I UVOD U IMUNOLOGIJU

1. Osnovne odlike imunskog odgovora

Immunitas - senatorska zatienost (imunost), nedodoirljivost.

Imunost (istorijski) oznaava zatitu od bolesti (infektivnih).
Funkcija imunskog sistema, u fiziolokom i istorijskom smislu, je odbrana od
infektivnih mikroorganizama.
Mnogi mehanizmi odbrane od infektivnih agenasa su ukljueni i u odgovor
na nezarazne agense (antitumorska aktivnost).
Mnogi mehanizmi odbrane mogu da prouzrukuju oteenja tkiva i bolest
(reakcije preosetljivosti, autoimunost).
Imunost u irem smislu predstavlja reakciju imunskog sistema na strane
substance i to kako miroorganizme, tako i makromolekule (proteini i
polisaharidi), bez obzira na fizioloke ili patoloke posledice takve reacije.
Imunski sistem ine elije i molekuli ukljueni u imunski odgovor.
Imunski odgovor predstavlja kolektivni i koordinisani odgovor imunskog sistema
na strane agense.
Imunologija je eksperimentalna nauka, koja objanjava imunoloke fenomene na
bazi eksperimentalnih zapaanja. U uem irem smislu imunologija prouava
elijske i molekularne mehanizme koji nastaju nakon susreta organizma sa
stranim substancama.
Tacid (Thucydides), plague
Dener (Edvard Jenner), vaccination

1.1. Prirodna (nespecifina) i steena (specifina) imunost

Prirodna imunost (nespecifini imunitet). Svi mehanizmi prirodne imunosti

su prisutni pre bilo kakve ekspozicije stranim molekulima ili mikroorganizmima i
ne menjaju se posle kontakta sa njima (nema amplifikacije). Pored toga,
nespecifinu imunost karakterie odsustvo diskriminacije (jedna ista NK elija
moe da ubije i elije zaraene virusima i tumorske elije). Prirodnu imunost
ine: Fizike barijere; Fagociti i NK elije; Razliiti molekuli poreklom iz krvi
(sistem komplementa i medijatori inflamacije); Citokini. Mehanizmi prirodnog
imuniteta su specifini za strukture koje su zajednike za grupe mikroorganizama
i ne mogu da raspoznaju fine razlike izmeu pojedinih stranih supstanci.
Nespecifini imunitet predstavlja prvu liniju odbrane

Steena imunost (specifini imunitet). Nasuprot prirodnom imunitetu,

steeni imunitet nastaje i razvija se tek nakon izlaganja stranim agensima
(primarni imunski odgovor). Ima sposobnost specifinog raspoznavanja velikog
broja razliitih molekula, sposobnost da upamti i sposobnost da na ponovljeni
kontakt sa istim agensom odgovori bre i snanije.
Osnovne karakteristike specifinog imuniteta su:
Imunski odgovor je specifian za razliite antigene (striktna
diskriminacija razliitih formi stranog)
Ekstremna raznolikost stranih molekula koje specifini imunitet moe da
prepozna.
Memorija pri ponovnom susretu sa istim agensom (bre, snanije,
specifinije) to predstavlja osnovu vakcinacije.

Prirodni i steeni imunitet su povezani na dva naina: Prvo, nespecifini imunitet

stimulie nastanak i odreuje tip specifinog imunskog odgovora. Sa druge
strane, specifini imunski odgovor pojaava i usmerava zatitne efekte
nespecifinog imuniteta, fokusirajui ove mehanizme prema mestu ulaska
antigena.
1.2. Vrste specifine imunosti

Na osnovu komponenti ukljuenih u imunski odgovor i vrste mikroorganizama

prema kojima se ova imunost stvara, specifina imunost se deli na:
Humoralnu imunost-posredovanu antitelima (B limfociti). Osnovni odbrambeni
mehanizam od ekstracelularnih bakterija i njihovih toksina. Emil fon Bering (Emil
von Behring), Landtajner (Landsteiner), Pol Erlih (Paul Ehrlich).
elijsku imunost-posredovanu elijama (T limfociti). Osnovni odbrambeni
mehanizam od intracelularnih bakterija i virusa. Ilja Menikof (Elie Metchnikoff).

Na osnovu naina nastanka specifina imunost se deli na :

Aktivnu imunost koja nastaje usled izloenosti stranom antigenu (vakcinacija,
preleana bolest). Imunizovana osoba ima aktivnu ulogu u odgovoru na strani
antigen i stie imunost pri sledeem izlaganju istom antigenu.
Pasivnu imunost koja nastaje prenosom elija (adoptivni transfer- terapija
tumor infiltriuim limfocitima (TIL), terapija LAK elijama) ili antitela (serum
protiv zmijskog ujeda, tetanusa, difterije, botulizma, prenos imunosti kroz
placentu I preko mleka) iz imunizovane u neimunizovanu osobu. Imunizovana
osoba postaje imuna iako nikada ranije nije bila u kontaktu sa datim antigenom.

Senzibilisanost-oznaava da je imunski sistem ve bio u kontaktu sa

odreenim antigenom. Bazira se na postojanju imunoloke memorije to znai da
pri ponovnom kontaktu sa istim antigenom imunski sisem odgovora bre, jae i
specifinije.
Hipersenzibilisanost-predstavlja patoloka stanja nastala usled abnormalnog ili
prejakog imunskog odgovora.
1.3. Osnovne teorije u imunologiji

Humoralne teorije (humori-tkivne tenosti):

Emil von Behring 1890. god. : serum protiv difterije (antitoksin)
Karl Landsteiner : antitela (At)/antigeni (Ag)
Paul Ehrlich : teorija o specifinosti At-Ag reakcija
Celularne teorije
Elie Metchnikof 1893. god. : fagocitoza
Almroth Wrights 1900. god. : opsonizacija
Landsteiner i Merrill 1950. god. : prenosivost kone preosetljivosti elijama
George Mackoness : Listeria monocytogenes

1.4. Kardinalne (sutinske) odlike imunskog odgovora

Specifinost. Imunski odgovor je specifian za razliite Ag (striktna

diskriminacija razliitih formi stranog). Tanije reeno imunski sistem je krajnje
specifian za razliite strukturne komponente proteina, polisaharida i drugih
makromolekula. Delovi ovih molekula koje imunski sistem specifino prepoznaje
nazivaju se antigenske determinante-epitopi. B i T limfociti prepoznaju Ag tj.
njihove epitope pomou svojih receptora (Ig i TCR) koji razlikuju fine, subtilne
razlike izmeu pojedinih Ag. Mesto na receptoru koje dolazi u blizak, intimni
kontakt sa epitopom naziva se paratop. Ovi antigen specifini limfociti (nezreli)
nastaju bez predhodne stimulacije antigenom, tako da u jednoj jedinki postoje
klonovi limfocita sa razliitim receptorima za antigene.

Raznolikost. Ekstremna raznolikost stranih molekula koje specifini imunitet

moe da prepozna. Ukupni broj razliitih specifinosti (razliitih receptora na
limfocitima), odnosno limfocitni repertoar u jednoj individui je izuzetno veliki i
iznosi 107-109. Raznolikost je omoguena varijacijama u strukturi antigen
vezujueg mesta (paratop) na limfocitnim receptorima. Dakle, razliiti klonovi
limfocita se razlikuju u strukturi receptora pa prema tome i u specifinosti, to je
i osnovni preduslov ekstremne raznolikosti limfocitnog repertoara.

Memorija. Pri ponovnom susretu sa istim agensom imunski odgovor

(sekundarni) je bri, snaniji, specifiniji. Memorija se zasniva na sledeim
svojstvima limfocita:
Posle kontakta sa Ag za koji su specifini limfociti proliferiu i svi novo nastali
limfociti imaju isti paratop (aktivno mesto, mesto koje prepoznaje epitop na Ag)
kao i limfocit od koga su potekli, tako da kontakt sa antigenom poveava broj
limfocita specifinih za taj isti Ag (proirenje klona). Pored toga, kontakt sa
antigenom generie nastanak memorijskih limfocita. elije memorije su
dugoivee i sposobne su da veoma brzo odgovore na ponovni ulazak istog Ag.
Pri tome memorijski limfociti produkuju antitela koja se za antigene vezuju veim
afinitetom nego antitela produkovana u primarnom imunskom odgovoru
(sazrevanje afiniteta-vidi kasnije).

Specijalizacija. Na prisustvo razliitih mikroorganizama imunski sistem

odgovara posebnim (specijalnim) mehanizmima. Tako na prisustvo
ekstracelularnih mikroorganizama imunski sistem odgovara sintezom antitela
(humoralni odgovor), dok na prisustvo intracelularnih bakterija ili virusa odgovor
podrazumeva aktivaciju T limfocita (elijski odgovor). ta vie, ak i jedan isti
mikroorganizam u razliitim fazama infekcije (ekstracelularno ili intracelularno)
moe usloviti nastanak ili jednog ili drugog tipa imunskog odgovora. Pri tome,
svaki od ova dva tipa imunskog odgovora titi domaina upravo od vrste ili
razvojnog stadijuma mikroorganizma koji ga je i aktivirao.

Samo-ograniavanje. Posle izvesnog vremena od stimulacije antigenom

imunski odgovor postepeno slabi i imunski sistem se vraa u bazalno stanje
(homeostaza). Mehanizmi koji omoguavaju odravanje homeostaze sadrani su
u samoj sutini imunskog odgovora. Naime, antigeni pokreu imunski odgovor, a
osnovna funkcija imunskog odgovora je eliminacija antigena, dakle eliminacijom
osnovnog stimulusa (antigen) nestaje i stimulacija imunskog sistema. Pored
toga, nakon kontakta sa antigenom, limfociti proliferiu i diferentuju tako da
nastaju kratkoivee efektorne elije koje ultimativno umiru procesom
apoptoze. Aktivacija apoptoze je najverovatnije posledica injenice da je za
preivljavanje ovih elija neophodno prisustvo faktora rasta indukovanih
antigenom, tako da eliminacija antigena istovremeno liava ove elije i
esencijalnih stimulusa za preivljavanje.

Diskriminacija sopstveno-tue. Jedno od najudesnijih svojstava imunskog

sistema je sposobnost prepoznavanja, odgovora i eliminacije stranih (tuih) ali
ne i sopstvenih antigena. Imunoloka nereaktivnost prema sopstvenim
antigenima se naziva tolerancija. Sutinski, tolerancija se postie ili
eliminacijom limfocita koji eksprimiraju receptore specifine za sopstvene
antigene (potencijalni autoreaktivni limfociti), ili njihovom funkcionalnom
inaktivacijom nakon prepoznavanja sopstvenih antigena (kada za to postoje
odgovarajui uslovi).

1.5. Teorija klonske selekcije

Inicijalna istraivanja koja su pokazala da imunski sistem moe da odgovori na

izuzetno veliki broj stranih Ag ( u prirodi postoji 1012 epitopa, a limfocitni
repertoar je 109) postavila su novi problem pred imunologe: kako objasniti tako
ekstremnu specifinost i raznolikost imunskog odgovora? Danas je vaea
teorija klonalne selekcije (Jerne 1955 god., Burnet 1957 god.). Po ovoj teoriji
svaka individua poseduje brojne klonove limfocita, a svaki klon nastao od jednog
prekursora, sposoban je da prepozna i odgovori na razliit (ali samo jedan) strani
Ag (epitop). Klonovi se meusobno razlikuju po paratopu tj specifinosti i nastaju
pre i nezavisno od prisustva Ag. elije istog klona imaju isti paratop koji se
razlikuje od paratopa drugih klonova. Strani Ag (epitop) pri kontaktu sa imunskim
sistemom samo selekcionie specifian, ve postojei, klon limfocita i aktivira ga.

1.6. Faze imunskog odgovora

Imunski odgovor prolazi kroz tri jasne faze: poinje specifinim

prepoznavanjem antigena, nastavlja se na fazu aktivacije antigen specifinih
limfocita, da bi na kraju kulminirao razvojem efektorskih mehanizama
zaduenih za eliiminaciju antigena.

Kognitivna faza (faza prepoznavanja). Kognitivna faza poinje

prepoznavanjem tj. vezivanjem antigena za specifini receptor zrelog
limfocita. Bly pomou membranskih imunoglobulina prepoznaju solubilne Ag, a
Tly pomou T elijskog receptora (TCR) prepoznaju kratke peptidne sekvence
stranih Ag u kontekstu sopstvenih GHK molekula.

Faza aktivacije. Da bi mali broj limfocita specifinih za neki Ag mogao da obavi

brojne funkcije koje vode eliminaciji tog Ag neophodno je da prepoznavanje Ag
pokrene amplifikacione mehanizme koji dovode do ekspanzije specifinih
limfocita koji zatim migriraju do mesta na kojima se nalazi Ag i eliminiu ga. Ovu
fazu predstavlja itav niz dogaaja koji nastaju nakon prepoznavanja antigena.
Prvo, proliferacija tj. ekspanzija klona specifinih limfocita, a zatim
diferencijacija tj. sazrevanje limfocita tokom koga od elije koja je bila
sposobna da prepozna strani Ag nastaje efektorna elija sposobna da ga
eliminie. Za aktivaciju su obino potrebna dva signala (hipoteza dva signala),
gde prepoznavanje stranog Ag predstavlja prvi, a akcesorno dejstvo molekula
nastalih u nespecifinom odgovoru na prisustvo mikroorganizama drugi signal.

Efektorska faza. Tokom efektorne faze imunskog odgovora limfociti koji su

specifino aktivirani prepoznavanjem Ag obavljaju funkcije koje dovode do
eliminacije Ag. Limfociti efektorne faze se nazivaju efektorni limfociti. Mnoge
efektorne funkcije zahtevaju uee drugih elija (neutrofili, monocit/makrofagne
elije) i odbrambenih mehanizama (aktivacija sistema komplementa,
opsonizacija) koji su deo nespecifine, prirodne imunosti. Prema tome,
mehanizmi nespecifine imunosti koji stimuliu nastanak i odreuju tip
specifinog imunskog odgovora se istovremeno koriste i u okviru efektorske faze
specifinog imunskog odgovora, pri emu specifini imunski odgovor pojaava i
usmerava zatitne efekte nespecifinog imuniteta, fokusirajui ove mehanizme
prema mestu ulaska antigena.

2. elije i tkiva imunskog sistema

elije imunskog sistema su normalno prisutne kao cirkuliue elije u krvi i limfi,
kao anatomski definisane kolekcije u limfnim organima i kao pojedinane elije u
svim tkivima. Imunski sistem mora da prebrodi niz potekoa kako bi omoguio
efektivnu zatitu protiv infektivnih agenasa. Prvo, sistem mora da prepozna i
odgovori na mali broj razliitih mikroorganizama. Dalje, samo mali broj limfocita
specifino prepoznaje i odgovara na jedan Ag koji u organizam moe dospeti
kroz razliita ulazna vrata. Tree, efektorni mehanizmi imunskog sistema moraju
da lociraju i unite mikroorganizme na mestima koja mogu biti udaljena od mesta
inicijalne infekcije. Anatomska organizacija i sposobnost elija imunskog sistema
da recirkuliu izmeu krvi, limfe i tkiva su od kritinog znaaja u nastanku
efektivnog imunskog odgovora. Sposobnost imunskog sistema da optimalno
izvri svoju protektivnu funkciju omoguena je odreenim svojstvima njegovih
elija i tkiva:
elije imunskog sistema su skoncentrisane u organima koji su idealni za
proliferaciju i diferencijaciju limfocita stimulisanih Ag. Ta specijalizovana
tkiva (periferni limfni organi-limfni vorovi, slezina) imaju funkciju da
koncentriu antigene koji su u organizam dospeli kroz uobiajena ulazna
mesta (koa, sluzokoa digestivnog, respiratornog, urogenitalnog trakta).
 Devianski limfociti (naivni, limfociti koji ranije nisu bili u kontaktu sa
antigenom) migriraju kroz periferna limfna tkiva gde prepoznaju antigene i
iniciraju imunski odgovor. Efektorni i memorijski limfociti nastaju od nezrelih
limfocita stimulisanih antigenom.
Efektorni i memorijski limfociti cirkuliu u krvi, dospevaju do mesta
ulaska Ag i tu se zadravaju. Ovo svojstvo omoguava sistemski karakter
imunskog sistema.

2.1. elije imunskog sistema

Osnovne elije imunskog sistema su limfociti, antigen prezentujue elije i

efektorne elije.

Limfociti su jedine elije koje specifino prepoznaju i odgovaraju na strane Ag i

kao takvi su nosioci specifinog imuniteta. Ova jedinstvenost limfocita je
posledica injenice da su limfociti jedine elije imunskog sistema koje imaju
receptore za Ag. Iako limfociti izgledaju morfoloki gotovo identino postoji vie
prepoznatljivih klasa (subsetova, subpopulacija) ovih elija koje se meusobno
razlikuju po funkciji, produkciji proteina, membranskim markerima.

B limfociti su jedine elije sposobne da produkuju antitela. Nastaju u kotanoj

sri, a rane faze razvoja odigravaju se, kod ptica u Fabricijusovoj burzi (bursa of
Fabricius), a kod ljudi u kotanoj sri (bone marrow) pa otuda i samo ime B
limfociti. Membranska antitela (antigenski receptor B limfocita) na povrini ovih
elija prepoznaju ekstracelularne antigene (solubilne ili ispoljene na elijskoj
membrane). Vezivanje Ag za membranska At dovodi do aktivacije Bly
(proliferacija i diferencijacija) i nastanka plazma elija koje su jedine elije
sposobne da produkuju imunoglobuline (At) i kao takve su deo humoralnog
imuniteta.
T limfociti su deo elijskog imuniteta i kao takvi prepoznaju antigene
intracelularnih mikroorganizama. Nastaju takoe u kotanoj sri, ali se njihov
dalji razvoj odigrava u timusu pa se zato nazivaju T limfociti. Njihov membranski
receptor (TCR od eng. T cell receptor) je razliit, ali strukturno slian molekulima
imunoglobulina (antitela). T limfociti imaju ogranienu sposobnost prepoznavanja
antigena; oni ne prepoznaju solubilne Ag ve ve samo kratke peptidne sekvence
vezane za sopstvene proteine, produkte gena glavnog histokompatibilnog
kompleksa (GHK), koji su eksprimirani na drugim elijama. Postoji nekoliko
funkcionalno razliitih podklasa T limfocita, a najbolje su definisani pomoniki
(helper, CD4+) i citotoksini (CD8+) T limfociti. U odgovoru na antigensku
stimulaciju helperski T limfociti produkuju citokine ija je funkcija da stimuliu
proliferaciju i diferencijaciju samih T elija, ali i drugih elija, kao to su B
limfociti ili monocot/makrofagne elije. Citotoksini T limfociti ubijaju elije koje
na svojoj povrini eksprimiraju strane antigene, kao to su elije inficirane
virusima ili drugim intracelularnim mikroorganizmima. Podklasa regulatornih T
limfocita je nedovoljno prouena, a njihova osnovna funkcija je regulacija
imunskog odgovora (uglavnom inhibicija).

NK elije. Treu klasu limfocita ine elije prirodne ubice (NK od eng. Natural
Kiler) koje su ukljuene u mehanizme nespecifinog imunskog odgovora na
intracelularne mikroorganzme

Razvoj limfocita. Kao i sve druge krvne elije i limfociti nastaju iz stem elija
kotane sri. Kompleksnim procesima maturacije limfociti stiu funkcionalne i
fenotipske karakteristike zrelih elija. B limfociti punu zrelost stiu u kotanoj sri,
dok T limfociti sazrevaju u timusu. Nakon maturacije limfociti napustaju kotanu
sr ili timus, dospevaju u cirkulaciju i naseljavaju periferna limfna tkiva. Te zrele
elije nazivaju se devianski ili naivni limfociti (limfociti koji ranije nisu bili u
kontaktu sa antigenom). Populacija naivnih limfocita se u uravnoteenom stanju
odrava svakodnevnim stvaranjem novih elija u kotanoj sri sa jedne i
apoptozom ostarelih elija sa druge strane. Ostarele elije koje nisu dole u
kontakt sa antigenom umiru procesom apoptoze usled nedostatka stimulatornih
signala neophodnih za njihovo preivljvanje.

Aktivacija limfocita. Nakon antigenske aktivacije naivni limfociti podleu nizu

jasno definisanih promena i diferentuju u pravcu efektorskih limfocita.
Sinteza proteina. Neposredno nakon aktivacije limfociti poinju sa transkripcijom
gena i sintezom proteina koji stimuliu rast i proliferaciju samih limfocita.
Proliferacija. U prisustvu antigena i faktora rasta koje su sami produkovali,
limfociti stimulisani antigenom podleu mitotoskoj deobi. Naime, pre antigenske
stimulacije limfociti se nalaze u G0 fazi elijskog ciklusa. Posle kontakta sa
antigenom limfociti ulaze u G1 fazu elijskog ciklusa, postaju vei i nazivaju se
limfoblasti. Progresijom u S fazu elijskog ciklusa aktivirani limfocit (limfoblast) se
deli i ova mitotska deoba je odgovorna za proliferaciju. Rezultat proliferacije je
poveanje broja antigen specifinog klona limfocita (i do 50 000 puta), tj.
klonalna ekspanzija.
Diferencijacija. Neposredno nakon, ili istovremeno sa proliferacijom se odigrava i
diferencijacija tokom koje od limfocita sposobnih samo da prepoznaju Ag postaju
efektorne elije sposobne da eliminiu strani Ag. Diferencijacija naivnih T
limfocita dovodi do nastanka dve funkcionalno razliite subpopulacije Tly:
helperskih CD4+ i citotoksinih CD8+ T ly; B limfociti diferentuju u plazma elije.
Neki od potomaka aktiviranih B i T limfocita ne diferentuju u efektorne elije ve
postaju memorijski limfociti sposobni da preive i nekoliko desetina godina.
Memorijske elije eksprimiraju membranske markere po kojima se razlikuju od
naivnih i efektonih limfocita. Memorijski B limfociti eksprimiraju nekoliko klasa Ig
(imunoglobulina); IgG, IgA i IgE, dok naivni eksprimiraju samo IgM i IgD. Najvei
broj naivnih T limfocita eksprimira A isoformu membranskog markera CD45
(CD45A). Nasuprot njima, veina aktiviranih i memorijskih T limfocita eksprimira
O isoformu ovog molekula (CD45O). Memorijske elije su heterogena populacija.
Neke migriraju u limfne vorove gde formiraju pul antigen specifinih limfocita
spremnih da rapidno odgovore na prisustvo antigena. Druge naseljavaju mukoze,
dok tree cirkuliu u krvi odakle mogu dospeti do mesta infekcije u bilo kom delu
organizma. Pored toga, sutinsko pitanje, koji su to stimulusi koji jednu malu
frakciju antigen stimulisanih limfocita usmeravaju u pravcu memorijskih i
omoguavaju njihovo preivljavanje in vivo, jo uvek nije razjanjeno.

Antigen prezentujue elije (APC). Ovu heterogenu populaciju ine elije

specijalizovane da uhvate antigene, prikau ih limfocitima i prue dodatne signale
koji stimuliu proliferaciju i diferencijaciju limfocita. Po konvenciji APC se dele na
profesionalne (dendritske elije, mononuklearni fagociti, B limfociti) i amaterske
(praktino sve elije naeg organizma izuzev eritrocita i trofoblasta). Dendritske
elije iniciraju T elijski odgovor, a mononuklearni fagociti prezentuju antigen T
limfocitima u sklopu elijskog imunskog odgovora. B limfociti prezentuju antigene
helperskim T limfocitima u sklopu humoralnog imunskog odgovora, a folikularne
dendritske elije u pojedinim fazama imunskog odgovora prezentuju antigene B
limfocitima.

Dendritske elije imaju vanu ulogu u inicijaciji T elijskog odgovora na

proteinske antigene. Postoje dve osnovne vrste dendritskih elija. Mijeloidne
(interdigitantne) dendritske elije prisutne su u intersticijumu brojnih
organa, u limfnim vorovoma, slezini, koi (Langerhans-ove elije) i sluzokoama.
Potiu iz kotane sri (monocitna linija). Osnovna funkcija im je da uhvate
antigen i transportuju ga do perifernih limfnih organa. Folikilarne dendritske
elije prisutne su u germinativnim centrima limfnih folikula slezine i limfnih
vorova. Nisu srodne sa interdigitantnim elijama i ne potiu iz kotane sri.
Vezuju komplekse Ag i At na povrni i takve Ag prikazuju B limfocitima.
Mononuklearni fagociti. Mononuklearni fagocitni sistem (MNFS) sastoji se od
elija koje imaju zajedniko poreklo a primarna funkcija im je fagocitoza. Sve
elije MNFS imaju zajedniko poreklo iz kotane sri, ali nakon maturacije i
aktivacije poprimaju razliite morfoloke forme. Prva elija koja izlazi iz kotane
sri i dospeva u cirkulaciju je monocit. Kada monociti dospeju u periferna tkiva
oni sazrevaju i postaju tkivne makrofage koje u zavisnosti od tkiva u kome se
nalaze dobijaju specifina imena (makrofage-vezivno tkivo; mikroglija-CNS;
kupferove elije-jetra; osteoklasti-kosti; alveolarne makrofage-alveole plua.).
(Slika 2-5) Ponekada aktivirane makrofage poprimaju morfoloke forme
karakteristine za neka patoloka stanja (epiteloidne elije, dinovske
multijedarne elije).
Mononuklearni fagociti obavljaju mnogobrojne funkcije kako u okviru prirodnog
(nespecifinog) tako i u okviru steenog (specifinog) imuniteta. U okviru
nespecifinog imuniteta Mf imaju uglavnom efektornu funkciju koja se ogleda
kroz fagocitozu stranih partikula. Pored toga, aktivirane makrofage produkuju
veliki broj citokina i faktora rasta koji su znaajni u regulaciji aktivnosti drugih
elija imunskog sistema. Sa druge strane Mf prezentuju antigene fagocitovanih
mikroorganizama efektornim T limfocitima. Efektorni T limfociti zatim reciprono
aktiviraju makrofage i ine ih sposobnijim da unite fagocitovane
mikroorganizme. Ovaj proces predstavlja osnovni mehanizam elijskog imuniteta
u odnosu na intracelularne mikroorganizme. Makrofage mogu prezentovati
antigene i naivnim T limfocitima i indukovati primarni imunski odgovor, mada se
smatra da su dendritske elije znatno efikasnije u indukciji primarnog imunskog
odgovora. Fagocitozom opsonizovanih mikrororganizama makrofage igraju
znaajnu ulogu i u efektornoj fazi humoralnog imunskog odgovora.

Granulociti. Postoje tri tipa ovih leukocita :

Neutrofili predstavljaju glavnu elijsku populaciju u akutnim inflamatornim
ognjitima. Osnovna funkcija im je fagocitoza. Poseduju receptore za Fc
fragment IgG i neke komponente komplementa.
Eozinofili imaju znaajnu funkciju u eliminaciji helminata i alergijskim
reakcijama. Poseduju receptore za Fc fragment IgE. Rast i diferencijaciju
eozinofila stimulie interleukin-5
Bazofili imaju znaajnu funkciju u reakcijama neposredne hipersenzitivnost jer
sekretuju hemijske medijatore ovih reakcija (histamin, leukotrijeni,
prostaglandini). Poseduju receptore za Fc fragment IgE. (Slika 2-8)

2.2. Tkiva imunskog sistma

Anatomska organizacija i sposobnost elija imunskog sistema da recirkuliu

izmeu krvi, limfe i tkiva su od kritinog znaaja u nastanku efektivnog imunskog
odgovora. elije imunskog sistema su skoncentrisane u tkivima i organima koji
su idealni za proliferaciju i diferencijaciju limfocita stimulisanih Ag. Ta
specijalizovana tkiva imaju funkciju da koncentriu antigene koji su u organizam
dospeli kroz uobiajena ulazna mesta.

Limfna tkiva se mogu klasifikovati u dve grupe: Centralni (generativni ili

primarni) limfni organi u kojima limfociti nastaju i sazrevaju (kotana sr, timus).
Periferni (sekundarni) limfni organi u kojima zreli limfociti odgovaraju na strane
antigene (limfni vorovi, slezina, limfno tkivo sluzokoa i koe).

Kotana sr je sredinje mesto hematopoeze kod odraslih i mesto maturacije

B limfocita. Sve elije krvi vode poreklo iz matine stem elije. Proliferacija i
maturacija prekurzorskih elija je pod uticajem citokina (faktora stimulacija
kolonija-CSF) koje sintetiu makrofage i stromalne elije kotane sri.

Timus je mesto maturacije T limfocita. Sastoji se iz dva lobusa a svaki lobus

ima korteks i medulu. Korteks sadri gustu kolekciju nezrelih T limfocita-timocita.
Kroz itav timus se nalaze razbacane nelimfoidne elije: epiteloidne (nurse cells),
dendritske elije, makrofage. Neke od ovih dendritskih elija eksprimiraju CD8,
marker T limfocita i nazivaju se limfoidne dendritske elije. U meduli se nalaze
strukture nazvane Haselova telaca koje verovatno predstavljaju ostatke
degenerisalih elija. Nezreli limfociti migriraju od korteksa ka meduli i tokom
ovog puta u kontaktu sa nelimfoidnim elijama diferentuju u zrele CD4+ ili CD8+
T limfocite.
Limfni vorovi su organi u kojima zapoinje imunski odgovor na antigene
poreklom iz limfe. Sastoje se iz spoljanjeg korteksa koji sadri agregate limfocita
koji se zovu limfni folikuli. Neki od folikula imaju centralnu zonu koja se naziva
germinativni centar. Folikuli koji ne sadre germinativni centar se nazivaju
primarni, a oni koji imaju germinativni centar su sekundarni. Korteks oko i ispod
folikula se sastoji od manjeg broja limfocita, mononuklearnih fagocita i
dendritskih elija. Unutranja medula se iglavnom sastoji od makrofaga i plazma
elija.
Razliite klase limfocita i nelimfoidnih akcesornih elija se nalaze u pojedinim
delovima limfnog vora: B zone ine folikuli i u njima se nalaze prvenstveno B ly.
Primarni folikuli sadre zrele, mirujue (naivne) B ly, dok se u germinativnim
centrima sekundarnih folikula nalaze limfoblasti nastali antigenskom stimulacijom
zrelih B ly. U germinativnim centrima se takoe nalaze i folikularne dendritske
elije koje na svojoj povrini iskazuju komplekse Ag-At i time aktiviraju Ag
specifine klonove B ly. T zone se nalaze izmeu folikula i zovu se
parafolikularna podruja. U ovim zonama se prvenstveno nalaze helperski T ly. U
ovim podrujima se nalaze i interdigitantne dendritske elije koje prezentuju
strane Ag T ly. (Slika 2-10).
Anatomska segregacija limfocita u razliitim zonama limfnih vorova je uslovljena
i zavisna od prisustva citokina. Naivni T i B limfociti u limfne vorove dospevaju iz
krvi. Ove elije cirkulaciju naputaju kroz specijalizovane krvne sudove korteksa
(HAV od eng. High Endothelial Venules) i ulaze u stromu. Naivni T limfociti i
dendritske elije koje u stromu dospevaju preko aferentnih limfnih sudova
eksprimiraju CCR7 receptor za hemokine. Ovaj receptor prepoznaje hemokine
koji se produkuju samo u T zonama to i uslovljava nakupljanje ovih elija na
tom mestu. Sa druge strane, naivni B limfociti eksprimiraju drugi receptor,
CXCR5, koji prepoznaje hemokine koji se produkuju u folikulima. Ovakva
segregacija T i B limfocita omoguava da svaka populacija limfocita bude u
bliskom kontaktu sa odgovarajuim APC (T elije i interdigitantne dendritske
elije, B elije i folikularne dendritske elije).
Antigeni se u limfne vorove transportuju uglavnom preko limfnih sudova.
Mikroorganizmi u na organizam uglavnom dospevaju preko koe i sluzokoa.
Ova tkiva su bogata dendritskim elijama, koje fagocituju mikroorganizme i zatim
ih putem limfe, transportuju do odgovarajuih limfnih vorova. U limfnim
vorovima dendritske elije naputaju limfne sudove i migriraju u T zone. Krajnji
efekat ovog procesa je nagomilavanje antigena u limfnim vorovima i njihova
prezentacija T limfocitima. B limfociti mogu prepoznati i solubilne antigene koji u
limfne vorove dospevaju putem limfe.

Slezina je organ u kojme zapoinje imunski odgovor na antigene poreklom iz

krvi. Sastoji se iz crvene i bele pulpe. Crvenu pulpu ine vaskularni sinusoidi
okrueni eritrocitima, makrofagama, dendritskim elijama, plazmocitima. Bela
pulpa se sastoji od malih arteriola okruenih velikim brojem T lilfocita
(periarteriolarni limfni omota) za koje su zakaeni limfni folikuli bogati B
limfocitima. Razliite klase limfocita su u slezini segregovane na slian nain kao
u limfnim vorovima i mehanimzam segregacije je slian u oba organa. Slezina je
ujedno i vaan filter krvi, jer makrofage crvene pulpe fagocituju mikroorganizme
koji su u slezinu dospeli putem krvi. To je ujedno mesto intezivne fagocitoze
opsonizovanih mikrororganizama.

Kutani i mukozni imunski sistem. Organizacija limfnog tkiva koe i sluzokoa

je veoma slina. Osnovnu elijsku populaciju epiderma ine keratiniciti,
melanociti, epidermalne Langerhansove elije i intraepidermalne T elije.
Langerhansove elije su nezrele dendriske elije. Nakon stimulacije
proinflamatornim citokinima i fagocitoze antigena ove elije migriraju u dermis, a
zatim u limfne sudove i limfne vorove. Intradermalni T limfociti ine zasebnu
populaciju CD8+ T limfocita () koji predstavljaju limfocite specijalizovane da
prepoznaju mikroorganizme kojima su ulazna vrata epitelne povrine. U dermisu
se nalaze T limfociti (CD4+ i CD8+) i makrofage. T elije uobiajeno eksprimiraju
markere aktiviranih i memorijskih limfocta, kao i tkivno specifian marker (CLA-1
od eng. Cutaneous Lymphocyte Antigen-1) koji omoguava nakuplanje ovih elija
u koi. Slino koi, limfociti se u mukozi gastrointestinalnog i respiratornog trakta
nalaze kako u epitelu ( CD8+ T limfociti), tako i u submukoznom tkivu
(aktivirani i memorijski CD4+ T limfociti, aktivirani B limfociti, makrofage i
dendritske elije), ali i u organizovanim kolekcijama kao to su Pajerove ploe i
tonzili. Slino limfnim folikulima limfnih vorova i slezine, centralne oblasti ovih
regiona su bogate B limfocitima, esto sa uoljivim germinativnim centrima. U
Pajerovim ploama se nalaze i CD4+ T limfociti (10-30%). Epitel koji nalee na
pajerove ploe ima specijalizovane M elije, koje nemaju mikrovile, ali aktivno
pinocituju i transportuju intraluminalni sadraj u subepitelno tkivo. Osnovna
uloga ovih elija je da dopreme antigene do Pajerovih ploa.

2.3. Funkcionalna anatomija limfnog tkiva (recirkulacija i homing

limfocita). Limfociti se kontinuirano kreu kroz krv, limfu, od jednog do drugog
perifernog limfnog tkiva, a zatim do mesta inflamacije negde na periferiji.
Kretanje limfocita izmeu ovih razliitih lokacija se naziva recirkulacija limfocita
a proces kojim pojedini subtipovi limfocita selektivno ulaze i naseljavaju neka, a
ne druga tkiva naziva se homing (samo-navoenje) limfocita. Recirkulacija i
migracija limfocita u odreena tkiva omogueni su prisustvom adhezionih
molekula na limfocitima, endotelnim elijama i ekstracelularnom matriksu, kao i
produkcijom hemokina u endotelu i ciljnim tkivima. Adhezioni molekuli koje
eksprimiraju limfociti se nazivaju homing receptori, a njihovi ligandi na endotelu
se nazivaju adresini. Homing receptori pripadaju trima klasama molekula,
selektinima, integrinima i superfamiliji imunoglobulina.

Recirkulacija naivnih T limfocita. Naivni T limfociti primarno recirkuliu

izmeu perifernih limfnih organa gde mogu prepoznati i odgovoriti na prisustvo
stranog antigena. Antigeni se koncentriu u slezini i limfnim vorovima, gde ih
zrele dendritske elije prezentuju naivnim T limfocirima. Prema tome prolazak
naivnih T limfocita kroz slezinu i limfne vorove uveava mogunost specifinog
prepoznavanja antigena i inicijacije specifinog imunskog odgovora. Naivni T
limfociti ulaze u limfne vorove preko specijalizovanih krvnih sudova (HEV od
eng. High Endothelial Venules). HEV se takoe nalaze u Pajerovim ploama, ali
ne i u slezini. Migracija T limfocita iz cirkulacije u stromu zapoinje inicijalnom
nisko-afinitetnom interakcijom izmeu L-selektina na povrini T limfocita i
odgovarajueg adresina na HEV, GlyCAM-1 na HEV limfnih vorova i MadCAM-1
na HEV Pajerovih ploa. Ova interakcija je slabog karaktera i pod dejstvom krvne
struje biva lako raskinuta, ali i ponovo lako uspostavljena tako da limfocit poinje
da se kotrlja po povrini endotela i usporava kretanje. Hemokini koji se
produkuju u limfnim vorovima mogu biti vezani za glikozaminoglikane na
povrini HEV. Kada kotrljajui T limfociti prepoznaju hemokine prikazane na
HEV oni poveavaju ekspresiju adhezina iz familije integrina i uspostavljaju
znatno vru vezu sa endotelom HEV. Nakon toga, poprimaju motilnu
(migratornu) formu i prolaze izmeu endotelnih elija u stromu limfnog vora. U
zavisnosti od vrste hemokinskih receptora (CCR na T i CXCR5 na B limfocitima)
koje eksprimiraju limfociti nastavljaju da se kreu u pravcu hemokinskog
gradijenta, T limfociti u pravcu T zona, a B limfociti u pravcu folikula. Naivne T
elije koje dospeju do T zona limfnih vorova, skeniraju (prepipavaju) povrinu
dendritskih elija u potrazi za specifinim antigenom. Ukoliko naivni T limfocit
prepozna antigen on pojaava ekspresiju integrina i zadrava se u datoj oblasti.
Aktiviran T limfocit zatim poinje klonalnu ekspanziju (proliferacija) i diferentuje
u pravcu efektornih i/ili memorijskih limfocita. Ako naivni T limfocit ne prepozna
antigen, on naputa limfni vor eferentnim limfnim sudovima i nastavlja potragu
u drugim limfnim vorovima. Recirkulacija naivnih T limfocita u slezinu je slabije
razjanjena, ali se predpostavlja da u tom procesu adresin MadCAM-1,
eksprimiran na endotelu marginalnih sinusa slezine, moze imati kljunu ulogu.
Migracija efektornih i memorijskih T limfocita. Efektorni i memorijski T
limfociti naputaju limfni vor i usmeravaju se u pravcu mesta infekcije u bilo
kom delu organizma. Diferencijacijom u efektorne elije, naivni limfocit menja i
ekspresiju nekih adhezionih molekula. Smanjuje se ekspresija L-selektina i CCR7
hemokinskog receptora, a poveava ekspresija nekih integrina, CD44 i liganda za
E- i P-selektin. Rezultat ovih promena je smanjenje adhezivnosti efektornih T
elije za strukture limfnog vora usled ega ove elije naputaju limfni vor i
ulaze u cirkulaciju. Na mestu infekcije, a pod uticajem inflamatornih citokina,
endotel krvnih sudova eksprimira integrine, E- i P-selektine. Procesom slinim
homingu naivnih T limfocita u limfni vor, efektorni T limfociti naputaju
cirkulaciju i u pravcu hemokinskog gradijenta migriraju u tkivo. Memorijske T
elije su heterogene u odnosu na ekspresiju adhezionih molekula i obrazac
recirkulacije. Neke migriraju u mukozno limfno tkivo (Integrin/MadCAM-1), druge
u intestinalni epitel (Integrin/E-cadherin) ili kou (CLA-1/E-selektin), dok tree
migriraju u limfne vorove (L-selektin/GlyCAM-1).

Recirkulacija B limfocita. Recirkulacija B limfocita je slabije razjanjena, ali je

sutinski veoma slina recirkulaciji T limfocita. Naivni B limfociti recirkuliu
izmeu limfnih vorova, dok aktivirani B limfociti migriraju u periferna tkiva i
kotanu sr ili pak ostaju u limfnim vorovima gde diferentuju u potentne plasma
elije koje produkuju velike koliine antitela.