS puede cooperar con Jos pafses en este proceso de evaluacién. La colaboracién regional es escncial para la comercializacion y el registro de productos, Porque los reglamentos estrictos en un pafs pero no cn sus vecinos darn lugar a la apariciGn de contrabando en el mercado negro, lo cual inevitablemente conduciré a la venta de productos falsificados 0 que no satisfacen las normas. Estos problemas se aplican particularmente en el AsiaWHO/MAL/94/1067 Pagina 23 Sudoriental, donde la artemisinina y sus derivados se elaboran segiin diferentes normas de calidad ¥ comercializacién empleadas en los pafses de origen y exportacién. Los pafses que han aprobado una autorizacién de comercializacién, 0 prevén hacerlo para Ja artemisinina y sus derivados, deben evaluar y controlar la distribucién y el empleo de estos ‘medicamentos, segiin a necesidad de ellos en él pafs. La autorizacién aprobada para la comercializacién puede durar un perfodo limitado, y durante este tiempo pueden revisarse datos adicionales para asegurar la calidad, Ia eficacia y la inocuidad del producto. Tal permiso debe ineluir la adopcién de informacion sobre el producto y la difusién adecuada de la informacion exacta, ineluidas normas claras sobre las condiciones en Ias cuales los medicamentos deben emplearse. La distribucién y 1a promocién deberin comenzar solo después de haberse tomado estas medidas, Los pafses deben estar on condiciones de prohibir la promocién incorrecta 0 inegular de los medicamentos. La OMS promoverd la preparacién de reglamentos, Ia produccién y el uso de los compuestos del grupo de Ia antemisinina que hayan mostrado ser eficaces. 5.23 Investigacién aplicada y operativa Todavfa quedan varias preguntas clave de Investigacion operativa que deben resolverse para lograr el uso inocuo y eficaz de la artemisinina y compuestos afines. Entre los requisitos ms lurgentes de informacién se cuentan Ios siguientes. Evaluacién retrospectiva de las experiencias operativas En los pafses con experiencia operativa en el uso de Ia artemisinina y compuestos afines, debe promoverse 1a stntesis de esta experiencia y la difusién de estas conclusiones para otros pafses. Ejemplos: evaluacién rotrospectiva del uso operativo de estos medicamentos en cientos de miles de pacientes en China; evaluacion de los tratamientos pasados y evaluaci6n anticipada de la Topercusion y los problemas operativos entre diferentes grupos de poblacién en Viet Nam, incluida informacién sobre la toxicidad; andlisis del uso actual y la calidad de los medicamentos comprados en el mercado en la Reptiblica Democritica Popular Lao y en Tailandia, Investigacion operativa anticipada Impedir el uso indiscriminado de los derivados orales es particularmente problemético, Aun cuando Jas normas actuales advierten contra la venta de medicamentos sin receta, se necesitan estudios prospectivos para determinar la distribucién racional de estos medicaments; son representativos los siguientes aspectos: © Tdentificacién de tas razones para el cumplimiento/incumplimiento de las instrucciones en 1 uso de los antipalidicos corrientes y de la artemisinina y sus derivados, y evaluacién de Jas estrategias para mejorar la adherencia, Identificaci6n de los sistemas de distribucién de medicamentos apropiados a las Poblaciones de alto riesgo como Jas mujeres y los niflos en zonas remotas, asf como a las Poblaciones méviles 0 de migrantes.(iii) Evaluacién det alcance y 1a eficacia del autodiagndstico y 1a automedicaci6n, y creacién de estrategias para mejorar el tratamiento de enfermedades en la comunidad. Investigacién clinica y farmacolégica () —_Elaboraci6n y examen de normas pricticas para ¢l tratamiento del paludismo falciparum, en particular en las zonas donde hay multirresistencia. InvestigaciGn de 1a farmacocinética y la farmacodindmica de los diversos compuestos de artemisinina y sus prescntaciones. Determinacién de la estabilidad de los productos de artemisinina y sus derivados bajo condiciones tropicales de calor y humedad, particularmente los supositotios, Determinacién de la capacidad de la artemisinina y sus derivados para interrumpir el progreso de Ia enfermedad hacia el estado grave y 1a muerte cuando se ta usa para el tratamiento det paludismo falciparum no complicado. Ampliacién de los estudios elinicos de cficacia comparativa de las presentaciones parenterales del artesunato y cl arteméter (y prospectivamente del arteéter) en la reduccién de la letalidad en las infecciones graves por falciparum, en comparacién con las terapias usuales. Determinaci6n de la eficacia comparativa de los supositorios frente a los preparados inyectables en el tratamiento del paludismo grave en los nifios de las zonas rurales. Optimizacion de los regimenes de tratamiento para la resolucién répida de las infecciones y Ja prevencién de la recrudescencia, en funcién de la duracién del tratamiento y la ‘combinacién con otros antipalidicos como 1a mefloquina. Preparacion de métodos para vigilar Ta resistencia a la artemisinina y sus derivados y para evaluar 1a resistencia cruzada a otros compuestos. ‘Vigilancia de Ia toxicidad del medicamento, en particular después de dosis altas 0 repetidas de artemisinina y sus derivados, con referencia cspectfica al embarazo y ala neurotoxicidad retardada. RECOMENDACIONES DE POLITICA Las siguientes recomendaciones de politica se basan en una interpretacién del estado actual de Ja artemisinina y sus derivados, Se emprenderd una revisiGn continua de la situaci6n, y se prevé que a finales de 1995 se deberén actuatizar las recomendaciones, sobre la base de ia investigacién y la experiencia operativa, 61 — Registro y certificacion 6.1.1 Bl uso de la artemisinina y sus derivados debe estar restringido a las zonas donde la farmacorresistencia es prevalente, es decir, donde 1a cloroquina, las combinaciones de-WHO/MAL/94/1067 Pégina 25 sulfa-pirimetamina y la quinina son ineficaces, Actualmente, tales Areas se encuentran en Brasil, Camboya, China, la Repdblica Democrética Popular Lao, Myanmar, Tailandia y Viet Nam. 6.1.2 Dado que la anemisinina y sus derivados se encuentran entre los antipalidicos mds eficaces que se conocen y que la resistencia a ellos todavfa no se ha observado fuera de los modelos de laboratorio, incumbe a aquellos pafses en los cuales su uso esta indicado velar por que ‘este uso se reglamonte. En consecuencia, los gobiemos nacionales deben formular politicas para controlar la importacién, la promocién, la distribucién y el uso de este grupo de medicamentos, protegiéndolos del uso impropio y la explotaci6n, para impedir o retardar la apariciGn de resistencia a ellos por los pardsitos. 6.1.3 Los pa(ses donde 1a farmacorresistencia no existe y que ya han registrado un medicamento perteneciente al grupo de la artemisinina deben reconsiderar esta posicién, o bien limitar su promocién, comercializacién y uso dentro de lo posible. 6.14 La importacién de Ia artemisinina y sus derivados debe ser controlada por los gobicmos nacionales mediante las autoridades sanitarias gubernamentales o un organismo central de compra de medicamentos, o bien limitando el mimero de importadores autorizados, De no contarse con un sistema normativo 0 una autoridad nacional para el registro de medicamentos, los requisitos minimos deben incluir ef uso del sistema de certificacién de la OMS para obtener informacién sobre los reglamentos en el pafs exportador. 6.1.5 La OMS debe alertar a las autoridades de reglamentacion de medicamentos en el sentido de que la mayorfa de los férmacos del grupo de la artemisinina no se producen segtn las précticas adecuadas de fabricacion ("PAF") y que en algunos paises se estdin anunciando y vendiendo medicamentos de calidad inferior. Los gobiemos deben tener cuidado en la selecci6n de los productos para el registro, evaluando la necesidad y teniendo en cuenta la calidad, Ia eficacia y la inocuidad. La OMS recomienda que las autoridades normativas de los pafses exportadores les proporcionen informacién a sus homélogos de los pa(ses importadores respecto de la calidad y la reglamentacién de estos medicamentos. 6.1.6 El almacenamiento y 1a distribucién del medicamento deben cumplir con las politicas y las ormas nacionales, teniendo en cuenta que estos productos deben conservarse cuidadosamente y que su uso debe ser reglamentado. Sujetos a las polfticas y a los reglamentos nacionales, estos tedicamentos sflo deben venderse bajo receta y nunca ser de venta libre, Es importante conseguir el apoyo de Jos farmacéuticos y los médicos en las Zonas sanitarias periféricas para conseguir el control adecuado de la distribucién, Todos los suministros a través de los organismos exiemos y las organizaciones no gubernamentales deben estar en conformidad con los reglamentos y los procedimientos gubernamentales. 6.17 Los gobiemos nacionales deben evatuar cuidadosamente las formas orales de la artemisinina y sus derivados y orientar su uso hacia las poblaciones de alto riesgo, pucsto que el registro nacional de las presentaciones orales de estos (y otros) medicamentos puede tract problemas especiales. Estos incluyen falta de garantfa de la calidad, dificultades con el cumplimiento por parte de los pacientes, por lo cual una curaciGn radical eficaz requiere dosificacién prolongada, dificultades en el control de Ja distribucidn y ventas, y dificultades para controlar la importacién y las ventas sin receta, con el consiguiente uso incorrecto y excesivo.6.18 En situaciones en las cuales se emplcan la artemnisinina y sus derivados, debe Mevarse a cabo un muesireo sistemético de los medicamentos para vigilar su calidad. Ademés, el procedimicnto de garantfa de a calidad debe ser comprobado por ccentros especializados, 62 — Monitoreo y vigilancia posteriores a 1a comercializacién 6.2.1 Debe establecerse un sistema de vigilancia posterior a la comerciatizacién para identificar problemas relacionados con la calidad del medicamento, su estabilidad y eficacia, las reacciones adversas y la aparicién de farmacorresistencia. 6.2.2 Existe la grave preocupacién de que cl uso indiscriminado e incorrecto de estos medicamentos puede promover la aparicién de resistencia por parte del pardsito. EI monitoreo de 1a resistencia es una responsabilidad de los programas nacionales de control del paludismo. El ‘monitoreo debe realizarse cn establecimientos centinelas con un cronograma regular. Es aconsejable que el progreso clinico de los pacientes tratados en Jos hospitales se documente cuidadosamente para detectar, lo més temprano posible, cualquier caso en que cl medicamento haya resultado ineficaz y que pueda ser un signo temprano de resistencia, 62.3 Se dispone de escasos datos fidedignos con respecto de Jas respuestas humanas adversas, y 8 deseable que se obscrven los resultados a largo plazo del tratamiento en lo que respecta a Ia toxicidad retardada y a la cficacia curativa, particularmente entre fas mujeres embarazadas y los individuos que han recibido tratamientos repetidos. Si ocurre una muerte que pueda estar relacionada con el medicamento, debe emprenderse una averiguacién exhaustiva (anexo 9a, 9b), 63 Informacién 63.1 Las autoridades nacionales deben formular normas claras para el uso de la artemisinina y sus derivados y distribuirlas a todos los prescriptores. Esto incluye el formulario nacional y las directrices para las farmacias. Debe suministrarse informacién al personal sanitario para tener la ‘seguridad de que la prescriben con arreglo @ las indicaciones y la dosificacién clinica correctas. 63.2 Para evitar el uso incorrecto por parte de los consumidores, es importante que el piiblico general, en tanto pacientes potenciales o reales, aprenda el uso correcto, en particular la importancia del cumplimiento de las indicaciones para ¢l tratamiento con artemisinina y sus derivados. Debe tenerse cuidado de no fomentar el uso impropio de los medicamentos. 6.3.3 Se debe desalentar la promocién o 1a imponacién de estos medicamentos por parte de los organismos de cooperacién, asf como de donacién y las empresas farmacéuticas, excepto por conducto de los canales oficialmente autorizados en los pafses y las zonas donde hay una necesidad documentada de ellos.L. 10. ne WHO/MAL/94/1067 Pagina 27 REFERENCIAS Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group. Antimalarial studies on qinghaosu. 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Los trabajos presentados en The Wellcome Trust Artemisinin Meeting se publicardn como suplemento de Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene en 1994.WHO/MAL/94.1067 Pégina 30WHO/MAL/94/1067 Pagina 31 ANEXOS Participantes Estructura quimica de 1a antemisinina y sus derivados ‘Tablas de la eficacia comparativa de la artemisinina y sus derivados segin ensayos clfnicos realizados en pafses asidticos Ensayos comparativos del aneméter y la quinina en Africa Criterios para la garantfa de calidad de la artemisinina en Vietnam Secuencia del tratamiento en Myanmar Publicidad en los medios de informacion de Kenya Plan de vigilancia después del registro en Tailandia Proceso de investigacion de reacciones graves acumuladas y defunciones Liamado para la investigacién del uso de medicamenios en Indochina Tnformacién requerida para obtener la licencia de un producto ‘Métodos para reducir el mercado negro y los medicamentos falsificados Estado de "reserva" de la artemisinina y sus derivados en Ia Lista de Medicamentos Esenciales ‘Modelo sobre Prescripcién de MedicamentosANEXO 1 PARTICIPANTES Asesores técnicos Profesor Marcos Boulos, Departamento de Enfermedades Transmisibles y Parasitarias, Instituto de Medicina Tropical, Sao Paulo, Brasil Brigadier General Kyaw Win, Director, Servicios Médicos, Ministerio de Defensa, Yang6n, Myanmar (Moderador) Dr. Le Dinh-Cong, Director, Instituto de Malariologfa, Parasitologta y Entomologia, Hanoi - SRVN, ‘Viemam. Profesor L. A, Salako, Director General, Instituto Nacional para Investigaciones Médicas, Ministerio Federal de Servicios de Salud y Sociales, Lagos, Nigeria Dr. Shen Jiaxiang, Administraci6n Farmacéutica Estatal de China, Beijing 100810, Republica Popular de China Dr. Suwit Wibulpholprasest, Director, Divisién Técnica, Administracién de Alimentos y Medicamentos, ‘Ministerio de Salud Publica, Bangkok, Tailandia. (Envié materiales, pero no pudo asistir) Dr. T. E. Taylor, Departamento de Ciencias de 1a Salud de la Comunidad, Universidad del Estado de Michigan, East Lansing, Michigan, EE.UU. Dr. N. White, Director, Unidad de Investigacién del Wellcome Trust, Escucla de Medicina Tropical, Universidad Mahidol, Bangkok 10400, Tailandia (Moderador) Profesor David F. Clyde, Centro para la Obtencién de Vacunas, Universidad de Maryland, Facultad de Medicina, Baltimore, EE.UU. (Relator) Secretaria de la OMS Dr. J. Cattani, Programa Especial de Investigaciones y Enseflanza sobre Enfermedades Tropicales (TDR) Dr. M. Couper, Divisién de Gestién y Polfticas Farmacéuticas (DMP) Dr. D. Davidson, TDR Dr. J. Dunne, Director, DMP Dr. T, Godal, Director, TDR Dr. M. Gomes, TDR Dr. J, Idanpaan-Heikkita, DMPDr. A. Kondrachine, Jefe, Unidad de Lucha contra el Paludismo, Divisién de Lucha contra las Enfermedades Tropicales (CTD/MAL) Dr. P. Olliaro, TDR Dr. P. Phillips-Howard, Unidad de Lucha contra el Paludismo (CTD/MAL) . A, Teklehaimanot, CTD/MAL_ . P, de Raadt, Director, Divisién de Lucha contra las Enfermedades Tropicales (CTD) P, Reeve, TDR t. A. Schapira, CTD/MAL Dr. P. Trigg, CTD/MAL. Dr. K. Weerasuriya, Programa de Accién sobre Medicamentos Esenciales (DAP) Sita. A. Wehtli, Jefa, Apoyo Nommativo, DMPANEXO 2 ESTRUCTURA QUIMICA DE LA ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS* ARTEMISININA = QINGHAOSU ‘La artemisinina fue aislada por primera vez en forma pura en. 1972, recibiendo cl nombre de su lugar de origen, Qinghaosu, en China, Forma cristales incoloros con un punto de fusién de 156-157 y [o]17/D = +66,3C (¢ = 1,64, CHCI,). Su estructura quimica se establecié mediante la caracterizacién quimica asf como por varios estudios espectroscépicos y de difraccién de rayos. Actualmente se produce por toneladas en varios Jugares de China, extrayéndose de materiales vegetales ‘ind{genas. ‘Configuracén absolta de Is molécule del Qinghaosa ARTESUNATO El artesunato es el hemisuccinato de dihidroartemisinina, Se produce tnicamente para administrarlo por via parenteral Debido a su inestabilidad en soluci6n acuosa con pH alcalino, est4 disefiado para disolverse en una solucién de bicarbonato sédico antes de inyectario, Sin embargo, posteriormente se descubrié que tenfa una biodisponibilidad excelente cuando se tomaba por via oral, por lo que ahora también se fabrica en forma de tabletas. Las observaciones cifnicas sugieren que estas inician 1a accién casi tan répidamente como tas inyecciones intravenosas. Actualmente se cree que la especie activa del medicamento es la dihidroartemisinina liberada cn la sangre a partir del artesunato, Tanto el arteméter como el antester figuraron entre los éteres de dihidroartemisinina preparados y probados originalmente, Como se encontré que el arteéter era menos activo en las pruebas in vitro, se decidié seguir investigando dnicamente el arteméter, El Beta-arteméter se obtiene f4cilmente en forma cristalina sin ambigiicdades en su estereoquimica, * Reproducido con permiso del Dr. Shen Jiaxiang,"¢-Mig 91 9p sm anb emusqus se Uos sonmoumaIpoUK Sof op sOARUHCU Soy ap FEETUETAAIAE $7], “sensyzed so} 9p upjtiedusep ap soap so} wo ep00 ar © uxpuodsois0. 9656 °P OT [?£ HIpam H SsoajesRdmIND Somes -€ wan (© ($6 OD mpsw epsuszonG sonsy.ted ap ug}siaedesap op odurayy, “909 ‘S09 "IPE "S661 eur] “nsonySWD “EN SIA K LL UH & eeueguco op OTRAS] = Ot -(ahafig) eoomaua-ourcopejns & (xhg) eusprcond (dg) runbedd ‘(avd vumnboyens fog) vumebosoy> (UD) waERR =Uos soperdusen SersaURaAL 207 ‘auqets 6] 9p apfozredesep 9p sodunen #04 ue #120252/1P ‘1 @ wapuodsasion 956 1op DI B £ ETpeUI B| IsoaRszedmos sorpaseg - 7 eANB}E 49) (586 OD Pipem spraxAC aagay &] ap upEedesap ap sodurayE sSOOLLVISY SASIVd Na SOUVZIIVIX SODINTTO SOAYSNA NNOGS SOUVARIAA SMS A YNINISINSLYY VT AG VALLVAVAINOO VIOVOLA VTC SVTEVL Se euipg L906 TVIIOHA © OXENVANEXO 4 ENSAYOS COMPARATIVOS DEL ARTEMETER Y LA QUININA EN AFRICA (ANALISIS PRELIMINAR)* ‘Némero inscritos (al 693) Néimero excluidos Niimero analizados Resultado (AM/Qn) = Recuperacién completa ~~ Secuclas - Fallecieron ‘Tiempo medio de desaparici6n de pardsitos (h) (AMIQn). ‘Tiempo medio de desaparicién 31734 I de la fiebre (hY(AM/Qn) —_|— ‘Tiempo medio de resolucién 178 del coma (h)(AM/Qn) AM/Qn = Arteméter/Quinina * Reproducido con permiso del Dr. T. Taylor.WHO/MAL/94/1067 Pagina 37 ANEXO 5 CRITERIOS PARA LA GARANTIA DE LA CALIDAD DE LA ARTEMISININA EN VIETNAM* Norma 1001 BYTIQD del MdS - 29 de septiembre de 1992 Artemisinina, norma 52 TCN 364-91 de Viemam Artemisinina, norma TCN 370-92 de Vietnam Requisitos técnicos Formas en polvo/eristal: en forma de agujas blancas pequefias, sin olor, amarga Punto de fusién: 151 C - 153 C Capacidad de rotacién polar [} 25 CD = 63 - 66° (Solucién al 2% en cloroformo) CCualificacién: espectrografia por absorcién ultrarroja o espectrografia de eapa fina Prueba de cristalizacién: pérdida de volumen debido al secado: no debe exceder de 0,5% (1 g; 105 C) : sulfato: no debe exceder de 0,1% (1g) - __arsénico: no debe exceder de 0,0002% metales pesados: no debe exceder de 0,0001% Cuamtficacisn: et producto comtiene por lo menos 98% de artemisinina en forma seca Métodos de prueba Flujo Reichert-Thormovar, Tipo 300 419.7 Espectrograffa liquida para compararla con la norma fina. Alufolien-Kiesege! 60 F254, 0,2 mm de espesor con solvente: ~ Acetato de etilo tolueno (95:5) ~ Acetato de etilo tolueno (8:2) Espectrografla ultrarroja segtin se comparé con la muestra esténdar (Tableta KBa) por UNICAM SP 2000 a * Reproducido con pemmiso del Dr. L@ Dinh-Cdng.“moma muon = yyy “Mom ea = Af "EMER =H ve m= Fy Bache Falabella obit ‘eid fe" 2p sore Hos SFE JO, spo “PONE ou op one | nak SRE TEND) SoIpeaing TOP PE * ‘ontoyoat= Weare = 1 uno = 9 ‘exuounnd eos = ag einin « BO “aroma op vr wor spay] pel opeuae oUsTNE 9p OF r SL w ay cal -ovz “et re] ore TL st ‘oTV ul a mw} oa | wey wey | BT a a et TOuOINpT OMIpHPAY 170 o as | 05 son " oes sonoma MPO Sp sou .OY “ SOATHUE SOUMAUTESTPSM Op SoTOUTISY, 2p ON, zydeso}oRumnb v] ap sopeynsay “Z oupeny, widesojonumb bap sopeyinsay, “T ospeng, + UVIANVAW NO OLNINVLVAL Tad VIONSNOSS 9 OXENVWHOMAL/94/1067 Pégina 39 ANEXO 7 PUBLICIDAD EN LOS MEDIOS DE INFORMACION DE KENYA * INFORME ESPECIAL. RAYO DE ESPERANZA EN LA LUCHA CONTRA EL PALUDISMO Por GEORGE OWUOR En los cincuenta aflos transcurtidos desde que los cientfficos comenzaron a buscar una vacuna que se pudiera utilizar contra ef pardsito causante del paludismo, el plasmodio, se ha tenido muy poco éxito, Se cree que Ia situacién se pondré més critica mientras las economfas africanas al Sur del ‘Sahara continden estancadas. De hecho, Africa esta perdiendo la batalla contra el paludismo debido al alto costo de su tratamiento. Por ejemplo, en Uganda la enfermedad es la causa del 60 por ciento de las muertes de nifios, y en Nigeria, del 38 por ciento, El Director de Servicios Médicos de Kenya, Profesor Gideon Okello, ha admitido que el Gobiemo est perdiendo la batalla contra esta enfermedad, Pero ahora se ha descubierto en China un nuevo medicamento que puede representar un adelanto espectacular en la prolongada y frustrante guerra contra e! paludismo. En estos momentos se estén realizando pruebas clinicas con el Artenum, obtenido en China en los afios setenta. Su fabricacién comenz6 a principios de este aflo en Bélgica, y se lanz6 al mercado el mes pasado en. Nairobi. Se dice que el Artenum es més eficaz que el compuesto original artemisinina y que hace desaparecer répidamente el plasmodio. Ahora se est4 usando para tratar distintas formas de paludismo causado por una vatiedad de plasmodios. De los resultados de estudios clfnicos debidamente controlados, se han obtenido datos de varios miles de pacientes que participaron en ellos. La conclusiGn general es positiva, habiéndose notificado una tasa de curacién de hasta el 100 por ciento, segrin el Prof. D. Bunnag, de la Universidad de Mahidol, en Tailandia. Estos resultados fueron obtenidos con una dosis elevada de arteméter, 0 sea, de unos 960 mg, administrada durante un periodo de cinco dias. Seflala que siempre y cuando se le dé un total de 700 mg al paciente, en dosis distribuidas a lo largo de un petiodo de cinco dfas en el caso de adultos, se obtiene una alta tasa de curacién con pocos efectos y un minimo de recrudecimiento, EI Artenum es de origen chino-vietnamés, y es un derivado de la hierba Artemisia anual, 0 "Quing hao” en el Oriente.Los antecedentes mas antiguos det uso medicinal del Qing hao se encontraron en una receta descubierta en una tumba que databa del afio 168 A.C. Los quimicos chinos habfan aislado la sustancia activa de las hojas de la Artemisia anual. En 1982, el Grupo de Investigaciones Cooperativas de China anuncié el tratamiento exitoso, con una vacuna, de 1.088 pacientes de paludismo. Con respecto a la eficacia clfnica de Ia artemisinina y sus derivados, en una cantidad considerable de datos clinicos y en la literatura médica se mencionan los resultados del tratamiento de 7.000 pacientes. El Prof. Bunnag dice que el Artenu hace desaparecer Ia ficbre y los parisitos con gran rapidez, y es muy bien aceptado por los pacientes. Se puede administrar por vfa oral. EL investigador Li-Quo-Qiao notificé el tratamicnto exitoso del paludismo cerebral en una regién donde existfa resistencia a la cloroquina. El éxito logrado en cl tratamiento del paludismo cerebral con el arteméter fue confirmado en Jos estudios levados a cabo en 1989 en Myanmar, Los estudios clfnicos realizados en China volvieron a confirmar estos resultados. En 1990, el Prof. Bunnag publicé datos que demostraban una buena respuesta en pacientes con paludismo cerebral. Esto lo volvi6 a confirmar en otro estudio que hizo el afto pasado. Los estudios realizados en Tailandia indican que el medicamento es més eficaz. contra el paludismo falciparum resistente a los medicamentos y hace desaparever los pardsitos en el término de 24 horas, Unas 150 personas recibieron tratamicnio con este medicamento en Ios ensayos clinicos efectuados en Tailandia, y otras 2.000 en China, Aunque el medicamento es tan eficaz como la quinina para tratar el paludismo cerebral, y es mis facil de administrar que aquelta, su futuro es incierto a menos que se tomen medidas urgentes para confirmar su aceptabilidad o refutarla. Existe el peligro de que el nuevo medicamento se vea envuelto en un pleito entre sus fabricantes y médicos locales, como se pudo observar cn la ceremonia celebrada cn un hotel de Nairobi para introducirlo cn el mercado, en cuya oportunidad surgicron diferencias entre un investigador local y los fabricantes. E1Dr, Stephen Murphy, del Instituto de Investigacion Médica de Kenya, querfa que se tomaran ciertas medidas de precaucién y advirtié en contra de la introducci6n répida del medicamento en el mercado antes de conocer los datos sobre el mismo. Sugirié una demora de varios aftos. Pero el Prof. Bunnag reaccion6 bruscamente y dijo que esto era “innecesariamente te6rico no tenfa en cuenta la experiencia practica de la situacién en Africa. No podemos esperar hasta conocer los datos. Debemos dejar que los médicos aquf presentes saquen sus propias conclusiones", afladi6, EI paludismo es una enfermedad que amenaza 1a supervivencia de dos mil millones de habitantos de ta Tierra, o sea, alrededor del 40 por ciento de la poblacién mundial, Azota a las naciones tropicales, ocasionando alrededor del 80 por ciento de las muertes en el Africa al sur delSahara, Esto se debe principalmente a la inadecuacién de las medidas preventivas, los establecimientos sanitarios dispersos y la falta de medicamentos apropiados. Segdn el Profesor L. Salako, director general del Instituto Nacional de Nigeria para Investigaciones Médicas, aproximadamente 64 de los 96 millones de habitantes de Nigeria son infectados con paludismo cada afio. De estos, 50 millones se enferman y 300.000 mueren. EI representante del UNICEF en Kenya, Sr. Vincent O'Reilly, dice que el paludismo causa el 30% de tas enfermedades del pafs, notificandose cada affo unos seis millones de pacientes de consulta extema, La enfermedad también est causando entre et 30 y el 50% de Ia mortalidad infantil en 4reas sumamente endémicas. Si bien desde hace mucho tiempo el paludismo estaba confinado a zonas bajas, estando el Distrito de Kisumu a la cabeza con unos 200,000 casos notificados cada affo, la enfermedad ahora es prevalente en las zonas altas, como Eldoret, ‘Tan solo entre 1985 y 1989 Jos casos de paludismo cn pacientes de consulta externa del pafs aumentaron en un 25%, informa el Sr. O'Reilly. 1 Gobiemo ahora se gasta mds de Sh45,3 millones cn el tratamiento del paludismo. La Organizacién Mundial de la Salud estima que el costo de tralar un caso de paludismo en Africa ascenderd a USS 14,5 para 1995. Los expertos calculan que los costos directos e indirectos del paludismo en Jos pafses africanos al sur del Sahara ascienden a USS 800 millones, aunque esta cifra puede Hegar hasta USS 1.800 millones en los dos préximos afios, De ser viable el nuevo medicamento, éste serd una bendici6n para los africanos y los demas pucblos del Tercer Mundo devastados por el paludismo,WHO/MAL4.1067 Pagina 42 ANEXO 8 PLAN DE VIGILANCIA DESPUES DEL REGISTRO EN TAILANDIA * PLAN DE ACCION Muestreo en Ia la importacién ID - FDA Muestreo en el hospital Talleres en hospitales (10 lugares) ICONTROL DE CALIDAD Depto, Ciencia Médica Estudio piloto en hospital T/DC-FDA J Taller para directores ‘Seminarlo para la lconclusién dol proyacto INFORME FINAL Reproducido con permiso del Dr. Suwit Wibulpholprasert, Muestreo en la importacién Muestreo en clinicas do paludismo Talleres en clinicas de paludismo Coordi linicas |_‘paludiemo _ | Div. Paludiemo|ANEXO 9a PROCESO DE INVESTIGACION DE REACCIONES GRAVES ACUMULADAS 0 MECANISMO DE ALERTA DEFUNCIONES * Alerta de hospital/periferia + reacciones adversas graves acumuladas de medicamentos + detunciones Viaje FDA para investigar sobre el terreno la magnitud de! problema 4 oo “ Enviar a DMS muestra del lote usado, para investigar control de calidad Facilitar investigacién primaria de problemas de experimentacion Alertar directores FDA Div. Paludismo OMS, ete t se usé el lote Identificar donde mas \dentificar problemas similares| ;—> en areas que estén usando el mismo lote Retroalimentacion| sobre falla del lote Retirar lote \Vigitar problema len area local a Informe sobre investigacion primaria y resultado Si | Cambio de politica * Reproducido con permiso del Dr. Suwit Wibulpholprasert,PROCESO DE INVESTIGACION DE REACCIONES GRAVES ACUMULADAS O DEFUNCIONES * Acci6én en caso de fallecimiento Accién en el hospital Muerte en el hospital No LpPesiblemente relacionada Be con el medicamenta ¥ Expediente | Si —> Alertar FDA + Recoger muestras en el momento de la muerte - cbiopsia? + Examinar expediente del paciente - pardmetros clinicos detaliados - acontecimientos que llevaron a la muerte = historia clinica - asociacién causal + Entrevistar a la familia - historia clinica - permiso para hacer autopsia + Autopsia ve —> Informe Non - informe final. ——> FDA - marcar fichero en computadora Accién en la clinica antipaludismo Reaccién adversa grave del medicamento }+—-—— Paciente hospitalizado —————> Vigilancia estrecha de los pardmetros oli Muerte en la comuni * Entrovistar a la familia - historia clinica ~ acontecimientos que Hlevaron @ la muerte - posible asociacién causal ~ permiso para hacer autopsia | + Examinar expedientes clinicos preliminares ~ historia clinica + parémetros clinicos | ed Si —+ Intorme | No - informe final ——» FDA - marcar fichero en computadora * Reproducido con permiso del Dr. Suwit Wilbulpholprasert.ANEXO 10 LLAMADO PARA LA INVESTIGACION SOBRE EL USO DE MEDICAMENTOS EN INDOCHINA Programa Especial PNUD/Banco Mundial/OMS Programa Especial de Investigaciones y Ensefianzas sobre Enfermedades Tropicales Invitaci6n a investigadores para pequefios donativos destinados a mejorar et uso de ‘medicamentos antipaliidicos en Cambodia, China, Laos, Myanmar, Tailandia y Vietnam Uno de los objetivos principales del Programa Especial PNUD/Banco Mundial/OMS Programa Especial de Investigaciones y Enseftanzas sobre Enfermedades Tropicales (TDR) consiste en la experimentacién con métodos mejores de combatir las enfermedades tropicales. Se ha trabajado extensamente para desarrollar nuevos medicamentos antipalidicos. Sin embargo, mientras los medicamentos eficaces —tanto los antiguos como tos nuevos~ no lleguen a los enfermos de paludismo, ‘su eficacia tendr4 poca importancia, Los medicamentos antipaltidicos eficaces tienen que estar asequibles, tienen que ser econémicos y s¢ tienen que tomar de manera que curen o mejoren la enfermedad. En gran parte de los paises tropicales de Asia Cambodia, China, Laos, Myanmar, Tailandia y Vietnam.- el paludismo transmitido por Anopheles dinus es rural, estable y muy peligroso en las zonas cubiertas de bosques 0 malezas. Estas zonas también se han caracterizado por un incremento inexorable en la resistencia de Plasmodium falciparum a medicamentos antipalidicos de una y miiltiples dosis. Muchos de los lugares que conticnen este cuadro epidemiol6gico estén afectados por una seria inestabilidad politica, guerras o diferencias marcadas en 1a distribucién del ingreso y la prestaci6n de servicios sanitarios. Las poblaciones que sufren mds son las de trabajadores migratorios, ‘gnupos desplazados de sus paises de origen o minorfas émicas cuyos asentamientos tradicionalmente se encuentran en colinas boscosas. Dentro de estas poblaciones, algunas personas pueden suftir en forma desproporcionada. El autodiagnéstico y el autotratamiento con medicamentos adquiridos por los propios pacientes 0 sus familiares generalmente son el primer recurso contra el paludismo sintomético. Aunque existen medicaments eficaces que pueden curar ta enfermedad y prevenir sus complicaciones o la muerte, incluso en presencia de farmaco-resistencia, estos no estén a la disposicién de los pacientes, Aun cuando se pueden obtener medicamentos iitiles, no se administran 0 no se toman en forma efectiva, es decir, en una dosis apropiada o durante un tiempo suficientemente protongado. En la actualidad, cuando se estén volviendo a descubrir las propiedades terapéuticas de la artemisinina (ginghaosu) y sus detivados, varios pafses han comenzado a cultivar y extract ginghaosu para producir sus ‘compuestos con fines comerciales. Todos estos compucstos son activos cuando se toman por via oral, pero los ciclos breves vienen seguidos de una considerable incidencia de recrudecimiento. Estos ‘compuestos se pueden comprar sin receta en algunas zonas palddicas del sudeste de Asia. Como la desreglamentaci6n de! medicamento en uno cualquiera de esos pafses afecta al acceso de los agentes antipalddicos dentro de la regiGn, urge incrementar la experiencia operacional ya adquitida, con objeto de mejorar el uso de los medicamentos antipalidicos en dosis miltiples. La altemativa puede ser desastrosa para la regién y et resto del mundo: una accleracién de la farmaco-resistencia provocada por la fécil obtencidn de estos agentes en el mercado y su libre utilizaci6m para tratar paludismo sin complicaciones.Estos pequefios donativos forman parte de una nueva y estimulante iniciativa destinada a suministrar informacién operacional para la polttica sobre el paludismo en la regi6n. Por consiguiente, los Proyectos deben aspirar no solo a describir ¢] problema, sino a ensayar y evaluar soluciones viables. Entre las investigaciones operacionales de alta prioridad figuran las siguientes: identificacién, prucba 0 evaluacién de intervenciones con objeto de aumentar la observancia del tratamiento con agentes antipalidicos en multidosis, tanto nuevos como antiguos; ‘identificacién, prueba o evaluaci6n de mejores estrategias (publicas o privadas) de suministro a zonas remotas, poblaciones méviles y grupos o poblaciones de alto riesgo; identificacién, prueba y evaluacién de métodos de informacién de pacientes (y sus cuidadores) Para mejorar su capacidad decisoria cuando estén enfermos, incluycndo un mejor autodiagnéstico, reconocimiento del fracaso del tratamiento y el comienzo de 1a enfermedad grave, y una mejor seleccién de servicios y medicamentos; formulacién y prueba de mejores criterios de diagndstico clinico (0 mejorar la divulgacién de Jos ya existentes) que se usarén para identificar el paludismo sintomético, ya sea leve 0 grave; cuestiones operacionales y administrativas relacionadas con ¢l ineremento en el uso de la artemisinina y sus derivados en pafses donde se ha adquirido experiencia operativa (por ¢j., evaluacién retrospectiva del uso de estos agentes cn China; evaluacién prospectiva de la observancia, toxicidad, regimones cficaces empleados/prescritos en Vietnam; cuanlificacién y ‘examen del uso actual de estos medicamentos comprados en el mercado en Tailandia Laos), Se debe definir con claridad una poblaciGn de referencia para cada estudio, Para ello se puede solicitar ‘ayuda de la direccidn indicada al pic. Se excluyen los estudios de vigilancia de la farmaco-resistencia y de eficacia in vivo. Carta de intencién Una carta de intencién no es una propuesta, pero debe incluir (a) una o dos paginas con informacion sobre el sitio del estudio; (b) uno 0 dos parrafos esborando lo que se est4 proponiendo como estudio, ¥ (©) datos biograficos sobre el equiposinvestigadores del estudio. Zona del estudio: Una breve descripcién del tamatio y ubicacién de la poblacién objeto del estudio. Debe indicarse si la poblacién es mévil. ‘También se debe proporcionar la informacién disponible sobre la prevalencia del paludismo en la zona del estudio propuesto y los grupos considerados en riesgo (por cj., sexo, edad, grupo étnico) Servicios prestados: Se debe hacer una breve descripci6n de los servicios prestados y usados dentro del Area del estudio, incluyendo los del sector privado. Convendrfa contar con informacién sobre la Uutilizacin de servicios sanitarios (dénde estén ubicados los distintos dispensarios, cudntos hay, quignes asisten a ellos) y la disponibilidad de diferentes medicamentos antipalidicos. Se debe indicar si existen restricciones sobre cl uso de servicios pdblicos de atencién de salud (por ej.. de pago, grupo €1nico). Una breve visita al sitio del estudio antes de presentar la carta de intencién proporcionard esta informacién. También debe indicarse 1a informacién disponible sobre lo que hace la gente cuando se enferma,Equipo encargado del estudio: Este cquipo puede estar integrado por mas de una persona. Es pPreferible que el investigador principal tenga experiencia en operaciones o investigaciones en el terreno y radique en la zona del estudio, Se debe adjuntar un curriculum vitae por cada investigador, destacando la experiencia previa en Ia investigacién del paludismo u otro campo pertinente. Las cartas as pueden presentar organismos gubernamentales no gubemamentales, o instituciones puiblicas 0 privadas. La carta de intencién no debe toner més de 4 paginas (sin contar el curriculum vitae). Esta carta serd evaluada con respecto al grado de pertinencia del estudio propuesto para mejorar el uso de dosis miliples de medicamentos antipalidicos y el potencial para aplicar los resultados. Se_ayudard a i de intencic ytadas jos factibles. Puede obtenerse mds informacién en la direccién indicada al pie, ‘Todas las cartas de intencién deben recibirse en esta direcci6n a mAs tardar el 15 de julio de 1993: Director TDR (Atencién: Dra, Melba Gomes) Programa Especial PNUD/Banco Mundial/OMS de Investigaciones y Enseftanzas sobre Enfermedades Tropicales Organizacién Mundial de 1a Salud CH-1211 Ginebra 27, SUIZA ‘Teléfono: 41-22-791-3813 Facstmil: 41-22-788-0839ANEXO 11 INFORMACION REQUERIDA PARA OBTENER LA LICENCIA DE UN PRODUCTO * Objetive: —_Establecer, sobre una base legal y cientifica, la composicién detallada, la formulactén y el uso previsto del medicamento y su eficacia, inocuidad y calidad nombre (genérico o marca) nombre y direccién de los fabricantes e importadores descripcién de ta presentacion descripcién de a composicién (todos los ingredientes) clase teraptutica indicaciones para su uso copia de todas las etiquetas, incluyendo tiempo de conservacién copia de todos los centificados y garantfas pertinentes mimero de serie fecha de emisién de la licencia, expiracién, condiciones Guidelines for small national drug regulatory authorities. Ginebra, Organizacién Mundial de a Salud, 1990 (Serie de Informes Técnicos de 1a OMS, No. 790).WHO/MAL/94/1067 Pégina 49 ANEXO 12 METODOS PARA REDUCIR EL MERCADO NEGRO Y LOS MEDICAMENTOS FALSIFICADOS Definir la lista de medicamentos autorizados Hacer cumplir el reglamento por medio de sanciones penales Usar el Sistema OMS de Centificacién Designar puntos de importacién de medicamentos con oficinas de aduanas Hacer inspecciones sisteméticas de medicamentos importados Destruir los medicamentos sospechosos; esto lo harfan los oficiales aduancros ‘Vigilar 1a red de distribucién de medicamentos por medio de inspectores Inundar ef mercado con informacién Establecer un laboratorio para garantizar la calidad ‘Mantener en existencia medicamentos de marca en las farmacias Diseflar medidas para combatir la falsificacién (compafifas locales) Reducir al minimo Ia distribucién de medicamentos por intermediarios * Phillips-Howard PA. Regulation of drug use and post-egistration surveillance. En: Artemisinin Meeting: Abstracts and Programme. Londres, The Wellcome Trust, 1993: 38.ANEXO 13 ESTADO DE "RESERVA" DE LA ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS EN LA LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES * En ciertos pafses, algunas cepas de Plarmodium falciparum han desarrollado resistencia todos los medicamentos antipalidicos, con excepcién de Ia artemisinina y sus derivados. En 1 caso de pacientes con paludismo falciparum resistente a 1a cloroquina, sulfadoxinapirimetamina, mefloquina o quinina con tetraciclina, ¢l uso de la artemisinina y sus derivados parece ser esencial, Con objeto de limitar et desarrollo de Ia resistencia a estos medicamentos, y mantener su eficacia el mayor tiempo posible, su empleo se debe limitar a aquellas dreas en las que cl paludismo falciparum ha demostrado farmaco-resistencia miltiple. En esos pafses se debe utilizar la artemisinina y sus derivados para el tratamiento de infecciones no complicadas resistentes a todos los dems agentes antipaliidicos, 0 en casos ‘graves de paludismo falciparum para los cuales la quinina no resulta eficaz, “ Extrafdo de The Use of Essential Drugs, Seric de Informes Técnicos de la OMS, en prensa,WHO/MAL/94/1067 Pagina 51 ANEXO 14 MODELO DE INFORMACION SOBRE PRESCRIPCION DE MEDICAMENTOS * Modelo OMS de Informacién sobre Prescripcién de Medicamentos - Medicamentos utilizados en las enfermedades parasitarias Extractos del Modelo de Informacién sobre Prescripcién de Medicamentos - Medicamentos utilizados en las enfermedades parasitarias La artemisinina y sus derivados son los medicamentos antipalidicos de accién més répida y offecen ventajas especiales en el tratamiento del paludismo grave y el Paludismo con resistencia multimedicamentosa, Para controlar su uso y limitar lo més Posible el desarrollo de resistcncia, es necesario que los goblemos regulen estrictamente la importacién, distribucién, utilizacién y ensefianza sobre su utilizaciGn, En las zonas donde otros agentes antipalidicos siguen siendo eficaces, no se recomienda usar el grupo de medicamentos de artemisinina, En clertos casos todos los regimenes de tratamiento mencionados estén fracasando por causa de la resistencia, En estas circunstancias, las preparaciones de artemisinina 0 sus derivados ofrecen Ia Unica posibilidad de cura. En casos no complicados de Paludismo falciparum, se deben usar preparaciones de artemisinina oral en Combinacién con mefloquina --incluso cuando esté surgiendo la resistencia a esta \iltima-- por un mfnimo de tres dias sucesivos. Si, por cualquier raz6n, hay que usar Jos compuestos de artemisinina por sf solos, se deben administrar por un mfnimo de cinco dias sucesivos. EI artesunato oral en una dosis total de 10 mg/kg ha producido tasas de curacién superiores al 90% evaluadas a los 28 dfas. En Vietnam se han obtenido resultados equivalentes con ta artemisinina (dosis total de 50 mg/kg). Se estén realizando €studios con el arteméter oral y otros compuestos afines, pero todavfa no se han establecido regimenes de dosificacién apropiados. El arteméter 0 el artesunato por vfa parenteral es una altemativa eficaz a la quinina parenteral para el tratamiento del paludismo falciparum grave, especialmente en areas donde se ha documentado una reduccién en Ia eficacia de la quinina. Estudios realizados recientemente sugieren que los supositorios de artemisinina pueden ser igualmente eficaces, pero esto no se ha confimmado atin, Para asegurar la cura radical después del tratamiento parenteral, se debe agregar una dosis terapSutica de ‘mefloquina al régimen, '* Modelo OMS de Informacién sobre Prescripcién de Medicamentos.WHO/MAL/94.1067 Pégina 52 Arteméter Grupo: agente antipaliidico solucién en aceite inyectable, ampollas de } ml con 80 mg Informacién general El arteméter es el éter metilico soluble en Iipido de la dihidroartemisinina, que tiene una actividad hemoesquizonticida muy répida. Esté formuladaen una suspensi6n de accite. Después de la inyeccion intramuscular, las concentraciones plasmAticas alcanzan su punto méximo en unas 6 horas, En casos graves de paludismo falciparum se ha notificado la desaparicién de la fiebre entre las 30 y 84 horas. Informacién clinica Aplicaciones . ‘Tratamiento del paludismo falciparum grave confirmado en frotis en dreas donde se ha demostrado que 1a quinina es ineficaz. La cura radical se logra con un ciclo completo de un agente antipahidico eficaz por via oral. Dosificacién y administracién ‘Adults y niftos mayores de 6 meses: dosis de impregnacién de 3,2 mg/kg seguida de 1,6 mg/kg diarios hasta que e1 paciente pueda tolerar el medicamento oral, o hasta un mdximo de 7 dfas. Contraindicaciones El aneméver se debe usar tinicamente para el tratamiento de paludismo falciparum grave cuando se ha demostrado que Ia eficacia antipalidica de la quinina est4 disminuyendo, Precauciones Para Jos nifios se aconseja usar una jeringa de 1 ml, pues como los volémenes inyectados serén. menores, pueden estar sujetos a error, Empleo en el embarazo ‘Se ha adquirido poca experiencia con el empleo de este medicamento en el embarazo, pero se debe usar si se considera que puede salvar la vida de la madre. Efectos adversos Se ha observado neurotoxicidad en estudios de animales, pero no en el hombre. La preparacion en aceite es estable durante 4 artos si se conserva en envases bien cerrados y protegidos contra la luz.WHO/MAL/94/1067 Pagina 53 ‘Attesungto Grupo: agente antipalidico polvo inyectable (cido artestinico ankidro); ampoltas de 1 ml con 60 mg + bicarbonato sbdico al 5% en ampolla de 0,6 ml Tabletas de 50 mg Informacién general EL artesunato es un hemisuccinato soluble en agua derivado de la artemisinina, Es inestable en soluciGn neutra y la frmula inyectable se debe preparar inmediatamente antes de 1a inyeccién en solucién de bicarbonato sédico al 5% (plv) para producir la sal, artesunato sOdico. Se hidroliza répidamente al metabolito activo dihidroartemisinina, Se ha notificado que en los casos graves de paludismo falciparum, Ia fiebre desaparece entre las 16 y 25 horas, Las tabletas probablemente se hidrolizan completamente antes de penetrar en la circulaciGn sistémica. Anformactén clinica Aplicaciones . ‘Via oral: trat: ito de paludismo falciparum sin complicaciones en lugares donde se ha demostrado resistencia a 1a cloroquina, sulfadoxina/pirimetamina, mefloquina y quinina. Siempre se debe administrar en combinacién con mefloquina en una dosis terapéutica completa. Vfa parenteral: tratamiento de paludismo falciparum grave confirmado en frotis en lugares donde se ha demostrado resistencia a la quinina, La cura radical se logra con un ciclo completo de un antipalidico eficaz por via oral, Dosificacién y administracién Addultos y nifios: 5 mg/kg el primer dfa, seguido de 2.5 mg/kg en el segundo y tercero, en combinacién con mefloquina (15-25 mg/kg) en una sola dosis cl segundo dfa*, EI polvo para inyecci6n se debe reconstituir con bicarbonato s6dico al 5% y diluirse en un volumen igual de solucién salina normal o dextrosa al 5%. Se debe administrar inmediatamente, ya sea por inyeceién intravenosa 0 intramuscular, durante un periodo de 1 a 2 minutos. Una dosis de impregnacién de 2 mg/kg debe ir soguida de 1 mg/kg a las 4 y 24 horas. De ahf en adelante se debe dar una dosis de 1 mg/kg todos los dfas 0 hasta que el paciente pueda tolerar el medicamento oral, o hasta un maximo de 7 dfas. * Se requieren més estudios para determinar cudndo se debe administrar la mefloquina, La observancia de su wratamiento se debe aumentar déndola el primer dfa, pero como puede inducir vémito, actualmente se prefiere administrarla el segundo dia.Contraindicaciones El artesunato oral no se debe usar en el primer trimestre del embarazo. El artesunato parenteral debe emplearse tinicamente para el tratamiento de paludismo falciparum grave cuando se haya demostrado que la eficacia antipalidica de la quinina est4 disminuyendo. Precauciones: La preparacién ¢s dificil de disolver y se debe tener cuidado para asegurar que se disuclva todo el artesunato liofilizado, También se debe usar siempre inmediatamente después de reconstituirlo. Si Ia sohuci6n parece estar turbia, 0 si se observa un precipitado, se debe desechar. Empleo en el embarazo Se ha adquirido poca experiencia con el empleo de este medicament en el embarazo, pero la Preparaci6n parenteral se usard si se considera que puede salvar la vida de la madre. Efectos adversos Fiebre provocada por el medicamento. Se ha observado neurotoxicidad on estudios de animales, pero no en el hombre, En vista de la incertidumbre con respecto a la toxicidad, se debe tener precaucién con dosificaciones repetitivas. Se ha observado cardiotoxicidad después de administrar dosis elevadas. Conservacién La preparacién se debe conservar en envases bien cerrados y protegidos contra la luz. Artemisinina Grupo: agente antipalidico cdpsulas de 250 mg Informacién general La artemisinina es un hemoesquizonticida potente y de accién ripida. Es una lactona de sesquiterpeno aistada de la hierba Artemisia annua. Bs menos potente que sus derivados y se debe administrar en dosificaciones més altas. Informaci6n clinica Oral: tratamiento de paludismo falciparum sin complicaciones en zonas donde se ha demostrado la ineficacia de 1a cloroquina, sulfadoxina/pirimetamina, mefloquina y quinina Se debe administrar siempre en combinacién con mefloquina en dosis terapéutica completa.WHO/MAL/94/1067 Pigina 55 Dosificacién y administracién ‘Adulios y nifios: 25 mg/kg el primer dfa, seguido de 12,5 mg/kg el segundo y tercero en combinacién con una sola dosis de mefloquina (15-25 mg/kg) el segundo dia. Contraindicaciones . El primer trimestre del embarazo. Precauciones Deben seguirse las mismas precauciones que con la mefloquina. Empleo en el embarazo Se ha adquitido poca experiencia con cl empleo de este medicamento en el embarazo, pero se puede usar después del primer trimestre, Efectos adversos Fiebre inducida por el medicamento. Se ha observado neurotoxicidad en estudios de animales, pero no en el hombre, En vista de la incertidumbre con respecto a la toxicidad, se debe tener precaucién con dofisicaciones repetitivas. Conservacion 1La preparacion se debe conservar en envases bien cerrados y protegidos contra ta Tuz, * Se requicren més estudios para determinar cudndo se debe administrar ta mefloquina, La observaneia de su tratamiento se debe aumentar déndola ct primer dia, pero como puede provocar vémito, actualmente se prefiere administraria cl segundo dia.