CUESTIONARIO

1. Cul es la relacin entre inmunologa y gentica?

La Inmunologa estudia los mecanismos por los cuales el organismo se defiende de la invasin
de sustancias extraas y que en conjunto se denominan "respuesta inmune". El principio
fundamental de esta respuesta es el reconocimiento de lo propio y lo extrao.

La respuesta inmune conlleva numerosas reacciones en cadena, que en principio son

beneficiosas para eliminar patgenos extraos; pero desgraciadamente no siempre juegan un
papel favorable. Los excesos, defectos o errores de la inmunidad causan enfermedades:
alergias, inmunodeficiencias o enfermedades autoinmunes.

La Gentica Clnica es un rea especfica de la sanidad que se ocupa de de las patologas

humanas relacionadas con factores genticos. Est implicada en diagnstico, prevencin,
tratamiento, seguimiento e investigacin de enfermedades genticas, heredadas o no. A
diferencia de otras especialidades sanitarias, la gentica debe responder no solo a los
enfermos sino tambin a sus familias y a individuos sanos en riesgo de padecer o transmitir
una enfermedad con componente gentico.

El sistema inmune tiene muchos vnculos con la gentica y la herencia; esta asociacin se da
porque cualquier sustancia o compuesto que produzca un organismo, es un antgeno potencial
cuando es reconocido como extrao por el sistema inmune de otro organismo, sea este de la
misma o de diferente especie. La produccin de protenas que potencialmente pueden ser
antignicas estn ligadas al genotipo del individuo. La capacidad de responder y el tipo e
intensidad de respuesta a antgenos tambin ha sido demostrado que estn correlacionados
con el genotipo del individuo en cuestin, as como deficiencias en las respuestas inmunes
pueden estar asociadas con mutaciones o polimorfismos genticos que resultan en la
susceptibilidad a enfermedades infecciosas.

El sistema inmunolgico desempea la funcin ms importante en la respuesta a las

enfermedades. Un sistema tan complejo como ste, involucra a muchos componentes que son
dirigidos por una extensa red gentica. As tenemos que mientras el genoma inmunolgico no
muestra mecanismos genticos ms reactivos que el genoma como un todo, ciertas porciones
de este s lo hacen, especialmente el Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC en
ingls). El MHC es una regin dinmica que justifica consideracin durante el estudio de la
biologa molecular que sirve de base a la enfermedad. Este artculo sirve como un repaso del
funcionamiento bsico del sistema inmunolgico y analiza el modo en que ciertas
caractersticas genticas nicas, funcionales y evolutivas del sistema inmunolgico tienen
repercusin en su relacin con la biologa molecular.

En poblaciones humanas hay dos formas de la glicoprotena, estas formas se denominan M y N.

Los individuos pueden presentar un tipo (LMLM o LNLN) o las dos a la vez (LMLN). La herencia
de esta glicoprotena es codominante. El sistema MN se encuentra bajo el control de un locus
autosmico situado en el cromosoma 4. Los antgenos A y B son distintos de los antgenos M y
N y se encuentran el bajo control de un gen diferente (localizado en cromosoma 9). En la
especie humana, los individuos pueden tener antgeno A, antgeno B, antgenos A y B (son
codominantes) o ninguno de los antgenos en el caso del fenotipo 0. La especificidad de los
antgenos A y B se basa en el azcar terminal del grupo carbohidrato. Casi todos los individuos
tienen la sustancia H a la que se aaden los azcares terminales. La sustancia H est
compuesta por tres tipos de azcares: galactosa, N-acetilglucosamina y fucosa. El alelo IA es
responsable de una enzima que puede aadir N-acetilgalactosamina a la sustancia H. El alelo
IB puede aadir galactosa. Los heterocigotos IAIB pueden aadir N-acetilglucosamina y
tambin galactosa. Los individuos de tipo sanguneo 0, no pueden aadir ningn azcar, solo
tienen la sustancia H. La situacin de alelo I0 es especial. Los individuos I0I0 no tienen la
actividad glucosiltransferasa y no pueden modificar la sustancia H. El anlisis del ADN de este
alelo muestra un cambio congruente que es especial, comparando con la secuencia con los
otros alelos. Este cambio es la delecin de un nucletido al inicio de la secuencia codificante,
que provoca una mutacin de cambio de fase. Se transcribe un mRNA completo, pero, durante
la traduccin, la fase de lectura cambia justo en el punto de la delecin, contina fuera de la
fase unos 100 nucletidos y se encuentra con el codn de terminacin. Esto produce la
terminacin prematura de la cadena polipeptdica, obtendindose un producto que no es
funcional. La base molecular para estos fenotipos antignicos es el resultado de las mutaciones
en el gen que codifica la enzima glucosiltransferasa.

Las asociaciones entre sistema inmune y gentica son amplias, interdependientes y complejas.
Siendo los eventos de reconocimiento y respuesta inmune afectados directamente por la
informacin gentica del individuo u hospedero. Es clara la evidencia que demuestra que el
genotipo del microorganismo o patgeno resulta importante en modular la respuesta inmune
del hospedero, pero otros factores medioambientales tambin afectan el resultado final de
todo el proceso de respuesta. El genotipo de un individuo contiene y dicta la informacin para
la sntesis proteica y de otras molculas que pueden comportarse como antgeno cuando son
reconocidos como extraos por el sistema inmune de otro individuo. Actualmente la
investigacin busca y ha encontrado marcadores moleculares asociados con susceptibilidad al
desarrollo de enfermedades; tales estudios redundan en el conocimiento de causas,
prevencin y tratamiento de las mismas.

Genoma Inmunolgico

El nmero de genes dedicado al sistema inmunolgico proporciona una visin de la

importancia, complejidad, y evolucin de la defensa. El genoma inmunolgico debera
comprender una porcin considerable del genoma humano puesto que la defensa es una
funcin esencial para mantener la vida. La estimacin de la proporcin de genes inmunolgicos
en el genoma humano va entre 1 y 10% (1) en que la mayora de los mamferos dedican
alrededor de un 5% de sus genomas a la defensa (2).

Este concepto puede ilustrarse a travs de una analoga al porcentaje del producto nacional
bruto gastado en defensa. Mientas los gastos en defensa van de un 11,4% (Omn) a un 4,06%
(Estados Unidos) y a un 0,11% (Bermuda) (3), el genoma humano dedica aproximadamente
7,32% de su contenido de codificacin proteca a molculas relacionadas con lo inmunolgico
(4). Estas diferencias demuestran los variados niveles de importancia colocados en defensa con
relacin a la amenaza percibida, que flucta en torno a un ptimo. En esta analoga, el genoma
humano se compara al producto nacional bruto de Israel (7,3%) y al de Irak (8,4%).

En un contexto biolgico, el porcentaje del genoma dedicado a la inmunidad difiere

notablemente entre especies relacionadas, concretamente entre el ratn, el hombre, el
Anopheles y Drosophilia (6), de acuerdo con una seleccin reciente. Hay tambin sugerencias
de que los loci inmunolgicos estn entre los ms variables en nmero y secuencia, de acuerdo
con la seleccin relacionada con las diferencias entre carga patgena y tipo. La gran diferencia
en el nmero de genes observado entre los genes de inmunidad innata del Anopheles y
Drosophila podran sealar presiones selectivas y las ventajas de la expansin peridica de
genes (7).

2. Qu significa el paradigma un gen, una protena?

La relacin entre genes y protenas ha sido un campo muy activo en biologa molecular desde
el propio descubrimiento de los genes, y lo sigue siendo en la actualidad. A mediados del siglo
XX, aun antes de descubrir la naturaleza y estructura del ADN, se comenz a formar la idea de
que un gen constitua un fragmento de informacin que serva para codificar una protena,
responsable a su vez de un carcter hereditario.

Los hongos mutantes

En 1941, la publicacin de una serie de experimentos realizados por George Wells

Beadle (1903 1989) y Edward Lawrie Tatum (1909-1975) abrieron la puerta a esta hipteis,
que en poco tiempo pas a ser considerada uno de los paradigmas de la gentica. Beadle y
Tatum expusieron cepas del hongo Neurospora crassa a radiacin de rayos X para obtener
mutaciones en diferentes pasos de las rutas metablicas. Las estirpes irradiadas fueron
cruzadas con estirpes normales, obteniendo as una gran cantidad de esporas, normales y
mutantes.

Experimentos de Beadle y Tatum (1941). Imagen: Dpto. Gentica. Universidad Complutense de

Madrid.

El siguiente paso consisti en sembrar, con una nica espora, cientos de cultivos con medio
completo (es decir, con todos los nutrientes necesarios para el crecimiento), obteniendo as un
elevado nmero de cultivos donde todos los individuos de cada uno de ellos procedan de un
nico progenitor, fuera mutante o normal. A continuacin, replicaron estos cultivos en medio
mnimo, donde nicamente pueden crecer las estirpes normales que poseen las rutas
metablicas completas para sintetizar todos los materiales necesarios para el crecimiento. Esto
les permiti identificar las cepas mutantes, dado que eran aquellas que no mostraban
crecimiento.

Habiendo seleccionado de esta forma aquellos cultivos con alguna mutacin, Beadle y Tatum
pasaron a determinar qu parte de la ruta era la afectada. Para ello, replicaron cada muestra en
un medio mnimo (donde no debera crecer ninguna), un medio completo (donde deberan
crecer todas), un medio mnimo con aminociodos (donde podran crecer aquellas que
tuvieran bloqueado un paso de la ruta de sntesis de aminocidos) y un medio mnimo con
vitaminas (donde podran crecer las que tuvieran bloqueado un paso en la ruta de sntesis de
vitaminas). Esto permiti a los investigadores identificar las mutaciones en alguna ruta de
sntesis de aminocidos o de vitaminas.

A continuacin, seleccionaron aquellos mutantes en las rutas de sntesis de aminocidos, y

replicaron los cultivos en 20 medios mnimos, donde a cada uno se le suministraba un tipo de
aminocido como suplemento. De esta forma, pudieron identificar aquellos mutantes que
tenan bloqueada la sntesis de cada aminocido, dado que eran los nicos capaces de crecer
en el medio suplementado con el aminocido en cuestin.

Los mutantes de la arginina

Un ltimo paso les llev a concretar an ms el tipo de mutacin: cultivaron los mutantes en
medios suplementados por distintos precursores de la sntesis del aminocido para el que
presentaban la mutacin, pudiendo identificar as an ms finamente el paso de la ruta
metablica bloqueado. As cultivaron mutantes que necesitaban arginina en medios mnimos
dotados de ornitina y citrulina (la arginina se puede sintetizar en el ciclo de la urea, donde la
arginina se forma a partir de citrulina y sta a partir de ornitina). Los experimentos revelaron
tres mutantes distintos para la arginina: los que eran capaces de crecer en presencia de
arginina, de citrulina o de ornitina, los que podan crecer en medios con arginina o citrulina,
pero no con ornitina, y los que nicamente podan crecer con arginina. Beadle y Tatum
llamaron arg1, arg2 y arg3 a estos mutantes, respectivamente.

Un gen, una enzima

Los resultados de estos experimentos les llevaron a confirmar lo propuesto nueve aos antes
por Hans Krebs y Kurt Henseleit cuando describieron el ciclo de la urea: la ornitina y la citrulina
deban ser precursores de la arginina, el producto final del proceso (dado que todos los
mutantes eran capaces de crecer en presencia de arginina), mientras que la ornitina deba ser
el primero, dado que los mutantes capaces de crecer en presencia de ornitina, tambin crecan
con citrulina, pero los que necesitaban citrulina no podan desarrollarse solo con ornitina.
Obviamente, la citrulina deba estar en un punto intermedio.

Esto explicara las tres mutaciones: arg1 deba tener bloqueado un paso previo a la sntesis de
ornitina, ya que poda desarrollarse con cualquier compuesto posterior; arg2 tendra
bloqueado el paso orntina->citrulina, pues no creca por mucho que se aportara la primera,
pero s con la segunda. Por ltimo, arg3 presentara un bloqueo del paso citrulina->arginina,
pues solo creca en medios complementado con esta ltima sustancia.

La conclusin obtenida a partir de todos estos resultados fue clara: hay una relacin directa
entre los genes y las enzimas que catalizan los procesos metablicos, demostrndose que la
mutacin de un gen origina la inactividad de la enzima y el fallo en la reaccin metablica que
controla. Esta hiptesis fue denominada un gen, una enzima, a pesar de desconocerse an
cul era la relacin entre el gen y la enzima.

No obstante, No fue hasta unos cuantos aos ms tarde, tras los trabajos de Pauling, Sanger y
finalmente Vernon Ingram, que en 1956 descubri que la diferencia entre la hemoglobina
normal (HbA) y la hemoglobina falciforme (HbS) se deba nicamente a un aminocido de un
total de 600, demostrando que el tipo de relacin gen-proteina era informacional, dado que
una alteracin en el primero produca un cambio de aminocido en el segundo.

Beadle y Tatum recibieron el Premio Nobel en 1958 por sus trabajos sobre los procesos
qumicos controlados por genes.

Rectificando: un gen, una protena

Los trabajos de Pauling, Sanger e Ingram, junto a otros descubrimientos, extendieron la

hiptesis enzimtica de Beadle y Tatum al resto de protenas, pasndose a denominar un gen,
una proteina, contribuyendo a establecer lo que se conoce como Dogma central de la
biologa molecular, el cual describe que el ADN es transcrito a un ARN mensajero y que ste
es traducido a una protena

Dogma central de la biologa molecular. Propuesta inicial de Crick (1970)

Esta cadena de investigaciones representa un ejemplo de cmo se puede llegar a deducir las
complejas caractersticas biolgicas de los organismos, incluyendo la codificacin y traduccin
de informacin qumica en elementos funcionales como enzimas, hormonas y otras protenas,
mediante una serie de experimentos correctamente ingeniados y desarrollados. En resumen,
un bonito cuadro del funcionamiento del mtodo cientfico.
Sin embargo, todo esto tambin nos ensea una leccin no menos importante: los resultados
cientficos, por slidos, contrastados y explicativos que sean, siempre son provisionales. Como
escribamos al principio del artculo, el dogmatismo no existe en la ciencia. Y es que, con toda
su elegancia, con toda su capacidad explicativa y con todas las pruebas acumuladas a su favor,
el concepto un gen, una protena result no ser tan exacto, debiendo corregirse
profundamente algunas dcadas despus, de igual forma que el Dogma central ha tenido
que ser reformulado ya varias veces debido a serias excepciones.

3. Cul es el mecanismo para que en los anticuerpos, un gen produzca muchas protenas?

La evolucin biolgica tiene como principales motores la variabilidad gnica y la

seleccin natural. La variabilidad gnica viene determinada por variaciones en la
secuencia del ADN de los organismos por diversos mecanismos: mutacin puntual,
recombinacin entre secuencias homlogas, inversiones gnicas,
transposicin, frameshift, inserciones, etc. Estos fenmenos producen mutaciones que
suponen desde pequeas variaciones fenotpicas hasta ganancia o prdida de
funciones completas.

Estos procesos que se nos antojan tericos, pueden ser observados en la

naturaleza? La verdad es que s, y no hay que ir demasiado lejos, basta con entender
como trabaja nuestro sistema inmune. Afortunadamente nuestro cuerpo es capaz de
producir anticuerpos contra sustancias exteriores, agentes que podran o bien
invadirnos (una bacteria o un virus) o bien envenenarnos (una toxina). Lo curioso es
que nuestra capacidad para producir anticuerpos parece infinita. Podemos producir
millones de variedades diferentes de anticuerpos. Ese dato es curioso, porque
despus de secuenciar el genoma humano se ha comprobado que poseemos
solamente 20.000 genes, sin embargo tenemos la capacidad de generar millones de
protenas diferentes frentes a otros tantos antgenos. Cmo es esto posible?
Solamente lo podemos entender en trminos evolutivos (mutacin + seleccin). Y este
fenmeno es cada vez mejor comprendido desde que Tonegawa empez a
desentraar la base molecular de la diversidad de los anticuerpos en la dcada de los
80 del pasado siglo.

El proceso explicado es pocas palabra consiste en una reorganizacin gnica, un

barajeo constante de las secuencias que codifican las diferentes subunidades de los
anticuerpos. Esto genera millones de variantes protecas (VARIABILIDAD GNICA que
produce variabilidad poblacional) que estn en constante vigilancia en nuestro plasma
sanguneo. Si alguno de estas variantes reacciona con un antgeno se produce su
seleccin y la proliferacin de la lnea celular que la lleva, para generar muchos ms
anticuerpos. El resto, a la larga ser eliminado (SELECCIN NATURAL).

Los anticuerpos son protenas plasmticas con una estructura comn que, sin
embargo, son capaces de reconocer y unirse a los ms diversos parsitos y
substancias patgenas, inactivndolas. Como protenas que son, la informacin para
su produccin est en los genes.
En general, a cada protena le corresponde un gen, por lo que originalmente se pens
que para los ms de cien millones de anticuerpos posibles corresponderan ms de
cien millones de genes diferentes. Estos genes habran sido seleccionados por la
evolucin para producir anticuerpos que hicieran frente a las infecciones naturales.

Los anticuerpos son producidos por clulas especializadas, llamadas linfocitos B, que
se desarrollan en la mdula de los huesos. La molcula de anticuerpo est formada
por dos protenas distintas, denominadas cadena ligera y cadena pesada. Un
anticuerpo maduro consta de la unin de dos cadenas pesadas con dos cadenas
ligeras, idnticas entre s. Diversos estudios han demostrado que estas cadenas
contienen dos tipos de regiones: una regin constante, la misma para todas, y una
regin variable, que difiere de cadena a cadena. La regin constante es la que
confiere las propiedades biolgicas comunes a los anticuerpos, mientras que la regin
variable es la encargada de detectar los diversos parsitos o substancias externas de
las que deben defendernos.
Esquema sencillo de la recombinacin V(D)J de las cadenas pesadas de
inmunoglobulina

RECOMBINACIN V(D)J
La recombinacin V(D)J es un mecanismo de recombinacin gentica que se da
en vertebrados por el cual se selecciona y ensambla al azar segmentos
de genes que codifican protenas especficas con papeles importantes en el sistema
inmunitario.1 Esta recombinacin especfica de localizacin genera un repertorio
diverso de receptores de linfocitos T (TCR) y molculas de inmunoglobulina (Ig) que
son necesarios para el reconocimiento de diversos antgenos bacterianos, vricos y
de parsitos, as como de clulas disfuncionales, como son las tumorales.
RECOMBINACIN V(D)J EN INMUNOGLOBULINAS
En los linfocitos B en desarrollo, el primer evento de recombinacin tiene lugar entre
un gen del segmento D y otro del segmento J del locus de la cadena pesada. Se
elimina el fragmento de ADN entre los segmentos seleccionados. Tras
esta recombinacin D-J se produce la unin con el gen V, a partir de una regin
"corriente arriba" del recientemente formado complejo DJ, para dar lugar a un
gen VDJ reorganizado. En ese momento tambin se elimina del genoma de la clula
cualquier otro gen que estuviera comprendido entre los segmentos V y D. Se genera
un transcrito primario (ARN sin splicing)que contiene la regin VDJ de la cadena
pesada, adems de las cadenas constantes y (C and C). (es decir, este transcrito
contiene los segmentos V-D-J-C-C). El ARN primario se procesa aadiendo una cola
de poliadenilacin (poly-A) despus de la cadena C y eliminando la secuencia entre el
segmento VDJ y las zonas constantes. La traduccin de este mARN produce la
cadena pesada de la protena Ig .
Las cadenas kappa () y lambda () de los loci de la cadena ligera de la
inmunoglobulina se reorganizan de un modo muy similar, excepto por que las cadenas
ligeras carecen de segmento D. En otras palabras, el primer paso de la recombinacin
en las cadenas ligeras implican la unin de las cadenas V y J para dar lugar un
complejo VJ tras la adicin de la cadena constante durante la transcripcin primaria.
La traduccin del mARN procesado de las cadenas kappa o lambda da lugar a la
formacin de una protena de cadena ligera Ig o Ig .
El ensamblaje de la cadena pesada Ig y una de las cadenas ligeras da lugar a la
produccin de la forma unida a membrana de la inmunoglobulina IgM que se expresa
en la superficie de los linfocitos B inmaduros. Una vez se ha reordenado con xito uno
de los alelos, se inhibe el reordenamiento de este gen en el otro cromosoma, lo que se
conoce como exclusin allica. Por otra parte, cuando se reordena una cadena
ligera, tambin se inhibe el reordenamiento del otro isotipo de cadenas ligeras, de
forma que solo se produzca uno, lo que se conoce como exclusin isotpica de
cadenas ligeras.

4. Cmo se relaciona la capacidad de respuesta y el tipo de intensidad de respuesta inmune

con el genotipo de cada individuo?

A continuacin, explicaremos algunos ejemplos: Antgenos de los grupos sanguneos, estos se

han clasificado en grupos sanguneos mayores y menores, de acuerdo a su capacidad
inmunognica cuando son transfundidos a un organismo receptor. Los grupos sanguneos
mayores son el sistema ABO, y el sistema Rh. Los grupos A y B se originan por la modificacin
de una molcula precursora denominada sustancia H, si la sustancia H no es modificada, este
individuo ser hemoclasificado como grupo sanguneo O.

Si se hereda la enzima N acetilgalactosaminiltransferasa se pegar N-acetilgalactosamina a la

sustancia H y se generar el grupo sanguneo A. S se hereda la enzima D-galactosiltransferasa
entonces ser catalizada la transferencia de galactosa a la sustancia H y se originar el grupo B.
Si el individuo ha heredado los genes que codifican para las dos enzimas entonces su grupo
sanguneo ser AB. Esta es la explicacin para que las personas de grupo sanguneo O sean
donantes universales, pues todos los dems grupos sanguneos tienen la molcula precursora
que es la molcula H y no es reconocida como extraa; as mismo las personas de grupo
sanguneo AB son llamadas receptores universales pues no reconocen como extraa ninguna
molcula ni A, ni B ni O.

Los antgenos Rh y en menor proporcin los antgenos ABO pueden estar involucrados en la
enfermedad denominada eritroblastosis fetal o enfermedad hemoltica del recin nacido
producida por incompatibilidad de grupo sanguneo en el embarazo.

En el primer embarazo ocurre sensibilizacin, es decir, el sistema inmune de la madre

reconoci o encontr por primera vez dichos antgenos y produce la respuesta inmune
primaria caracterizada produciendo gran cantidad de inmunoglobulina M. Esta
inmunoglobulina es una protena en su mayora pentamrica de gran tamao que no puede
atravesar placenta, de esta forma el feto y sus glbulos rojos no son alcanzados por los
anticuerpos producidos por la madre y el primer beb no tiene riesgo. Sin embargo, en un
segundo embarazo con las mismas condiciones de incompatibilidad, el sistema inmune de la
madre se encuentra sensibilizado y esta vez responder ms rpido (respuesta inmune
secundaria) y producir en mayor concentracin otro tipo de IgG, que es monomrica y tiene la
capacidad de atravesar placenta, por tal motivo existe riesgo inminente para el beb.

Por otro lado tenemos, Antgenos de Leucocitos Humanos (HLA), tambin denominado
complejo mayor de histocompatibilidad mencionado, existen tres clases: I, II y III. Las molculas
de clase I se encuentran en todas las clulas nucleadas del cuerpo, es muy poco probable que
otro individuo en la poblacin tenga esa misma combinacin expresada sobre sus membranas
celulares. Es la razn por lo que es difcil conseguir un donante compatible, la presencia de un
rgano donante con HLA muy diferente, conocida como extraa y esto desencadenar las
respuestas inmunes que pueden llevar la destruccin del rgano trasplantado.

El HLA tiene herencia dominante, cada molcula de HLA son heredadas desde sus padres y se
encuentra ligado de padres a hijos, por tanto es probable encontrar un donante en los
hermanos.

5. Cmo se puede explicar las diferencias entre individuos frente a la susceptibilidad a

enfermedades infecciosas?

Cualquier alteracin en un rgano, en procesos de maduracin celular, en molculas de

superficie o en molculas de sealizacin, puede conducir a una res- puesta inmune
inapropiada y, por consiguiente, a mayor susceptibilidad o incluso incapacidad de responder a
ciertos agentes infecciosos.

Alteraciones involucradas en la susceptibilidad:

 Genes involucrados en cascadas de activacin como el complemento, coagulacin o
inflamacin, pueden estar asociados con susceptibilidad a ciertas enfermedades o
infecciones.
Alteraciones en los niveles de expresin de lectinas tambin han sido asociadas con
deficiencias en respuesta inmune, tales como: Fibrosis qustica, hepatitis B crnica y
leishmaniasis visceral.
Se ha demostrado que existen protenas funcionales que son polimrficas y algunas de
estas variables a pesar de que cumplan con su funcin y se produzcan en el momento y
lugar adecuado, su presencia puede estar asociada con predisposicin a sufrir
patologas o alteraciones en la respuesta inmune.
El sistema HLA ha sido ampliamente analizado y en efecto se han encontrado ciertas
variantes allicas o polimorfismos de genes clase I y II asociados estadsticamente con
susceptibilidad a diversas enfermedades causadas por virus, bacterias, protozoarios y
helmintos; el desorden inflamatorio crnico, espondilitis anquilosante y su asociacin
con HLA B27 ha sido usado como modelo para estudiar dicha asociacin.

Los polimorfismos pueden ser tan pequeos como la variacin en un solo nucletido (SNP:
single nucleotide polymorphism) o inserciones/deleciones, que pueden estar ubicados en la
regin promotora o en la secuencia del gen y producir cambios conformacionales o tambin a
nivel de expresin de la protena. Incluso polimorfismos del HLA, son considerados
actualmente como determinantes en la respuesta a vacunas. As mismo, tambin existe amplia
evidencia de las relaciones de susceptibilidad o cronicidad de enfermedades con polimorfismos
en genes de citoquinas.

Un ejemplo es el caso bien datado histricamente que en 1845 emigr a Sudamrica un grupo
de 50 familias holandesas, con slo 367 individuos. A las dos semanas de su llegada haban
muerto el 50% a causa de fiebres tifoideas. A los 6 aos sucumbi un 20% adicional por la
fiebre amarilla. Los sobrevivientes se casaron entre s (en vez de hacerlo con los autctonos de
la regin, que hubiera "vigorizado" genticamente al grupo). Los descendientes actuales se
caracterizan por mostrar un repertorio muy limitado de haplotipos, seleccionados respecto de
la media de haplotipos de los holandeses de los Pases Bajos. Por lo que cuando por alguna
circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC, aumentan los riesgos de
enfermedades infecciosas en las poblaciones.

Los recientes avances de conocimiento de la relacin parsito-hospedero han permitido

establecer asociacin de genes con susceptibilidad a una enfermedad. Estos proyectos buscan
encontrar genes candidatos, mutaciones o polimorfismos en genes determinantes en
susceptibilidad a desarrollar una dolencia y en general stos han sido denominados
marcadores moleculares asociados a enfermedad. Encontrar estos marcadores es importante
porque puede ayudar a entender la etiologa de tales dolencias, evaluar y proponer medidas
preventivas, ayudar a dirigir el estudio y desarrollo de medicamentos y tratamientos ms
eficaces.