I.

Respon imun terhadap Virus

Virus adalah mikroorganisme intraseluler yang bereplikasi dalam sel, sering
menggunakan asam nukleat dan mesin protein sintetis dari tuan rumah. Virus biasanya
menginfeksi berbagai populasi sel dengan menggunakan molekul permukaan sel normal
sebagai reseptor untuk memasuki sel. Setelah masuk sel, virus dapat menyebabkan kerusakan
jaringan dan penyakit melalui berbagai mekanisme. Replikasi virus mengganggu sintesis
protein dan fungsi normal sel serta menyebabkan kerusakan dan akhirnya kematian sel yang
terinfeksi. Nonsitopatik virus dapat menyebabkan infeksi laten, di mana DNA virus tetap ada
dalam sel host dan menghasilkan protein yang dapat atau tidak mengubah fungsi selular.
Respon imun bawaan dan adaptif terhadap virus ini ditujukan untuk memblokir infeksi dan
menghilangkan sel yang terinfeksi.

1. Imunitas nonspesifik humoral dan selular

Mekanisme utama dari imun bawaan terhadap virus adalah penghambatan infeksi oleh
IFN tipe I dan diperantarai sel NK membunuh sel yang terinfeksi. Infeksi oleh virus
banyak dikaitkan dengan produksi untai ganda RNA yang merangsang produksi IFN tipe I
oleh sel yang terinfeksi dengan melalui ikatan TLR. IFN tipe 1 berfungsi untuk
menghambat replikasi virus dalam sel yang terinfeksi dan tidak terinfeksi dengan
menginduksi lingkungan anti-viral. Sel NK membunuh sel yang terinfeksi berbagai virus
dan merupakan mekanisme penting dari kekebalan terhadap virus di awal perjalanan
infeksi, sebelum respon imun adaptif bekerja. Sel NK juga mengenali sel yang terinfeksi
virus yang telah mematikan ekspresi MHC-I.
2. Imunitas Spesifik
a. Imunitas spesifik humoral

Antibodi diproduksi dan hanya efektif terhadap virus dalam fase ekstraseluler. Virus
dapat ditemukan ekstraseluler pada awal infeksi sebelum mereka memasuki sel inang
atau dalam kasus virus sitopatik, ketika mereka dilepaskan dari sel terinfeksi yang
dihancurkan.

Antibodi dapat berperan sebagai opsonin yang meningkatkan eliminasi partikel virus
oleh fagosit. Aktivasi komplemen juga ikut berperan dalam meningkatkan fagositosis
dan menghancurkan virus dengan envelop virus secara langsung. IgA yang disekresi di
mukosa penting untuk menetralisir virus yang masuk melalui mukosa pernapasan dan
usus. Imunisasi oral terhadap virus polio bekerja dengan menginduksi kekebalan
mukosa.

b. Imunitas spesifik selular

 Virus yang masuk ke dalam sel tidak lagi rentan terhadap efek antibodi. Penghapusan
virus yang berada dalam sel dimediasi oleh sel CD8+/CTL yang membunuh sel yang
terinfeksi. Fungsi fisiologis utama CTL adalah pengawasan terhadap infeksi virus.
Diferensiasi penuh CD8+ CTL memerlukan sitokin yang diproduksi oleh sel-sel CD4 +
Th atau kostimulator yang diekspresikan pada sel yang terinfeksi. Jika sel yang
terinfeksi adalah sel jaringan dan bukan sel antigen-presenting profesional (APC), sel
yang terinfeksi dapat dimakan oleh APC profesional seperti sel dendritik yang
memproses antigen virus dan mempresentasikannya bersama molekul MHC-1 ke sel
CD8+ naif di KGB. Sel yang akhir akan berproliferasi secara masif yang kebanyakan
merupakan sel spesifik untuk beberapa peptida virus. Sel CD8+ naif yang diaktifkan
berdiferensiasi menjadi sel CTL efektor yang dapat membunuh setiap sel bernukleus
yang terinfeksi. Efek antivirus utama CTL adalah membunuh sel yang terinfeksi.
Patologi yang diinduksi virus merupakan efek direk yang menimbulkan kematian sel
pejamu dan kerusakan jaringan. Hampir semua virus tanpa envelop menimbulkan
inveksi akut dan kerusakan. Lisis sel terjadi selama terjadi replikasi dan penyebaran
virus ke sel sekitar. Kerusakan patologi sebetulnya sering lebih merupakan akibat
respon imun aktif terhadap antigen virus dan epitopnya pada permukaan sel terinfeksi.
c. Mekanisme virus menghindari respon imun
Virus dapat menghindarkan diri dari pengawasan sistem imun melalui berbagai
mekanisme sebagai berikut :
1. Virus dapat mengubah antigen (mutasi)
Virus dapat mengubah antigen mereka dengan mutasi titik atau dengan
reassortment genom RNA virus RNA. Antigen yang terkena mungkin menjadi target
dari antibodi atau sel T. Antigen tersebut berjumlah sangat besar yang terdiri atas
galur yang berbeda genetiknya. Karena variasi antigenik, virus dapat menjadi kebal
terhadap kekebalan yang ditimbulkan oleh infeksi sebelumnya, misalnya pandemi
influenza. Pandemi influenza yang terjadi di tahun 1918, 1957 dan 1968 adalah
karena berbagai strain virus. Ada begitu banyak serotipe rhinovirus sehingga tidak
memungkinkan untuk melakukan imunisasi spesifik terhadap virus tersebut. Human
immunodeficiency virus 1 (HIV-1) yang merupakan virus penyebab AIDS, juga
menunjukkan sejumlah variasi antigen.
2. Beberapa virus menghambat MHC-1 terkait penyajian antigen protein sitosol.
Akibatnya, sel yang terinfeksi oleh virus tersebut tidak dapat dikenal atau dibunuh
oleh CD8+/CTL. Sel NK mungkin masih akan dapat membunuh sel terinfeksi
dengan virus teradaptasi tersebut, karena sel-sel NK diaktifkan tanpa bantuan MHC-
1.
3. Beberapa virus menghasilkan molekul yang menghambat imunitas bawaan dan
adaptif. Pox virus mengkodekan molekul yang mengikat sitokin, termasuk IFN-,
TNF, IL-1, IL-18, dan kemokin, dan molekul ini disekresikan oleh sel yang
terinfeksi. Protein-protein yang mengikat sitokin-sitokin yang dilepas berfungsi
 sebagai antagonis kompetitif dari sitokin. Beberapa cytomegaloviruses menghasilkan
sebuah molekul yang homolog dengan protein MHC-I dan dapat bersaing untuk
mengikat dan mempresentasikan antigen peptida. Epstein-Barr virus menghasilkan
protein yang homolog dengan sitokin IL-10 dan dapat berfungsi untuk menghambat
fungsi makrofag dan CMI. Contoh-contoh ini mungkin mewakili sebagian kecil dari
molekul virus imunosupresif. Identifikasi molekul-molekul ini menimbulkan
kemungkinan menarik bahwa virus telah memperoleh inhibitor gen encoding dari
respon imun selama perjalanan mereka melalui host manusia dan dengan demikian
telah berevolusi untuk menginfeksi dan menjajah manusia.
4. Virus dapat menginfeksi, membunuh atau menonaktifkan sel imunokompeten.
Contoh jelas adalah HIV yang bertahan dengan menginfeksi dan menghilangkan sel
T CD4+, regulator kunci dari respon imun terhadap antigen protein.

II. Respon imun terhadap parasit

Parasit merupakan organisme yang berlindung dalam atau di organisme dan mendapatkan
keuntungan dari pejamu. Golongan parasit berupa protozoa (malaria, tripanosoma,
toksoplasma), cacing, dan ektoparasit (misalnya, kutu dan tungau). Parasit tersebut saat ini
mencapai morbiditas dan mortalitas yang besar terutama di negara berkembang. Diperkirakan
bahwa sekitar 30% dari populasi dunia menderita infeksi parasit. Malaria saja mempengaruhi
lebih dari 100 juta orang di seluruh dunia dan bertanggung jawab untuk sekitar 1 juta
kematian setiap tahunnya.

Parasit mempunyai siklus hidup yang kompleks yang sebagian terjadi pada manusia (atau
vertebrata lainnya) dan pada host intermediate, seperti lalat, kutu, dan siput. Manusia biasanya
terinfeksi oleh gigitan dari host intermediate yang terinfeksi atau dengan berbagi habitat
tertentu dengan hospes perantara. Misalnya, malaria dan trypanosomiasis ditularkan oleh
gigitan serangga, dan schistosomiasis ditularkan oleh paparan air di mana siput terinfeksi
berada. Kebanyakan infeksi parasit yang kronis karena imunitas bawaan lemah dan
kemampuan parasit untuk menghindari atau melawan eliminasi oleh respon imun adaptif.
Lebih jauh lagi, antibiotik dan obat antiparasit banyak yang tidak efektif dalam membunuh
organisme. Individu yang tinggal di daerah endemik memerlukan kemoterapi berulang kali
karena paparan lanjutan, dan pengobatan tersebut sering tidak mungkin karena biaya dan
masalah logistik. Oleh karena itu, pengembangan vaksin profilaksis untuk parasit telah lama
dianggap sebagai tujuan penting bagi negara berkembang.

A. Imunitas nonspesifik
Meskipun parasit protozoa dan cacing yang berbeda telah ditunjukkan untuk
mengaktifkan mekanisme yang berbeda dari kekebalan bawaan, organisme ini seringkali
mampu bertahan dan bereplikasi dalam pejamu mereka karena dapat beradaptasi dan
menjadi resisten terhadap sistem imun pejamu. Respon imun nonspesifik untuk protozoa
 adalah fagositosis, tapi banyak dari parasit tersebut yang resisten terhadap pembunuhan
fagositik dan bahkan beberapa diantaranya dapat hidup dalam makrofag.
Fagosit juga menyerang cacing dan mengeluarkan zat microbicidal untuk
membunuh organisme yang terlalu besar untuk dimakan. Beberapa cacing mengaktifkan
komplemen melalui jalur alternatif, tetapi ternyata banyak parasit memiliki lapisan
permukaan tebal yang membuat mereka resisten terhadap mekanisme cytocidal neutrofil
dan makrofag. Banyak parasit ternyata mengembangkan resistensi terhadap efek lisis
komplemen.
B. Imunitas spesifik

Berbagai protozoa dan cacing berbeda dalam besar, struktur, sifat biokimia, siklus
hidup, dan mekanisme patogennya. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa parasit
yang berbeda menimbulkan respons imun adaptif yang berbeda. Secara umum, patogen
protozoa telah berevolusi untuk bertahan hidup dalam sel inang, sehingga kekebalan
protektif terhadap organisme ini diperantarai oleh mekanisme yang sama dengan yang
menghilangkan bakteri intraseluler dan virus. Sebaliknya, metazoa seperti cacing
bertahan hidup pada jaringan ekstraseluler, dan penghapusan mereka sering tergantung
pada jenis khusus dari respon antibodi. Respon terhadap infeksi seperti pada lesmania
berhubungan dengan respon Th1 dan Th2. Pada infeksi parasit intraselular, gambaran
kedua respon tersebut berhubungan dengan prognosis baik dan buruk. Dalam menentukan
perjalanan penyakit, peran Th1 dan Th2 pada banyak penyakit parasit lebih kompleks.

i. Infeksi cacing
 Respon pejamu terhadap infeksi cacing pada umumnya lebih kompleks oleh
karena patogen lebih besar dan tidak bisa ditelan oleh fagosit. Pertahanan terhadap
infeksi cacing banyak dimediasi oleh aktivasi sel Th2, yang menghasilkan produksi
antibodi IgE dan aktivasi eosinofil. Antibodi IgE yang berikatan dengan permukaan
cacing itu diikat eosinofil. Selanjutnya eosinofil diaktifkan untuk mensekresikan
granul enzim yang merusak parasit. Produksi antibodi IgE spesifik dan eosinofilia
sering diamati pada infeksi oleh cacing. Respon ini dikaitkan dengan kecenderungan
cacing untuk merangsang subset TH2 sel CD4+ yang mensekresi IL-4 dan IL-5. IL-4
merangsang produksi IgE, dan IL-5 merangsang perkembangan dan aktivasi
eosinofil. Eosinofil mungkin lebih efektif dalam membunuh cacing dari leukosit
lainnya karena protein dasar utama dari butiran eosinofil mungkin lebih beracun bagi
cacing dibanding enzim proteolitik dan intermediet oksigen reaktif yang diproduksi
oleh neutrofil dan makrofag.
Parasit yang masuk ke dalam lumen saluran cerna pertama dirusak oleh IgG, IgE
dan juga mungkin dibantu oleh ADCC. Sitokin yang dilepas sel T yang dipacu
antigen spesifik merangsang proliferasi sel goblet dan sekresi bahan mukus yang
menyelubungi cacing yang dirusak. Hal itu memungkinkan cacing dapat dikeluarkan
dari tubuh melalui peningkatan gerakan usus yang diinduksi mediator sel mast seperti
LTD4 dan diare akibat pencegahan absorbsi natrium yang tergantung glukosa oleh
histamin dan prostaglandin asal sel mast.
Cacing biasanya terlalu besar untuk fagositosis. Degranulasi sel mast/basofil yang
IgE dependen menghasilkan produksi histamin yang menimbulkan spasme usus
tempat cacing hidup. Eosinofil menempel pada cacing melalui IgG/IgA dan melepas
protein kationik, MBP dan neurotoksin. PMN dan makrofag menempel melalui
IgA/IgG dan melepas superoksida, oksida nitrit dan enzim yang membunuh cacing.
Pada beberapa infeksi, cacing tidak dapat dihancurkan oleh sistem imun dengan
cara yang disebutkan diatas. Dalam hal ini badan berusaha mengucilkan parasit
dengan membentuk kapsul yang terdiri atas sel-sel inflamasi. Reaksi tersebut
merupakan respon seluler terhadap penglepasan antigen kronik setempat. Makrofag
yang dikerahkan melepas faktor fibrogenik dan merangsang pembentukan jaringan
granuloma dan fibrotik. Hal tersebut terjadi atas pengaruh sel Th1 dan defisiensi sel T
akan mengurangi kemampuan tubuh untuk membentuk granuloma dan kapsul.
Pembentukan granuloma terlihat jelas di sekitar telur cacing skistosoma si hati.
Fibrosis yang berat yang berhubungan dengan CMI dapat merusak arus darah vena di
hati dan menimbulkan hipertensi portal dan sirosis.
i.1 Sel mast pada infeksi cacing
Meskipun sudah diketahui bahwa sitokin Th2 diperlukan untuk mengeluarkan
cacing dari saluran cerna, namun untuk menentukan jenis sel efektor yang
menjadi sasaran sitokin tersebut masih sangat sulit. Dewasa ini diketahui ada jalur
efektor multiple yang memacu Th2 dalam usus dan bahwa kerentanan parasit
 terhadap mekanisme pertahanan pejamu bervariasi. Efektor Th2 adalah antibodi,
eosinofil, dan sel mast. Namun pada hewan eksperimental, baik antibodi maupun
eosinofil terbukti tidak diperlukan.
Sel mast mengikat IgE pada permukaan parasit melalui Fc-R dengan afinitas
tinggi. Peningkatan mencolok kadar IgE akibat infeksi dengan cacing saluran
cerna mungkin merupakan bagian penting dari degranulasi sel mast yang terarah
untuk melepas mediator atau merupakan epifenomen yang merupakan sebagian
dari peningkatan masif yang diinduksi IL-4 yang diprodiksi CD4+. Selain efek
toksik, mediator tersebut juga memacu motilitas usus dan produksi glikoprotein
musin oleh sel goblet usus. Hipersekresi usus dapat mencegah kontak dan
pengambilan nutrien oleh parasit. Jadi peningkatan sekresi mukus dan peritalsis
usus mungkin sudah cukup untuk mengeluarkan cacing.

i.2 Eosinofil pada imunitas cacing

Eosinofil merupakan pertanda umum adanya infeksi cacing dan sudah lama
diduga bahwa sel tersebut sitotoksik dan diperlukan pada destruksi patogen
multiseluler berukuran besar. Namun tidak banyak bukti mengenai peran eosinofil
dalam pengeluaran cacing. Bukti yang banyak ditemukan yaitu adanya fungsi
sitolitik terhadap fase larva parasit yang bermigrasi ke jaringan. Eosinofil diduga
juga diperlukan untuk menghancurkan larva yang masuk jaringan.

ii. Malaria
 Ada sekitar 150 spesies Plasmodium, 4 diantaranya diketahui dapat menginfeksi
manusia yaitu Plasmodium falsiparum, vivax, ovale dan malariae. Siklus hidupnya
cukup kompleks, termasuk perubahan morfologis baik dalam pejamu manusia dan
nyamuk/Anopeles. Manusia terinfeksi oleh nyamuk pada saat nyamuk Anopeles
tersebut menghisap darah. Selanjutnya sporozoit menginfeksi hepatosit. Skizon yang
matang akan memecah hepatosit melepas merozoit yang selanjutnya akan menginfeksi
sel darah merah (dari tahap cincin trofozoit matang menjadi skizon). Trofozoit dapat
juga menjadi gametosit yang dapat dihisap nyamuk. Perkembangbiakan dalam
nyamuk menimbulkan sejumlah perubahan morfologi yang menghasilkan
pembentukan sporozoit yang diinfeksikan ke manusia, melengkapi siklus hidupnya.
Imunitas terhadap malaria falsiparum terjadi sangat perlahan. Studi pada tikus
menunjukkan peran respon Th1 dan Th2 meskipun berbeda, namun sangat penting
dalam mengontrol penyakit. Antibodi berperan dalam imunitas terhadap sporozoit
yang disuntikkan ke nyamuk yang dapat mencegah infeksi hepatosit. Sel CD8+ dapat
menghancurkan parasit yang sudah ada dalam sel hati. Produksi IFN- oleh sel CD8+
lebih berperan untuk mengontrol replikasi parasit dibanding aktivasi lisis direk.
Diduga bahwa sel Th1 CD4+ yang memproduksi IFN- juga berperan dalam
mengontrol fase hati. Namun siklus eritrosit lebih memerlukan perhatian. Pada fase ini
parasit berkembang dan menyertai gejala penyakit. Sel Th1 memproduksi sitokin
proinflamasi yang memacu aktivasi makrofag dan destruksi sel darah merah terinfeksi.
Dengan progres infeksi, sel Th2 memacu produksi antibodi spesifik, yang
menghambat reinvasi sel darah lebih banyak. Antibodi berperan dalam destruksi sel
darah terinfeksi melalui aktivitas komplemen dan memacu makrofag untuk
memakannya melalui Fc-R.
Pada P. falsiparum, terjadi produksi sitokin Th1 berlebihan. Meskipun hal itu
diperlukan pada infeksi parasit, tetapi sering disertai dengan komplikasi berbahaya
yang dapat mengancam maut pada malaria serebral. Malaria serebral, semula diduga
disebabkan sel darah merah dengan parasit yang menempel ke vaskulatur otak dan
menimbulkan hambatan fisik yang mengurangi oksigen ke otak. Meskipun adherens
parasit merupakan faktor terpenting dalam terjadinya kerusakan jaringan, dewasa ini
dianggap bahwa penghancuran parasit dalam otak menimbulkan sitokin proinflamasi
TNF- yang menimbulkan kerusakan otak. IL-10 sangat esensial untuk dapat
mencegah kerusakan jaringan otak yang lebih berat.
Sel darah merah yang terinfeksi P. falsiparum, menempel pada endotel venul kecil
dan menimbulkan penyumbatan mikrovaskular. Parasit yang dihancurkan dapat
memacu produksi IL-1 dan TNF dalam kadar tinggi. NO yang diproduksi oleh endotel
otak sebagai respon terhadap kadar IL-1 dan TNF dalam kadar tinggi dapat
menimbulkan gejala serebral melalui hambatan neurotransmisi. Bila sitokin-sitokin
tersebut diberikan melalui suntikan dapat menimbulkan demam dan gejala nonspesifik
 malaria. Produksi TNF yang berlebihan diduga menimbulkan banyak komplikasi
malaria yang mengancam hidup seperti suhu tinggi, hipoglikemi dan malaria serebral.

C. Mekanisme parasit menghindari sistem imun

Parasit dapat menghindarkan diri dari respon imun pejamu melalui berbagai
mekanisme sebagai berikut :
1. Pengaruh lokasi
Banyak parasit terlindung dari sistem imun oleh karena letaknya yang secara
anatomis tidak terpajan dengan sistem imun, misalnya parasit intraseluler seperti T.
cruzi, lesmania, plasmodium, T. spiralis, E. histolitika atau yang hidup dalam lumen
saluran cerna seperti cacing.
2. Parasit mengubah antigen
Tripanosoma afrika dapat merubah antigen mantel permukaannya melalui proses
yang disebut variasi antigenik. Beberapa parasit malaria juga dapat menunjukkan
variasi tersebut. Ada 2 bentuk variasi antigenik. Pertama, perubahan yang tergantung
dari fase perkembangan.
Dalam fase pematangannya, parasit memproduksi antigen yang berbada dari fase
infektif, misalnya fase sporozoit parasit malaria secara antigenik berbeda dari
merozoit yang berperan pada infeksi kronis. Pada waktu respon imun berkembang
terhadap infeksi sporozoit, parasit berdiferensiasi, mengekspresikan antigen baru
sehingga antigen lama bukan lagi merupakan sasaran untuk eliminasi imun.
3. Supresi imun sistem pejamu
Parasit seperti larva T. spiralis, skistosoma dapat merusak sel limfoid atau
jaringan secara langsung. Antigen yang dilepas parasit dalam jumlah besar dapat juga
mengurangi efek respon sistem imun pejamu. Anergi sel T ditemukan pada
skistosomiasis berat yang mengenai hati dan limpa dan infestasi filaria.
Mekanismenya belum jelas. Pada filariasis limfatik, infeksi kelenjar getah bening
merusak arsitektur kelenjar dan mengakibatkan defisiensi imun. Defisiensi imun juga
terjadi pada malaria dan tripanosomiasis Afrika yang disebabkan oleh produksi
sitokin imunosupresif oleh makrofag dan sel T yang diaktifkan dan defek dalam
aktivasi sel T.
4. Resistensi

Parasit menjadi resisten terhadap respon imun selama menginfeksi pejamu. Larva
skistosoma bergerak dari paru dan selama migrasi tersebut mengembangkan tegumen
yang resisten terhadap kerusakan oleh komplemen dan CTL. Dasar biokimiawinya
belum diketahui.

5. Hidup dalam sel pejamu

Protozoa menghindari respon imun dengan memilih hidup dalam sel pejamu atau
dengan mengembangkan kista yang resisten terhadap efektor imun. Beberapa cacing
hidup dalam lumen saluran cerna dan terlindung dari efektor CMI. Parasit kadang
juga melepaskan tutup antigennya, spontan atau setelah berikatan dengan antibodi
sehingga menjadikannya resisten terhadap efektor sistem imun.