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Validacion de Proceso de Glibenclamida PDF
Validacion de Proceso de Glibenclamida PDF
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NDICE
I. INTRODUCCIN.
1.1 OBJETIVOS.
II. GENERALIDADES.
2.6 Validacin.
2.7 Calificacin.
3.1 Metodologa.
IV. DISCUSIN.
V. CONCLUSIONES.
VI. RECOMENDACIONES.
VIII. ANEXOS.
2
RESUMEN
2005. En este perodo se llev a cabo la fabricacin de tres lotes consecutivos, los
cuales fueron utilizados para la validacin. El estudio nos permiti demostrar que la
validacin del proceso de fabricacin de las tabletas de glibenclamida 5mg cumpli con
los parmetros establecidos. Demostrndose que los equipos, etapas y las reas estaban
procesados con el paquete estadstico SPSS 11.10; demostrndose que existe diferencia
significativa con un p < 0,05 entre el inicio, medio y final de los tres lotes. Por tanto se
concluye que el proceso cumpli con las especificaciones establecidas, pero no asegura
que estadsticamente este bajo control; porque las herramientas estadsticas nos
proceso.
3
ABSTRACT:
The validation of the manufacturing process of the tablets glybenclamide 5mg, was
carrie d out in a pharmaceutical laboratory, during the months of March to October of
the 2005. In this period was carried out the production of three serial lots, which were
used for the validation. The study allowed us to demonstrate that the validation of the
manufacturing process of the tablets glybenclamide 5mg completed the established
parameters. Being demonstrated that the equipment, stages and the areas were
appropriately installed, documented and operative just as it was evidenced in a
consistent and repetitive way during the whole validation process. Additionally the
obtained data of the manufacturing process of the tablets of glybenclamide 5 mg; they
were processed with the statistical package SPSS 11.10; being demonstrated that
significant difference exists with a p < 0,05 among the beginning, means and end of the
three lots. Therefore you concludes that the process completed the established
specifications, but it doesn't assure that statistically this low control; because the
statistical tools allowed us to evaluate with a high grade of dependability the real
behavior of the process.
Key word: Validation, manufacturing process, tablets of glybenclamide 5 mg
4
I. INTRODUCCIN:
fabricacin (1).
La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso
todos aquellos factores que pueden influir en su calidad: seleccin de sus componentes
proceso. (1)
La competencia que existe hoy entre las empresas hace que cada una de ellas se
medicamentos de calidad.
Alcanzar el nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de
seguridad tan slo lo proporcionan los procesos de validacin. No hay que olvidar que
5
Este objetivo slo se alcanza cuando las especificaciones que se aplican estn basadas
reciente fabricacin con aquellos que fueron utilizados para ensayos farmacolgicos y
toxicolgicos. (2,5)
La validacin del proceso nos permite tambin evaluar la productividad para poder
Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe preveer que permanezca bajo
el objetivo del presente trabajo que para realizar una validacin de proceso no slo es
sino comprobar con las herramientas estadsticas la variabilidad del proceso. Por los
resultados obtenidos se concluye que existe una variacin significativa de p < 0,05; por
6
1.1 OBJETIVOS:
General:
garantizar de forma consistente que los resultados del producto se encuentran dentro
Especficos:
7
II. GENERALIDADES.
forman una empresa que ser entendida de la misma manera por directivos,
8
Por lo tanto, ha de tenerse en cuenta todos los factores (materias primas,
2.6 Validacin.
producciones. (8)
9
Por lo tanto la validacin del proceso es el establecimiento de evidencias
Para qu Validar?
Qu se puede Validar?
Objetivos de la validacin:
Importancia de la validacin:
10
Requerimiento de las BPM.
contundente:
validado. (13)
Beneficios de la validacin:
Declaraci n de su validez.
Los equipos.
11
Comparaciones entre laboratorios
a) Prospectiva.
b) Retrospectiva.
c) Concurrente.
d) Revalidacin.
Mtodos no estandarizados.
(26,27)
Linealidad.
Precisin.
Exactitud.
12
Robustez.
2.7 Calificacin:
Qu especificaciones quiero?
Qu proveedores seleccionaremos?
Tiene por objeto establecer por medio de una inspeccin visual que el
Qu se examina?
13
Las caractersticas de diseo, los componentes mayores y menores del
dispositivos de seguridad.
Qu se examina?
Qu se examina?
14
El comportamiento del equipo con el producto, en condiciones normales
FASES DE LA CONSIDERACIONES
PRUEBAS DOCUMENTACIN
CUALIFICACION PRACTICAS
Reduccin de los
Procedimientos
Controles estadsticos
Normalizados de Trabajo:
Identificar que los segn proveedor
IQ PNTs, mantenimiento,
elementos crticos (pruebas).
CUALIFICACION utilizacin, limpieza.
previstos han sido Controles estticos:
DE INSTALACION Planos. Fichas Tcnicas.
instalados equipos, partes-
PNTs control de equipo.
Control de calibracin
PNTs calibracin.
PNTs cambios.
Manual de operacin-
Controles estticos de
Procedimientos de puesta
OQ Controlar funciones los componentes sin
en servicio.
CUALIFICACIN crticas; velocidad, producto, ni placebo
Gua de fabricacin (para
DE OPERACIN temperatura, capacidad Controles dinmicos placebo).
con placebo. PNTs relacionados
15
III. PARTE EXPERIMENTAL, RESULTADOS Y ANLISIS ESTADSTICO
3.1. Metodologa:
operacional es conforme.
16
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
REGISTRO DE APROBACIN
Dra.
Dra.
Dra.
Dra.
Cdigo: PV-C1-R3 17
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
1. OBJETIVO:
1.1 El objetivo del siguiente protocolo es asegurar que el proceso de fabricacin
de las tabletas de glibenclamida 5 mg, se realiza de acuerdo al
procedimiento de fabricacin correspondiente, y los resultados obtenidos
sean consistentes y reproducibles conforme a las especificaciones
preestablecidas.
2. ALCANCE:
Este protocolo de validacin se aplica a los lotes N 1, 2 y 3, del proceso
manufactura de tabletas de glibenclamida 5 mg, elaboradas en el rea de slidos
no penicilnicos del Laboratorio Farmacutico.
3. REFERENCIA:
GSC -014 Procedimiento Buenas Prcticas de Manufactura durante el proceso
de fabricacin.
4. FRECUENCIA;
De acuerdo al plan maestro de validaciones.
5. CRITERIOS DE ACEPTACIN:
5.1 La validacin del proceso de manufactura de tabletas glibenclamida 5 mg
se realiz en tres lotes comerciales consecutivos.
5.2 La validacin del proceso de manufactura de tabletas de glibenclamida 5mg,
es aceptable porque todos los resultados de los anlisis de control de calidad
de materia prima, producto en proceso y producto terminado cumplen con
las especificaciones preestablecidas.
6. DISEO DEL ESTUDIO:
6.1 En la validacin del proceso de manufactura de tabletas glibenclamida 5 mg
se realiz el seguimiento detallado de tres lotes comerciales consecutivos.
6.2 El tamao de lote es de 2 000 0000 de tabletas.
6.3 La validacin se aplic para el mismo proceso de manufactura, frmula y
equipos.
7. PROCEDIMIENTO
Cdigo: PV-C1-R3 18
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
7.1 Precauciones.
7.1.1. Durante el desarrollo del proceso de manufactura de las tabletas de
glibenclamida 5 mg, se observ que el personal que est en contacto
directo sigui el procedimiento GSC-014.
7.1.2 Se cumpli con las Buenas Prcticas de Manufactura vigente a travs
de todas las fases del proceso de validacin:
Los insumos ingresaron a la cabina de uno a la vez.
Se verific si el principio activo y los excipientes requieren
proteccin de la luz y/o condiciones especiales de humedad y
temperatura.
Se coloc de manera ordenada y visible las etiquetas de peso.
7.2 Descripcin del Proceso /Monitoreo/Anlisis.
7.2.1 Frmula del producto.
La frmula cualitativa y cuantitativa de las tabletas de glibenclamida
5, incluyendo el cdigo de las materias primas es:
TABLA N 1: Frmula cuali-cuantitativa de las tabletas de glibenclamida 5
mg
COD. MP DESCRIPCIN CANTIDAD / LOTE
MN000062 Glibenclamida BP E
Fuente: Laboratorio Farmacetico
Orden de fabricacin
Traslado a fabricacin
Tamizado de excipiente
Mezcla final
Pesado y registro
Compresin directa
Cdigo: PV-C1-R3 20
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Registro y pesada
Identificacin
de materias primas
Cdigo: PV-C1-R3 21
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
(Verificar peso)
Identificacin de Tamboras
Cdigo: PV-C1-R3 22
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
MUESTREO
GAC - CONTROL DE CALIDAD
Identificacin de Tamboras
MUESTREO
GAC - CONTROL DE CALIDAD
Identificacin y recepcin en
tamboras provistas de doble
bolsa de polietileno
Cdigo: PV-C1-R3 23
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
MEZCLADOR en
LIGOLD 300 kg Conforme
V
Cdigo: PV-C1-R3 24
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 27
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 28
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 30
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
ENSAYO ESPECIFICACIONES
Tabletas circulares planas, con ranura de
ASPECTO
fragmentacin en una de sus caras.
IDENTIFICACIN DE
Debe cumplir
GLIBENCLAMIDA
CONTENIDO/tableta
90 %-110 % (4,50 mg-5,50 mg)
glibenclamida
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
RESULTADO:
OBSERVACIONES: (*) Tcnica Propia
ANALIZADO POR
Cdigo: PV-C1-R3 31
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Fuente:blanco
Laboratorio Farmacutico
Es un valor referencial de la mezcla del granulado lo que nos indica es que habiendo
Densidad del Bulk: Para realizar esta prueba se toma una cantidad de aproximada de
30 g muestra y se coloc en una probeta tarada de 100 mL; se pes la cantidad de
muestra aadida (peso de muestra), mediante pequeos golpes verticales se desplaz el
aire del granulado, obteniendo un volumen constante (volumen de muestra). Los
resultados fueron:
Cdigo: PV-C1-R3 32
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
ninguna de las mallas, por lo que se pudo comprobar que el tamizado realizado en la
Los datos se procesaron en el paquete estadstico SPSS versin 11.10 para Windows
para obtener los cuadros estadsticos, construyndose tablas descriptivas para las
Se realiz pruebas de T-student para hallar diferencias entre las medias de variacin de
cada parmetro.
mezcla.
TAMAO DE MUESTRA:
Z 2 PQ
n= = 75
D2
DONDE
n : Tamao de muestra
Z: distribucin normal
P: Probabilidad de xito
Q: Probabilidad de Fracaso
D: error muestra
cada uno:
Mezcla.
Dosaje.
Uniformidad.
Disolucin.
Cdigo: PV-C1-R3 34
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Objetivo:
Niveles de aceptacin:
Deben encontrarse entre 85 % a 115 % del contenido del principio activo en el tiempo
de 60 minutos.
Procedimiento:
Se tomaron tres muestras de tres puntos diferentes al final de toda la mezcla. Para
Los anlisis de al s muestras se llevaron a cabo segn la tcnica analtica de las tabletas
de glibenclamida 5 mg.
Resultados:
Cdigo: PV-C1-R3 35
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
20
15
Frequency
10
Mean = 101,5558
Std. Dev. = 0,93584
0 N = 25
100,00 101,00 102,00 103,00 104,00
Cdigo: PV-C1-R3 37
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Inicio-
1,74349 1,09043 0,21809 1,293 2,1936 7,994 0,000
medio
Inicio-
-0,80670 1,66479 0,33296 -1,494 -0,1195 -2,423 0,023
Final
Medio-
-2,55019 0,82083 0,16417 -2,889 -2,211 -15,530 0,000
Final
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
Cdigo: PV-C1-R3 38
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Observed
104,00
Linear
Quadratic
Cubic
103,00
102,00
101,00
100,00
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 50,6 % para las
muestras del inicio y final del proceso de mezcla representado por el Modelo de
regresin cbico.
SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 40
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Nmero de datos 25 25 25
Promedio 101,32 105,35 103,46
Error Estndar del Promedio 0,05 0,27 0,24
Mediana 101,32 105,35 103,46
Desviacin Estndar 0,27 1,35 1,20
Varianza 0,07 1,82 1,44
Rango 1,04 4,93 4,99
Valor Mnimo 100,67 103,58 101,03
Valor Mximo 101,71 108,51 106,02
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
De los estadsticos de las muestras del segundo lote en el proceso de mezcla, se observa
que el promedio para las muestras del inicio es de 101,32 % de contenido de
glibenclamida de 5 mg, siendo los promedios de las muestras del medio y final de
105,35 % y 103,46 % de contenido, con una desviacin estndar del inicio de 0,27 %,
medio y final 1,35 % y 1,20 %.
GRAFICO N 2: Variabilidad de las muestras del inicio del proceso de mezcla del
segundo lote. INICIO 2
20
15
Frequency
10
Mean = 101,3158
Std. Dev. = 0,26935
0 N = 25
100,60 100,80 101,00 101,20 101,40 101,60 101,80 102,00
El grfico muestra la tendencia normal de los valores de la variable del inicio del
proceso de mezcla del segundo lote con una media de 101,32 % y una desviacin
estndar 0,27 %.
Cdigo: PV-C1-R3 41
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
De la tabla se determina que el grado de relacin que existe entre las variables es
significativa para las muestras del medio y final del proceso de mezcla del segundo lote
con un 64,70 % y menor significanca para las muestras del inicio y final con un 42,80
%.
Cdigo: PV-C1-R3 42
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 52,277 2 26,139 4,05
RESIDUAL 142,101 22 6,459 ----
TOTAL 194,378 24 ---- ----
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
a. Variable Independiente: Final, Medio
b. Variable Dependiente: Inicio
Cdigo: PV-C1-R3 43
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
R CONSTANT
F Sig. b1 b2 b3
CUADRADO E
Lineal 0,547 27,720 0,000 84,129 0,166 --- ---
Cuadrtica 0,728 29,492 0,000 -411,896 9,739 -0,046 ---
Observed
101,80
Linear
Quadratic
Cubic
101,60
101,40
101,20
101,00
100,80
100,60
FINAL 2
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un 72,8 % para las muestras
de inicio y final del proceso de mezcla del segundo lote representado por el Modelo de
regresin cbico.
TERCER LOTE
TABLA N 19: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE
MEZCLA DEL TERCER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 44
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
GRFICO N 3: Variabilidad de las muestras del inicio del proceso de mezcla del
tercer lote. INICIO 3
20
15
Frequency
10
Mean = 100,9089
Std. Dev. = 0,76567
0 N = 25
INICIO 3
Intervalo de confianza
con 95% de
confiabilidad
Cdigo: PV-C1-R3 45
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Promedio
Desviacin Lmite Lmite
Promedio del error t Sig.
Estndar Inferior Superior
estndar
Inicio-
medio -1,08085 2,42950 0,48590 -2,08370 -0,07800 -2,224 24
Inicio- -4,48103 0,82557 0,16511 -4,82181 -4,14025 -27,139 24
Final
Medio-
Final -3,40018 1,84975 0,36995 -4,16372 -2,63664 -9,191 24
Fuente: Laboratorio Farmacutico
ANOVAb
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 4,730 2 2,365 5,570
RESIDUAL 9,340 22 0,425 ---
TOTAL 14,070 24 --- ---
Fuente: Laboratorio Farmacutico
a. Variable Independiente: Final, Medio
b. Variable Dependiente: Inicio
Cdigo: PV-C1-R3 46
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
CORRELACION DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 -0,576** -0,285
R
F Sig. CONSTANTE b1 b2 b3
CUADRADO
Lineal 0,332 11,429 0,003 124,510 -0,231 --- ---
Cuadrtica 0,334 11,521 0,002 112,575 0,000 -0,001 ---
Cbica 0,390 7,027 0,004 -397,728 7,344 0,000 0,000
Fuente: Laboratorio Farmacutico
La variable independiente es el medio de la mezcla
La variable dependiente es el inicio de la mezcla
103,00 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
102,00
101,00
100,00
MEDIO 3
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 39,0 % para las
muestras del inicio y medio del proceso de mezcla representado por el Modelo de
regresin cbico.
Esta caracterstica la hace dis tintiva de aquellas en que solamente se ocupan de analizar
las diferencias entre los promedios, por lo tanto nos sirve para determinar si la muestra
Se rechaza Ho por lo que los resultados de los tres lotes se ajustan a una distribucin
normal con un grado de confiabilidad del 95 %.
Cdigo: PV-C1-R3 49
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Dureza: De las tabletas del inicio, medio y final del proceso de tableteado como se
Cdigo: PV-C1-R3 50
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
temperatura del bao mara con un termmetro calibrado, se puso la cestilla en el bao
continuacin:
friabilizador, se dej por un lapso de 4 minutos a 100 RPM; luego se pesaron las
tabletas. La prdida de las muestras no debe ser mayor al 1 % del peso inicial.
Menor 1%
Final 0,18% 0,23% 0,15%
Cdigo: PV-C1-R3 51
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Humedad:
Peso Promedio: Se tom 20 tabletas de los tres lotes al inicio, medio y final del
tableteado
Cdigo: PV-C1-R3 52
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Donde:
USL es el lmite de especificacin superior
LSL es el lmite de especificacin inferior
s es la desviacin estndar de la muestra
Cdigo: PV-C1-R3 53
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cpk = 1,64
CONTROL DE PESOS PROMEDIO
PROMEDIO
TOTAL 158,964
D.E 0,391
R.S.D 0,247
160.50
160.00
159.50
159.00
158.50
158.00
157.50
157.00
156.50
156.00
INICIO 20% 40% 60% 80% FINAL
ETAPA DEL TABLETADO
Cdigo: PV-C1-R3 54
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Niveles de aceptacin:
Deben encontrarse entre 90 % a 110 % del contenido del principio activo con una
Procedimiento:
Se tomaron tres muestras de tres puntos diferentes al final de todo el tableteado. Para
Los anlisis de las muestras se llevaron a cabo segn la tcnica analtica de las tabletas
de glibenclamida 5 mg.
Cdigo: PV-C1-R3 55
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
TABLETEADO
DOSAJE
PRIMER LOTE SEGUNDO LOTE TERCER LOTE
97,05 Inicio 97,09 Inicio 94,38 Inicio
96,98 Inicio 96,61 Inicio 95,25 Inicio
96,50 Inicio 97,43 Inicio 94,85 Inicio
96,44 Inicio 97,29 Inicio 95,38 Inicio
97,08 Inicio 93,68 Inicio 91,99 Inicio
96,06 Inicio 93,62 Inicio 93,03 Inicio
96,56 Inicio 93,60 Inicio 93,58 Inicio
96,47 Inicio 93,29 Inicio 93,46 Inicio
95,05 Medio 96.69 Medio 96,40 Medio
94,59 Medio 96.70 Medio 96,72 Medio
93,96 Medio 96,79 Medio 96,75 Medio
96,90 Medio 96,64 Medio 96,71 Medio
96,54 Medio 98,60 Medio 93,83 Medio
96,42 Medio 98,60 Medio 94,05 Medio
96,33 Medio 98,52 Medio 94,69 Medio
96,08 Medio 98,19 Medio 94,91 Medio
96,29 Final 97,17 Final 94,91 Final
96,18 Final 97,02 Final 95,08 Final
95,78 Final 96,75 Final 95,82 Final
95,56 Final 96,61 Final 96,31 Final
93,91 Final 97,46 Final 98,44 Final
93,93 Final 97,48 Final 98,56 Final
94,54 Final 97,51 Final 98,21 Final
94,61 Final 97,33 Final 98,35 Final
PRIMER LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 56
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
20
15
Frequency
10
Mean = 96,7672
Std. Dev. = 0,16142
N = 25
0
96,40 96,50 96,60 96,70 96,80 96,90 97,00 97,10
El grfico muestra la tendencia normal de los valores del inicio de la fase del
tableteado-dosaje del primer lote con una media de 96,77 % y una desviacin estndar
0,16 %.
Cdigo: PV-C1-R3 57
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Intervalo de confianza
con 95% de
confiabilidad
Promedio del
Desviacin Lmite Lmite
Promedio error t Sig.
Estndar Inferior Superior
estndar
Inicio-
1,40981 0,56424 0,11285 1,1769 1,64272 12,493 0,000
medio
Inicio-
1,66731 0,56499 0,11300 1,4341 1,90053 14,755 0,000
Final
Medio-
-0,25750 1,08211 0,21642 -0,18917 0,70418 1,190 0,246
Final
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 0,177 2 0,088 4,338
RESIDUAL 0,449 22 0,020 ---
TOTAL 0,625 24 --- ---
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
a. Variable Independiente: Final, Medio
b. Variable Dependiente: Inicio
Cdigo: PV-C1-R3 59
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
97,00 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
96,00
95,00
94,00
FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 70,0 % para las
muestras del medio y final del proceso de tableteado dosaje representado por el Modelo
de regresin cbico.
SEGUNDO LOTE
TABLA N 36: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE
TABLETEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 60
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Intervalo de confianza
con 95% de
confiabilidad
Desviacin Lmite Lmite
Promedio t Sig.
Estndar Inferior Superior
Inicio-
-2.260 1,386 -5,377 -3,737 -11,5 0,000
medio
Inicio-
-1,839 1,203 -2,335 -1,342 -7,64 0,000
Final
Medio-
0,420 1,033 1,879 3,557 6,69 0,000
Final
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
En la tabla se observa que los resultados de la diferencia de medias del proceso de
tableteado dosaje se encuentran dentro del intervalo de confianza del 95 %.
Cdigo: PV-C1-R3 61
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
CORRELACIN DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 0,642** 0,739**
Cdigo: PV-C1-R3 62
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
101,80 Observed
Linear
Logarithmic
Quadratic
101,60
Cubic
101,40
101,20
101,00
100,80
100,60
FINAL 2
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un R= 72,8 % para las
muestras de inicio y final del proceso de tableteado dosaje del segundo lote
representado por el Modelo de regresin cbico.
TERCER LOTE
TABLA N 41: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE
TABLETEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 63
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 64
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
CORRELACION DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 0,957** -0,820**
CORRELACION DE
0,957** 1 -0,921**
PEARSON MEDIO
CORRELACION DE
-0,820** -0,921** 1
PEARSON FINAL
** Correlacin es significativa con un nivel 0.01
Fuente: Laboratorio Farmacutico
De la tabla se determina que el grado de relacin que existe entre las variables es
significativo para las muestras del inicio y medio del proceso de tableteado dosaje del
tercer lote con un 95,7 % y con menor significanca para las muestras del inicio y final
con un 82,0 %
Cdigo: PV-C1-R3 65
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
R
F Sig CONSTANTE b1 b2 b3
CUADRADO
Lineal 0,915 247,942 0,0 8,682 -0,231 --- ---
Cuadrtica 0,915 247,942 0,0 8,682 0,000 0,00 ---
Cbica 0,917 120,860 0,0 -180,844 7,344 0,00 0,00
Fuente: Laboratorio Farmacutico
La variable independiente es el medio
La variable dependiente es el inicio
Observed
Linear
Quadratic
95,00
Cubic
94,00
93,00
92,00
MEDIO3
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 91,7 % para las
muestras del inicio y medio del proceso de tableteado dosaje representado por el
Modelo de regresin cbico.
Cdigo: PV-C1-R3 66
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 67
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 68
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 69
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 70
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Comprobar que el contenido del principio activo cumpla con las especificaciones y sea
uniforme.
Niveles de aceptacin:
Deben encontrarse entre 85% a 115% del contenido del principio activo con una
Procedimiento:
Se tomaron diez muestras de tres puntos diferentes al final de todo el tableteado. Para
Los anlisis de las muestras se llevaron a cabo segn la tcnica analtica de las tabletas
de glibenclamida 5 mg.
Cdigo: PV-C1-R3 71
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
PRIMER LOTE
TABLA N 47: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DE INICIO, MEDIO Y
FINAL DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL
PRIMER LOTE.
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 52,277 2 26,139 4,047
RESIDUAL 142,101 22 6,459 ---
Cdigo: PV-C1-R3 72
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Intervalo de confianza
con 95% de confiabilidad
Desviacin Lmite Lmite Significanc
Promedio t
Estndar Inferior Superior a
Inicio-
-0,09600 3,77924 -1,65599 1,46400 -0,127 0,900
medio
Inicio-
0,93931 2,57187 -0,12231 2,00093 1,826 0,080
Final
Medio-
1,03531 2,07817 -0,17748 1,89313 2,491 0,020
Final
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
Por los datos obtenidos se determin que el intervalo de confianza para la diferencias de
medias del proceso de tableteado uniformidad de dosis esta dentro del intervalo de
confianza del 95 %. Existe diferencia significativa entre los dos ltimos pares con un p
< 0,05.
TABLA N 50: GRADO DE CORRELACIN ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL
DEL PROCESO DE TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL PRIMER
LOTE
CORRELACIN DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 0,054 0,428*
Cdigo: PV-C1-R3 73
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
107,50 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
105,00
102,50
100,00
97,50
95,00
FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 41,9 % para las
muestras del medio y final del proceso de tableteado uniformidad de dosis representado
por el Modelo de regresin cbico.
Cdigo: PV-C1-R3 74
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
SEGUNDO LOTE
TABLA N 52: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE
TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL SEGUNDO LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 75
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 76
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
SUMA DE MEDIA DE
MODELO CUADRADOS DIFERENCIA CUADRADOS F
REGRESIN 24,616 2 12,308 7,740
RESIDUAL 34,984 23 1,590 ---
TOTAL 59,600 24 --- ---
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
a. Variable Independiente: Final, Medio
b. Variable Dependiente: Inicio
Cdigo: PV-C1-R3 77
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
INICIO
98,00 Observed
Linear
Logarithmic
Quadratic
97,00 Cubic
96,00
95,00
94,00
93,00
MEDIO
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un R = 31,4 % para las
muestras del inicio y medio del proceso de tableteado uniformidad de dosis del segundo
lote representado por el Modelo de regresin cuadrtica.
Cdigo: PV-C1-R3 78
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
TERCER LOTE
TABLA N 57: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE
TABLETEADO UNIFORMIDAD DE DOSIS DEL TERCER LOTE.
INICIO MEDIO FINAL
Nmero de datos 25 25 25
Promedio 95,06 97,28 97,87
Error estndar del promedio 0,36 0,44 0,27
Mediana 95,06 97,28 97,87
Desviacin estndar 1,80 2,19 1,37
Varianza 3,22 4,80 1,88
Rango 7,20 10,22 5,37
Valor mnimo 90,91 92,73 95,03
Valor mximo 98,11 102,95 100,40
Cdigo: PV-C1-R3 79
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
confianza del 95 %. No existe diferencia significativa entre los pares con una
significanca de p < 0,05.
TABLA N 59: ANLISIS DE VARIANZA ENTRE EL INICIO, MEDIO Y FINAL
DEL TABLETEADO UNIFORMIDAD DOSIS DEL TERCER LOTE
ANOVAb
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 6,771 2 3,386 1,056
RESIDUAL 70,559 22 3,207 ---
TOTAL 77,330 24 --- ---
Fuente: Laboratorio Farmacutico
a. Variable Independiente: Final, Medio
b. Variable Dependiente: Inicio
Ho: No existe relacin lineal entre las variables.
H1: Existe relacin lineal entre las variables.
Se rechaza Ho, existe relacin lineal al inicio, medio y final de la fase de mezcla con los
estadsticos de F = 1,06 y < 0,05. Segn el anlisis de varianza considerando a la
etapa de inicio como variable dependiente y las etapas, del medio y final como
variables independientes de la fase de mezcla, se determina que esta fase no presenta
diferencias significativas con un R = 77,3 %.
Cdigo: PV-C1-R3 80
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
INICIO32
Y: -1107,966+ 18,29 X + 0,00 X2 - 0,001 X3 + E
1
Observed
Linear
Quadratic
98,00
Cubic
96,00
94,00
92,00
90,00
FINAL32
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 12,6 % para las
muestras del medio y final del proceso tableteado uniformidad de dosis representado
por el Modelo de regresin cbico.
Cdigo: PV-C1-R3 81
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Niveles de aceptacin:
Procedimiento:
Los anlisis de las muestras se llevaron a cabo segn la tcnica analtica de las tabletas
de glibenclamida 5 mg.
Cdigo: PV-C1-R3 82
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 84
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
De la tabla se determina que el grado de relacin que existe entre las variables es
significativo para las muestras del medio y final del proceso de tableteado disolucin
del primer lote con un 45,4 %.
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 1,860 2 0,930 0,885
RESIDUAL 23,106 22 1,050 ---
TOTAL 24,966 24 --- ---
a. Variable Independiente: Final, Medio
b. Variable Dependiente: Inicio
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
Cdigo: PV-C1-R3 85
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
104,00 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
103,00
102,00
101,00
100,00
99,00
FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 25.3% para las
muestras del medio y final del proceso de tableteado disolucin representado por el
Modelo de regresin cbico.
SEGUNDO LOTE
TABLA N 67: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE
TABLETEADO DISOLUCION DEL SEGUNDO LOTE
Cdigo: PV-C1-R3 86
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 87
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
CORRELACIN DE
INICIO MEDIO FINAL
PEARSON
INICIO 1 -0,537** 0,370
De la tabla se determina que el grado de relacin que existe entre las variables es
significativa para las muestras de inicio y medio del proceso de tableteado-disolucin
del segundo lote con un 53,7 %.
Cdigo: PV-C1-R3 88
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Observed
Linear
Quadratic
104,00 Cubic
102,00
100,00
98,00
FINAL
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con un R= 40,5 % para las
muestras de medio y final del proceso de tableteado-disolucin del segundo lote
representado por el Modelo de regresin cbico.
TERCER LOTE
TABLA N 71: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE
TABLETEADO DISOLUCIN DEL TERCER LOTE.
Cdigo: PV-C1-R3 89
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
ANOVAb
Cdigo: PV-C1-R3 90
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
SUMA DE MEDIA DE
MODELO DIFERENCIA F
CUADRADOS CUADRADOS
REGRESIN 5,287 2 2,644 1,098
RESIDUAL 52,973 22 2,408 ---
TOTAL 58,260 24 --- ---
Fuente: Laboratorio Farmacutico
a. Variable Independiente: Final, Medio
b. Variable Dependiente: Inicio
Cdigo: PV-C1-R3 91
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
104,00 Observed
Linear
Quadratic
Cubic
102,00
100,00
98,00
96,00
94,00
FINAL33
Se observa que la curva de estimacin ptima es cbica con R = 34,5 % para las
muestras del inicio y final del proceso de tableteado disolucin representado por el
Modelo de regresin cbico.
BLISTEADO
NMERO DE DOSAJE
MUESTRAS PRIMER SEGUNDO TERCER POOL DE
LOTE LOTE LOTE MUESTRAS
M1 98,21 97,78 97,04
Cdigo: PV-C1-R3 92
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
PRIMER LOTE
TABLA N 76: ESTADGRAFOS DEL POOL DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO
DE BLISTEADO DOSAJE DEL PRIMER LOTE
Los estadsticos de las muestras del primer lote del proceso de blisteado dosaje, nos da
como resultado 98,06 % que es el promedio del pool, con una desviacin estndar de
0,54 %.
SEGUNDO LOTE
TABLA N 77: ESTADGRAFOS DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO DE
BLISTEADO DOSAJE DEL SEGUNDO LOTE
Los estadsticos de las muestras del segundo lote en el dosaje del proceso de blisteado,
se observa que el promedio de las muestras es de 98,00 % del contenido de
glibenclamida de 5 mg, con una desviacin estndar de 0,09 %.
TERCER LOTE
TABLA N 78: ESTADGRAFOS DEL POOL DE LAS MUESTRAS DEL PROCESO
DE BLISTEADO DOSAJE DEL TERCER LOTE.
POOL DE LAS MUESTRAS
Nmero de datos 25
Promedio 96,50
Error estndar del promedio 0,05
Mediana 96,50
Desviacin estndar 0,25
Varianza 0,06
Rango 1,33
Valor mnimo 95,86
Valor mximo 97,19
De los estadsticos del pool de las muestras del tercer lote en el proceso de blisteado, se
observa que el promedio para las muestras es de 96,50 %, con una desviacin estndar
de 0,25 %.
TABLA N 79: RESULTADOS DE DISOLUCIN DE LAS MUESTRAS DE
GLIBENCLAMIDA 5 mg EN EL BLISTEADO
BLISTEADO
NMERO DE DISOLUCION
MUESTRAS PRIMER SEGUNDO TERCER POOL DE
LOTE LOTE LOTE MUESTRAS
INICIO 95,10 101,65 99,49 INICIO,
INICIO 94,36 98,36 98,85 MEDIO Y
FINAL
Cdigo: PV-C1-R3 94
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Cdigo: PV-C1-R3 95
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Protocolo de Validacin de l Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
POOL DE MUESTRAS
Nmero de datos 25
Promedio 100,03
Error Estndar del Promedio 0,17
Mediana 100,03
Desviacin Estndar 0,85
Varianza 0,73
Rango 4,69
Valor Mnimo 98,36
Valor Mximo 103,05
Fuente: Laboratorio Farmacutico.
De los estadsticos del pool de muestras del tercer lote de la disolucin en el proceso de
blisteado, tienen como promedio 99,04 % del contenido de glibenclamida 5 mg, con una
desviacin estndar de 1,12 %.
Cdigo: PV-C1-R3 96
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Informe Tcnico del Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
INFORME TCNICO
1. Operaciones de validacin:
Las operaciones de validacin del proceso de fabricacin de las tabletas de
glibenclamida 5 mg han sido verificadas por el Equipo de Validacin, siguiendo cada
uno de los pasos que indica el protocolo.
2. Resultados obtenidos:
2.1 Ensayos para muestra - mezcla
Toma de muestra:
Aspecto:
Especificacin Fase muestra Lote l Lote 2 Lote 3
95
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Informe Tcnico del Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Conclusin: Aprobado
96
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Informe Tcnico del Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Toma de muestra:
Aspecto:
Especificacin Muestra Lote l Lote 2 Lote 3
Tabletas circulares Inicio Conforme Conforme Conforme
planas de color
blanco, con ranuras Medio Conforme Conforme Conforme
de fragmentacin
en una de sus caras. Final Conforme Conforme Conforme
Resultado: Conforme Conclusin: Aprobado
Peso promedio:
Especificacin Lote l Lote 2 Lote 3
Dureza:
Especificacin Lote l Lote 2 Lote 3
97
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Informe Tcnico del Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
Humedad:
Especificacin Lote l Lote 2 Lote 3
Desintegracin:
Especificacin Lote l Lote 2 Lote 3
Friabilidad:
Especificacin Lote l Lote 2 Lote 3
90-110%
93,90 % - 97,08 % 93,29 % -105,89 % 91,99 %- 98,56 %
(4.50 mg - 5.50 mg)
Conclusin: Aprobado
98
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Informe Tcnico del Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
85-115%
94,62 % - 110,08 % 95,69 % -102,97 % 90,91 %- 102,95 %
%RSD < = 6%
Conclusin: Aprobado
No menos de 65%(Q)
de Glibenclamida en 99,45 % - 108,48 % 97,42 % -105,61 % 92,35 %- 102,83 %
90 minutos
Conclusin: Aprobado
Realizado por
99
Laboratorio Farmacutico
Gerencia de Sistemas de Calidad
Informe Tcnico del Proceso de Manufactura de las tabletas
glibenclamida 5 mg
90-110%
97,89 % - 98,21 % 97,78 % -98,24 % 95,86 %- 97,19 %
(4,50 mg 5,50 mg)
Conclusin: Aprobado
No menos de 65%(Q)
de Glibenclamida en 94,36 % - 96,63 % 98,36 % -103,05 % 95,25 %- 102,97 %
90 minutos
Conclusin: Aprobado
100
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
A) OBJETIVO:
tabletas, cumple con las especificaciones de los parmetros establecidos. El mtodo que se
B) RESPONSABLE:
C) FACTORES CRTICOS:
D) PARMETROS A ESTUDIAR:
Especificidad y Selectividad
Linealidad
Exactitud
Precisin: -Repetibilidad.
-Precisin Intermedia.
Robustez.
101
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
E) MUESTRA:
Las muestras son las mismas que se utilizaron para la validacin del proceso de
F) EQUIPOS:
102
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
APROBADO X RECHAZADO
103
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
104
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
4.0 PRECISION
4.1 REPETITIVIDAD
Coeficiente de variacin o Menor al 1,50 %
1,15 % CUMPLE
desviacin estndar relativa
4.2 REPRODUCTIBILIDAD
Coeficiente de variacin o
desviacin estndar relativa Menor al 2,00 % 1,40 % CUMPLE
5.0 ROBUSTEZ
Coeficiente de variacin o Mximo 2,00 %
0.15 % CUMPLE
desviacin estndar relativa.
105
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
A) OBJETIVO:
B) RESPONSABLE:
C) FACTORES CRTICOS:
D) PARMETROS A ESTUDIAR:
Precisin: -Repetibilidad.
-Precisin Intermedia.
E) MUESTRA:
Las muestras son las mismas que para la validacin del proceso de fabricacin de las tabletas
de glibenclamida 5 mg.
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LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
F) EQUIPO S Y MATERIALES:
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F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
X
APROBADO RECHAZADO
Existen diferentes criterios de aceptacin, sin embargo se puede generalizar que en el caso de
precisin del sistema o del mtodo debe ser menor o igual al 2 %, y en algunos casos puede
ser igual o menor del 3 %, la reproducibilidad, puede ser 2 o 3 veces la repetibilidad (36).
Teniendo en cuenta este criterio los resultados cumplen con un % RSD de 5,04 % para ambos
analistas.
108
F45/GCC-R1
DISCUSIN:
Manufactura, dando como resultado productos que cumple con las exigencias
gubernamentales.
Las pruebas estadsticas son herramientas necesarias para evaluar con alto grado de
Por lo anterior es necesario utilizar en los lotes de validacin pruebas estadsticas para
la desviaci n estndar del atributo, entre otras; tal como se realiz en el presente trabajo
comparando a los tres lotes de las tabletas de glibenclamida 5 mg con el fin de evaluar
Para constatar si algunos de los resultados de las variables obtenidas tendra influencia
en la fase de compresin, fue necesario realizar la prueba de prdida por secado cuyo
resultado promedio de los tres lotes fue de 0,73 %; encontrndose una muestra en el
tamizado del granulado de los tres lotes por mallas N 20, 30, 40, 50 y 60, observndose
109
realiz de manera adecuada, y la prueba de densidad de la mezcla del bulk,
obtenindose como resultado 0,01 % para el primer y segundo lote; y 0,03 % para el
tercer lote. Los resultados obtenidos slo son datos referenciales, pero nos ayudo a
Los efectos que producen las variables no controlables son aleatorios, causando defectos
menores debido a que existen variables difciles de controlar, como por ejemplo
ambientales, entre otros, stas son inherentes al proceso mismo y no pueden ser
fluctuacin esperable del proceso lo cual se evalu con el control estadstico del
proceso.
Los valores del dosaje de la mezcla de los tres lotes se encuentran alrededor del 102 % y
ningn valor esta fuera del rango de 90 % a 110 %; la desviacin no es mayor de 2,5
% que me indica que no tiene que ser mayor del 6,0 %. Para evaluar la variabilidad del
proceso de fabricaci n durante las etapas de inicio, medio y final de los tres lotes, se
grupos entre los grupos no supera el 2,5 %; estas pruebas nos permiten demostrar que
110
los datos se encuentran dentro de los lmites especificados, a pesar de que algunos datos
obtenidos son aleatorios , lo que nos demuestra que el proceso cumple con los
parmetros de la validacin.
La prueba de Pearson para la mezcla determina el grado de correlacin que existe entre
los tres lotes; encontrndose dentro del intervalo de 42,8 % a 64,7 % para un = 0,01,
Con el fin de estimar si existe o no relacin lineal de los tres lotes, se realiz el
mediante el factor Fisher que si existe relacin lineal entre las variables, es decir existen
valores estn cercanos a la recta; y para conocer que curva de estimacin se ajusta mas
Por ser la mezcla un parmetro crtico del proceso de fabricacin de las tabletas de
diferencias son debido a la dispersin de los datos; demostrndose que las frecuencias
indica que los datos se ajustan a una distribucin normal, por tanto el proceso de mezcla
fue homogneo, en cada una de sus etapas, por tanto el proceso de mezcla esta
controlado.
111
En el tableteado se evaluaron; la dureza cuyo resultado promedio fue de 8,04 Kp, para
los tres lotes, encontrndose por encima del valor mnimo 3 Kp; la friabilidad donde se
minutos y 15 segundos para los tres lotes, cumpliendo con la especificacin de mximo
15 minutos. Las dos primeras pruebas nos aseguran que las tabletas no sufrirn alguna
obtenidos fueron sometidos a la prueba de Cpk, cuyo valor fue de 1,64 que nos indica
que la capacidad del proceso es buena, como los datos se encuentran dentro de los
limites de control nos indica que el proceso de compresin se encuentra bajo control.
los datos, tales como las ligeras fluctuaciones en la alimentacin a la tolva, las fuerzas
electrostticas generadas por las partculas en el proceso, entres otras, para comprobar
sugieren el control del proceso ptimo debido a que las concentraciones se mantuvieron
constantes durante todo el proceso entre valores que van del 96 % a 99 %, presentando
confirm la diferencia significativa entre las medias, con desviaciones menores al 2,0 %
durante el tableteado, indicando que si existen datos dispersos. Para conocer el grado de
112
del 95,7 % al 82,0% ; el anlisis de varianza indica que el 53 % a 96 % de los datos
estaban cercanos a la recta, esto tambin sugiere que esta variabilidad significativa se
regresin cbico, lo cual indicara mi proceso cumple con los parmetros de validacin
pero el proceso estadsticamente no est bajo control por la dispersin de los datos.
La uniformidad de contenido tiene como valor promedio del 98 % para los tres lotes,
con una desviacin menor al 3,0 %; lo cual nos indica que el tiempo de mezcla es
ptimo. La comparacin de medias en los grupos de los tres lotes, tienen desviaciones
de Pearson , la cual mostr que los valores de la variable se encontraban entre el 64,7 %
y 88,2 %, el anlisis de varianza nos indic que existan diferencias significativas en los
tres lotes presentando valores del 52,0 % a 77,3 % pero que los datos tienen una
relacin lineal; los datos se ajustan una curva de estimacin cbica, los valores
Se observa que los valores de disolucin del tableteado y blisteado de los tres lotes se
adems confirma que el proceso fue controlado ya que cumple con las especificaciones.
tres lotes, determinndose que la correlacin entre ellos se encuentra en un intervalo del
45,4 % al 53,7 %, demostrndose dispersin de los datos con respecto a la recta, pero
113
entre sus medias y varianzas fue del 27,3 % al 58,3 %; es decir que un porcentaje
para los datos fue cbica, por tanto el mtodo no cumple con los parmetros
contenido del inserto, entre otras caractersticas de control observndose que cumple
previamente a pesar que se encuentren en la USP 28, porque es una exigencia para la
interfiere con la muestra a la longitud de onda 254 nm, lo que nos indica que el mtodo
el coeficiente de correlacin global fue menor al 2 %, eso nos indica que algunas
114
Sin embargo, ello por s solo no asegura su eficacia, ya que podra ocurrir que por una
cuenta la UPS 28 slo realiz la precisin, que aplica por encontrarse este mtodo
115
V. CONCLUSIONES:
2. Mediante las pruebas estadsticas, se demostr que los resultados obtenidos del
0,05 ), lo cual indicara que a pesar que los resultados se encuentren dentro de
datos del dosaje de la mezcla fue homognea, en cada parte del proceso,
116
VI. RECOMENDACIONES.
datos.
la finalidad que sirva para cuantificar las trazas en los equipos y reas de
produccin.
cumplir con los parmetros de la validacin, sino que mediante las pruebas
117
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.
3:40-72
JP XIII1996 . p 183-184.
Enero 2006
7.- GILLIAN L et al. Gua de la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de
fabricacin (PAF) Segunda parte: Validacin, Ginebra 1998, Versin inglesa impreso
1994.
http://www.cecmed.sld.cu/Docs/Buenas%20Practicas/Reg.%205-
94%20Valid.%20Proc.%20Ind.%20F.pdf. Enero2006
118
11.-ORTEGA, W. Validacin de procesos y plantas Farmacuticas. Curso Taller
2004; 12 (122)
http://www.anmat.gov.ar/Publicaciones/calidad_de_los_medicamentos.htm
119
21.-SECCO, J. IX Congreso Argentino de Farmacia y Bioqumica Industrial. Sistemas
obtenida por comprensin directa. Tesis para optar ttulo profesional de Qumico
25.- TEJERO, J. Aplicacin del LIMS en Industria Farmacutica. Inforfarma 97. Lima
Marzo 1996.
26.- SARRIA, E. Los procesos de Validacin como herramienta para el control de los
riesgos laborales.
www.ibermutuamur.es/contenido/acd/revista_bip/36/pdf/Prevencion_bip36.
120
30.- VILLALN, C. y col. Determinacin de la disolucin en tabletas de
199833 (2):28-33.
Correlacin de Pearson.
34.- GARRIDO, E y col. Estadstica para los Clnicos (II). Unidad de Investigacin
XXVII Inc.2004.
XXVIII Inc.2005.
38. - The United States pharmacopoeial convention. United states pharmacopoeia XXIX
Inc.2006.
121
VIII. ANEXOS:
ANEXO 1
N de unidades
Tabletas
Prueba tomadas por Ncleos Cpsulas
recubiertas
segmento
Peso y apariencia 30 X X X
Espesor 20 X X ---
Dureza 10 X --- ---
Friabilidad 10 X --- ---
Segn
Humedad * X X X
Procedimiento
Desintegracin 6 X --- X
Disolucin 6 X X X
Uniformidad de
10 X X X
Contenido(Ensayos
Individuales)
Potencia y
1 Ensayo x X X
Degradantes
* Referencia l
Nota: La cantidad de segmentos vara segn el tamao de lote.
No todas las pruebas se realizan a todos los productos. Depende de las especificaciones de cada
producto.
ANEXO : 3
REPORTE DE CALIFICACIN
TABLETEADORA
Pruebas realizadas:
Lubricacin de la maquina:
REPORTE DE CALIFICACIN
COD. 06-003
FABRICACIN DE SLIDOS NO PENICILNICOS
Calificacin Operacional
Procedimientos estndar:
Procedimiento de operacin : I-GPR-015
Procedimiento de limpieza : I-GPR-176
Pruebas realizadas:
La blistera tiene varias formas de parar la marcha en caso de que se requiera por alguna
emergencia:
- La mas usual, es accionando el Botn de Arresto (Botn Rojo) al lado del de
marcha.
- Accionando el pulsador rojo al lado del rodillo de Aluminio
- Apagando la llave general de contacto.
- Presionando el botn 14
Conclusin
Preparado por............................. Fecha:
Revisado por. ............................ Fecha: ....
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GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
Anexo 5:
Las muestras utilizadas para el desarrollo de este trabajo fueron identificadas por
mtodo analtico.
M1 M2 M3
80% 98,21 98,14 98,11 99,01 99,23 99,20 99,44 99,24 99,30
100% 98,49 98,39 98,44 98,87 98,84 98,86 98,88 98,63 98,61
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GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
120% 98,00 98,04 98,10 99,01 98,95 98,97 98,65 98,37 98,63
Del cuadro se obtiene que el promedio del porcentaje de recuperacin en las muestras
al 80 %, 100 % y 120 % es de 98,88 %; 98,67 % y 98,52 % respectivamente, teniendo
como desviacin estndar relativa de 0,56 % para el 80 %; 0,20 % y 0,42 % para el
100 % y 120 %, no se encuentra interferencia del placebo y cumple con los lmites de
aceptacin.
b) Linealidad:
Linealidad del Sistema: Se efectu el anlisis empleando el estndar de referencia
a las concentraciones de 50 %, 75 %, 100 %, 125 % y 150 %, segn tcnica
analtica. Los resultados obtenidos fueron:
N de Estndares 1 2 3
RESPUESTA 767,02747 752,78790 785,64343
RESPUESTA 768,50024 753,59399 784,25641
RESPUESTA 768,25146 753,08411 784,23224
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
N de Estndares 1 2 3
RESPUESTA 1050,85913 1057,02258 1045,04114
RESPUESTA 1051,52917 1057,30066 1046,62695
RESPUESTA 1050,59009 1056,32812 1045,31836
RESPUESTA 1050,99280 1056,88379 1045,66215
DESVIACIN ESTNDAR 0,48360 0,50091 0,84696
Fuente: Laboratorio Farmacutico
ESTNDAR AL 125 %
(rea)
N de Estndares 1 2 3
RESPUESTA 1281,68555 1267,75012 1315,80383
RESPUESTA 1280,91528 1266,68066 1314,68445
RESPUESTA 1279,96741 1267,88086 1312,41199
RESPUESTA 1280,85608 1267,43721 1314,30009
DESVIACIN ESTNDAR 0,86060 0,65845 1,72828
Fuente: Laboratorio Farmacutico
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
Promedio Respuesta
Concentracin mg/mL (rea)) Desviacin estndar
50%-1 0,104354 539,54806 0,89192
50%-2 0,107364 537,88769 0,20197
50%-3 0,106360 512,53424 0,45420
75%-1 0,149506 767,92639 0,78836
75%-2 0,158503 753,15533 0,40774
75%-3 0,153520 784,71069 0,80786
100%-1 0,204694 1050,99280 0,48360
100%-2 0,206700 1056,88379 0,50091
100%-3 0,205697 1045,66215 0,84696
125%-1 0,250850 1280,85608 0,86060
125%-2 0,249847 1267,43721 0,65845
125%-3 0,255867 1314,30009 1,72828
150%-1 0,308044 1578,01074 2,09740
150%-2 0,304030 1564,42643 0,98580
150%-3 0,306037 1538,80139 1,92501
Fuente: Laboratorio Farmacutico
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
MUESTRAS AL 80 %
(rea)
N de Estndares 1 2 3
RESPUESTA 788,48407 855,26117 823,62292
RESPUESTA 787,92047 857,21313 821,95728
RESPUESTA 787,72339 856,91626 822,44617
PROMEDIO 788,04264 856,46352 822,67546
DESVIACIN ESTNDAR 0,3947816 1,0517909 0,8561644
Fuente: Laboratorio Farmacutico
MUESTRAS AL 100 %
(rea)
N de Estndares 1 2 3
RESPUESTA 1016,00580 1038,01807 969,74255
RESPUESTA 1014,97192 1034,70959 967,34827
RESPUESTA 1015,43848 1034,91882 967,09070
PROMEDIO 1015,47207 1035,88216 967,39384
DESVIACIN ESTNDAR 0,5177548 1,85270910 0,3283070
Fuente: Laboratorio Farmacutico
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LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
MUESTRAS AL 120,%
(rea)
N de Estndares 1 2 3
RESPUESTA 1159,30359 1257,33386 1212,61047
RESPUESTA 1160,29358 1256,58777 1209,19629
RESPUESTA 1161,06091 1256,75195 1212,34180
PROMEDIO 1160,21936 1256,89119 1211,38285
DESVIACIN ESTNDAR 0,8810099 0,3920485 1,8983783
Fuente: Laboratorio Farmacutico
Promedio Respuesta
Concentracin mg/mL Desviacin estndar
(rea)
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
la siguiente tabla:
PORCENTAJE DE RECUPERACIN
GLOBAL
98,69 %
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GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
d) Precisin:
analtico.
1,15 %.
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GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
%RSD 0,77 %
Fuente: Laboratorio Farmacutico
e) Robustez:
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LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
Se determina:
-Coeficiente de variacin del mtodo debe ser menor a 2 %, cumple porque el valor es
de 0,15 %.
Precisin:
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
F45/GCC-R1
LABORATORIO FARMACETICO
GERENCIA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
evaluar la precisin del sistema o del mtodo debe ser menor o igual al 2 %, y en
algunos casos puede ser igual o menor del 3 %, la reproducibilidad, puede ser 2 o 3
veces la repetibilidad (36). Teniendo en cuenta este criterio los resultados cumplen con
F45/GCC-R1