Faktor Risiko Genetik Urolitiasis Idiopatik: Tinjauan Pustaka Sistematis dan

Analisis Network Sebab-Akibat

Kazumi Taguchi,a,b, Takahiro Yasuia, Dawn Schmautz Millinerc, Bernd Hopped, Thomas
Chib,*
a
Department of Nephro-urology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences,
b c
Nagoya, Japan; Department of Urology, University of California, San Francisco, CA, USA;
Division of Nephrology, Departments of Pediatrics and Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester,
MN, USA; dDivision of Pediatric Nephrology, Department of Pediatrics, University Hospital Bonn,
Bonn, German

Abstrak
Konteks: Urolithiasis memiliki tingkat prevalensi dan rekurensi yang tinggi. Pencegahan
adalah kunci manajemen pasien, namun stratifikasi risiko sangatlah sulit. Khususnya
predisposisi genetik batu saluran kemih tidak sepenuhnya dipahami.
Tujuan: Mengkaji bukti terkini dari gen potensial penyebab urolitiasis idiopatik dan
memetakan hubungan mereka satu sama lain. Bukti ini sangat penting untuk menentukan
masa depan terapi target molekuler.
Akuisisi bukti: Suatu tinjauan literatur sistematis dari tahun 2007 sampai 2017 dilakukan
sesuai dengan pedoman Pelaporan Item yang Dipilih untuk Tinjauan Sistematis dan Meta-
analisis. Pencarian dibatasi pada penelitian manusia dalam studi case-control atau asosiasi
genom, dan dipublikasikan dalam bahasa Inggris. Kami juga melakukan analisis network
kausal gen kandidat yang didapat dari review sistematis yang menggunakan Ingenuity
Pathway Analysis (IPA).
Sintesis bukti: Selama penyaringan literatur yang sistematis, 30 makalah dipilih untuk
ditinjau. Sebanyak 20 gen dengan 42 polimorfisme / varian ditemukan berhubungan dengan
risiko urolitiasis. Peran fungsional mereka terutama dikategorikan sebagai matriks batu,
regulasi kalsium dan fosfat, konsentrasi dan kandungan urin, dan peradangan / stres oksidatif.
Analisis network IPA mengungkapkan bahwa gen tersebut terhubung melalui jalur sinyal dan
lingkungan proinflamasi / oksidatif.
Kesimpulan: Tinjauan sistematis ini memberikan daftar gen yang diperbarui dan network
sebab-akibat baru risiko urolitiasis idiopatik. Meski beberapa gen seperti SPP1, CASR, VDR,
CLDN14, dan SLC34A1 telah diidentifikasi oleh beberapa penelitian dan diakui dalam
ulasan sebelumnya, penyelidikan lebih lanjut yang menjelaskan peran mereka dalam
pembentukan batu akan sangat penting untuk penelitian di masa depan
Ringkasan Pasien: Dalam tinjauan ini, kami merangkum literatur terbaru mengenai gen yang
menyebabkan risiko batu ginjal. Berdasarkan review 30 artikel yang rinci dan analisis
network komputasi, kami menyimpulkan bahwa gangguan regulasi mineral dengan
peradangan lokal di ginjal dapat menyebabkan penyakit batu ginjal.

1. PENDAHULUAN
Urolithiasis memiliki prevalensi tinggi di seluruh dunia antara 7% - 13% di Amerika Utara,
5% - 9% di Eropa, dan 1%-5% di Asia. Karena tingkat rekurensi urolitiasis yang tinggi, baik
Asosiasi Urologi Amerika dan Asosiasi Urologi Eropa merekomendasikan untuk mengelola
dan mencegah rekurensi selanjutnya dengan diet dan penilaian medis. Mutasi gen tunggal
seperti cystinuria diketahui menyebabkan nefrolitiasis pada sebagian kecil pasien dengan batu
saluran kemih. Namun, mayoritas pasien yang memiliki batu idiopatik, kurang diketahui
faktor genetik yang menjadi penyebabnya. Sementara banyak upaya penelitian telah
dilakukan untuk menjelaskan patofisiologi litogenesis, mekanisme pembentukan batu yang
sebenarnya masih belum dipahami.
Mengidentifikasi predisposisi genetik menghasilkan strategi pencegahan baru
urolitiasis Misalnya, penelitian menunjukkan bahwa riwayat famili urolitiasis meningkatkan
resiko relatif 2,57 kali lipat pada pria. Selain itu, indeks rate penyakit pada kembar monozigot
lebih tinggi dibandingkan dengan yang dizigotik kembar (32,4% vs 17,3%). Garis bukti ini
menunjukkan bahwa faktor genetik urolitiasis memainkan peran penting dalam etiologi.
Urain mengenai gen penyebab bisa mengarah pada sasaran terapi gen di masa depan dan
pencegahan yang lebih baik.
Studi asosiasi genome telah banyak digunakan untuk mengidentifikasi faktor risiko
genetik untuk berbagai penyakit. Pendekatan ini memfasilitasi pemeriksaan seluruh rangkaian
DNA yang mendeteksi mutasi, varian, dan polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs). SNP
memainkan peran penting dalam menentukan gen penyebab urolitiasis yang dapat berfungsi
sebagai alat diagnostik masa depan. Memahami bagaimana hubungan SNP ini berpotensi
mengungkap driver genomik dari litogenesis.
Dalam ulasan ini, kami fokus pada SNP dan Studi Asosiasi Lintas Genom (GWASs)
pada urolitiasis. Kami menyajikan tinjauan sistematis terhadap faktor risiko genetik
pembentukan batu dan analisis network gen kandidat. Tujuan kami adalah untuk memberikan
update gen penyebab nefrolithiasis dan bagaimana mereka berinteraksi satu sama lain.

2. Akuisisi Bukti
Kami melakukan tinjauan pustaka sistematis sesuai dengan pedoman Item Pelaporan yang
Dipilih untuk Tinjauan Sistematis dan Meta-analisis. Di database PubMed dan Medline, kata
kunci pencarian berikut digunakan: ((genome[MeSH]) OR (mutation[MeSH]) OR
(genetic[MeSH]) OR (single nucleotide polymorphism[MeSH])) AND
((urolithiasis[MeSH]) OR (nephrolithiasis[MeSH]) OR (kidney calculi[MeSH]) OR
(urinary calculi[MeSH]) OR (calcium oxalate[MeSH]) OR (calcium phosphate[-
MeSH]) OR (uric acid[MeSH])). Pencarian dibatasi untuk studi manusia dengan abstrak
maupun teks lengkap yang tersedia; Diterbitkan dalam bahasa Inggris selama 10 tahun
terakhir. Studi dipertimbangkan jika kasus pasien terkonfirmasi memiliki batu ginjal atau
saluran kemih. Sebanyak 237 makalah ditinjau; 54 laporan kasus dann33 ulasan dieksklusi.
Studi kohort; Studi negatif; dan penelitian tidak relevan dengan urolitiasis dan nefrolitiasis
disaring. Setelah eksklusi; 30 makalah dipilih untuk ulasan ini (Gambar 1).

Gambar 1. = Metode diagram alur digunakan untuk membuat tinjauan pustaka

sistematis sesuai dengan guideline PRISMA.
 Network yang ada di antara gen kandidat perkembangan urolitiasis juga dianalisis.
Ingenuity Pathway Analisis (IPA; QIAGEN, Hilden, Jerman) menggunakan analisis
komputerisasi dengan basis pengetahuan yang sangat banyak dari tinjauan pustaka ilmiah.
Penggunaan metodologi IPA memungkinkan analisis network sebab-akibat untuk gen
kandidat.

3. Sintesis Bukti
Dari 30 makalah terpilih, 20 gen diidentifikasi 42 SNPs / varian yang dilaporkan dalam case-
control dan / atau GWASs. Sebagian besar investigasi terdiri dari pasien Asia dan Eropa.
Tabel 1 merangkum gen penyebab faktor risiko urolitiasis. Mayoritas gen adalah batu yang
mengandung kalsium, sedangkan hanya dua makalah yang memeriksa pasien batu struvit:
asam urat dan batu. Untuk batu kalsium gen berikut dilaporkan memiliki kemungkinan
peran kausatif dalam urolitiasis: osteopontin (OPN) coding gene (SPP1) yang berhubungan
dengan matriks batu, calcium-sensing receptor (CASR)/claudin 14 (CLDN14)/calcium
release-activated calcium modulator 1 (ORAI1) yang berhubungan dengan regulasi kalsium,
vitamin D receptor (VDR)/klotho (KL)/sodium hydrogen antiporter 3 regulator 1
(NHERF1)/fibroblast growth factor 23 (FGF23)/calcitonin receptor (CALCR) yang
berhubungan dengan fosfat seperti regulasi kalsium, solute carrier family 13 member 2
(SLC13A2)/prothrombin (F2) yang terkait dengan penghambatan pembentukan batu urin, dan
interleukin 1 antagonis reseptor (IL-RN VNTR) / paranoxonase-1 (PON1) terkait
antiinflamasi dan supresi antioksidan.
Selain itu, empat GWAS meliputi validasi studi case-control dilakukan selama kajian
ulang (Tabel 2). SNP dari pembawa fosfat NPT2a (SLC34A1) dan CLDN14 diidentifikasi
dari dua GWASs yang brbeda. SLC34A1, CLDN14, AQP1, diacyl gliserol kinase (-DGKH),
CASR, dan transient receptor potential cation channel subfamily V member 5 (TRPV5) juga
diasosiasikan dengan SNPs lain yang terkait dengan prevalensi urolitiasis dalam studi case-
control.

3.1. Makromolekul batu, matriks

OPN adalah glikoprotein yang sangat terfosforilasi yang pada awalnya diidentifikasi dalam
tulang yang berfungsi untuk adhesi protein ke integrin dan CD44. Itu juga diidentifikasi
sebagai satu komponen organik (matriks) batu urin denga kalsium. Beberapa melaporkan
bahwa produksi OPN tikus menghasilkan kristal kalsium oksalat, sedangkan yang lain
menunjukkan bahwa OPN memfasilitasi perkembangan kristal dengan mineralisasi dan
proses peradangan yang dimediasi oleh sitokin lain dan sel kekebalan tubuh termasuk
makrofag.

Tabel 2. Gen yang berhubungan dengan urolitiasis yang diidentifikasi dari

tinjauansistematis dan GWAS dengan publikasi tahun 2007-2017

Tiga studi dari Asia Tenggara menunjukkan SNPs dari SPP1 berhubungan dengan penderita
urolitiasis. Gao dkk melaporkan bahwa haplotype SPP1 karier SNP dengan G-T-T-G di posisi
145 dan 144 memiliki risiko lebih tinggi nefrolithiasis dibandingkan dengan haplotype
lainnya (rasio odds [OR] = 1,676), sedangkan haplotipe pembawa T-G-T-G di posisi yang
sama memiliki risiko lebih rendah (OR = 0,351). Liu dkk menunjukkan bahwa genotipe
delg / delg SNP rs17524488 juga terkait mengalami urolitiasis kalsium yang jauh lebih tinggi
(OR = 1,95) dan kalsium urin yang lebih tinggi pada rasio OPN dibandingkan dengan
genotipe G / G. Xiao dkk menunjukkan bahwa karier dengan sisipan SPP1 rs11439060
banyak terdapat dalam urolitias dibandingkan dengan kontrol (OR = 1,55). Sebagai
tambahan, dua studi Turki melaporkan bahwa haplotipe SPP1 antara SNPs T-593A dan
rs1126616 menunjukkan signifikan lebih rendah atau lebih tinggi ATAU untuk mengalami
batu ginjal; Haplotipe CA lebih rendah (OR = 0,283), sedangkan haplotype TT memiliki
risiko batu ginjal yang lebih tinggi (OR = 1,963). Diantara populasi anak-anak, frekuensi alel
C dengan polimorfisme c.240T> C (OR = 2,13) dan frekuensi alel T dengan polimorfisme
c.708C> T (OR = 2,183) lebih tinggi pada pasien nefrolitiasis daripada kontrol.

3.2. Gen berhubungan dengan regulasi kalsium

3.2.1. Reseptor pengenal kalsium
CASR terletak pada kromosom 3q13.33-q21.1 dan terdiri dari 11 ekson. Ini adalah reseptor
dengan protein G yang memodulasi aktivitas sel sesuai dengan konsentrasi kalsium
ekstraselular. Protein ini diekspresikan dalam kelenjar paratiroid dan loop tubulus ansa.
Aktivasinya menginduksi peningkatan ekskresi kalsium di ginjal melalui regulasi hormon
paratiroid (PTH) dan reabsorbsi kalsium tubulus ginjal. Studi sebelumnya merangkum bahwa
mengaktifkan polimorfisme Arg990Gly (rs1042636) dapat menjadi predisposisi nefrolitiasis
dengan meningkatkan ekskresi kalsium.
Empat studi kasus kontrol dan satu GWAS telah meneliti SNC CASR. G alel
rs1042636 dikaitkan dengan risiko penyakit batu yang signifikan (OR = 8.06), dan varian
genotipe GG dikaitkan dengan 20 kali lipat peningkatan risiko penyakit batu ginjal (OR =
20,76). Risiko pasien batu dengan hiperparatiroidisme primer juga lebih tinggi pada pasien
yang membawa alel G di Rs1042636. Sebuah alel S dari rs1801725 dilaporkan memberikan
OR = 2,55 dan alel T dilaporkan dengan OR = 2,54 risiko penyakit batu. Ditambah satu studi
melaporkan bahwa genotipe GG untuk rs6776158 menunjukkan sebuah peningkatan risiko
nefrolitiasis (OR = 5,8) dengan analisis regresi logistik multinomial. Selain itu risiko
mengalami batu ginjal, genotipe QQ berkenaan dengan lokus 1011 berhubungan secara
signifikan dengan jumlah serum kalsium yang lebih rendah pada pasien.
Selanjutnya, Oddsson dkk menemukan SNP rs7627468 dari CASR berhubungan
dengan batu ginjal (OR = 1,21) dari GWAS yang membandingkan 5419 kasus batu ginjal
dengan kontrol 279 870 selama pemeriksaan 28,3 juta varian.

3.2.2. Claudin 14
CLDN14 adalah anggota famili protein membran claudin yang mengatur aliran ion
paracellular dan zat terlarut kecil pada epitel junction yang rapat. CLDN14 diekspresikan
dalam ginjal, baik dalam lingkaran Henle maupun di tubulus proksimal, dan juga di epitel
beberapa organ lainnya, dan telah diamati secara selektif menurunkan permeabilitasCa2 +
melalui junction rapat. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa ekspresi CLDN14 sangat
diatur oleh aktivasi CASR, dan disregulasi ginjal