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  • Oncogenes e Genes Supressores de Tumor

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    Raíla Soares
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    Oncologia Molecular

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    Oncogenes e Genes Supressores cle Tumor INTRODUGAO cancer é uma doenga genética cua iniciago e progres- so envolvem passos nos quais 0 DNA acumula uma série de lesdes. Dentre as evidéncias experimentais que corrobo- ram esta teoria esté o fato de que a célula cancerosa é capaz, de transmitir as suas caracteristicas fenotipicas para as o&- Iulas “filhas”"*, Algm disto, a cariotipagem de tumores dedi ferentes origens levou 2 identificagdo de aberragdes cromos- sOmicas recorrentes, fato que evidencia a presenga de rear- ranjos no genoma celular. Estas alteragdes genéticas afetam diferentes passos nas vias que regulam 0s processos de pro- liferagdo celular, diferenciagao e sobrevivéncia. O processo de oncogénese resultante destas alteragées culmina com 0 crescimento de sucessivas populagdes ou clones celulares nas quais as mutagBes se acumularam, em um process de- nominado de expansio clonal. Desta maneira hoje se acredita que o cancer é o resultado de alteragdes estruturais e/ou funcionais de alguns genes cuja fungdo € controlar 0 cres- Ricardo Luis Alves Silva cimento normal ea diferenciagio das eélulas que compoem 0 organism, As alteragdes genéticascitadas envolvem tan- to a amplificagio e ativagio de proto-oncogenes quanto mu- tagdes que levam & perda e/ow 3 inativagao dos alelos de ge~ nes supressores de tumor. ATabela 3.1 sumariza as princpais caracteristicas dos oncogenes e genes supressores de tu- ‘mor, Uma ou-mais mutagBes podem ser herdadas ou po- ddem surgir como conseqiéncia da exposigio a carcinégenos, ambientais ou a agentes infecciosos. ONCOGENES VIRAIS Estima-se que os virus contribuam para o surgimento de aproximadamente 20% de todos os céinceres humanos e, em alguns tumores, como cfncer de cérvix uterino e hepatocar- cinoma, os virus sio o principal agente causal’. Os oncoge- nes so formas alteradas dos proto-oncogenes, genes envol- vidos no controle da proliferagio celular, que podem diferir tanto na estrutura quanto na fungio da protefna codificada aS res de Tumor ceils oe as Miu de sero sta noosa a Ur a nar sen Fungo do alelo mutante Assoclado com sindromes de c&ncer herecitario ‘MutagBes somaticas contibuem para o desenvolvimento Sm do cancer ‘Dominante:(ganho de fungéo) Raramente (proto-oncogene RET) Recessiva (perda de fungao) Frequentemente sim | 29 pelo seu homélogo normal e que estio envolvides no pro- cesso de transformagio maligna’. Os oncogenes foram ini- Imente identificados em virus capazes de induzir tumo~ res em animais ou de transformar ¢élulas cultivadas in vitro. Os retrovirus (virus cujo material genético & compos- to por RNA que é transcrito reversamente em DNA nas ccélulas infectadas) podem carrear genes altamente homé- logos aos proto-oncogenes celulares que no contexto da infeego viral desencadeiam o processo de transformagao, maligna’ ‘Os oncogenes presentes no genoma viral recebem a de- . signago v-onc (oncogenes virais) engiianto aqueles presen tes no nécleo de eélulas animais so chamados de c-onc (on- cogenes celulares). Um oncogene incorporado ao genoma retroviral difere em virios aspectos do seu proto-oncogene ccelular correspondente. Oncogenes virais sio expressos em nfveis mais altos do que proto-oncogenes celulares, uma vez. que estZo sob o controle de.um promotor viral e, em alguns casos, sfo transcritos em células onde, em condigdes nor~ ‘mais, no é observada a sua expressio (Figs. 3.14 e B). No aso dos oncogenes celulares, 0 aumento da expressio ‘genica é suficiente para converter um proto-oncogene em um oncogene levahdo & transformagdo celular’? (Fig. 3.1). ‘Além de alteragées no nfvel de expressio, um outro me- canismo de ativagio dos proto-oncogenes ¢ a geragio de proteinas de fustio com atividade oncogénica. Este mecanis~ mo € abordado em detalhes mais adiante, nesse capitulo. O ‘oncogene viral v-raf, presente em um virus causador de sar- ‘comas em murinos, é expresso como uma proteina de fusio ra qual a sua extremidade amino-terminal foi deletada. Esta delecdo resulta na perda de dominios regulatérios necess4- rios para a regulago da atividade quinase da proteina RAF. resultado desta recombinagao € a ativagio constitutiva da proteina codificada pelo oncogene v-raf ocasionando um au- ‘mento na proliferago celular, 0 que resulta transformagio maligna" Enquanto os oncogenes retrovirais no possuem nenhu- ‘ma fungdo no cielo de replicagio viral, os oncogenes presen- tes em virus de DNA sto partes integrais do genoma viral, sendo essenciais para a sua replicagio e no possuem homé- ogos no genoma celular * MECANESMIOS DE ATIVACAO DOS ONCOGENES (CELULARES ‘As shecapties genéticas que levam a ativagio dos proto- oncogenes confess lms vantagem de crescimento a célu- Ja tumoral. Os mecanismos genéticos que resultam na ativa- 980 dos oncogenes mas seoplasias humanas sio: (1) muta- (Glo: (2) amplificagSe gsic: ¢ (3) rearranjos cromossémicos (Tabela 3 Muracio ‘As mutagSes ativam os proto-oncogenes através de alte- rages estruturais nas por eles codificadas. Estas alteragdes podem ocorrer tanto nas regides responsiveis pel regulagio da atividade quanto no dominio catalitico da pro- tefna. Diferentes tipos de mutagdo, tis como substituiglo de base, delegdes e insergies, s20 capazes de levar 3 ativagio dos proto-oncogenes. Porém, nos tumores humanos, © me~ canismo de ativago mais comumente encontrado é a subs- tituigdo de base, também conhecida como mutagdo pontual do tipo missense, que resulta na troca de um nico aminoé- cido dentro da proteina'* (Fig. 3.2). Estima-se que entre 15 e 20% dos tumores humanos de diferentes origens possuam mutagbes pontuais na familia dos proto-oncogenes RAS (K-RAS, H-RAS e N-RAS). Estas mu- tagdes esti ligadas & exposigao a carcinégenos, © a conse- (qléncia € a ativago constitutiva da fungio transdutora de sinal da proteina. Uma das mutagdes ativadoras descritas para a proteina RAS resulta na substituigdo de um aminos- cido na posigdo 12 da seqiiéncia protéica por glicina. Esta al- teragio causa uma pequena mudanga na estruturatridimen- sional da RAS, mas é suficiente para torné-la uma oncopro- tena, O resultado deste tipo de mutagao so moléculas pre- ERBE-1 ERBE2 a Us _, € of -™ Pratenasaniapoptcas BcL2 (6) ein intacellar Prices transutoras 6 sialc) Fatres de ranserg (4) = uye Fos. JUN AAA — 3.3 — Classes de proteinas que partcipam do controle do crescimento celular: O processo de tumorgénese pode resultar da ex- presséo de formas mutantes das seguintes classes de proteinas: (A) Falores de crescimento; () Receptores para fatores de cresci- | ‘mento; (C) Proteinas teansautoras de sinal;(D) Fatores de transcriedo; (E) Proteinas anlapoptsicas. Mutagdes que alteram a estrutu- ppertencentes a cada uma das classes ciladas. ‘expressdo destas proteinas geralmente so responsaveis pela geracdo de oncogenes. Séo incluidos exeriplos de prote/nas 33 ‘va dos tumores humanos (carcinoma de mama ¢ de ovirio, glioma, sarcomas)*". Os ligantes para estes receptores si0 protefnas ou hormOnios incluindo o Nerve Growth Factor (NGF), 0 Platelet-derived Growht Factor (PDGF) € 0 Epidermal Growth factor (EGF). Todos 08 RTKS possuem trés dominios: (a) um dom{nio extracelular que. possui o si- tio para a ligagao do fator de crescimento; (b) um tnioo do- minio transmembrana hidrof6bico; (c) um dominio in- ‘racitoplasmético que inclui a regido com a atividade de pro- teina tirosina-quinase"* (Figs. 3.3 e 3.4), O ligante induz a imerizagio dos RTKs e a atividade de protefna quinase de cada monémero fosforila um grupo de residuos de tirosin no dominio citoplasmético do outro receptor em um proceso

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