METABOLISMO EN FASE I

OXIDASAS DE FUNCIN MIXTA

Estas oxidasas e funcin mixta son las responsables de las reacciones metablicas. Un enzima
es el responsable del 90% delas reacciones metablicas del frmaco (citocromo p450) asociada a
membrana. Hay diferentes familias con acciones determinadas. Es el sistema metablico principal
de los animales terrestres. Es producto de la adaptacin de los animales terrestres.
Los peces eliminan el frmaco sin excrecin a travs de las branquias. Es un sistema enzimtico
muy inespecfico (un mismo enzima puede actuar sobre diferentes sustancias).
El citocromo p450 es una hemoprotena (tiene un grupo hemo con tomos de Fe que se oxidan
y reducen). Cuando se separa la fraccin protenica de los microsomas y se asla el sistema
citocromo p450, se ha podido ver que tiene tres partes diferentes:
Citocromo p450 (Hemoprotena).
Citocromo p450 reductasa.
Fosfolpidos de membrana.
Este sistema est formado por dos ciclos paralelos:

Dos citocromos son de la misma familia cuando hay un 40% de coincidencia en la cadena
proteica. Son de la misma subfamilia si hay una coincidencia en el 55% de esta cadena proteica.
En humanos hay 12 familias diferentes. Dentro de una misma clula pueden haber varias
familias de citocromos. La nomenclatura que se usa es CYP1A.
Las CYP1, CYP2, CYP3 son las que actan sobre el frmaco. Las otras familias metabolizan
sustancias endgenas, hormonas... principalmente se localizan en el hgado.
El CYP3A4 es el responsable del metabolismo extraheptico.
REACCIONES SINTTICAS DEL CYP450
La oxidacin ocurre principalmente en los microsomas hepticos. Da metabolitos ms polares
(ms solubles en agua). Da cadenas alifticas (cadenas de CH 3-CH2-CH2 CH3-CH- sobre
cadenas de CH2- a dan como resultado, la adicin de un grupo OH (hidroxilacin) sobre uno de
estos fragmentos). Tambin se puede dar sobre anillos aromticos. Ej:

Tambin se pueden dar oxidaciones en grupos epxidos que originan los dioles:

La sulfoxidacin y la sulfonacin pasan un grupo sulfidrilo o sulfonato:

Los nitroderivados provienen a partir de una amina o grupo nitrogenado:

R-NH2 R1-NO2
 La reaccin de oxidacin la hace sobretodo el citocromo p450.
REACCIONES DE OXIDACIN
Otras reacciones sintticas que alteran la molcula del frmaco son:
Oxidasas mixtas reacciones de N-desalquilaciones el frmaco tiene un Nitrgeno con una cadena
aliftica y se rompe dando una amina.
F NH - - CH2 CH2 ... F NH2
O-desalquilacin rompen el enlace ter.
F O - - CH2 CH2 ... F OH
S-desalquilacin rompen el enlace con el azufre, dando un grupo tiol
F S - - CH2 CH2 ... F SH
Desulfuracin el frmaco tiene un sulfuro o tiol y da como resultado el frmaco sin tiol.
F - - SH F
Desaminaciones prdida de una amina
F - - NH2 F
Deshalogenaciones el frmaco pierde el halgeno.
F - - Cl / F / Br F
REACCIONES DE REDUCCIN
La reduccin hace lo contrario y aade H. Normalmente no se producen en el hgado (ni en el
citosol de los hepatocitos ni en los tejidos, sino que se da en el tracto digestivo debido a la flora del
tracto digestivo).
-SO -SH
NO2 -NH2
-N = N -NH NH-
Grupo azo Diaminas
La accin que tienen siempre es reductora. Estas reacciones son muy importantes porque todos
los herbvoros tienen fermentaciones bacterianas del contenido digestivo y tiene mucha flora
bacteriana.
Esta flora bacteriana tiene una capacidad reductora muy grande. Se puede administrar un
frmaco p.o. y puede alterar el frmaco por este metabolito. Debido a la entrada en contacto del
frmaco con la flora bacteriana, puede perder su accin. Sobretodo ocurre en los herbvoros.
REACCIONES DE HIDRLISIS
Son reacciones sintticas que rompen steres o amidas. Tambin rompen pptidos.
steres cido + alcohol. Se hacen mediante enzimas peptidasas, aminasas,
Amidas cido + amina. esterasas, proteasas... que se encuentran preferen-
Pptidos 2 aminocidos. temente en el citosol en la porcin soluble del
citoplasma tanto de la sangre como de los diferentes
tejidos. Ej: lipasas, colinesterasas...
REACCIONES EN FASE II O CONJUGACIN
Al frmaco se le engancha una sustancia endgena porque es ms polar y ms fcilmente
eliminable. Estos enzimas buscan un tomo rico en electrones y enganchan estas molculas
endgenas. Las tres reacciones principales son la glucoronoconjugacin, acetilacin, sulfatacin...
La glucoronoconjugacin es la ms importante de las vas metablicas de conjugacin. Aaden
al frmaco una molcula de cido glucornico. Se hace por la UDP-Glucoronil-transferasa. Es el
nico enzima de conjugacin que se puede encontrar a la fraccin microsomal de los tejidos
asociados a las membranas.
Las reacciones de acetilacin aaden al frmaco un grupo acetilo mediante la acetilo transferasa
y funcionan conjuntamente con acetilo co-A dan el grupo acetilo para que se una al frmaco.
 La sulfatacin aade un grupo sulfato mediante la sulfatotransferasa y para funcionar requieren
el gasto de energa en forma de ATP.
F SO4- H
REACCIONES DE METILACIN
Las reacciones de metilacin aaden un grupo metilo al frmaco mediante la metiltransferasa.
Todos estos enzimas requieren gasto de energa en forma de ATP, UTP...
F CH3
https://es.scribd.com/doc/52851072/Metabolismo-o-Biotransformation-de-drogas
 http://es.slideshare.net/farmanajera/metabolismo-de-los-frmacos
http://168.176.60.11/cursos/ciencias/2015657/u9/html/marcoteorico.html

1. Reacciones de fase I:

Son catalizadas por enzimas presentes en la fraccin microsomal del hgado como el complejo citocromo P450
(CYP450) y la flavin monooxigenasa (FMO), tambin pueden ser llevadas a cabo por esterasas, hidrolasas,
reductasas, alcohol deshidrogenasa, etc. Las principales reacciones de fase I son:

1.1 Hidrlisis o ruptura: Se produce en frmacos con enlaces ster por enzimas esterasas; amida por amidasas;
peptiddicos por peptidasas, etc. Frmacos que sufren reacciones hidrolticas son la aspirina, pilocarpina y
fenobarbital.

1.2. Reducciones: Ocurren principalmente sobre frmacos con grupos nitro o azo como el clonazepam.
 1.3. Oxidaciones: Se subdividen en microsmicas si son catalizadas por CYP450 y FMO, y no microsmicas
cuando son catalizadas por enzimas diferentes.

A. Dentro las oxidaciones microsmicas tenemos:

Hidroxilacin aliftica. Ocurre en las posiciones w y w-1 de cadenas alifticas como por ejemplo en los grupos
etilos de los barbitticos.

Hidroxilacin aromtica. Ocurre principalmente en la posicin para en anillo aromtico mono-sustituido como en
el caso del diazepam.

Ndesalquilacin oxidativa. Consiste en la prdida de grupos alquilo de tamao pequeo en aminas secundarias
y terciarias como la efedrina.
 Odesalquilacin oxidativa. Consiste en la prdida de grupos alquilo de tamao pequeo en teres como la
codena

Tambin pertenecen a ste grupo reacciones la Sdesalquilacin oxidativa, la epoxidacin, la formacin de

sulfxidos y sulfonas, la desulfuracin, la Noxidacin y la N-hidroxilacin.

B. Las oxidaciones no microsmicas comprenden:

La oxidacin de alcoholes y aldehdos catalizadas por la alcohol y aldehdo deshidrogenasa, respectivamente, para
dar cidos carboxlicos; la oxidacin de bases pricas por la xantin-oxidasa y la desaminacin oxidativa catalizada
por la monoamino oxidasa y la diamino-oxidasa.

2 Reacciones de fase II:

Son catalizadas por transferasas, que son enzimas presentes en el citoplasma celular encargadas de conjugar al
frmaco o metabolito de fase I con una molcula endgena generalmente de naturaleza polar. Las principales
reacciones de fase II son:
 Glucuronidacin: La conjugacin se lleva a cabo con el cido glucurnico por accin de la
glucurononiltransferasa. Esta es la principal ruta de conjugacin.

Acetilacin: Cuando se incorpora un grupo acetilo sobre un grupo cido carboxlico o amino por accin de una
acetiltransferasa y la coenzima A.

Conjugacin con glutatin (GHS): Cuando la enzima participante es la glutatin transferasa que adiciona una
molcula de GSH sobre metabolitos de naturaleza electroflica.

Conjugacin con sulfato: Cuando la enzima sulfotransferasa adiciona un grupo sulfato a compuestos de
naturaleza fenlica, esteroides hidroxilados y aminas aromticas, principalmente.
3.5.2. ESTABILIDAD EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL

Muchos frmacos experimentan transformaciones a su paso por el tracto gastrointestinal. Las principales
transformaciones son debidas al pH cido del estmago, al efecto de las enzimas y de los microorganismos que
forman parte de la flora intestinal.
a) Efecto del pH. Algunos frmacos poseen estabilidades que son dependientes del pH, por lo que la magnitud
de la absorcin depende en alto grado del tiempo de exposicin al fluido gstrico. La degradacin de las
molculas activas provoca una reduccin en la fraccin de la dosis disponible para la absorcin. Frmacos como
la penicilina G y la eritromicina son inestables al bajo pH del fluido gstrico.
b) Efecto de las enzimas. El fluido gastrointestinal contiene varias enzimas como la pepsina, la pancreatina,
tripsina, lipasas, etc., esenciales para la digestin de los alimentos. Luego, puede esperarse que tambin estas
enzimas puedan metabolizar ciertas molculas, como ha sido comprobado con muchos frmacos.
Las transformaciones qumicas pueden ocurrir en el lumen y en la pared del tracto digestivo (23). La formacin
de glucurnidos en el intestino ha sido demostrado para numerosos frmacos como el cido saliclico,
salicilamida, testosterona y estrgenos, entre otros (24-26). Numerosos otros investigadores han demostrado el
efecto de hidrlisis enzimtica de frmacos en el lumen intestinal. Agesborg y col (27), por ejemplo, han
reportado que la penamecilina, el acetometilester de la bencilpenicilina, es desesterificada antes de su absorcin.
Por otro lado, el acetaminofeno es hidrolizado por las lipasas pancreticas de los fluidos intestinales (28). Tal vez
entre los frmacos ms estudiados y que experimentan una hidrlisis enzimtica est el palmitato de
cloranfenicol, el cual debe ser hidrolizado por las esterasas pancreticas antes de su absorcin (29).
c) Efecto del mucus gastrointestinal.
El mucus que normalmente recubre el epitelio gastrointestinal est constitudo por una cantidad variable de
glicoprotenas (0,5 - 5%), de 1% de electrolitos y por lo menos 95% de agua.
Numerosos trabajos se han realizado tendientes a precisar el rol del mucus con la absorcin de frmacos. De
estos estudios se puede concluir que esta substancia interacta con las molculas medicamentosas por dos
mecanismos diferentes: primero, por su viscosidad disminuye la velocidad de difusin y segundo, fijndolos por
intermedio de sitios aninicos o por uniones hidrgeno.
Entre las substancias ms estudiadas, podemos citar los antibiticos, los cuales se unen parcialmente al mucus
por uniones de hidrgeno y inicas (30). El coeficiente de difusin de la tetraciclina en este gel mucoso depende
de su viscosidad y de su contenido en glicoprotenas (31), con lo cual su absorcin puede ser retardada. En un
estudio acerca de la interaccin de 16 antibiticos, se ha demostrado que slo cinco de ellos se unen al mucus:
la neomicina, la novobiocina, la polimixina B, la estreptomicina y el clorhidrato de tetraciclina (32).
En frmacos inicos, como los amonio cuaternarios, la fijacin a los grupos inicos del mucus juega un rol
prioritario. Todos los trabajos llevados a cabo sobre frmacos como benzometamina (33), bromuro de trimepidum
(34), derivados hipotensores (35) han demostrado que el mucus no slo retarda la absorcin por la mayor
viscosidad del medio sino que existe una formacin de complejos de tipo inico, no absorbibles.
Otros frmacos cuya absorcin se encuentra disminuda a causa de la interaccin con el mucus gastrointestinal
son la warfarina y la fenilbutazona (36), la antipirina y la aminopirina (37) as como el cido saliclico y la quinina
(38, 39).
d) Metabolismo inducido por microorganismos.
Otro paso de biotransformacin de frmacos en l tracto gastrointestinal lo constituye el metabolismo inducido
por la microflora intestinal. El tracto gastrointestinal contiene numerosos microorganismos que juegan un rol
importante en el metabolismo de molculas activas cuando se administran por va oral originando especies
activas, inactivas o txicas (40 -54). La porcin superior del tracto digestivo es esencialmente estril. El yeyuno
contiene relativamente pocas bacterias y existen ms bacterias en el leon, pero es el colon el que contiene el
mayor nmero de microorganismos.
 Un gran nmero de frmacos puede ser metabolizado por los microorganismos gastrointestinales. Si esto ocurre
antes que el compuesto sea absorbido, su biodisponibilidad se ver reducida. Las bacterias son capaces de
originar numerosos tipos de biotransformaciones. Las reacciones inducidas por los microorganismos incluyen
hidrlisis, deshidroxilaciones, decarboxilaciones y reducciones de grupos nitro y azo. Algunos ejemplos de
frmacos que pueden ser metabolizados por microorganismos se muestran en la tabla 3.1.
Tabla 3.1. Frmacos metabolizados por microorganismos.

Frmacos Mecanismo Referencia

Acetildigitoxina hidrlisis (46)
Acido ortico decarboxilacin (47)
Brucina O-demetilacin (48)
Ciclamato sdico reduccin (49)
Cloranfenicol ( C A F ) nitro-reduccin (50)
Palmitato hidrlisis (51)
D.D.T. dehalogenacin (52)
Lanatsido A Hidrlisis (46)
Prontosil azo-reduccin (53)

El estudio de la disponibilidad de frmacos en relacin al metabolismo bacteriano ha recibido poca atencin de

los investigadores y slo pocos trabajos al respecto se encuentran en la literatura farmacutica. Desde el punto
de vista de la absorcin gastrointestinal tiene interesantes consecuencias, principalmente en aquellos frmacos
que son poco absorbidos. Barr y Riegelman (53) han sealado que efectos teraputicos deficientes o errticos
luego de dosis orales pueden ser ms bien consecuencia de la inactivacin intestinal metablica debida a
microorganismos, que de una absorcin disminuda. Es el caso de las penicilinas que son hidrolizadas por las
penicilinasas de la Escherichia Coli. Tambin el proteus mirabilis y algunas cepas de Estafilococo dorado pueden
actuar en el anillo beta lactmico de las penicilinas con la formacin de cidos peniciloicos, farmacolgicamente
inactivos.
Tambin es conocido que el E. Coli posee actividad -glucuronidasa (54) que puede originar una hidrlisis de los
conjugados glucuronidos que son excretados por la bilis. El aglicn liberado puede ser parcial o totalmente
absorbido desde el intestino, establecindose una circulacin enteroheptica del compuesto. Un ejemplo tpico
es el del ster glucuronido del cido iopanoico (55).
La reduccin del prontosil y neoprontosil a sulfanilamida por la azoreductasa del hgado es un mecanismo muy
conocido. Sin embargo, tambin se ha demostrado el rol de la microflora intestinal en la conversin del prontosil
y neoprontosil-a sulfanilamida (56, 57).
Otro ejemplo de la actividad bacteriana sobre las molculas qumicas est representada por la reduccin de
nitratos inorgnicos a nitritos y amonaco (58, 59). La nitroreduccin del cloranfenicol por la microflora produce
arilaminas txicas en el intestino de la rata (60). Esto ocurre como consecuencia de la eliminacin por la bilis de
conjugados del cido glucurnico con cloranfenicol en la primera parte del intestino delgado, el cual es luego
metabolizado por la flora intestinal a arilaminas. En el hombre esta reaccin tambin ocurre, pero en menor
grado (61).