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    REPUBLICA DE CHILE MINISTERIO DE SALUD DIVISION JURIDICA DIVISION POLITICAS PUBLICAS CONTRALORIA GENERAL TOMA DE RAZON RECEPCION Depart | Jurigico Dep. TR [—— y Regist | Depart | Contabi | “Sub Dep | q c. central | Sub Dep E Cuentas Sub Dep. cPy aN Depart Auditoria Depart VOPU y S Sub Dep. _ Munip MINISTERIO DE HACIENDA RS ASS SSBFICINA DE PARTES RECIBIDO { | | | | : i30 APRUEBA NORMA TECNICA N° SOBRE “BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO (BPL) PARA LABORATORIOS DE MICROBIOLOGIA FARMACEUTIC. EXENTO N° Hesse O OE: SANTIAGO, 3 0 SET. 2015 VISTOS: Estos antecedentes, lo dispuesto en el D.F.L. N° 1, de 2005, del Ministerio de Salud, que fija el texto refundido, coordinado y sistematizado del D.L. N° 2763/79 y de las leyes N°18.933 y N°18.469; en el D.F.L. N° 725, de 1967 Cédigo Sanitario; en el decreto supremo N° 3, de 2010, del Ministerio de Salud, Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos de Uso Humano; en el decreto supremo N° 28, de 2009, del Ministerio de Salud; en la Resolucién N° 1.600, de 2008, de la Contraloria General de la Republica, y CONSIDERANDO: 1 Que, el atticulo 5 N° 5 del decreto supremo N° 3, de 2010, de! Ministerio de Salud, Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano, define las Buenas Practicas de Laboratorio (BPL) como el “Conjunto de reglas, procedimientos operativos y practicas que garantizan que los datos generados por un sistema de control de calidad son reproducibles y representativos, asegurando la validez y confiabilidad de los resultados; estas normas técnicas seran aprobadas por decreto supremo del Ministerio, a propuesta del Instituto”. 2, Que, en base a la norma antes sefialada, el Ministerio de Salud dicto el decreto exento N° 543, de 2012, que Aprueba la Norma Tecnica N° 139 de “Buenas Practicas de Laboratorio” REFRENDACION 3. Que, a fin de complementar la norma Ref. por $. Imputacion. Anot. por Imputacion Deduc Dcto | tecnica sefialada en el considerando anterior, el Instituto de Salud Publica de Chile, mediante ORD. N° 1911, de 2014 propuso la Norma Técnica de Buenas Practicas de Laboratorio (BPL) para Laboratorios de Microbiologia Farmacéutica 4.- Que, la propuesta del Instituto de Salud Publica de Chile corresponde a Ia traducci6n oficial del anexo 2 de la Serie de Informes Técnicos N° 961, de 2011, del Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas de la OMS, realizada por el Grupo de Trabajo en Buenas Practicas de Laboratorio de la Red Panamericana de Armonizacién de la Reglamentacion Farmacéutica (Red PARF) y emitida como Documento Técnico N° 11 de dicha entidad. 5. Que, mediante Memorando B35 N° 126 y B35 N° 561, ambos de 2015, la Division de Politicas Publicas Saludables y Promocién, de la Subsecretaria de Salud Publica, solicit la aprobacién de la norma técnica en comento. 6.- Que, en mérito de lo anterior, dicto el siguiente DECRETO 180 4°. APRUEBASE la Norma Técnica N° " sobre “Buenas Practicas de Laboratorio (BPL) para Laboratorios de Microbiologia Farmacéutica” 2°. La norma técnica aprobada por el presente instrumento consta de dos (2) documentos: el primero, de 35 paginas, constituide por las “Buenas Practicas de Laboratorio (BPL) para Laboratorios de Microbiologia Farmacéutica”, correspondiente al Informe Técnico N° 11 de la Red Panamericana de Armonizacion de la Reglamentacién Farmacéutica (Red PARF) y el segundo, de 5 paginas, constituido por la “Guia de Autoevaluacion de BPL para Laboratorios de Microbiologia Farmacéutica’ 3°. Una copia debidamente visada de este decreto y de la norma técnica que se aprueba se mantendra en el Departamento de Politicas Farmaceuticas y Profesiones Médicas de la Division de Politicas Publicas Saludables y Promocién, de este Ministerio, el que sera responsable de su oportuna publicacidn en la pagina web del Ministerio de Salud, www.minsal cl, para su adecuado conocimiento y difusion; debiendo asegurar, ademas, que las copias que se emitan guarden estricta concordancia con el texto aprobado. 4°.- La norma técnica que se aprueba a través del presente decreto entrara en vigencia al cabo de 18 meses contados desde su publicacién en el Diario Oficial ANOTESE, COMUNIQUESE Y PUBLIQUESE POR ORDEN DE LA PRESIDENTA DE LA REPUBLICA Red PARF Documento Técnico N° 11 Red Panamericana de Armonizacion de la Reglamentacion Farmaceutica vert PESO a Grupo de Trabajo en Buenas Practicas de Laboratorio Buenas practicas de la OMS para laboratorios de microbiologia farmacéutica Traducido de: World Health Organization. Annex 2: WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories. En: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: ferty-fifth report Geneva: World Health Organization; 2011. (WHO technical report series; 964) Washington, DC Enero de 2013 2s 110 pst 1902 = 2042 Guns PRAGHIENS OF (A OMS PATA LABOMATOW.OS OF MICROBIOLOGIA FARMAGEUTICA Edict eriginal en inglés: Annex 2: WHO good practices for phannaceuteal microbiiogy labaraloies. Fix WHO Fxpont Committe ‘9 Specicatens for Pharmaceutical Preparations. fry" repar. Geneva: Wold Heal Cryanzaton: 2011. (AMO lela est series, 861). Word Heath Organizaten, 2031 Organizacion Munch de la Sat Buenas prdctcas de la OMS para aboratorns 6 @ mirobilogiafarmacsutea, Washington, DC: OP Teco N11 2012. Red PARE Documenta ‘COrganizncin Maal de ln Sali, 2019, Tacos os derechos reservados, Lo celciin en esponol ue preparada per le Organzacin Panamericana dein Sale, Area de Sistemas de Sait basacos en Aencion Primaria de Salud Las solitudes de autorizacion naa reproduc, fegramenve 0 en pate, esta pubdeadion deberan aigise a Servicios Felis, ‘ea de Gestion 6e Conocininte y Comunicaciones, Orgarizacin Panamericana de ks Salud, Washingon, D.C. Estvies Unidas ‘de America (coneo electronica. punighis@pao.o9) Los publeaciones de a Organizaciin Panamericana de Salil estdn acogids a la peolecodin revista por las dspasicones sole ‘esyaduccion de onginalss doi Preicelo 2 6¢ la Corwencien Universal sobre Detach de Autor Las denominaciones ermpleadas on esa pubicatén y la forma en gue apatecen preseniados los dain que contone no mpiean por parte de la Secretaria de la Organizacin Panamericana de a Said, ji akyumo sole Ia canon ritica de pases, tenes, ‘owlades 0 zanas, ae sus auloiiades, ni respesta del azade de ss fontoras 0 Une, La mencion de deierminaas sootedades mescantios 0 do nerves comerciales e cetos productos ne mca que ta Organizacion FPanamescana de ta Sold los apruebe o recomiende con prerencia a altos andloyas. Salvo eto omisin, las danorrynanones {de productos patentases llevan en ng pubioaconos de fa OPS lava wcll mayuscala, Le Organizecion Panamericana dle fa Salt ha atontaco todas las precauciones razonatles pava vets fa fowmacion ae Hatta {ia presente pubieacien, no stant is cual el mater pubicado se cistib.ye sin qaraiia de ingiin ipa ni explicit snp. ta Salud pods ser considerags responsable de dala alguno causado por su utzon, Buenas PRAGTICAS DE LA OMS PAMA LANORATORION DE MICRGMIOLOGIA FaRMACEUTIERO LENO" Indice Antecedentes v Introduccién y alcance del documento vi Glosario ix Buenas practicas de la OMS para laboratorios de microbiologia farmacéutica 4 1, Personal 1 2. Medio ambiente 2 3. Validacién de métodos de ensayo. 5 4. Equipamiento 5 6. Reactivos y medios de cultivo 9 8. Materiales de referencia y cultvos de referencia " 7. Muestreo. 2 8. Manejo e identificacién de muestras 13 9. Eliminacion de residuos contaminedos 4 10, Garantia de calidad de resultados y control de calidad cle desemperio “ 11, Procedimientos de ensayos 4 12. Informes de ensayos 14 Referencias 15 Apéndice 4 Ejemplos de zonas en las que se podtrian realizar las operaciones Apendice 2 Ejemplos de mantenimiento de equipos. 9 Apéndice 3. Ejemplos de chequeos e intervalos de callbracién para diferentes equipos de laboraterlo.....21 Apendice 4 Ejemplos de calificacion y monitoreo de equipos. 23 Apendice 5 Uso general de cultivos de referencia 25 BUENAS PRAcTCAS Oe ta OMS mama aROnATGmas bE McRORGLDGTA FasnaarEUTICR Fanboy YS umne CoH eRN OF Antecedentes EI Comité de Expertes sobre Especificaciones para Productos Farmacéutics de la OMS lopt6 en 2009 una version revisada de las Buenas priulias 1 vida de productos famacéuticos (1) ara laboratorios «le contro! de Ourante las inspecciones realizadas para la precalificacién de laboratories, los ing habian observado que algunos de los textos de estas gulas pod adicionales, con especial énfasis en microbiologia. peetores de Tineanvientos consecuencia, cl Comité de Expertos recomend que el Sceretariado de la OMS iniciara el proceso de desarrolo de un nuevo texto sobre buenas pricticas para lahoratarios de micro. biologia farmacéutica, Se propone el siguiente texto para culnir este tipo especifico de lahoratoro. n Introduccion y alcance del documento Los laboratorios de microbiologia farmacéutica pueden involucrarse en = ensayos de esterilidad, = deteccion, aislamiento, recuento e identificaci6n de microorganismos (bacterias, levadu: fas y hongos filamentosos) y pruebas de endotoxinas bacterianas en diferentes materia. tes (e), materias primas, agua), productos, superficies, vestimentas y el medio ambiente, y = _valoraciones usando microorganismos como parte del sistema de pruebas. Estas guas estan destinadas a todos los laboratorios microbiologicos implicados en las act vidades mencionadas anteriormente, sean ellos laboratorios independientes 0 un departamento © unidad dentro de un laboratorio de fabricacién de productos farmacéuticos, Estas guias estan basadas, y suplementan los requisites descritos, en Buenas précticas para {aboratorios de contro! de calidad de productos farmacéuticos (7); Gulas generales para el es fablecimionto, mantenimiento y distribucién de sustancias quimicas de referencia. Revisién (2); Farmacopea inlemacional, Cuarta Edicién (3); Primer Suplemento de la Farmacopea Intornacio. nal, Cuarta Edicion (4); y la Norma ISOMEC 17025 (5) \s ONS ana LAsonATonos OF wicnone) (Butnas macricas saraanciurica u Glosario calibracion Conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones especificadas, la relacién entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicidn (especialmente de pesada), registro y control, o los valores representados por una medicién, y los correspondientes valores conoci dos de un estandar de referencia. Se deben establecer Iimiles de aceptacién de los resultados de la medicion, cepas de referencia Microorganismos definidos al menos a nivel de género y especie, catalogados y descritos de acuerdo a sus caracteristicas e indicando preferiblemente su origen (8). Se obtienen normalinen. te de una coleccién nacional o internacional reconocida cultivos de referencia ‘Termino colectivo para la cepa de referencia y los stocks de referencia. cultivo de trabajo Subcultivo primario de un stock de referencia (6) especificidad (selectividad) Capacicad del métedo para detectar la gama requerida de microorganisms que podrian estar presentes en la muestra limite de cuantificacion Aplicado a ensayos microbiolégicos cuantitativos, Numero mas bajo de microorganismas, dentro de una variabilidad definida, que se pueden contar bajo las condiciones experimentalas del mé- todo en evaluacién, limite de deteccion Numero mas bajo de microorganismos que se pueden detectar, pero en cantidades que no pue- den estimarse exactamente. material de referencia Material suficientemente homogéneo y estable con relacién a una o mas propiedades especifica- das, el cual se ha establecido que es apto para el uso previsto en un proceso de medicion material de referencia certificado Material de referencia, caracterizado por un procedimiento metrolégicamente valido para una o més propiedades especificadas, acompafiado por un certificads que proparciona el valor de la igdad especificada, su incertidumbre asociada y una declaracién de trazabilidad metrolégica & gtodd Ne referencia ASE CHIL Buewas pnacticas oF La OMS Pata LAGOMRTORIOS DE HiCnOUIOLOGIA FAnMAGLUTICA precision Grado de concordancia entre los resultados individuales, repetibilidad Grado de concordancia entre los resultados de mediciones sucesivas de la misma medida y bajo las mismas condiciones de medicidn (adaptado de ISO). reproducibitidad La reproducibilidad expresa la precisién entre laboratorios. robustez Capacidad det procedimiento para proporcionar resultados analiticos de exactitud y pre aceptables bajo una variedad de condiciones. ‘sion sensibilidad Fraccién del niimero tolal de cultivos 0 colonias positives que son correctamente asignados en una presunta inspeccian (7) stocks de referencia Conjunto de cullivos individuales idénticos obtenidos por medio de un Unico subcultivo de una cepa de referencia (6) validacién Accidn de demostrar, de acuerdo con los principios de las guias y regulaciones de buenas prac- ticas de calidad (BPx, o Gx? por sus siglas en inglés) que un procedimiento, proceso, equipa {incluyendo el software o hardware usado), material, actividad 0 sistema conduce en forma real y consistente a los resultados esperados, verificacion Aplicacién de métodos, procedimientos, ensayos y otras evaluaciones, ademas del monitoreo, para determinar el cumplimiento con los principios de BPx ‘Sawe Men PAR ~ Documinro Teawea N11 lu Buenas practicas de la OMS para laboratorios de microbiologia farmacéutica 1. Personal 1.1 Los ensayos microbiolégicos deben ser realizados y supervisados por una persona experimentada, calificada en microbiologia 0 su equivalente. El personal debe tener entrenamiento basico en microbiologia y experiencia practica relevante antes de ser autorizado a realizar el trabajo que implican los ensayos microbiolégicos. 1.2. Se deben mantener descripciones de los puestos de trabajo vigentes para todo el Personal involuerado en ensayos y/o calibraciones, validaciones y verificaciones, El laboratorio también debe mantener registros de todo el personal técnico, describien- do sus areas de competencia, entrenamiento y experiencia 13. Si el laboratorio incluye opiniones e interpretaciones de los resultados de los ensa- yos en los informes, estos deben ser hechos por personal autorizado con expetien- cia adecuada y conocimientos relevantes de la aplicacién especifica incluyendo, por ejemplo, requisitos regulatorios y tecnalégicos y criterios de aceptacién 14 La gerencia del laboratorio debe asegurar que todo el personal haya recibido un en- trenamionto adecuade para la ejecucién competente de los ensayos y el manejo de los equipos. Esto debe incluir entrenamiento en técnicas basicas, e}. vertido de medio de cultivo en placas, recuento de colonias, técnica aséptica, preparacién de medios, Gilucion en serie y técnicas basicas de identificacién, determinando la aceptabilidadd con criterios objetivos cuando Sea relevante. El personal solo puede realizar ensayos de muestras si se ha reconocido su competencia para realizar dichos ensayos o los realizan bajo supervision adecuada. Se debe monitorear la compelencia de manera Continua con la prevision de un reentrenamiento, cuando sea necesario, Cuando un método o técnica no se usa regularmente, se debe verificar Ia competencia del perso. Dal para realizar dicho ensayo antes de llevarlo a cabo. En algunos casos es acepta~ ble relacionar la competencia a una tecnica general oinstrumento en uso en lugar de relacionarla a métodos particulares. 18 El personal debe estar entrenado en los procedimientos necesarios para la conten- Gion de microorganismos dentro de las instalaciones de! laboratorio, El personal debe estar entrenado en el manejo seguro de microorganismos. Buenas macncns of Us OMS nana UAIONATORIS Ge NICROWOIOGIA rAraunckuren Medio ambiente 2.1 Dependencias 2.1.1 Los laboratorios microbiolagices y algunos equipos de apoyo (ej. autoclaves y material de vidrio) deben ser de dedicacién exclusiva y estar separados de otras areas, especialmente de las areas de produccidn 2.1.2. Los laboratories microbiolagicos deben estar diseados para adaptarse a las operaciones que se llevan a cabo en los mismos, Debe haber espacio suf ciente para torlas las actividades de manera tal de evitar confusiones, conta- minacidn y contaminacién cruzada. Debe haber espacio suficiente y adecuado para las muestras, microorganismos de referencia, medios (con enfriamiento, si fuera necesario), ensayos y registros. Debido a la naturaleza de algunos materiales (ej. medios de cultive estériles vs. microorganismos de referenci © cultivos incubados), puede ser necesario disponer de lugares de almacena- miento separados. 2.1.3 Los laboratorios deben disefarse adecuadamente y debe tenerse en cuenta la aptitud de los materiales de construccién para permitir una adecuada limpieza y desinfeccién y minimizar el riesgo de contaminacidn. 2.1.4 Los suministros de aire para los laboratorios y para las areas de produccion deben estar separados. Los laboratorios de microbiologia deben contar con unidades de manejo de aire separadas y otras provisiones, incluyendo con- roles de temperatura y humedad cuando se requieran. El aire suministrado al laboratorio debe ser de calidad adecuada y no debe representar una fuente de contaminacion. 2.1.5 El acceso al laboratorio de microbiologia debe estar restringido al personal autorizado. El personal debe estar al lanto de: fn losprocedimientos adecuados de ingreso y salida, incluyendo la vestimenta, n cluso previsto de un area determinada; im _ las restricciones impuestas al trabajo dentro de tales areas, las razones por las cuales se imponen tales restricciones, y = los niveles apropiados de contencién 2.1.8 Las actividades det laboratorio, tales como la preparacion de la muestra, la preparacion de medios de cultivo y de equipos y el recuento de microorganis mos, deben estar segregadas en espacios diferentes 0 al menos por tempos, con la finalidad de minimizar el riesgo de contaminacién cruzada y los resulta dos falses positives o falsos negatives. Cuando se utiizan areas no dedicadas se deben aplicar los principios de la gestién de riesgos. El ensaya de ester dad siempre debe realizarse en un area de dedicacion exclusiva 247 Se debe considerar el disefto de areas clasificadas que sean adegyatis Bhtag las operaciones a desarrollar dentro del laboratorio de microbialyfia“ La: asp ¢< ( i a, ES PARF Doe Tiewoo 17 Seay 22 23 24 218 ficacién se debe basar en la criicidad del producto y la operacién a llevarse a cabo en el area, El ensayo de esterilidad debe realizarse en la misma clase de area usada para las operaciones de fabricacién esteriliaséptica de productos El Apendice 1 presenta recomendaciones para la clasificacion de zonas. En general, los equipos de laboratorio no deben moverse rutinariamente en- {te dreas de diferente clase de limpieza para evitar la contaminacién crizada accidental. Los equipos de laboratorio utiizados en el laboratorio de microbio- logia no deben usarse fuera del area de microbiologia, a menos que existan precauciones especificas para prevenir la contaminacién cruzada Monitoreo ambiental en el laboratorio 224 Cuando sea necesario y apropiad (een areas para ensayos de esterilidad) debe establecerse un programa de monitoreo ambiental que cubra, por ejem. plo, el uso de monitoreo de aire activo, placas de sedimentacion o placas de Contacto, diferenciales de presion y temperatura, Se debon definir limites de alerta y de accién. Debe realizarse un analisis de tendencia de los resultados del monitoreo ambiental, Limpieza, desinfeccisn e higiene 234 232 23.3 Se debe contar con un programa documentado de limpieza y desinfeccién. Cuando sea relevante, se deben considerar los resultados del monitoreo am. biental ‘Se debe contar con un procedimiento para e! manejo de derrames, Se debe disponer de instalaciones adecuadas para lavado y desinfeccién de manos Instalaciones para el ensayo de esterilidad 244 24.2 Las instalaciones para el ensayo de esterlidad tienen requisitos ambientales especiticos para asegurar la integridad de los ensayos realizados. Las Bue. Nas practicas de fabricacién (BPF) de la OMS para productos farmacéuticos estériles (8) requieren la ejecucién del ensayo de estetilidad y especifican los requisitos para el mismo. Esta seccién detalla los requisitos de cuarto limpio para una instalacién de ensayo de esterilidad, El ensayo de esterilidad se debe realizar bajo condiciones asépticas, las cua- les deben ser equivalentes a las normas de calidad de aire requeridas para la fabricacién aséptica de productos farmacéuticos. Las dependencias, servicios ¥ equipos deben estar sujetos a un proceso de calificacién apropiado. El ensayo de esteridad se debe llevar a cabo dentro de una zona protegida Con flujo de aire unidireccional de Grado A o una cabina de bioseguridad (si se Justifica), que debe localizarse dentro de un cuarto limpio con un entorno de Grado B. Alternativamente, el ensayo puede realizarse dentro de un avslador Buenas meacniens DF is ONS Pana vasonArOmOs GE MIGRONIIOUIA FAMIAGEOTION a 244 24.9 2640 2444 be tener curade con @l diseno de las instalacionos y los patrones do Tyo de aire ok: Jas ambientes. para AasegUFAR QUE el thy} de aitesndirecrianal ne sea parturbado, La clasificacion instalacion ie cuartos: limpios ¥ 195 equinos de manoj de alte de las ienlidad deben 1ecaliticarse por to menos una vee al ao par una persona g cantratista competente:. C1 ambiente debe cumplit con los limites de ps para ensayos deo: ulas no viables y viables y se debe realizar bt icacién de la intagridad de los filros de paniculas cle aire de alta eftcienc (IEPA, por sus siglas un inglés}, No abstante, se puedo justificar una fre- cuore alternative cle menitorea basada en la gestion de riesyos de ciiadl ur sus en inglés). Se debs documentar el mapeo de li 9 pata el moniforee “ulinario, asi com debe especificarse en procedimionios de monitoree microbiclagice ambient bempe de exp ‘ritos la frecuencia de todos los teas, Elie suministrado a las 21 as de Grado Ay 8 dove fillrarse a tir HEPA terminates, 2 alarms 3 ropiadas del flo de are, clferes sién 9 insbumentes indieadoces [BPF: Sistemas de ¥ alte acondicionado para fern productos farmacsuticas es ealentamiento, ventilackin 5: farmacéulicas ae storlles (8): y APF para (ay) Se dehen tomiary registrar las lecturas de prasién en los cuatte dores extemos & menos que sea lo. Como minim, se debe ef eperador al cuaito del ensaye. indica’ ol ausa en gorvieio y las stalado un sistema de montero cant fomar las lectuias antes de que ine | medidor do preston se debe ratular part pecificaciones aceplable: Hling:eso af cuarto limpio debe realizarse a travas che un sistema de exe y Un vestuariv donde se requiure que los pperaderes se pongan vi de cunrte fimpio, El dite vastuarie debe tener en cond clones “de repose” el mismo grade de fimpieza que el evalto de ensaya al que comunica. Los ves tuarios deben ser de kamafio adlec Bebe aby ‘ado para facillar el cambio de vestine una chira demarcarisn de las diferente zonas La vestinenta pata el operarior dol ersayy de asteriddad dob cumpt« p s dv la seceién 10 de tas GPF de la OMS para productos fumaccut 0s estinie s operacores dahon estar entre cas cn kos 08 te vestimenta y se deben ma fos hod entices praceatieni ‘orias y weabados de las lepeniencias cleben cumplir cen la seceiin Vide las BPF de kt OMS para productos farmaceution: 5 (0). GP Mtleges Ritosl coy 8, gn EI monitores miicrobioloyico ambiental debe teflejar ta ins ixior) @ ineluir una combinacién de métod ropiades pars ta 14 15 3, a muestreo de aire active: a piacas de sedimentacian (expasicien) superficie de contacte 1 placas RODAG pata deteccion y rec peliculas flexibles, e nto de microorgaaismos, hisopos a = impresiones de los quantes del operador El monitorea microbiolégico ambiental de ta zona del ensayo de estetilidad se debe realizar durante cada sesién de trabajo bajo las condiciones operatvas. (dinimicas) Se debe contar con especiticaciones escritas, ineluyendo limites de aleita y accion apropiades para a contaminacion micrabiana, Los limites para el mo- nitoree mictobiologico ambiental se presantan on las BPF de la OMS para productos farmacéuticos estériles (8), Validacion de métodos de ensayo 3.1 Los métodos de ensayo esténdares (farmacopeicos) se consideran validados, Sin embargo, se necesita demostrar que el método de ensayo especifice a ser utlizacia Ror un determinado laboratorio para el anélisis de un producto dada es adecuado para Su Uso en la recuperacion de bacierias, lovaduras y honges Mamentosos en presencia del producto especificd. Fl ahoratorio debe demostrar que los erterios de clesempaio del método de ensayo estindar pueden ser satisfeclos por el laboratorio antes do introducirel ensayo como ensaye de rutina (verlicacion del metodo) y que el método de ensayo especifice para un arodueto dado es aclecuado {aptitud del metodo de ensayo incluyendo controles postivas y negative Los métodos de ensayo que no se basan an las farmacopeas w otras referencias reconocidas deben ser validados antes de su usa. La validacién debe inciui sea apropiada, determinacién de la exactitud, precision, cuando specilicidad, limite de de- tecci6n, limite de cuantificacién, lineaiidad y robustez. Les potenciales efectos inhibi- torios de Is muestra deben tomarse en cuenta al analizar diferentes tipos de muestra, Los resultados deben evaluarse con mélodos estadistices apropiatios. ej. los deseri- tos en las farmacopeas nacionales, ragionales 0 intemacionales Cada equipo, instrumento u otro dispositive utlizado para el analisis, verificacién y cali sion debe identificarse individualmente Como parte de su sistema de calidad, el laboratorio date tener un programa documentado para la calificacién, calibracién, verificacion del desempefio y mantenvmients de sus equi- os y un sistema para el moniloree del uso da los mic 4.1 Mantenimienta de equipos 42 43 4.1.1 El mantenimiento de los equipos esenciales debe llevarse a cabo en interva- los predeterminados de acuerdo con un procedimiento documentado, Deben mantenerse registros detallados. (Para ejemplos de mantenimiento de equi- pos y de intervalos, ver Apéndice 2). Calificacian 4.2.1 Para la calificacién de los equipos ver las secciones 8 y 12 de Buenas pra cas para los laboratorios de control de calidad de productos farmaceuticos (1). Calibracién, verificacién de desempefio y monitorea de uso 4.3.1 La fecha de calibracién y mantenimiento y la fecha en que debe realizarse la recalibracion deben indicarse claramente en una etiqueta adherida al instru- mento 4.3.2. La frecuencia de calibracion y verificacion de desempefio se determinara por la experiencia documentada y se basara en la necesidad, el tipo y el desem- pefio previo del equipo. Los intervalos entre la calibracién y venficacion deben ser mas cortos que el tiempo en el que el equipo ha demostrado desviarse de los limites aceptables. (Para ejemplos de chequeos e intervalos de calibracién para los diferentes equipos de laboralorio, ver el Apéndice 3, y para califica- cidn y monitoreo de equipos, ver el Apéndice 4), El desempefio de los equipos debe ajustarse a criterios de aceptacién predefinidos, 4.3.3. Dispositivos de medicion de temperatura 4.3.3.4 Cuando la temperatura tiene un efecto directo sobre el resullado de un analisis 0 es critica para el correcto funcionamiento de los equi pos, los dispositives de medicién de temperatura deben ser de la ca- lidad apropiada para alcanzar la exactitud requerida (ej. termémetios, de liquido en vidrio, termocuplas y termémetros de resistencia de platino (TRP) empleados en las incubacioras y autoclaves). 4.3.3.2. La calibracién de los dispositivos debe ser trazable a esta temperatura nacionales 0 internacionales. dares de 4.3.4 Incubadoras, bafios de agua y hornos La estabilidad de la temperatura, la uniformidad de la distribucion de la tempe ratura y el liempo necesano pata alcanzar condiciones de equilibrio en las in- cubadoras, bafios de aqua, hornos y cuartos de temperatura controlada deben establecerse inicialmente y documentarse, en particular para los usos habitua- les (por ejemplo, posicion y altura de las pilas de placas de Petri y el espacio libre entre las mismas). La canstancia de las caracteristicas registradas duran- te la validacién inicial del equipo debe chequearse y registrarse despues de cada reparacion 0 mosificacion significativa. La temperatura de operacion de estos equipos debe monitorearse y registrarse. Se debe considerar el uso de los equipos al determinar cuales son los controles de temperatura requeridos, ‘Sue Rew PARE - Docuwenro Teewao NV 4.3.5 Autoclaves, incluidos los preparadares de medics 4.3.5.1 Los autoclaves deben poder cumplir con las tolerancias de tiempo y temperatura especificadas; ef monitoreo exclusivo de la presién no es aceptable. Los sensores utilizados para controlar 0 monitoreat los ciclos operativos requieren calibracién y el desemperio de los tempo- rizadores debe verificarse. 4.3.5.2 Lavvalidacién inicial debe incluir estudios de desempetio (distribucién espacial de la temperatura) para cada ciclo operative y cada conti- guracién de carga usada en la practica. Se debe repetir este proce- so después de cualquier reparacién 0 modificacion significativa (e} reemplazo de la sonda termorreguladora 0 programador, cambio en la disposicién de la carga o en el ciclo operative) 0 cuando sea indi- cado por los resultados de fos controles de calidad en los medios 0 la evaluacion de riesgos. Se deben colacar sensores de temperatura suficientes dentro de la carga (ej, en recipientes llenos de liquido/me- dio) pata permitir demostrar las diferencias debidas a la ubicacién. En el caso de los preparadores de medios, cuando el calentamiento uniforme no se pueda demostrar por otros medios, el uso de dos sensores, uno junto a la sonda de control y atro distante, en general se considera apropiado. La validacién y revalidacién deben consi- derar la pertinencia de los tiempos de ascenso y descenso de las temperaturas asi coma el tiempo de permanencia a la temperatura de esterilizacion. 43.5.3 Deben proporcionarse instrucciones operativas claras, basadas en los perfiles de calentamiento delerminadas para los usos habituales durante fa validacién/revalidacién. Se deben establecer los criterios de aceptacién/rechazo y mantener los registros de operacién del au- toclave, incluyencio la temperatura y el tiempo, para cada ciclo. 4.3.5.4 El monitoreo puede realizarse a través de uno de los siguientes pro- cedimientos’ = uso de una termocupla y registrador para generar un grafico 0 impresion; = observacién directa y registro de la temperatura maxima alcanza day el tiempo a esa temperatura Ademas de monitorear directamente la temperatura de un autoclave, la eficiencia de su funcionamiento durante cada ciclo se puede che- quear por el uso de indicadores quimicos 0 biolégicos para los pro- Positos de esterilizacion 0 descantaminacién, La cinta de autoclave 0 las tiras indicadoras deben utilizarse sdlo para demostrar que una carga ha sido procesada, pero no para demostrar que se ha comple- tado un ciclo aceptable. ‘Bucas oWAcTICAs DE LA OMS PARA LABONATONCS OF MICHOUOLOUIA FAAMACEUTICA 18 Los laboratorios deben tener un autoclave dedicado a la descont minacién. No obstante, en casos excepcionales, un Unico autoclave puede ser aceptable siempre que se tomen precauciones exhausti- vas para separar las cargas de descontaminacién y de estenilizaciin y'se cuente con un programa de limpieza documentadio que conside- re Lanta los entomos interno como exteino del autoclave, 4.36 Pesas y balanzas 437 43.8 Las pesas y balanzas deten calibrarse en forma trazable a intervalos regula- res (de acuerdo a su uso previsto) usando las pesas estandares apropiadas, lrazables a pesas estandares cettificadas, Equipo 437.4 43.7.2 volumétrico Los laboratories de microbiologia deben llevar a cabo la verificacién inicial del equipo 0 material volumetrica (disnensadores automaticos, dispensadoresidilutores, pipetas mecanicas de carga manual y pipe- las desechables} y luego hacer chequeos regulares, sequin corres- ponda, para asegurar que el equipo se desempefia dentro de las especificaciones requeridas. La verificacion inicial no es necesaria para el material de vidrio que haya sido certificado para una toleran cia especifica. El equipo volumétrico se debe chequear en cuanto a la exactitud del volumen entregado en funcion del volumen definido (varios volimenes en el caso de instrumentos de volimenes vari bles) y se debe medir la precision de las entregas de volumen repe- tidas, En el caso de equipos volumétricos desechables de uso unico, los laboratorios deben obtenerlos de companias con un sistema de cali- dad relevante y reconocido. Después de la validacién inicial de la ap- titud de un equipo, se recomienda efectuar chequeos aleatorios de la exactitud del mismo. Si el proveedor no tiene un sistema de calidad reconocido, los laboratories deben chequear cada lote de equipos para determinar su aptitud, Otros equipos Los conductimetros, medidores de oxigeno, medidores de pH y otros instru- mentos similares deben verificarse regularmente o antes de cada uso. Las soluciones amortiguadoras usadas en la verificacion deben almacenarse en condiciones apropiadas y etiquetarse con una fecha de vencimient. Cuando la humedad sea importante para el resultado dol ensayo, los higrome: tros deben calibrarse, y la calibracién debe ser trazable a estandaré naciona- les 0 internacionales, Los temporizadores, incluyendo el temporizador del autoclave, se deben veri- ficar usando un temporizador calisrado a la sefial horaria naciot ‘Gene Fen PARP - Docuvenra Troveo N17 19 Cuando se utilizan centrifugas en los procedimientos del ensayo, se deve ha- cer una evaluacién de las revoluciones por minuto (rpm). Cuando sea critica, la centrifuga debe calibrarse. Reactivos y medios de cultivo Los laboratorios deben asegurar que la calidad de los reactives y los medios utilizados es apropiada para el ensayo en cuestion 5.1 Reactivos 5.1.1 Los laboratorios deben verificar la aptitud de cada lote de reactivos criticos para el ensayo, inicialmente y durante su vida tt 5.2 Medios 5.2.1 Los medios pueden prepararse en el laboratorio o comprarse, ya sea parcial © totalmente preparados. Los proveedores de los medios deben estar apro- bados y calificados. El proveedor calificado puede cerlificar algunos de los pardmetros de calidad detallados posteriormente. La prueba de promocién del crecimiento y, si fueran apropiadas, otras pruebas de desempefio adecuadas (ver la seccién 5.2.2), deben realizarse para todos los medios, en cada lote y en cada envio. Cuando el proveedor de medios totalmente preparados esta calificado y provee certificacion de la promocién del crecimiento para cada lote de medio y las condiciones de transporte han sido calificadas, el usuario puede confiar en el certificaco del fabricante con una verificacién periddica de sus resultados, 2.2 Eldesempeno adecuado de los medios de cultivo, diluyentes y otros liquidos de suspension se debe chequear, cuando sea relevante, en relacion a = recuperacién 0 mantenimiento de la supervivencia de los microorganismos objetivo o blanco. Se debe demostrar una recuperacién del 50-200% des- pués de la inoculacién de no mas de 100 unidades formadoras de colonias (UFC 0 ue), = inhibicién 0 supresion de los microorganismos diferentes al objetivo o blanco; ™ propiedades bioquimicas (diferenciales y de diagndstico), y = otras propiedades adecuadas (ej. pH, volumen y esterilidad). Se prefieren los procedimientos cuantitativos para la evaluacién de la recupe racién o supervivencia 5.2.3 Las materias primas (lanto formulaciones comerciales deshidratadas como Componentes individuales) y los medios deben almacenarse bajo las condicio- nes apropiadas recomendadas por el fabricante, e). ambiente fresco, seco y ‘oscuro, Todos los envases, especialmente aquellos de medios deshidratados, [BUENAS pacricad 0 1A OMS paiva IABORATGHNE OE MONOUGLBGIA FaNWncEUTIn o 53 5.24 525 5.26 B27 5.2.10 82.1 deben estar herméticamente sellados. Los medios deshidratados que estén apelmazados 0 agrietados 0 muestren un cambio de color no deben utilizarse: Para la preparacién se debe usar agua de calidad microbioldgica adecuada y libre de sustancias bactericidas, inhibidoras o interferentes, a menos que el método de ensayo especifique algo diferente. Los medios conteniendo antimetabolites 0 inhibidores se deben preparar uti- zando material de vidrio dedicado para e508 medios, debido a que el arrastre de estos agentes dentro de otros medios podtia inhibir el crecimiento y la deteccién de microorganismos presentes en la muestra en andlisis. Si no se emplea material de vidrio dedicado, los procedimientos de lavado para el ma- terial de vidrio deben estar validados La distribucién de los medios después de la esterilizacion debe realizarse bajo flujo de aire unidireccional (UDAF, por sus siglas en inglés) para minimizar la posibilidad de contaminacién ambiental. Esto debe considerarse como un requisilo minimo para los medios que se usan en ensayos de productos este- files, ¢ incluye el enfriamiento de los medios, ya que las tapas de los envases nocesitaran ser retiradas durante el enfriamiento para prevenir la condensa- cion Los medios en placa a ser irradiados pueden requerir Ia adicion de un an fioxidante y secuestrador de radicales libres que protege de los efectos de! proceso de irradiacién. Los medios irradiados deben validarse mediante la realizacién de pruebas cuantitativas de promocién del crecimiento en ambos medios, irradiados y no irradiados. Se debe determinar y verificar el periodo de vida util de las medias prepara- dos, bajo condiciones definidas de almacenamiento. Los lotes de los medios deben ser identificables y su conformidad con las especificaciones de calidad debe quedar documentada, Para los medios comprados, e! laboratorio usuario debe asegurarse cle que sera notificado por el fabricante de cualquier cambio en las especificaciones de calidad del producto, Los medios deben prepararse de acuerdo con todas las instrucciones del fa bricante, teniendo cuidadosamente en cuenta especificaciones tales como el tiempo y la temperatura de esterilizacion. Los dispositivos de microondas no deben utilizarse para la fusion de los me- dios debido a la distribucion desigual del proceso de calentamiento. Etiquetado 534 Los laboratories deben asegurar que todos los reactives (incluidas las solucio- nes stock o de reserva), medios, diluyentes y olros liquidos de suspensidn, es- ten adecuadamente etiquetados para indicar, segtin corresponda, la identidad, concentracién, condiciones de almacenamiento, fecha de preparaci¢ a Sane Ren PAR = Oocummiro Tecwco Ni 1 j ete ai? SY 20 21 Ge vencimiento validada ylo periodos de almacenamiento recomendados. La Persona responsable de la preparacién se debe poder identificar a partir de los registros. 5.4 Reanimacién de microorganismos 5.4.1 La reanimacién de mictoorganismos es necesaria cuando las metodologias de ensayo pueden produc células daiadas sub-letalmente. Por ejemplo, por exposician a: m= efectos d Ainos del proceso, ej. calor, agentes antimicrobianos; = conservantes, = extremos de presién osmotica; y ™ extremos de pH. 5.4.2 Lareanimacion de microorganismos se puede lograr mediante "= exposicion a un medio liquido como una simple solucién salina a tempera- tura ambiente durante 2 horas; = exposicién a un medio de reparacidn sélido durante 4-6 horas Materiales de referencia y cultivos de referencia 6.1 Estandares internacionales y sustancias de referencia farmacopeicas 6.1.1. Los materiales de referencia y materiales de referencia certificados son gene- ralmente usados en un laboratorio de microbiologia para calficar, veriicar y calibrar equipos. Siempre que sea posible, estos materiales de referencia deben utilizarse en matrices apropiadas Los estandares intemacionales y las sustancias de referencia farmacopeicas se emplean, por ejemplo, para % determinar potencia 0 contenido; = validar métodos; comparar métodos, = realizar controles positives; y realizar las pruebas de promocién del crecimiento. Si fuera posible, los materiales de referencia deben usarse en maltices apro- piadas. 2. Cultos de referencia ce Re 8.2.1. Los cultvos de referencia se requieren para establecer el desemperio acepta- ae ‘ ble de los medios (incluidos los kits de ensayos), para validar métodos, verifi erm SE SQSTeRo 'Bucvas actions oF is OMS Pana UASORATO Iwenouwbcla paneanceunica 17 car la aptitud de los métodos de ensayo y para determinar o evaluar el desem- pefio en curso, La trazabilidad es necesaria, por ejemplo, cuando se establece €| desemperio de los medios para las validaciones de los métodos y kits de ensayos. Para demostrar la trazabilidad, los laboratorios deben utilizar cepas de referencia de microorganismos obtenidas directamente de una coleccion nacional o internacional reconocida, cuando éstas existan, Aitemativamente, se pueden emplear derivados comerciales para los cuales el laboratorio ha demostrado la equivalencia de todas las propiedades relevantes en el punto de uso. 6.2.2 Las cepas de referencia pueden ser subcultivadas una sola vez para propor cionar stocks de referencia. Se deben realizar chequeos de pureza y bioqui- micos en forma paralela sequin corespondan. Se recomienda almacenar los stocks de referencia en alicuotas ya sea congeladas o liofilzadas. Los cultivos de trabajo para el uso rutinario deben ser subcultives primarios de los stocks de referencia (ver el Apéndice 5 sobre el uso general de cultivos de referen: cia}. Si los stocks de referencia han sido descongelados, no deben volver a congelarse ni reutlizarse 6.2.3. Normalmente, los cultivos de trabajo no se deben subcultivar. Usualmente, no mas de cinco generaciones (0 pasajes) de la cepa de referencia original pueden ser subcultivadas si ello esta definido en un método estandar o si el laboratorio puede proveer pruebas documentales de que no ha habido cambio en ninguna propiedad relevante, Derivados comerciales de las cepas de refe- rencia solo pueden ser usados como cultivos de trabajo. Muestreo Para los principios generales, referirse a las Buenas practicas para los laboratorios de con. trol de calidad de productos farmacéuticos (1). 7.1 Guando los laboratorios de ensayo son responsables del muestreo primario para ob- tener las muestras de ensayo, es altamente recomendable que este muestren este cubierto por un sistema de garantia de calidad y sea objeto de aucitorias periddicas, 7.2. Cualquier proceso de desinfeccidn utilizado en la oblencién de la muestra (e). desin- fecciin de los puntos de muestree) no debe camprometer el nivel microbiano dentro: de la muestra 7.3. El transporte y almacenamiento de las muestras deben realizarse en condiciones que mantengan la integridad de fa muestra (ej, refrigerada 0 congelada, cuando co- rresponda). Los analisis de las muestras se deben realizar lo mas pronto posible después del muestreo. Para las muestras en las que sea posible un crecimiento en la poblacién microbiana durante el transporte y el almacenamiento, se debera demos- trar que las condiciones de almacenamiento, el tiempo y la temperatura no afectaran la exactitud del resultado de los ensayos. Las condiciones de almacenamiento.deben monitorearse y registrarse. La responsabilidad del transporte y almacenay ‘Sen Reo PARP - Dacuwenra Teeweo N11 Sy Mey, 0 Suap pant? Oe SOA 22 23 el muestreo y la llegada al laboratorio de ensayo debe estar claramente documenta da 7.4 El muestreo debe realizarse solo por personal capacitado. Se debe llevar a cabo en condiciones asépticas utilizando equipos estériles. Se deben tomar las precauciones adecuadas para asegurar que se mantenga la integridad de la muestra, usando en- vases esteriles sellados para la recoleccién de las muestras cuando corresponda Puede ser necesario monitorear las condiciones ambientales en el sitio de muestrec, Por ejemplo, la contaminacion del aire y la temperatura. El tiempo del muestreo se debe registrar, si fuese necesario, Mancjo e identificacion de muestras 8.1 El laboralorio debe tener procedimientos que cubran la entrega y recepcién de las ‘muestras y la identificacién de las mismas. Sila muestra es insuficiente 0 se encuen- 'a en malas condiciones debido al deterioro fisico, temperatura incorrecta, envases fotos 0 eliquetado deficiente, el laboratorio debe consultar con el cliente antes de decidir si va a analizar o rechazar la muestra 8.2 El laboratorio debe registrar toda la informacién relevante, e}. = fecha y, cuando sea relevante, la hora de la recepcién, = condicién de la muestra al momento de la recepcién y, cuando sea necesario, la temperatura; y = caracteristicas de la operacién de muestrea (incluyendo la fecha y condiciones de muestreo). 8.3 Las muestras en espera de los ensayos deben almacenarse en condiciones ade. cuadas para minimizar los cambios en cualquier poblacién microbiana presente. Las condiciones de almacenamiento deben estar validadas, definidas y registradas. 8.4 Los envases y etiquetas de las muestras pueden estar altamente contaminados y deben manipularse y almacenarse con cuidado a fin de evitar la propagacién de la contaminacion. Los procesos de desinfeccién aplicados al envase exterior no deben afectar la integridad de la muestra. Se debe destacar que el alcohol no es esporicida 8.5 El submuestreo por parte del laboratorio, inmediatamente antes del ensayo, puede Ser requerido como parte de! método de ensayo, Puede ser aprapiado llevaslo a cabo de acuerdo a normas nacionales 0 internacionales, cuando existan, 0 por métodos in temas validados. Los procedimientos de submuestreo deben disefiarse para recoger una muestra representativa Debe haber un procedimiento escrito para la retencién y eliminacién de muestras, Si la integridad de las muestras se puede mantener, puede ser apropiado almacenar las muestras hasta que se obtengan los resultados de los ensayos 0 pot mas tiempo, si 13 10. 11. fuera necesatio, Las porciones de muestras del laboratorio que se sabe estan conta- minadas deben descontaminarse antes de su eliminacién (ver seccion 11.1). Eliminacion de residuos contaminados 8.1 Los procedimientos para la eliminacion de materiales contaminados deben disefiarse para minimizar la posibilidad de contaminacién del ambiente o materiales de trabajo. Esta cueslion corresponde a las buenas practicas de gestién del laboratorio y debe ajustarse a las regulaciones ambientales 0 sanitarias y de seguridad nacionales e internacionales. Garantia de calidad de resultados y control de calidad de desempefio 10.1 Control de calidad interno 10.1.1 El laboratorio debe contar con un sistema de garantia de calidad o control de calidad interno (e). manejo de desvios, uso de muestras con agregados (cpiked), repeticiones de ensayos y patticipacién en ensayos de competencia © aptitud) para asegurar la consistencia de resultados dia a dia y su conform dad con los criterios establecidos. Procedimientos de ensayos 11.1 Los ensayos deben realizarse normalmente de acuerdo a los procedimientos di tos en las farmacopeas nacionales, regionales o internacionales. 11.2. Pueden emplearse procedimientos de ensayos altemativos siempre que estén debi: damente validados y su equivalencia con métados oficiales haya sido demostrada, 2. Informes de ensayos 12.1 Siel resultado de un recuento es negativo, éste debera informarse como “no detec- tado para una unidad definida” 0 “menor que el limite de deteccién para una unidad definida’, El resultado no debera informarse como “cero para una unidad definida’ a menos que eslo sea un requisite regulatorio. Los resuitados de los ensayos cuali- tatives deben informarse como “detectado/no detectado en una cantidad 0 volumen definido”. Estos también pueden expresarse camo “menor que un nimero especifico de microorganismos para una unidad definida” cuando el nimero especificado de microorganismos supera el limite de deteccidn del método y esto ha sido acordado con el cliente. En los datos crudos el resultado no debe informarse como cero para una unidad definida a menos que sea un requisito regulatorio. Un valor informado “ puede usarse para la entrada de datos y calculos o el analisis de tendencias en bases de datos electrénicas, Gene Rep PARP Docuwneo Teowe te Ze sic 24 Oe Hae su yin J yee savy? SO 2 oF yy 12.2 Cuando el informe de ensayo incluye una estimacién de a incertidumbre del resul tado del ensayo, cualquier limitacisn (particularmente si la estimacién no incluye et Componente aportado por fa distribucion de microorganismos dentro de la muestra) debe aciarase con el cliente. Referencias 1. Good practices for pharmaceutical quality contiol laboratories. in: WHO Expert Commit: tee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-fourth report. Geneva, World Health Organization. WHO Technical Report Series, No. 957, 2010, Annex 1 2. General guidelines for the establishment, maintenance and distribution of chemical referen- Ce substances. Revision, En: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-frst report. Geneva, World Health Organization, WHO Technical Report Series, No. 943, 2007, Annex 3 3. The International Pharmacopoeia, Fourth Edition. Geneva, World Health Organization, 2006 Disponible también en CD-ROM. 4. The International Pharmacopoeia, Fourth Edition, First Supplement. Geneva, World Health Organization, 2008. Disponible también en CD-ROM. 8. ISONEC 17025 (2005) General requirements for the competence of testing and calibration laboratories 8. 180 11133-1 (2000) Microbiology of food and animal feeding stuffs —Guidelines on prepara- tion and production of culture media — Part 1: General guidelines on quality assurance for the preparation of culture media in the laboratory 'SO 13843 (2000) Water quality — Guidance on validation of microbiological methods. 10 good manufacturing practices: main principles for pharmaceutical products. En Quall- yissurance of pharmaceuticals, A compendium of guidelines and related materials. Volume ™ updated edition. Good manufacturing practices (GMP) and inspection, Geneva, World ofp alth Organization, 2007, y actuatizaciones subsiguientes, incluyendo WHO GMP tor ste. 5yKe pharmaceutical products En: WHO Expert Commitige on Speciications lor Pramas ical Preparations. Forty-fith report. Geneva, World Health Organization, WHO Technival Report Series, No. 961, Annex 6, 2011; and GMP: Heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms. En: WHO Expert Commitlee on Spe. aifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-ifth report, Geneva, World Health Organi zation, WHO Technical Report Series, No. 964, 2011, Annex 5 Lecturas adicionales 'SO 7218 (2007) Microbiology of food and animal feeding stuffs — General requirements and guidance for microbiological examinations. 'SO 6887-1 (1999) Microbiology of food and animal feeding stuffs — Preparation of test samples, initial suspension and decimal dilutions for microbiological examination — Part 1: General rules for the preparation of the initial suspension and decimal dilutions Buewas oman AS 06 LA OMS Pana cAbonaTonoe ie ISO Guide 20 (1992) Terms and definitions used in connection with reference materials. 180 9000 (2008) Quality management systems — fundamentals and vocabulary. ISO Guide 89 (1993) International vocabulary of basic and general terms in metrology (VIM) ISO (CIPM):1995. Guide to the expression of uncertainty in measurements. Draft |SO/DIS 16140. (199) Food microbiology. Protacol for the validation of alternative methods. Draft ISO/FDIS (2003) 11133-2. Microbiology of food and animal feeding stuffs. Guidelines on preparation and production of culture media. Part 2 - Practical guidelines on performance testing on culture media. EN 12741 (1999), Biotechnology—Laboratories for research, development and analysis—Gui- dance for biotechnology laboratory operations. Draft ISO/DIS 16140. (1999) Food microbiology. Protocol for the validation of alternative methods. Draft Quality Risk Management. Disponivel em: . Acesso em 07/03/2012. ‘Sem Feo PARE - Documenta Twawco RP 1 26 27 Apendice 1: Ejemplos de zonas en las que se podrian realizar las operaciones Recepciéa de mesa se { sin clasitear Sin casitar Preparacion de medics clasinear ‘Sin lasicar Carga de autoclave clasitear Sin dasfeor autoclave dont del area del ensayo de | Grade 3 1180 5 hyo mebuenta)y «AD utc | Ensayo de estonidad - tuo de ate unidnwecional "Grad a 150 5 (UDAF y <1 ufone (UOAF, por sus sigs en ingles) Enaeyo de esteridad -entonig gel UDAF [Ensayo de esterikind = asiador (NUP y micrbicegio rere). Ensayo de esteiiaad-entomg del aetador | Sin casiicar ‘SeRie Reo PARF Documenta TEeMeO N° 11 wy SEIMTECA 29 Apéndice 2: Ejemplos de mantenimiento de equipos Esta informacion se proporciona como ejemplo y la frecuencia se debe basar en la nece- sidad, tipo y desempei fabricantes, previo del equipo y en las recomendaciones de los manuales de los Incubadoras, | Linney Sesintctarsuperioes + Mersuatineste Rotegeradores |_interas + Cundo se render (canines { Coogetndoras, mas | + cuondo se equa fe anuatnerte} Gahos de equa J+ Vaciar impor, desinfecary waiver + Mensuaimsrte, 6 cada meses sise {tenor ess unbiocda j ‘Centitagas Realizar servic de manieninienta > Anualment | Limpiar y deontectar + Cada ver que se usan Todas = Realeainspessin vaual de aura, |= Reguarmente seqin veconendecnes] | tipiartvenar ta camara {+ Realzar servcio de mantenimiento complete | + Realzarchesqueo de seguridad de ke | camara de etenizacin ‘Gabinos de sequidad, canes de jo [+ Realzar senso de mantoriniento ~Anwamente osegin recomenaciones | el fabrcnnte i ~ Anualmenite 0 segin recomendacione Lonaiectonat complete ycrequeamecsiico dat tobecane { Microscopios + Realizar servicio de mantenimieni |» anvalmenta [compete Tcacen as [eGeperaciraa cadh a gTRRTT i Dalanzas, dlutores gravimeticas T= Limpiar T= Casia vez que se usar i | Reaizar sence de marteniminio | Anwotnente i Destinos — [impor ydesinonstar = Sayin se resort] cate Smee] { Dosnzare,uneaes ce osnoae | Heomplzaranrecholnenbiansrsepurieeeeenstoarae ee imerea | i ras anerobias [= Umpiarcesintecta + Desnués de coda uso. "Dispensadores de medios, matesat = Descontaminar, impiary esterizar |» Cada vez quo Se Usan” (volte pas ymutontge |” Sogincnmessn enicio general Sembiadores de placas en espa (epval | » Realzat sends de manlensniene ters) + Descontaminar,tniaryesterzar Taborsioro * Limpia’y dasintectarsuperices de + Lumpia isos, desectarfegadeios y lovatos| + Linpiary dositectar oles supercies Sues oma EAS OF LA OMS Pana LABONATONS GE MICRDUIONTA PARUAGEOTION Tancatnente Cada vez que se usa Diamante y durante al uso Carla 3 mesos 20, ‘Seine Aco PAF - Docuweno Tecnico N° 11 Apeéndice 3: Ejemplos de chequeos e intervalos de calibracion para diferentes equipos de laboratorio Esta informacién se proporciona como ejemplo y la frecuencia se debe basar en la necesi dad, tipo, de ipefio previo y criticidad del equipo. Teemémetros de referencia (quido en vidio) | + Recalibracion completa tazable + Cada 3 aos + Unico punt (o,ceaqued de patode conueacidn) + Anuaimente Twmocuplas de referencia [+ Recaibracion complet wazabio dad aos o1oreia Anusimente Termémetos de Wabojoy temnoowpias et + Chaqueo een abajo enelactn yo lang de tongeah de abe Balnwae bvoaén completa razable Pes de ea = Ganiacn compo tazstie [+ Chagueo con pesas eatirads od tedialamerte despues de una cat + Calioracin gravimerica con la talerancia vequerida * Caltracon arate del mcrametro jana (exando smbmeti de veerercia en el punto de TT Anwaimente | Calbraciin vazabie —_ || > Calracion trazable o chequea can un tocémetro | indepenstiente segin coresponda [Bumas mracticas OF vA OMS pana LABORATONOS OF MCN 22 Seiiz Rep PARE - Documenro Teowice NO 11 Apéndice 4: Ejemplos de calificacion y monitoreo de equipos Esta informacion se prove como ejemplo y la frecuencia se debe basar en la necesidad, tipo, desempefia previo y criticidad del equipo. | Equipo con wmperaura contotada (eubadoras, Yates, efigeradoves, | eongeladores) (Breas de Grade utizades pare [> Estabiecorel desempetio feneayos da estetidad ‘cbinas de seguridad de jo 1 undreccionat ‘+ asiatores ! ‘Catinas de jp ecco i [Temponzadores ‘eckdoves da pi ‘aanas | Desonizadores y undades de dsmoss aravinaticos e f rf Pielas Seiten its ws OS [+ estabiecer estabitdad y unformidad do | latomperatra | Montorear la temperatura 7 Eetablecarestabildad y unformidea de = Montocear a temp 7 Estantocer as caracter | cagasiecos + Montorear fa temperatrafpesion” 1 temp | :Montoreo miciabiotgico | Monterear el yo de aire | Probar ts nlegag des fros HEPA 7 Eslableserel desempeae Morvore microboidge0 ‘Monitoreer el jo de aire + Probar la integyidad de fs ves HEPA ‘Gheiquear contain eoiel de tiempo ‘Chequer alineam “Ajistar vitzando dos salueones ‘atnartiguadoras de calidad apropiada ~ Choguear ol core yl leclura contra tina pes de cheque (Chequear la conductwidaa | Inwostiga la presence de [contarnnacien mverobina [7 ehequear ef peso del voumen | dispensado i“ | Chequear a az6n de aiion [Ghequear el volumen iapensado "[ > Ghequearia exacts y precision Sel volunen dispensode patarin sal {= triiamente. cada 2 aos y desputs oe | ‘una reparscin/macificacion | + Diariamertoicada ver que se usen | “Tnicaimente, cada 2 aos y despues Ge | una reparacgsvmoaicacion Cada vex que se on * iniiatimente, cada 2 afos y despuss de lun reparaceny modifeseon | | Cada vex que se usan inidainenta, cada aha y despubs de) una renaraceniniaiicncion | =Cada vez que se usin + Semestraimerte + Semesraimente_ Tinciainante y cespuss do ona Feparacénimedcacion i |S Semanatmente | Semestraiments| | Semestamente ' | Amsaimente 1 | i 7 Diaromentalcoda ver que se wan = | Davramenteicave vez que usan | 7 Dariomenteicada ver wese wan | | ‘Semanaimene + Mensuainente Danamenie En cada aj 9 7 Resglarmente (x ear da acuerdo Gon | | empleo | lafecrenc | norainra deo) [ButnAz pmACTIOAS BE LA OMS rana tanonaTonos O8 WiGnGHOLOGIA Pamwaclunioa Connuseon Axendee 4 Sembravaves Ge placi on espa lableeer desenpeta canta e! + eammonte y mwaimenie otide eonsencional ~ Ghequear in eancien dol estietey 61 - DiviamartetCnin ver aie se wan ate ls tor cle wily ft Conteuores ue Colones Montorea’ a contain microva ‘et aie y supcricies uikcando.e rwestrendores de ato. plocas de steimentiacion,plaeas de contacto @ Nota HHA, (iro) de painless dao eben, Sinus Hen PARF~ Gocnwonn 34 55 Apéndice 5: Uso general de culiivos de referencia Copa de referencia Oe una fuente reconocida por una agencia de acreditacién, Stock de referencia G1 Lioflizado, almacenado 1 nitrageno liquide, ultracongelado, ete ndiciones especificadas y tiempos de almacenamiento recamendados Stock de reterencia G2 Lioflizado, almacenado en nitrégeno liquida ullacongelado, ete Condiciones especiticadas y lempos de almacenamiento recomendados ¥ niteegeno liquid, Stock de referencia G3 Lioftizado, almacenado ultracongelado, ete Condiciones especificadas y tiempos de almacenamiento recomentlados Stock de referencia Ga Liofiizade, almacenado en nitrageno liquide, ullracongelado, ete. Condiciones especificadas y tiempos de almacenamiento racomendados especificadas y tiempos de Jacenamiento recornendados, Cultivo de trabajo p> Condiciones especticacias y tempos de almacenamiento recomendados Uso tutinario Cultivo de trabajo wmegm Condiciones especificadas y tiempos de almacenamiento reccmendadas Uso rutinasio Cultivo de trabajo Condiciones especificadas y tiempos de almacenamiento recomendadas Uso rutinario Cultivo de trabajo Condiciones especticadas y tempos end : de almacenamiento recomendaclos Uso rutinaria Todas las paries del proceso deben estar completamente documentadas y se deben mante- ner registros detallados de todas las elapas, Se deben realizar chequeos de pureza y prueba bioquimicas segin correspondan BUEwas PHACTIEAS OF 1A OMS envia vanonns Guia Autoevaluacién BPL Laboratorio Microbiologia Farmacéutica 2015 | Evidencia Objetiva / Ne ITEM PREGUNTAS, Cumple | ,,N° | _Observaciones 1] Glas ensayos mi gicos, se realizan, en un laboratorio apropiadamente disenado y construido para a. Ensayo de esteriidad; b, Deteccién, aislamiento, recuento ¢ identificacion de microorganismos (virus, bacterias, hongos y protozoos) y sus metaboitos en diferentes ‘materiales (@j, materias primas, agua, aire), | productos, superficies y medio ambiente: y e.Valoracion de contenido “usando microorganismos como parte del sistema de ensayo?. He i 2 PERSONAL 2.1 | gEstan descrias las funciones del personal que sta involucrado en los ensayos, calibraciones, validaciones y veriticaciones del'laboratorio de microbiologia? ale 22 _| Si el laboratorio incorpara al resultado del ensayo opiniones interpretaciones, géstas son autorizadas por la persona responsable con fexporioncia y conocimiento relevante técnico y normative’ 28 | gElpersonal técnico ha recbido un entrenamiento Adecuado para la realizacién competente de los ensayos y la operacién de los equipos del area de microbiologia? Se hace monitoreo continuo para identificar la necesidad =~ de nuevos fentrenamientos? 3___| CONDICIONES AMBIENTALES = 31 | gLos equipos y las areas fisicas estan dedicados Exclusivamente a los ensayos microbio\égicos? | 32 | cEl diseno del area de microbiologia esta adecuado y con suticiente espacio para evitar todo | | tipo de cantaminacién? _ 33 | ¢El area del laboratorio de microbiologia esta dividida en forma adecuada, para guardar las | muestras, las cepas de relerencias, los medios de cutive (en ambiente y en refrigeracién), los ela instalaci jales de construc permiten la limpieza y desinfeccién apropiadas, minimizan el riesgo de contaminaciin? 35 | cTiene unidad de aire acondicionada con control de humedad, temperatura y presién, separada e independiente de las demas areas del laboratorio? | 36 | cExisten controles para ol acceso al laboratorio de microbiolagia? i 37 | @Cuenta el laboratorio con areas separadas para actividades como: recepcién y almacenamiento de muestras, preparacién de muestras, ensayos incluyendo el rea de_—_incubacién, microorganismos de referencia, equipos para la preparacién y esteriizacién de medios, para los ensayos de estorlidad, la descontaminacion y area para limpieza (santizacin de medios después de la incubacién)? 38 | 4Se aplican los principios de andlisis de riesgo, | cuando no hay dreas excusivas para las i ctividades anteriores? —_ = 39 | gLas areas de trabajo cuentan oon sus propios @quipos y material para realizar las actividades del _| area? Evidencia Objetiva / _Observaciones _ N° ITEM PREGUNTAS Cumple [4 | MONITOREO AMBIENTAL EN EL LABORATORIO 21 | gCuentan con un programa _de_monitoreo | Guia Autoevaluacién BPL Laboratorio Microbiologia Farmacéutica 2015 SE ambienial_ gue indlaya Ta Temperatura, Tas 1 | diferenciales de presion, control de superficies y definidos 10s limites de alerta y los limites de | | accién? LIMPIEZA, DESINFECCION E HIGIENE i (34 Se tiene programa de limpieza y desinfeccion? Z [82 [zSe registran los rosutados del _montoreo | | | ambiental donde éste es relevante? : ie | 83 | ¢Se toman tas medidas adecuadas on caso de derrames (reactivos, medios de cultivo, liquidas en |genera)? ____ ee -deaaeveea | asprecteseaee || éLas instalaciones tienen disponibles lavamanos | adecuados? (con sensores para abrir y cerrar llave de | agua) a VALIDACION DE LOS METODOS DE ENSAYO _ gSe tiene un protocolo de validacién de los métodos. microbiol6gicos que incluya, muestras positivas con un nivel de contaminacién | determinada? feet 62 Se tienen validados los métodos microbiolégicos Cualtativos, con procedimientos para confirmar © identificar los microorganismos y la determinaci6n | de limites de deteccién, repetibiidad Teproducibilidad? (con controles posttivos negativos) Beeecceree| 63 | glos métodos cuantilatives estin validados y Geterminan —sensibiidad, —_repetibilidad, | reproducibilidad y limite de deteccién mientras se | define su variabilidad? 64 [Se veriica que los efectos inhibitorios de la Muestra fueron eliminades con un método __| apropiado para cada tipo de muestra? | éSe efectia la verticacién estadistica de la determinacién de potencia y validez del ensayo? EHH fie 66 | glos ensayos ulilizados en el laboratorio estan | validados? 1 | J 7 | EQUIPOS (deben cumplir con los items de la guia OMS ver numeral 8 ) TH “Cuenta con programa de mantenimiento de los T equipos esenciales, se guardan los registros de | ___| esta'actvidad? | ~ CALIBRACION Y VERIFICACION DEL DESEMPE cTiene establecido el programa de calibracion de Equipos y veriicacién del desempeiia de tos mismos, que influyen directamente en los. ensayos? ;Se evidencia los regisos de la actividad? a 32 | Tiene establecida la frecuencia de cada calibracién y verificacién? Se evidencia los registros de la actividad? i 9 | INSTRUMENTOS DE MEDICION : TEMPERATURA | 8.1 | ¢Los termémetros, termocuplas etc., para medir la | temperatura en incubadoras, autoclaves estan calibrados? He ae ¢La calibracidn de los termometros, termocuplas- ic., para medir la temperatura en incubadoras, | auloclaves tiene trazabilidad a un patron internacional? 93 | gDespués de una reparacion de incubadoras, Bao de agua, hornos, so verilica la estabildad y distribucion uniforme do la temperatura? {Se registra? Guia Autoevaluacion BPL Laboratorio Microbiologia Farmacéutica 2015 SS IESE GS RRR A IE Se tiene un procedimiento de impieza, basado en hechos (validacisn 0 revalidacién) com orterios de aceptacidn y roshazo N Evidencia N° ITEM PREGUNTAS Cumple ci oa Objetiva / SE Eee eeeeecseeee Sees umple | Observaciones 10__| AUTOCLAVES Y PRI DE MEDIOS : oe 70.1 [@Cumpien tas autoclaves con el tiempo y a @speciiado del ciclo y la temporatura programada? 10.2 | GEn a validacién se evidencia el desempefo para | i Cada ciclo de operacién con respecto a la carga utlizada normaimenie?. Se revalida después de una reparacién 0 modilicacién critica, 0 - reprogramacién © cuando se ingique ae 703 Se registra el monitoreo rutinanio?

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