ON DE IMPULSOS EUROMUSCULAR musculares esqueléticas son inerva- snerviosas grandes y mielinizadas que on las grandes motoneuronas del asta médula espinal. Como se senalé en el cada fibra nerviosa se ramifica muchas fimula entre tres y varios cientos de wsoulares esqueléticas. La terminacién lece una unién, denominada union "con la fibra nerviosa cerca de su Yel potencial de accién viaja en ones hacia los extremos de Ja fibra ‘Con exeepcién de aproximadamente un fibras musculares, sdlo existe una de nes por fibra muscular. (iA FISIOLOGICA DE LA UNION NEUROMUS- APLACA MoTORA. La Figura 7-1A y B fg unién neuromuscular entre una fibra sagrande y una fibra muscular esquelética. del exiremo de la fibra nerviosa forman ode terminales nerviosos ramificados, an al interior de la fibra muscular, muedan por fuera de la membrana plas- Ja fibra muscular. E] conjunto de esta se denomina placa muotora. Esta revesti- omés ¢élulas de Schwann, que la atslan dos del entorno. igura 7-10 muestra un esquema de micros- lectrénica de la unién entre un terminal axo- APITULO @ Excitacién del misculo esquelético: A. Transmisién neuromuscular y B. Acoplamiento excitaci6n-contraccioén nal de una sola rama y la membrana de la fibra muscular, La invaginacion de la membrana se denomina depresion sindptica, y el espacio que existe entre el terminal y la membrana de la fibra, hendidura sindptica. Este espacio mide de 20 a 30 nandmetros y esta ocupado por una fina lamina de fibras reticulares esponjosas denominada lémina basal, a través de la cual difunde el liquido extra- celular, En el fondo de la excavacién existen nume- rasos pliegues mas pequenos denominados pliegues sindpticos 6 subneurales, que incrementan en gran medida la superficie en la que puede actuar el transmisor sinaptico. En los terminales axonales existen muchas mitocondrias que suministran energia, princi- palmente para la sintesis del transmisor excita- dor acetilcolina. La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma del terminal, pero se absorbe répida- mente a las numerosas pequefas vesiculas sindpticas, de las que en condiciones normales existen unas 300000 en los terminales de una unica placa motora. Ligada a la matriz de la lamina basal existen grandes cantidades de la enzima acedilcolinesterasa, capaz de destruir la acetilcolina. Secrecjén de acetiicolina por los terminales nerviosos Cuando un impulso nervioso aleanza la unién neuromuscular, se liberan aproximadamente 125 vesiculas de acetilcolina desde los terminales a la hendidura sinaptica. En la Figura 7-2, que muestra una visién a mayor aumento de la depresién sinp- 996 tatadol de fisiologia médica A Axsn Vaina de mielina Celuia taloglal , Ramss nervosay ‘\eminaies ‘iota, EN ictoos auusculares Baap ree un complejo prote‘es de gran tiene un peso molecular total de slejo est compuesto de cinco sub- 8, dos protetnas aifa y una prote- ygamama, Atraviesan todo el espesor se sitdan unas junto a tas otras lucto tubular. El conducto perma aio hasta que se wnen sendas moléculas ose muestra en la Figura 7-3: el canal de superior de la figura esta cerrado, mientras erior se ha abierto por la union de molé- tileolina. de acctileotina abicrto tiene un disime- panémetros aproximadamente, to cual ‘pare permitir que pasen par la aber- Ibs iones positivos importantes: sodio Ach 7.3, Conl de aceticuina. A, Estodo cerodts, B Ties is ja acaticoling, 6 cardi se he abierto por un bot eenformaciin. pemitiande que peneire rach fo enla fibre muscela’ y se produzca la centraccion due las compas negatives studios en ka boo del jaaian el paso de ones negatives. Excitacion del misculo esquelético 97 (Na), potasio (KK) y calcio (Ca). Por otra parte, Jos jones negativos no pasan por el canal; debido a que existen fuertes cargas negativas cn la boca del canal, En la practica, fluyen muchos mas iones de sodio que de otros ioncs a través de los canales de acetileolina por des razones. Primero, sdlo exis- ten dos jones positivos en concentraciones fo sufi- ciontenente elevadas como para ener gran impor- tancia, los iones de sodio en et kquids extracelular y los iones de potasio en el liquido intracelular Segundo, e} potencial fuertemente negativo del interior de la membrana muscular, de ~80 a ~90 inilivoltios, atrae a los jones de sodio cargados pogi- tivaiente al interior de la fibra, evitando al mismo tiempo la salida de iones de potasio cuando inten- tan salir al exterio Por tanto, como se muestra en la parte inferior de [a Figura 7-3, ef efecto prineipal de abrir los canales regulados por acetilcolina es permitir que penetren vn ef interior de la fibra grandes cantida- des de iones de sodio que Hevan consige numerosas cargas positivas, Esto crea un cambio local de potencial en la membrana de Ja fibra muscular, que se denomina potencial de placa motora, 8 su ve2, este potencial de placa motova inicia un potencial de accién en la membrana muscular, y asi causa la contraceién museular. DESTRUCCION DE LA ACETH.COLINS LIBERADA POR LA SCEMLCOLINESTERASA. La acetileolina, una vox liberada al espacio sinaptico, continta activan- do los receptores de acctilcolina mientras persiste en él. Sin embargo, se elimina rapidamente por dos mecanismos; 1) La mayor parte de {a agetilcotina es destruida por la enzima acetilcolinesterasa que esti unida principalmente a la lamina basal, la capa exponjosa de fino tejide conective que [lena la hen- didura sindptica, entre la terminal presindptica y la membrana muscular postsindptica. 2) Una pequera cantidad difunde fuera del espacio sinap- tico y, por tanto, deja de estar disponible para actuar sobre la fibra muscular. El corto lapso de tiompo que permanece la ace- tilcolina en la hendidura sinaptica (como maximo tunos pacos Thilisegundos) casi siempre hasta para excitar Ia fibya muscular. Después, la ripida elimi- nacién de la acctilcalina evita que ef niiseato se excite nucvamente despues de que la fibra se recu- ner del primer potencia) de accion. POTENCIAL DE PLACA MOTORA ¥ EXCITACION DE LA FIBRA MUSCULAR FSQUELETICA, La repentina Negads de iones de sodio al interior de la fibra mus- cular, cuando se abren los canales de aectileolina, hace que el potencial de membrana interno en la zona de la placa motora se eleve hacia la positivi- dad unos 50 a 75 milivoltios, con lo que se crea un. potencial local que se denomina potencial de placa matora, Si recordamos de} Capitulo 5 que un aumento brusco del poteneia! de membrana de més de 20.2 30 milivoltios basta normalmente paca ini-98 Tratado dé tisiologia médica ciar el efecto de retroalimentacién positiva de la activacién de los canales de sodio, puede compren- derse cémo el potencial de placa motora creado por la estimulacién por acetilcolina es normalmente mas que suficiente para iniciar un potencial de accién en la fibra muscular, La Figura 7-4 muestra el principio de un poten- cial de placa motora desencadenando el potencial de accién. En esta figura se muestran tres poten- ciales de placa motora distintos. Los potenciales de placa motora A y C son demasiado débiles como para desencadenar el poteneial de accidn, pero, sin embargo, si que producen los débiles potenciales de placa motora locales que se reproducen en la figura. Por el contravio, el potencial de placa motora B es mucho mas fuerte y hace que los canales de sodio se abran, de forma que el efecto autorregenerador del flujo creciente de iones de sodio al interior de la fibra inicia un potencial de accién. La debilidad del potencial de placa motora en el punto A fue causa- da por ef envenenamiento del nutsculo con curcre, un farmaco que bloquea el efecto regulador de la acetilcolina compitiendo con ella por el receptor de acetilcolina. La debilidad del potencial de placa motora en el punto C fue consecuencia del efecto de Ja toxina botulinica, una toxina bacteriana que dis- minuye la liberacién de acetilcolina por los termi- nales nerviosos. FACTOR DE SEGURIDAD DE LA TRANSMISION EN LA UNION NEUROMUSCULAR; FATIGA DE LA UNION. Habitualmente, cada impulsa que llega a la union neuromuscular causa aproximadamente tres veces mas potenciales de placa motora que los requeridos para estimular la fibra muscular. Por tanto, se dice que la unién neuromuscular tiene un factor de seguridad elevado, Sin embargo, la estimulacién artificial de la fibra nerviosa a frecuencias superio- res a 100 veces por segundo durante varios minutos Sa € 0 18 30 45, 60 75 Miieeauncos FIGURA 7-4. Potenciale: de placa motor A. Potencial de placa meters eb tégistrade en un misculo curarizade. demosiade déiit para detencadenc! un petencial de Gocién: B, Potenciol de pinoa motora normal ue dewnoa- ena un potencial de aooién muscular: y ©. Potancial de place motora debilitado por taxina botulinieo, que diéminu- ye la libetacién de acetiicoina, también demasiado debi ome 274 desencadenar sl sotencialde accién muscular con frecuencia disminuye el ntimero de veda de acetileotina liberadas con eada impulso, ma que los impulsos dejan de propagarsea| muscular, Esto se denomina fatiga dela um romuscular, y es andloga a la fatiga de la en el sistema nervioso central. En condi romyseular ocurre raras veces, ¥ e80a nuantes de actividad muscular. Biologia motecutar de la formacién y liberacién de acetticolines Debido @ que la union neuromescubar es le cientemente grande como para sor estudiada sn lidad, es una de las pocas sinapsis del sistema so central en las que se ha desenteadiado b ma parte de los detalles de la transmisisn quit formacién y liberacidn de acetievlina en esta un produce en las siguientes etapas 1, Enel aparato de Golgi del cuerpo elan motoneurona de la médula espinal se foraan tas vesiculas, de unos 40 nanometros de dim Estas vesiculas son desputs transportaday -corrientes axopldsmica que recorre el atin d cuerpo celular central de la médula esyinal bi puntas de las fibras nerviosas, en la unin neuria cular. En los terminales nerviosos de who timiea, motora de musculo esquelético sé retnen tis 300 000 de estas pequenas vesiculas, 2. La acetileolina se sintetiza en el dos fibras nerviosas terminales, pero deapncs es fan Portada al interior de las vesiculas # través de vesicula, 3. En condiciones de reposo, alguna rosea fusiona ocasionalmente con la superficie de nembr na de la terminal nerviosa y libera su acetielina tlt hendidura sinsptiea, Cuando esto oowrre, en una do potencial de placa motora en minietura, de 0.4 milivoltios de intensidad y pocos mise 10.000 mollculas de acctilcolina. 4. Cuando ilega al terminal nervioso un pet cial de accién, abre machos canales de calcio en membrana del terminal debido a que este t tiene numeroses canales de calcio reguladts por rik taje. Como consecuencia, la concentracién de ion Ga cio en el terminal aumenta unas 100 veces, lo que'ssa vez aumenta unas 10000 veces ta tasa de fusiin de vesiculas de acetilcolina con la membrana terminal, Cuando se fusiona cada vesicula, su membros exer na se rompe a través de la membrana tehilar, eae sando asf Ia exocitosis de la acetileolina @ Ja herdile ra sinaptica. Habitualmente se rompen unas 125. vesiculas con cada potencial de acc. Postart mente, la acetilcolina es eseindida por ta acetileal- nesterasa en ion acetato ¥ colina, y Ia walina se teab> sorbe activamente al terminal nervioso para su reutilizacin en la formacién de mas acetileolina, Bsa secuencia de acontecimientos se produce en 5 a 10 milisegundos. 5. Después do que cada vesieuls haya liberads a acetileolina, la membrana de Ja vesicuka pasa 4 foe-de la membrana celular. Sin embargo, el vesiculas disponibies en el terminal ner- ta para permitir la transmisién de unos ls0s nerviosos. Por tanto, para e m de la unién neuromuscular, es ciperar vesiculas a partir de la membrana plica en ef Capitulo 2. En pocos segundos a aconclusién del potencial de accién, apare- revestidos» sobre la membrana nerviosa eausados por proteinas contractiles del cito- ialmente la protefna clatrina, ligadas a la prior de Ja membrana en las Zonas de las soriginales, En menos de 20 seg aproximada- las proteinas se contraen y hacen que los fess vosieulas, y de este modo quedan dis- iS para un nuevo cielo de liberacién de acetilco- que la acetileolina. La diferencia entre estos 0s la acetilcolina es que no son destruidos por sterasa, 0 lo son lentamente, de forma que, aplicados a la fibra muscular, la aceién per- entre muchos minutos y varias horas. Estos far- iuados los receptores de acetilcolina. Después, cada que la fibra muscular se repolariza en otras loca- ciones, estas zonas despolarizadas, por el efecto de permeabilidad a los jones, causan nuevos poten- s deaccidn, provocando asi un estado de espasmo, FARMACOS QUE BLOQUEAN L4 TRANSMISION EN LA ‘impulsos desde la placa motora al misculo. Asi, Ja D- ‘tubocurarina afecta a la membrana compitiendo con ‘eavetiteotina por los lugares de unién de los recepto- de acetileolina, de forma que la acetileolina gene- rada por la placa motora no puede aumentar la per- abilidad de los canates de acetileolina de 1a ‘tiembrana muscular lo suficiente como para iniciar potencial de accién. _FARMACOS QUE BSTIMULAN LA UNION NEUROMUS+ INACTIVANDO LA ACETTLCOLINESTERASA. Tres acos especialmente bien conocidos, la neostigmi- lajisostigmina y el diisopropil fluorofosfato, inae- Ia acetileolinesterasa, de forma que la colineste- ‘rasa normalmente presente en las sinapsis no "hidtoliza la acetilcolina liberada en la placa motora, Como consecuencia, la cantidad de acetileolina aumenta con los sucesivos impulsos nerviosos, de for- ma que s¢ pueden acumular grandes cantidades de acctilcolina que estimulan repetidamente la fibra ‘muscular. Esto causa espasmo muscular incluso cuan- ° “do llegan unos pocos impuisos nerviosos al misculo; "puede causar Ja muerte por espasmo laringeo, que asfixia ala persona. Excitacion del musculo esquelético 99 La neostigmina y la fisostigmina se combinan con 1a acetileolinesterasa para inactivarla durante varias, horas, transcurridas las cuales son desplazadas de la acetileolinesterasa de forma que vuelve a ser activa. Por otra parte, e] diisopropi] fuorofestata, que tiene ‘un potencial militar como gas «nervioso», inactiva la acetileolinesterasa durante semanas, lo que lo con- vierte en un veneno especialmente letal. Miastenia grave La miastenia grave, que se da en una de cada 20 000 personas, causa pardlisis debido a ta incapaci- dad de las uniones neuromuseulares de transmitir sefiales desde las fibras nerviosas a las fibras iuscu- lares. Anatomopatolégicamente se ha demostrado en ta sangre de la mayoria de fos pacientes miasténi: cos la presencia de anticuerpos que se ligan alas pro- tefnas transportadoras reguladas por acetilcolina. Por tanto, se cree que la miastenia grave es una enferme- dad autoinmunitaria en la que los pacientes han desa- rrollado anticuerpos contra sus propios canales iéni- cos activados por acetileolina. Independientemente dela causa, Jos potenciales de placa motora que se producen en la fibra muscular son demasiado débiles para estimular a las fibras musculares. Si la enfermedad es lo suficientemente grave, el paciente muere de paralisis; en concreto, por la parélisis de los misculos respiratorios. La enfer- medad suele mejorar administrando neostigmina 0 algun otro anticolinesterdsico. Esto permite que se acamuie mucha més acetileolina en la hendidura sindptica. En el plazo de minutos, algunos de estos pacientes paralizados pueden comenzar a moverse ‘casi normalmente. POTENCIAL DE ACCION MUSCULAR Casi todo lo tratado en el Capitulo 5 referente a la iniciacién y conduccién de los potenciales de accién en las fibras nerviosas tiene igual validez para las fibras musculares esqueléticas, a excep- cin de diferencias cuantitativas, Algunos de los aspectos cuantitativos de los potenciales muscula- res son: 1. Potencial de membrana de reposo: unos -80 a—90 milivoltios en Jas fibras esqueléticas, el mismo que en las fibras nerviosas mielinicas grandes 2. Duracién de potencial de accién: de 1 a 5 milise- gundos en el misculo esquelético, unas cinco veces mayor que en las fibras mielinicas grandes. 3. Velocidad de conduceién: 3 a 5 m/s, aproximada- mente /8 de la velocidad de conduccidn de las grandes fibras mielinicas que excitan el muisculo esquelético. Diseminacién del potencial de accién al interior de la fibra muscular a través del sistema de tibulos transversales La fibra muscular esquelética es tan grande que los potenciales de accién que se extienden por su membrana superficial casi no causan flujo de corriente en Ia profundidad de la fibra. Para causar100 fratado ae fisiologia médica la contraccidn, estas corricntes eléetricas han de penetrar hasta la vecindad de todas las diferentes miofibrillas. Esto se logra mediante la transmision de los poteneiales de accidn a lo largo de los tébulos fransversoles (ttibulos en T) que atraviesan toda la fibra muscular de un lado a otro, Los potenciales de aceivin de los tubulos en T hacen a su vez que el retieulo sarcoplasmico libere iones de calcio en la inmediata vecindad de todas las miofibrillas, y estos iones de calcio causan después la contraccion Este proceso recibe ef nombre de avoplamiento exci- tacidn-contraccion. ACOPLAMIENTO EXCITACION-CONTRACCION Sistema de tdbulos transversales: reticulo sarcoplasmico La Figura 7-5 muestra miofibrillas rodeadas por el sistema de tuibulos en T-reticulo sarcoplasmico, Miokibriias ‘Triada del reticulo Linea 2 — Banda A — BandaB — Los tiibulos en 'T son muy finos y diseurren versalmente respecto a las miofibrillas, Com en la membrana celular y atraviesan toda la fk muscular hasta el lado opueste, La figura no tra el hecho de que estos Libulos se ramificane ellos, de manera que forman slanes de tubulis entrelazados entre todas las diferentes mioffiil ‘También, en los lugares en que los tibulosem, originan a partir de la membrana celular, ei abivrtos al exterior. Por tanto, comunican cmd liquido que rodea a la fibra muscular, y contionas Liquide extracclular. Er: otras palabras, los tb en ‘T'son extensiones de la membrana celular bait el interior. Por tanto, cuando un potencial de ain se disemina por Ig membrana de una fibram lar, se extiende también por los tibulos aT hs la profundidad de la fibra muscular. Las enreea de potencial de accién que rodean a estes tibul en T desencadenan despucs la contraceién iNOS lar. La Figura 7-5 muestra también el retiet itm coplasmico, en rojo, Esta compuesto de dos pars ‘Tubulo transverse. = Reliculo sarcoplasmico FIGURA 7-5. Sistema de los 1ubidas: tranaversos fen T)-reticulo sore Mico, Obsérvense les tibuloy Jonge) udina¥es Que terminan an grorces cisterna. Las cists, 0 90 VEL Sor ontiguias o/s Kites en, Api Goze asimismo que les tues en] omunican con a exterior dal memionrana celulor. Esto \iusiraciba: fue dbvioda pari ela misclc ae rang, que tiene un tubule en Teo ‘Tubulo transverso garsémero, ocalizads sn ja heal En et migcardto de mamiters ia encuentra una dsposicion sir pero el miuscule esquelétice de memitero tiene dos tdibulos en Tpat sarcomer, Jovoleadas en Ios ul nos A (lamade de Faweatt: Bloom end Fawcett: Trobado de Hsleiope. Nadie nfararercara, 1995. Nace ficado de Peachoye 3. Cal Ho) 25.209, 1965. Ditxyjado por S\iia Cotard Keene.) _ Mitocondria FS Giotermas terminates,sINtébulos longitudinales largos que aralelos a las miofibrillas y terminan en rag denotninadas cisternae termni- do se seeciona longitudinalmente una 'y se toman micrografias electréni- esta Contigiidad dé las cisternas y ol neconfiere el aspecto de ana friada con al fino y una gran cisterna a cada age muestra en la Figura 7-3, asi como en ifia electronica de la Figura 6-3, wasculo de animales inferiores, como la isi@una dnica red de tibulos en T por cada wna, localivada a nivel del disco Z, como se an fa Figura 7-5. El miiscule cardiaco tie- reste tipo de sistema de tubulos en T, En esquelético de los mamiferos existen dos de tibulos en T por cada suredmera, localiza- las proximidades de las dus extremos de los de miosina, que son los puntos en los las fnerzas mecdnicas reales de la con- gn anuscular. Por tanto, el mdsculo esque- jtode lox mamiferos esta organizado de forma g para que la contraccién muscular se pro- forma ripida. cion de tones de calcio teliculo sarcoplasmico Gewalet, y muchos de estos iones son libera- gos cuando se produce un potencial de accién en el ven Teontiguo. Figura 7-6 mucstr2 que of potencial de ace loen T causa flujo de corriente a traves de ntas dellas cisternas contiguas al tubulo en T, puntos, cada cisterna proyecta unos pies ign que se usivn a fa wembrana del tribulo WPA 7-4, Acoplamniento entre ta excitocion y jeantiaccion en ol mascula, que muestea umn fencial de accién que couse lingracion de gente fecaptacion de ionas Ga ealsie pat bombs de coicio. Excitacion dei musculo esquelstico 101 en T, presumiblemente facilitando el paso de algu- na senal desde el tubulo en T a ta cisterna. Posiblemeate, esta seal es la misma corriente cléctrica del potencial de accion ten tambien razones para creer que podria ser alguna senal qui mica o mecinica. Sea cual sea la senal, causa la répida apertura de grandes cantidades de canales de calcio de las membranas de las cisternas y de los tabulos longitudinales del reticule sareoplasmivo unidos a ells. Estos canales permanecen abiertos durante unos pocos milisegundos; durante este tiempo, los iones de calcio responsables de la con- traceién muscular son liberadds al sarcoplasma que yodeu a las miofibrillas. Los iones de calcio liberados difunden a las mio- fibrillas adyacentes, donde se ligan fuertemente a la troponina C, come se coment en el Capitulo 6, y esto a su vez desencadena la contraccién muscular. BoA DE CALCIO PARA ELIMENAR JONES DE CAL- CIO DEL LIQUIDO SARCOPLASMICO. Tras Ia libe racién de los iones de calcio de los tubulos sarco- phismicos y su difusion a las miofibrillas, la contraceién muscular se prolongara mientras ky concentracidn de iones de caieio siga siendo elevada, on el fiquido miofibrilar. Sin embargo, una bomba de calcio continuamente activa situada en las pare- des del reticulo surcoplasinico bombea iones de cal- cio fuera de las miofibrillas, de nuevo al interior de los tuibulos sareoplasmicos. Esta bomba puede con- centrar unas 10000 veces los iones de calcio en et interior de los tubulos. Ademuis, en el interior del yeticulo, una proteina denominada calsecuestrina puede ligar 40 veces mas calcio que en el estado inico, lo que brinda una capacidad 40 veces supe- rior de almacerar calcio. Por tanto, esta masiva transferencia de calcio al interior del re coplasmico causa la practica desapari do calcio del liquido miofibrilar. Por tanto, excepto inmediatamente después de un potencial de accion, la concentracién de jon calcio en las miofibrillas se mantiene en un nivel extremadamente bajo, eat a eo tamanton ee actina Filamanins de minsina102 Tratado de fisiologia médica «PULSO» EXCITADOR DE IONES DE CALCIO. La eancentracién normal (inferior a 107 molar) de iones de calcio en ei citosol que bana las miofibrillas es demasiado baja como para desencadenar Ja con- traccién. Por tanto, en el estado de reposo, el com- plejo troponina-tropomiosina mantiene imhibido el filamento de actina y el estado de relajacién del musculo. Por otra parte, la excitacién total del sistema de Atibulos en T-reticulo sarcoplasmico causa una libe- tacién suficiente de iones de calcio como para aumentar la concentracion en el liquide miefibri- lar a 2x 10" molar, lo que supone unas 10 veces el nivel requerido para causar una contraceién muscular maxima (aproximadamente 2 x 10° molar}, lamediatamente después, la bomba de cal. cio vuelve a sacar 1os jones de calcio, La duraci total de este «pulso» de calcio en La fibea m esquelética habitual dura aproximadame de segundo, aunque puede durar varias tiempo en algunas fibras y varias veces men otras, (En el mioeardio. el pulso de calcio dura: ximadamente 3 de seg debido a la larga d del potencial de accién cardiaco.) Durante et so de calcio, ocurre la contraceién m contraccién debe prolongarse durante iat més largos sin interrupeidn, una salva eon potenciales de accion vepetidos debe inick serie de estos pulsos, como se coment Capitulo 6. BIBLIOGAFIA, Vecrve Bibogratias de Ins Capitulas 5 y 6