Coumarins + Azoles; Fluconazole

Fluconazole causes a dose-related inhibition of the metabolism of warfarin, and increases its
anticoagulant effect. Cases of minor to major bleeding have been reported. There is one case report
with acenocoumarol and fluconazole.
Clinical evidence
(a) Acenocoumarol
A patient stabilised on acenocoumarol suffered an intracranial haemorrhage (prothrombin time 170
seconds) 5 days after starting to take fluconazole 200 mg daily for the management of relapsed prosthetic
valve candidal endocarditis.1
(b) Warfarin
1. Multiple-dose fluconazole. In a well-designed study in healthy subjects, fluconazole was given at three
dose levels (100 mg, 200 mg and 400 mg daily) for 14 days with a single dose of warfarin given both
before fluconazole and on day 7, at each fluconazole dose level. In this study, fluconazole markedly
potentiated the anticoagulant effect of warfarin in a doserelated manner. The duration of anticoagulant
effect was 4 to 7 days for the single dose of warfarin alone, 5 to 9 days with fluconazole 100 mg daily, 6
to 11 days with fluconazole 200 mg daily, and 8 to 15 days with fluconazole 400 mg daily. Fluconazole
increased the levels of both R- and Swarfarin. The AUC of R-warfarin was increased 1.28-, 1.63-, and
1.7-fold with the 3 doses of fluconazole, respectively, and that of S-warfarin by 1.35-, 1.86-, and 2-fold,
respectively.2 Two other studies in healthy subjects have shown broadly similar results.3-5 The clinical
importance of this interaction was shown in an earlier study, which found that when fluconazole 100 mg
daily was given to 7 patients stabilised on warfarin, the prothrombin time increased from 15.8 seconds
on day one, to 18.9 seconds on day 5, and 21.9 seconds on day 8. The fluconazole was stopped early in 3
of the patients due to high prothrombin times, but none exceeded an increase of 9.7 seconds, and no
bleeding occurred.6 At least 7 reports have described increased prothrombin times or INRs in patients
stabilised on warfarin who took fluconazole in doses of 50 to 400 mg daily.7-14 Several patients had
haemorrhagic effects (gastrointestinal bleeding, melaena, ocular haemorrhage, spinal epidural
haematoma).7,10,12-14
2. Single-dose fluconazole. Six women on stable doses of warfarin with an INR between 2 and 3 were
given a single 150-mg dose of fluconazole, and their prothrombin time measured on day 2, 5 and 8. The
prothrombin time increased by 11% at day 2, and 34% on day 5, with a 2% increase on day 8, although
none of these differences was statistically significant. However, three of the women had an increase in the
INR to above 4 or had bleeding.15
Mechanism
In vitro studies using human liver microsomes clearly demonstrate that fluconazole inhibits the
cytochrome P450 isoenzyme CYP2C9-mediated 7-hydroxylation of S-warfarin and the CYP3A4-
mediated metabolism of R-warfarin, and possibly other isoenzymes involved in the metabolism of
warfarin.16 In vivo, this results in the accumulation of warfarin and in an increase in its effects, possibly
leading to bleeding.5
Importance and management
An established and clinically important interaction. If fluconazole is added to treatment with warfarin or
acenocoumarol the prothrombin times should be very well monitored and the anticoagulant dosage
reduced as necessary. On the basis of pharmacokinetic studies it has been predicted that the warfarin
dosage may need to be reduced by about 20% when using fluconazole 50 mg daily, ranging to a reduction
of about 70% when using fluconazole 600 mg daily. These larger reductions should be gradual over 5
days or so.17 However, remember that individual variations between patients can be considerable. Most
of the available data relate to multipledose fluconazole, with just one small study with a single-dose of
fluconazole 150 mg. Although the effect in this study was not as great as that for multiple-dose
fluconazole, it suggests that careful monitoring of prothrombin times is still required.15 Of the other azole
antifungals, ketoconazole, (p.388) and itraconazole, (p.388), appear less likely to interact.

Kumarin + azoles; flukonazol

Flukonazol menyebabkan penghambatan terkait dosis metabolisme warfarin, dan meningkatkan efek antikoagulan
nya. Kasus kecil untuk pendarahan telah dilaporkan. Ada satu laporan kasus dengan acenocoumarol dan flukonazol.
bukti klinis
(A) acenocoumarol
Seorang pasien stabil pada acenocoumarol mengalami perdarahan intrakranial (protrombin waktu 170 detik) 5 hari
setelah memulai untuk mengambil flukonazol 200 mg setiap hari untuk pengelolaan kambuh katup buatan
endocarditis.1 candida
(B) Warfarin
1. flukonazol Beberapa dosis. Dalam sebuah penelitian yang dirancang dengan baik pada subyek sehat, flukonazol
diberikan pada tiga tingkat dosis (100 mg, 200 mg dan 400 mg setiap hari) selama 14 hari dengan dosis tunggal
warfarin diberikan baik sebelum flukonazol dan pada hari ke 7, pada setiap dosis flukonazol tingkat. Dalam
penelitian ini, flukonazol nyata potensial efek antikoagulan dari warfarin secara doserelated. Durasi efek
antikoagulan adalah 4 sampai 7 hari untuk dosis tunggal warfarin saja, 5 sampai 9 hari dengan flukonazol 100 mg
sehari, 6 sampai 11 hari dengan flukonazol 200 mg setiap hari, dan 8 sampai 15 hari dengan flukonazol 400 mg
setiap hari. Flukonazol meningkatkan tingkat kedua R dan Swarfarin. AUC R-warfarin meningkat 1.28-, 1.63-, dan
1,7 kali lipat dengan 3 dosis flukonazol, masing-masing, dan bahwa dari S-warfarin oleh 1.35-, 1.86-, dan 2 kali
lipat, respectively.2 Dua lainnya studi pada subyek sehat telah menunjukkan luas mirip results.3-5 pentingnya klinis
interaksi ini ditunjukkan dalam studi sebelumnya, yang menemukan bahwa ketika flukonazol 100 mg sehari
diberikan kepada 7 pasien stabil pada warfarin, waktu protrombin meningkat dari 15,8 detik
pada hari pertama, menjadi 18,9 detik pada hari 5, dan 21,9 detik pada hari 8. fluconazole itu dihentikan lebih awal
di 3 pasien karena kali protrombin tinggi, tetapi tidak melebihi peningkatan 9,7 detik, dan tidak ada perdarahan
occurred.6 Pada setidaknya 7 laporan telah menggambarkan meningkat kali protrombin atau INR pada pasien stabil
pada warfarin yang mengambil flukonazol dalam dosis 50 sampai 400 mg daily.7-14 Beberapa pasien memiliki efek
hemoragik (perdarahan gastrointestinal, melena, perdarahan mata, tulang belakang hematoma epidural) 0,7 , 10,12-
14
2. flukonazol dosis tunggal. Enam perempuan pada dosis stabil warfarin dengan INR antara 2 dan 3 diberi dosis 150
mg tunggal flukonazol, dan waktu protrombin mereka diukur pada hari 2, 5 dan 8. Waktu protrombin meningkat
sebesar 11% pada hari ke 2, dan 34% pada hari ke 5, dengan peningkatan 2% pada hari ke-8, meskipun tidak ada
perbedaan-perbedaan ini secara statistik signifikan. Namun, tiga dari perempuan memiliki peningkatan INR untuk di
atas 4 atau memiliki bleeding.15
Mekanisme
Dalam studi vitro menggunakan mikrosom hati manusia jelas menunjukkan bahwa flukonazol menghambat
sitokrom P450 isoenzim CYP2C9-dimediasi 7-hidroksilasi S-warfarin dan metabolisme CYP3A4-dimediasi R-
warfarin, dan isoenzim mungkin lain yang terlibat dalam metabolisme warfarin.16 di vivo, hasil ini dalam akumulasi
warfarin dan peningkatan efek, mungkin mengarah ke bleeding.5
Pentingnya dan manajemen
Mapan dan penting secara klinis interaksi. Jika flukonazol ditambahkan ke pengobatan dengan warfarin atau
acenocoumarol yang protrombin kali harus dipantau dengan baik dan dosis antikoagulan berkurang seperlunya. Atas
dasar penelitian farmakokinetik telah meramalkan bahwa dosis warfarin mungkin perlu dikurangi sekitar 20% bila
menggunakan flukonazol 50 mg setiap hari, mulai pada pengurangan sekitar 70% bila menggunakan flukonazol 600
mg setiap hari. Pengurangan ini lebih besar harus bertahap selama 5 hari atau so.17 Namun, ingat bahwa variasi
individu antara pasien bisa cukup. Sebagian besar data yang tersedia berhubungan dengan multipledose flukonazol,
dengan hanya satu penelitian kecil dengan dosis tunggal flukonazol 150 mg. Meskipun efek dalam penelitian ini
adalah tidak begitu besar seperti itu untuk flukonazol dosis ganda, itu menunjukkan bahwa pemantauan cermat kali
protrombin masih required.15 Dari antijamur azol lainnya, 'ketoconazole', (p.388) dan 'itrakonazol' , (p.388), tampak
kurang mungkin untuk berinteraksi.

Coumarins + Azoles; Itraconazole

An isolated report describes a very marked increase in the anticoagulant effects of warfarin,
accompanied by bruising and bleeding, in a patient given itraconazole. Limited evidence suggests that
itraconazole may increase the risk of over-anticoagulation with acenocoumarol or phenprocoumon.
Clinical evidence
A woman stabilised on warfarin 5 mg daily and also taking ipratropium bromide, salbutamol,
budesonide, quinine sulfate and omeprazole, was given itraconazole 200 mg twice daily for oral
candidiasis caused by the inhaled steroid. Within 4 days she developed generalised bleeding and recurrent
nosebleeds. Her INR had risen to more than 8. The warfarin and itraconazole were stopped, but next day
she had to be admitted to hospital for intractable bleeding and increased bruising, for which she was
treated with fresh frozen plasma. Two days later when the bleeding had stopped, and her INR had
returned to 2.4, she was restarted on warfarin and later restabilised on her original dosage.1 In one cohort
study in patients taking acenocoumarol or phenprocoumon, itraconazole significantly increased the risk
of over-anticoagulation (INR greater than 6: relative risk of 13.9, range 1.7 to 115). However, the authors
say this figure should be interpreted cautiously since it was based on just one case.2

Mechanism
Itraconazole is a known potent inhibitor of the cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4, but this isoenzyme
is involved only in the metabolism of the less potent R-warfarin, and therefore inhibition would not be
expected to have a marked effect on warfarin metabolism, (p.358). However, there appear to be no
pharmacological studies to confirm this. Omeprazole (p.444) may also have had some minor part to play
in the case described.1
Importance and management
A minor to modest pharmacokinetic interaction would be predicted, but as yet there appear to be no
studies to confirm this. The case report and cohort study suggest that this interaction might be clinically
important in some individuals. Therefore, it would be prudent to increase monitoring of anticoagulant
control when any patient on a coumarin anticoagulant is given itraconazole. Further study is needed.

Kumarin + azoles; itrakonazol

Sebuah laporan terisolasi menggambarkan peningkatan yang sangat tajam dalam efek antikoagulan dari warfarin,
disertai memar dan pendarahan, dalam itrakonazol pasien yang diberikan. Bukti terbatas menunjukkan bahwa
itrakonazol dapat meningkatkan risiko over-antikoagulasi dengan acenocoumarol atau phenprocoumon.
bukti klinis
Seorang wanita stabil pada warfarin 5 mg setiap hari dan juga mengambil ipratropium bromida, salbutamol,
budesonide, kina sulfat dan omeprazole, diberi itrakonazol 200 mg dua kali sehari selama kandidiasis oral
disebabkan oleh steroid inhalasi. Dalam 4 hari ia mengembangkan perdarahan umum dan mimisan berulang. INR
nya telah meningkat menjadi lebih dari 8. warfarin The dan itraconazole dihentikan, tapi hari berikutnya dia harus
dirawat di rumah sakit untuk perdarahan keras dan peningkatan memar, yang dia diperlakukan dengan fresh frozen
plasma. Dua hari kemudian, ketika pendarahan telah berhenti, dan INR dia telah kembali ke 2.4, dia restart pada
warfarin dan kemudian restabilised di dosage.1 aslinya Dalam satu penelitian kohort pada pasien yang memakai
acenocoumarol atau phenprocoumon, itrakonazol secara signifikan meningkatkan risiko berlebihan antikoagulan
(INR lebih besar dari 6: risiko relatif 13,9, kisaran 1,7-115). Namun, penulis mengatakan angka ini harus ditafsirkan
dengan hati-hati karena didasarkan hanya pada satu case.2
Mekanisme
Itrakonazol adalah inhibitor kuat dikenal dari sitokrom P450 isoenzim CYP3A4, tetapi isoenzim ini terlibat hanya
dalam metabolisme kurang kuat R-warfarin, dan karena itu inhibisi tidak akan diharapkan untuk memiliki efek yang
ditandai pada 'metabolisme warfarin', (p 0,358). Namun, tampaknya ada tidak ada studi farmakologi untuk
mengkonfirmasi hal ini. 'Omeprazol' (p.444) juga mungkin memiliki beberapa bagian kecil untuk bermain dalam
kasus ini described.1
Pentingnya dan manajemen
A minor interaksi farmakokinetik sederhana akan diprediksi, tapi belum ada tampaknya tidak ada penelitian untuk
mengkonfirmasi hal ini. Laporan kasus dan penelitian kohort menunjukkan bahwa interaksi ini mungkin penting
secara klinis pada beberapa individu. Oleh karena itu, akan lebih bijaksana untuk meningkatkan pemantauan
pengendalian antikoagulan bila ada pasien pada antikoagulan coumarin diberikan itrakonazol. Penelitian lebih lanjut
diperlukan.

Coumarins + Azoles; Ketoconazole

In two healthy subjects the anticoagulant effect of warfarin was unchanged when they were given ketoconazole.
However, there are three isolated cases of an increase in the anticoagulant effects of warfarin in patients also
taking ketoconazole. Some evidence suggests that topical ketoconazole does not interact with acenocoumarol
or phenprocoumon.
Clinical evidence
Two healthy subjects had no changes in their anticoagulant response to warfarin when they were given ketoconazole 200 mg
daily over a 3-week period.1,2 However, an elderly woman, stabilised on warfarin for 3 years, complained of spontaneous
bruising 3 weeks after starting a course of ketoconazole 200 mg twice daily. Her British Comparative Ratio was found to have
risen from 1.9 to 5.4. Her liver function was normal. She was restabilised on her previous warfarin dosage 3 weeks after the
ketoconazole was withdrawn.3 In 1984, the CSM in the UK had one report of an 84- year-old man taking warfarin whose British
Comparative Ratio rose to 4.8 when he was given ketoconazole, and fell to 1.4 when it was withdrawn.3 In 1986, the
manufacturers of ketoconazole had one other report of an elderly man taking warfarin whose prothrombin time rose from a
range of 34 to 39 seconds to over 60 seconds when he was given ketoconazole 400 mg daily.4 In one cohort study in patients
taking acenocoumarol or phenprocoumon, topical ketoconazole did not significantly increase the relative risk of over
anticoagulation (INR greater than 6; relative risk 1.1, range 0.3 to 4.3). However, this figure should be interpreted cautiously
since it was based on just two patients.5
Mechanism
In rats,6 ketoconazole potentiated the anticoagulant effect of acenocoumarol, but at much higher doses than miconazole,
(p.388). It is now known that ketoconazole is an inhibitor of the cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4, but this isoenzyme has
only a minor role in the metabolism of warfarin (p.358), specifically the less active R-isomer.
Importance and management
Information about this interaction seems to be limited to the reports cited. Its general importance and incidence is therefore
uncertain, but it is probably quite small. However, it would seem prudent to monitor the anticoagulant response of any patient
given both drugs, particularly the elderly, to ensure that excessive anticoagulation does not occur.

Kumarin + azoles; ketoconazole

Dalam dua subyek sehat efek antikoagulan dari warfarin tidak berubah ketika mereka diberi ketoconazole. Namun,
ada tiga kasus terisolasi dari peningkatan efek antikoagulan dari warfarin pada pasien juga mengambil ketoconazole.
Beberapa bukti menunjukkan bahwa ketokonazol topikal tidak berinteraksi dengan acenocoumarol atau
phenprocoumon.
bukti klinis
Dua subyek sehat tidak memiliki perubahan dalam menanggapi antikoagulan mereka untuk warfarin ketika mereka
diberi ketoconazole 200 mg setiap hari selama period.1,2 3 minggu Namun, seorang wanita tua, stabil pada warfarin
selama 3 tahun, mengeluhkan memar spontan 3 minggu setelah mulai kursus ketoconazole 200 mg dua kali sehari.
Rasio Perbandingan Inggris-nya ditemukan telah meningkat 1,9-5,4. fungsi hati nya normal. Dia restabilised pada
dosis warfarin sebelumnya nya 3 minggu setelah ketoconazole itu withdrawn.3 Pada tahun 1984, CSM di Inggris
memiliki satu laporan dari seorang pria 84- tahun mengambil warfarin yang Ratio Perbandingan Inggris naik
menjadi 4,8 ketika ia diberi ketoconazole , dan jatuh ke 1,4 ketika itu withdrawn.3 pada tahun 1986, produsen
ketoconazole memiliki satu laporan lain dari seorang pria tua mengambil warfarin yang waktu protrombin bangkit
dari berbagai 34-39 detik untuk lebih dari 60 detik saat ia diberi ketoconazole 400 daily.4 mg dalam satu penelitian
kohort pada pasien yang memakai acenocoumarol atau phenprocoumon, ketoconazole topikal tidak secara signifikan
meningkatkan risiko relatif lebih antikoagulan (INR lebih besar dari 6; risiko relatif 1,1, kisaran 0,3-4,3). Namun,
angka ini harus ditafsirkan dengan hati-hati karena didasarkan pada dua patients.5
Mekanisme
Pada tikus, 6 ketoconazole potensial efek antikoagulan dari acenocoumarol, tetapi pada dosis yang lebih tinggi dari
'miconazole', (p.388). Sekarang diketahui bahwa ketoconazole adalah inhibitor sitokrom P450 isoenzim CYP3A4,
tetapi isoenzim ini hanya memiliki peran kecil di 'metabolisme warfarin' (p.358), khususnya kurang aktif R-isomer.
Pentingnya dan manajemen
Informasi tentang interaksi ini tampaknya terbatas pada laporan yang dikutip. Its umum pentingnya dan kejadian
karena itu pasti, tapi mungkin cukup kecil. Namun, tampaknya bijaksana untuk memantau respon antikoagulan dari
setiap pasien yang diberikan kedua obat, terutama orang tua, untuk memastikan bahwa antikoagulasi berlebihan
tidak terjadi.

Coumarins and related drugs + Azoles; Miconazole

The anticoagulant effects of acenocoumarol, and warfarin can be markedly increased if miconazole is given
orally as an oral (buccal) gel, and bleeding can occur. Oral miconazole has also been reported to interact with
ethyl biscoumacetate, fluindione, phenindione and tioclomarol in a few reports. The interaction has also
rarely been seen in some women using intravaginal miconazole, and in those using a miconazole cream on
skin. In one cohort study, use of oral miconazole markedly increased the risk of overanticoagulation with
acenocoumarol and phenprocoumon, whereas intravaginal miconazole caused a non-statistically significant
minor increase, and cutaneous miconazole barely increased the risk.
Clinical evidence
(a) Oral gel
In one early report, a patient with a prosthetic heart valve and stabilised on warfarin developed blood blisters and bruised easily
12 days after starting miconazole gel 250 g four times a day for a presumed fungal mouth infection. Her prothrombin
time ratio had risen from less than 3 to about 16. She was subsequently restabilised in the absence of miconazole on her former
dose of warfarin.1 Numerous other cases of this interaction with warfarin have been reported, and, where stated, often involved
the use of 5 mL (125 mg) of the gel four times daily for oral candidiasis.2-10 One case of an increase in INR to 11.4 with frank
haematuria and spontaneous bruising was reported in a women who had used 30 g of non-prescription miconazole (Daktarin)
over 8 days (estimated daily dose of 75 mg).7 In 1996, the New Zealand Centre for Adverse Reactions Monitoring reported 5
patients taking warfarin whose INRs rose from normal values to between 7.5 and 18 within 7 to 15 days of starting to use
miconazole oral gel.5 In 2002, the Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC) stated that they had
received 18 reports of this interaction. In the 17 cases for which it was documented, the INR was above 7.5. Eight of the cases
had bleeding complications, 9 required vitamin K, and 5 fresh frozen plasma. 11 A few similar cases have also been reported for
acenocoumarol12-14 or fluindione15 with miconazole oral gel. In addition, in one cohort study in patients taking acenocoumarol
or phenprocoumon, use of oral miconazole (form and doses not stated) markedly increased the risk of over-anticoagulation (INR
greater than 6: adjusted relative risk 36.6; range 12.4 to 108). When analysed separately, the adjusted relative risk was higher for
acenocoumarol than phenprocoumon (35.1 versus 16.5).16
(b) Tablets
In a study in 6 healthy subjects, miconazole 125 mg daily for 18 days (in the form of tablets) caused a very marked fivefold
increase in prothrombin time response to a single dose of warfarin given on day 3. In addition, there was a threefold increase in
the AUC of warfarin, with S-warfarin most affected (fourfold), and R-warfarin increased 1.7-fold.17 In one early case report with
warfarin, one patient with a prosthetic heart valve and stabilised on warfarin was found to have a prothrombin time ratio of 23.4
within 10 days of starting miconazole tablets 250 mg four times a day for a suspected fungal diarrhoea. He developed two
haematomas soon after both drugs were withdrawn, and was subsequently restabilised, in the absence of miconazole, on his
former dose of warfarin.1 The Centres de Pharmacovigilance Hospitalire in Bordeaux have on record 5 cases where miconazole
(oral doses of 500 mg daily, where stated; form not mentioned) was responsible for a marked increase in prothrombin times
and/or bleeding (haematomas, haematuria, gastrointestinal bleeding) in patients taking acenocoumarol (2 cases),
ethyl biscoumacetate (1 case), tioclomarol (1 case) and phenindione (1 case).18 Other cases and reports of this interaction
involving acenocoumarol have been described elsewhere.19-21
(c) Skin creams
An 80-year-old man stabilised on warfarin with an INR of 2.2 to 3.1 was found to have an INR of 21.4 at a routine check 2
weeks after starting to use miconazole cream for a fungal infection in his groin. He showed no evidence of bruising or bleeding.22
In 2001, Health Canada reported that they had on record a case of an 80-year-old man taking warfarin and using topical
miconazole who had a cerebral vascular accident, although this case was complicated by multiple medical conditions and
medications.23 In 2002, the Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee stated that they had received one report of
an interaction involving topical miconazole cream.11 In one cohort study in patients taking acenocoumarol or phenprocoumon,
use of topical miconazole was associated with a small increased risk of over-anticoagulation (INR greater than 6: adjusted
relative risk 1.4) but this was not statistically significant. Note that this was markedly less than the increased risk seen with oral
miconazole (relative risk 36.6).16
(d) Vaginal dose forms
In 1999, the Netherlands Pharmacovigilance Foundation LAREB reported 2 elderly women patients taking acenocoumarol
whose INRs rose sharply and rapidly when they were given a 3-day course of 400-mg miconazole pessaries.24 Another report
describes the development of bruising and an INR of about 9.78 in a 55-year-old woman taking warfarin on the third day of
using 200-mg miconazole pessaries. For a subsequent course of intravaginal miconazole 100 mg daily for 7 days, the dose of
warfarin was decreased by 28%, and her INR was 3.27.25 Yet another report describes haemorrhage of the kidney in a 52-year old
woman taking warfarin after she used vaginal miconazole for 12 days.23 In one cohort study in patients taking acenocoumarol
or phenprocoumon, use of vaginal miconazole was associated with a small increased risk of over-anticoagulation (INR greater
than 6: adjusted relative risk 4.3) but this was not statistically significant. Note that this was markedly less than the increased risk
seen with oral miconazole (relative risk 36.6).16
Mechanism
There is evidence that miconazole is a very potent inhibitor of the metabolism of S-warfarin by the cytochrome P450 isoenzyme
CYP2C9, and that it also inhibits the metabolism of R-warfarin to a lesser extent.17 Even low oral doses of miconazole (125 mg
daily) markedly inhibit warfarin metabolism, so it is not surprising that prescription doses of miconazole oral gel (480 to 960 mg
daily) interact, since this is swallowed after retaining in the mouth. Very unusually, absorption of miconazole from the vagina
(see also comments below) and even exceptionally through the skin, can result in increased anticoagulant effects.
Importance and management
The interaction of miconazole oral gel and miconazole tablets with and coumarin anticoagulants is a very well established and
potentially serious interaction. Most of the reports are about warfarin or acenocoumarol, but many other oral anticoagulants have
been implicated. In some cases the bleeding has taken 7 to 15 days to develop, 1,3,18 whereas others have bled within only 3
days.20,25 Raised INRs have been seen even sooner. Usual prescription doses of miconazole oral gel [5 to 10 mL (120 to 240 mg)
four times daily] should therefore not be given to patients taking any oral anticoagulant unless the prothrombin times can be
closely monitored and suitable dosage reductions made. Given the very large increased relative risk of over-anticoagulation seen
in one cohort study, the authors suggest that the concurrent use of oral miconazole and coumarins should be discouraged. 16 The
interaction has been seen with a lower oral dose of about 75 mg daily (one 30 g tube given over 8 days), which is not surprising
in the context of the pharmacokinetic study, and suggests that patients taking oral anticoagulants should also avoid using non-
prescription miconazole. Nevertheless, the UK patient information leaflet for non-prescription Daktarin oral gel contains no
specific cautions regarding anticoagulants.26 Nystatin and amphotericin are possible alternative antifungals to miconazole for
mouth infections. An interaction with intravaginal miconazole would not normally be expected because its systemic absorption
is usually very low (less than 2%) in healthy women of child-bearing age.27 However, the reports cited above show that
significant absorption could apparently occur in a few patients with particular conditions (possibly in postmenopausal women
with inflamed vaginal tissue), which allows an interaction to occur. Appropriate monitoring is therefore needed even with this
route of administration in potentially at-risk women.
Topical (cutaneous) miconazole would also not be expected to interact, but the few reports cited shows that some caution might
be warranted.

Kumarin dan obat terkait + azoles; miconazole

Efek antikoagulan dari acenocoumarol, dan warfarin dapat meningkat tajam jika miconazole diberikan secara oral
sebagai (bukal) gel lisan, dan perdarahan dapat terjadi. miconazole Oral juga telah dilaporkan untuk berinteraksi
dengan etil biscoumacetate, fluindione, phenindione dan tioclomarol dalam beberapa laporan. Interaksi ini juga
jarang terlihat di beberapa wanita menggunakan miconazole intravaginal, dan mereka yang menggunakan krim
miconazole pada kulit. Dalam satu penelitian kohort, penggunaan miconazole lisan nyata meningkatkan risiko
overanticoagulation dengan acenocoumarol dan phenprocoumon, sedangkan miconazole intravaginal menyebabkan
peningkatan minor non-signifikan secara statistik, dan miconazole kulit hampir tidak meningkatkan risiko.
bukti klinis
(A) gel Oral
Dalam satu laporan awal, pasien dengan katup jantung prostetik dan stabil pada warfarin dikembangkan lecet darah
dan memar mudah 12 hari setelah memulai miconazole gel 250 g empat kali sehari untuk infeksi mulut jamur
diduga. Rasio waktu protrombin nya meningkat dari kurang dari 3 sampai sekitar 16. Dia kemudian restabilised
dengan tidak adanya miconazole pada mantan dosis nya warfarin.1 Banyak kasus lain dari interaksi ini dengan
warfarin telah dilaporkan, dan, di mana dinyatakan, sering terlibat penggunaan 5 mL (125 mg) dari gel empat kali
sehari selama candidiasis.2-10 lisan satu kasus peningkatan INR menjadi 11,4 dengan hematuria frank dan memar
spontan dilaporkan dalam wanita yang telah menggunakan 30 g non resep miconazole (Daktarin) selama 8 hari
(perkiraan dosis harian 75 mg) 0,7 pada tahun 1996, Pusat Selandia Baru Pemantauan Efek samping dilaporkan 5
pasien yang menggunakan warfarin yang INR naik dari nilai normal menjadi antara 7,5 dan 18 dalam waktu 7
sampai 15 hari dari mulai menggunakan gel.5 lisan miconazole pada tahun 2002, Australia Adverse Drug Reactions
Komite Penasehat (ADRAC) menyatakan bahwa mereka telah menerima 18 laporan dari interaksi ini. Dalam 17
kasus untuk yang didokumentasikan, yang INR di atas 7,5. Delapan dari kasus memiliki komplikasi perdarahan, 9
diperlukan vitamin K, dan 5 plasma.11 fresh frozen Beberapa kasus serupa juga telah dilaporkan untuk
acenocoumarol12-14 atau fluindione15 dengan gel lisan miconazole. Selain itu, dalam satu penelitian kohort pada
pasien yang memakai acenocoumarol atau phenprocoumon, penggunaan miconazole oral (bentuk dan dosis tidak
disebutkan) nyata meningkatkan risiko over-antikoagulan (INR lebih besar dari 6: disesuaikan risiko relatif 36,6;
rentang 12,4-108). Ketika dianalisis secara terpisah, risiko relatif disesuaikan lebih tinggi untuk acenocoumarol dari
phenprocoumon (35,1 vs 16,5) 0,16
(B) Tablet
Dalam sebuah penelitian di 6 mata pelajaran yang sehat, miconazole 125 mg setiap hari selama 18 hari (dalam
bentuk tablet) menyebabkan sangat ditandai lima kali lipat peningkatan protrombin waktu respon untuk dosis
tunggal warfarin diberikan pada hari 3. Selain itu, ada tiga kali lipat a peningkatan AUC warfarin, dengan S-
warfarin paling terpengaruh (empat kali lipat), dan R-warfarin meningkat 1,7-fold.17 dalam satu laporan kasus awal
dengan warfarin, satu pasien dengan katup jantung prostetik dan stabil pada warfarin ditemukan memiliki rasio
waktu protrombin 23,4 dalam waktu 10 hari dari mulai tablet mikonazol 250 mg empat kali sehari untuk diare jamur
dicurigai. Ia mengembangkan dua hematoma segera setelah kedua obat ditarik, dan kemudian restabilised, dengan
tidak adanya miconazole, mantan dosis nya warfarin.1 The Centres de Pharmacovigilance Hospitalire di Bordeaux
memiliki rekor 5 kasus di mana miconazole (dosis oral 500 mg harian, di mana dinyatakan, bentuk tidak disebutkan)
yang bertanggung jawab untuk peningkatan yang ditandai dalam protrombin kali dan / atau perdarahan (hematoma,
hematuria, perdarahan gastrointestinal) pada pasien yang memakai acenocoumarol (2 kasus),
etil biscoumacetate (1 kasus), tioclomarol (1 kasus) dan phenindione (1 kasus) .18 kasus dan laporan dari interaksi
ini melibatkan acenocoumarol lain telah dijelaskan elsewhere.19-21
(C) krim Kulit
Seorang pria 80 tahun stabil pada warfarin dengan INR dari 2,2-3,1 ditemukan memiliki sebuah INR 21,4 pada
pemeriksaan rutin 2 minggu setelah mulai menggunakan krim miconazole untuk infeksi jamur di pangkal pahanya.
Dia tidak menunjukkan bukti memar atau bleeding.22 Pada tahun 2001, Kesehatan Kanada melaporkan bahwa
mereka memiliki catatan kasus seorang pria 80-tahun mengambil warfarin dan menggunakan miconazole topikal
yang mengalami kecelakaan pembuluh darah otak, meskipun kasus ini rumit oleh beberapa kondisi medis dan
medications.23 pada tahun 2002, Australia Efek samping Obat Komite Penasehat menyatakan bahwa mereka telah
menerima satu laporan dari interaksi yang melibatkan topikal miconazole cream.11 dalam satu penelitian kohort
pada pasien yang memakai acenocoumarol atau phenprocoumon, penggunaan miconazole topikal dikaitkan dengan
peningkatan risiko kecil lebih-antikoagulan (INR lebih besar dari 6: disesuaikan risiko relatif 1,4) tapi ini tidak
signifikan secara statistik. Perhatikan bahwa ini adalah nyata kurang dari peningkatan risiko dilihat dengan
miconazole oral (risiko relatif 36,6) 0,16
(D) bentuk dosis vagina
Pada tahun 1999, Belanda Pharmacovigilance Yayasan LAREB dilaporkan 2 pasien wanita tua mengambil
acenocoumarol yang INR meningkat tajam dan cepat ketika mereka diberi kursus 3-hari miconazole 400-mg
pessaries.24 Laporan lain menjelaskan pengembangan memar dan INR sekitar 9,78 pada wanita 55 tahun
mengambil warfarin pada hari ketiga menggunakan 200-mg pessaries miconazole. Untuk kursus berikutnya
miconazole intravaginal 100 mg sehari selama 7 hari, dosis warfarin mengalami penurunan sebesar 28%, dan INR
nya 3.27.25 Namun laporan lain menggambarkan perdarahan dari ginjal pada wanita berusia 52 tahun mengambil
warfarin setelah dia digunakan miconazole vagina selama 12 days.23 dalam satu penelitian kohort pada pasien yang
memakai acenocoumarol atau phenprocoumon, penggunaan miconazole vagina dikaitkan dengan peningkatan risiko
kecil lebih-antikoagulan (INR lebih besar dari 6: disesuaikan risiko relatif 4,3) tapi ini secara statistik tidak penting.
Perhatikan bahwa ini adalah nyata kurang dari peningkatan risiko dilihat dengan miconazole oral (risiko relatif 36,6)
0,16
Mekanisme
Ada bukti bahwa miconazole adalah inhibitor yang sangat kuat dari metabolisme S-warfarin oleh sitokrom P450
isoenzim CYP2C9, dan bahwa hal itu juga menghambat metabolisme R-warfarin ke extent.17 lebih rendah Bahkan
rendah dosis oral miconazole (125 mg harian) nyata menghambat metabolisme warfarin, sehingga tidak
mengherankan bahwa dosis resep dari gel lisan miconazole (480-960 mg setiap hari) berinteraksi, karena ini ditelan
setelah mempertahankan dalam mulut. Sangat luar biasa, penyerapan miconazole dari vagina (lihat juga komentar di
bawah) dan bahkan sangat melalui kulit, dapat menghasilkan peningkatan efek antikoagulan.
Pentingnya dan manajemen
Interaksi miconazole lisan gel dan miconazole tablet dengan dan antikoagulan coumarin adalah interaksi yang
sangat mapan dan berpotensi serius. Sebagian besar laporan sekitar warfarin atau acenocoumarol, tetapi banyak
antikoagulan oral lainnya telah terlibat. Dalam beberapa kasus pendarahan telah mengambil 7 sampai 15 hari untuk
berkembang, 1,3,18 sedangkan yang lain telah berdarah dalam waktu hanya 3 days.20,25 Dibesarkan INR telah
dilihat lebih cepat. dosis resep biasa gel lisan miconazole [5 sampai 10 mL (120-240 mg) empat kali sehari] itu tidak
boleh diberikan kepada pasien mengkonsumsi antikoagulan kecuali kali protrombin dapat dimonitor dan
pengurangan dosis yang cocok dibuat. Mengingat risiko relatif meningkat sangat besar over-antikoagulasi terlihat di
salah satu penelitian kohort, penulis menyarankan bahwa penggunaan bersamaan miconazole lisan dan kumarin
harus discouraged.16 Interaksi telah dilihat dengan dosis oral lebih rendah dari sekitar 75 mg per hari ( satu tabung
30 g diberikan selama 8 hari), yang tidak mengejutkan dalam konteks studi farmakokinetik, dan menunjukkan
bahwa pasien yang memakai antikoagulan oral juga harus menghindari penggunaan non-resep miconazole. Namun
demikian, Inggris pasien informasi leaflet untuk non-resep Daktarin gel lisan tidak berisi peringatan khusus
mengenai anticoagulants.26 Nistatin dan amfoterisin yang mungkin antijamur alternatif untuk miconazole untuk
infeksi mulut. Interaksi dengan miconazole intravaginal biasanya tidak diharapkan karena penyerapan sistemik yang
biasanya sangat rendah (kurang dari 2%) pada wanita sehat age.27 anak-bearing Namun, laporan yang dikutip di
atas menunjukkan bahwa penyerapan signifikan bisa tampaknya terjadi dalam beberapa pasien dengan kondisi
tertentu (mungkin pada wanita postmenopause dengan jaringan vagina meradang), yang memungkinkan interaksi
terjadi. monitoring yang tepat karena itu diperlukan bahkan dengan rute ini administrasi di berpotensi berisiko
perempuan.
Topikal (kulit) miconazole juga tidak akan diharapkan untuk berinteraksi, tetapi beberapa laporan menyebutkan
menunjukkan bahwa hati-hati mungkin diperlukan.
juga tidak akan diharapkan untuk berinteraksi, tetapi beberapa laporan menyebutkan menunjukkan bahwa hati-hati
mungkin diperlukan.