GENTICA DEL

SINDROME DE MARFAN

Dr. Jorge Vidal Fernndez

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 GENTICA DEL SINDROME DE MARFAN
Genes relacionados con el sndrome de Marfan
- Gen FBN1 (fibrilina 1). Presente en la mayora de los
pacientes diagnosticados con sndrome de Marfan
(SM).

- Gen TGFBR 1 (receptor del factor de crecimiento

transformante beta 1).

- Gen TGFBR 2 (receptor del factor de crecimiento

transformante beta 2).

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 Gen de la fibrilina 1 (FBN1)
- Est localizado en el cromosoma 15q-21.1.

- Codifica la protena fibrilina 1 (componente importante de los

tejidos conectivos elsticos y no elsticos y es la principal
protena de un grupo de microfibrillas del tejido conectivo que
son esenciales para una normal fibrilognesis elstica).
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 Gen de la fibrilina 1 (FBN1)
- Posee varias secuencias ricas en cistena, homlogas al
factor de crecimiento epidrmico (EGF).

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 Gen de la fibrilina 1 (FBN1)
- Consta de 65 exones
- 47 exones codifican un dominio completo EGF de los cuales 43
incluyen la secuencia consenso para la unin al calcio Asp/Asn-x-
Asp/Asn-Glu/Gln-xm-Asp/Asn*-xn-Tyr/Phe
Donde:
x = cualquier aminocido
* = posible beta-hidroxilacin de este residuo y
m y n= nmero variable de residuos

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 Gen de la fibrilina 1 (FBN1)
Cada uno de los dominios EGF-simil contiene seis residuos
altamente conservados de cistena que forman tres
puentes disulfuro (entre C1 y C3, entre C2 y C4 y entre C5
y C6), dando lugar a una estructura de lmina qu est
implicada en la unin al calcio. El calcio juega un papel
muy importante en la estabilidad del dominio y confiere
una mayor resistencia a la degradacin proteoltica5, 6.

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 Gen de la fibrilina 1 (FBN1)

Mtodos de estudio
pueden emplearse varias estrategias en el estudio gentico del gen
FBN1:

1. Secuenciacin directa de los exones y regiones intrnicas

flanqueantes (patrn oro).

2.DHPLC o cromatografa lquida desnaturalizante de alto

rendimiento, con confirmacin posterior por secuenciacin directa.

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 Gen de la fibrilina 1 (FBN1)

Mtodos de estudio
3. Bsqueda de grandes delecciones/duplicaciones (imposibles
de detectar por los mtodos anteriores)
Cuando no se identifica una mutacin y existe una alta
sospecha clnica de la presencia de la enfermedad, pueden
utilizando MLPA (multiplex ligation-dependent probe
amplification).

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Gen de la fibrilina 1 (FBN1)

Mtodos de estudio
4. Anlisis de ligamiento.
Puede ser utilizado para determinar si un individuo ha
heredado un alelo del gen FBN1 que est asociado con el
sndrome en varios miembros de la familia. Sin embargo,
existen limitaciones en familias pequeas o en
presentaciones atpicas de la enfermedad. Adems, su
coste y su efectividad son limitadas, comparadas con
la secuenciacin.

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 Criterios para establecer la patogenicidad de una mutacin
relacionada con el sndrome de Marfan

Para que la mutacin identificada sea considerada como causal,

evaluaremos una serie de criterios:

1. Si la mutacin ha sido previamente descrita

Debe demostrarse cosegregacin familiar (que en una familia con
SM, los que tengan la mutacin estn afectados y los que no la
tengan estn sanos).

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 Criterios para establecer la patogenicidad de una mutacin
relacionada con el sndrome de Marfan

2. Si la mutacin no est descrita previamente.

Se debe tener en cuenta:
2.1. Cierto tipo de mutaciones tienen una alta probabilidad de
ser patognicas:
a) Mutacin sin sentido (nonsense)
Que crean un codn de terminacin prematuro.

b) Mutacin por corrimiento de la pauto de lectura.

Originada por la insercin/delecin que afecta a un
nmero de bases que no es mltiplo de tres y
consecuentemente altera la pauta de lectura, creando
habitualmente un codn de terminacin prematuro.

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Criterios para establecer la patogenicidad de una mutacin relacionada
con el sndrome de Marfan

c) Mutacin que afecta al splicing o al corte y empalme de la

secuencia de referencia o que altere a nivel del DN/mARN (splice site
mutations); mecanismo que forma parte de la maduracin del ARN
que consiste en la eliminacin de los intrones de forma que se obtiene
una secuencia codificante y sin interrupciones que puede ser traducida
a protena.

d) Mutacin con sentido (missense) que crea o sustituye residuos de

cistena.

e) Mutacin con sentido (missense) que afecta a un residuo conservado

de la secuencia consenso EGF.

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 2.2. La mutacin debe afectar a un residuo conservado en la
evolucin.
Se considera que los aminocidos que no han sufrido
cambios a lo largo de la escala evolutiva son importantes
para la funcin de la misma.

2.3. Para demostrase la patogenicidad de la mutacin pueden

utilizarse modelos bioinformticos que pueden predecir si el
cambio que provoca la mutacin puede conllevar efectos
deletreos o no en la protena.

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 2.4. Debe demostrarse cosegregacin en la familia (si es posible)
y ausencia de la mutacin en al menos 400 cromosomas de la
misma etnia (200 individuos).

2.5. La patogenicidad es muy probable en las mutaciones

identificadas mediante anlisis de ligamiento, que implica la
existencia de cosegregacin de la mutacin con la
enfermedad en la familia.

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 2.4. Debe demostrarse cosegregacin en la familia (si es posible)
y ausencia de la mutacin en al menos 400 cromosomas de la
misma etnia (200 individuos).

2.5. La patogenicidad es muy probable en las mutaciones

identificadas mediante anlisis de ligamiento, que implica la
existencia de cosegregacin de la mutacin con la
enfermedad en la familia.

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Sensibilidad clnica

La posibilidad de encontrar una mutacin cuando se estudia a un

paciente con el SM es alta, aunque puede depender de varios factores
como son:
- La edad,
- La historia familiar o
- El mtodo utilizado para el diagnstico gentico.

En los estudios publicados vara entre el 76 y el 93%.

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Modo de herencia
Se hereda siguiendo una herencia autosmica dominante; de esta
manera, el riesgo de que el hijo de un padre afectado o de una madre
afectada tenga la enfermedad es del 50%.

Aproximadamente el 75% de los pacientes con SM tiene a uno de sus

padres afectado y

slo en un 25% el afectado presenta una mutacin de novo (la

mutacin aparece espontneamente durante la replicacin celular
previa a la divisin celular en el oocito o aparece en un gameto).

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Penetrancia
Se define como el porcentaje de portadores de la mutacin que
manifiestan el fenotipo a una determinada edad.

La penetrancia de las mutaciones en FBN1 es en general elevada y se

considera cercana al 100%.

Se han comunicado casos excepcionales en los que la penetrancia ha

sido incompleta.

Hay que tener en cuenta que muchas de las manifestaciones del

sndrome son edad-dependientes; as, un nio puede ser portador de
la mutacin y slo desarrollar rasgos de la enfermedad cuando llegue
a la edad adulta.

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Correlaciones genotipo-fenotipo
La identificacin de las mutaciones asociadas con el SM es el paso
inicial para evaluar las manifestaciones clnicas y la severidad del
fenotipo asociado a cada una de las variantes o a un determinado tipo
de variantes. As:

a) Los pacientes con las formas ms severas y ms progresivas de

la enfermedad (lo que en ocasiones se denomina sndrome de
Marfan neonatal) suelen presentar mutaciones en la parte
central del gen, entre los exones 24 y 32. Sin embargo, esta no
es una norma general, ya que hay individuos con esta forma
neonatal que presentan mutaciones en otros exones, e
individuos con formas ligeras de la enfermedad que s
presentan alteraciones en estos exones.

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Correlaciones genotipo-fenotipo
b) Como regla general, las mutaciones que producen inserciones o
delecciones con cambio o desplazamiento del marco de lectura
o errores en el corte y empalme (splicing) se asocian con
formas ms severas de la enfermedad. Sin embargo,
mutaciones que crean un codn prematuro de terminacin y
pueden provocar una rpida degradacin de los mutantes
transcritos pueden asociarse con formas ligeras de la
enfermedad que en ocasiones no cumplen los criterios
diagnsticos.

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Correlaciones genotipo-fenotipo
c) Los pacientes con mutaciones que alteran el procesado del
propptido C-terminal han sido relacionadas con afectaciones
predominantemente esquelticas de la enfermedad.

Es evidente que se necesita recopilar informacin sobre las

consecuencias clnicas y el fenotipo asociado a las diferentes
mutaciones, ya que mutaciones con un mismo mecanismo pueden
tener consecuencias clnicas muy diferentes, como se demuestra en
otras patologas de causa gentica.

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 Indicaciones del estudio gentico
El diagnstico del SM puede realizarse sin necesidad de un estudio
gentico, pero:
a)Es de gran relevancia en pacientes que no cumplen los criterios
clnicos, en particular pacientes con ectopia lentis aislada y
pacientes con rasgos cardiovasculares sugestivos combinados con
hallazgos esquelticos o en casos espordicos en gente joven.

b)Es muy til en familiares (nios) de pacientes afectados, para

saber si ellos han heredado la mutacin de sus padres y
necesitan seguir controles peridicos.

c) Debe realizarse en pacientes en los que el diagnstico gentico

puede influenciar su estilo de vida (deportistas), la iniciacin
del tratamiento o la programacin de controles o seguimiento
clnico.
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 Indicaciones del estudio gentico

d) Puede utilizarse en el diagnstico prenatal, analizando el ADN

extrado de clulas fetales obtenidas de las vellosidades
corinicas entre la 10 y 12 semanas de gestacin. Podra
hacerse si previamente se ha identificado una mutacin causal
en la familia (siempre que esa mutacin tenga una
patogenicidad claramente demostrada) y se evite la
contaminacin con ADN materno de la muestra estudiada, en
los casos en los que la madre sea la afectada.

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 Indicaciones del estudio gentico

e) En el diagnstico preimplantacional, en tratamientos de

fecundacin in vitro y consiste en estudiar si los embriones
son portadores o no de la mutacin patognica e implantar
en el tero los que no la tienen. El uso del diagnstico
prenatal y el preimplantacional es controvertido en muchos
pases, con aspectos ticos y legales que deben ser tenidos en
cuenta.

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Genes TGFBR 1 y 2 (receptor del factor de crecimiento transformante
beta 1 y 2)

En algunos pacientes diagnosticados o con sospecha de sndrome de

Marfan se han encontrado mutaciones en estos genes. Estos pacientes
presentan una forma ms agresiva de la enfermedad vascular con
disecciones y roturas a edades ms tempranas y con dimetros ms
pequeos. Inicialmente fueron identificados con el nombre de SM tipo
2, dejando el tipo 1 para los que tenan mutaciones en el gen FBN1.
Posteriormente, estos pacientes con caractersticas marfanoides,
enfermedad vascular agresiva y presencia de otras caractersticas
morfolgicas como el hipertelorismo, vula bfida, tortuosidad
arterial, etc., fueron agrupados dentro del sndrome de Loeys-Dietz,
por lo que en ocasiones podemos encontrar ambas nomenclaturas5.

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Otros genes relacionados
Los nuevos criterios diagnsticos recalcan que antes de hacer un
diagnstico definitivo del SM debe de haberse descartado rasgos de
los siguientes sndromes relacionados:

a) Sndrome de Loeys-Dietz
b) Sndrome de Shprintzen-Goldberg
c) Forma vascular del Ehler-Danlos, etc.

Con estudio gentico de los genes relacionados si estuviese indicado4.

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Conclusin
1. los estudios genticos han ganado peso no slo en el diagnstico
del SM, sino tambin en el pronstico, al permitirnos realizar
un diagnstico diferencial ms preciso con otros sndromes
relacionados.

2. Con el tiempo y el mayor conocimiento de la enfermedad se irn

estableciendo correlaciones genotipo-fenotipo ms precisas y
robustas.

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Conclusin
3.El diagnstico gentico se incluye ya como criterio de inclusin de
pacientes en ensayos clnicos, donde se emplean tratamientos en
pacientes portadores de mutacin con fenotipo leve o incluso sin
fenotipo.

4. Podremos en definitiva tratar de adelantar el diagnstico y

mejorar el pronstico de esta enfermedad.

En una revisin retrospectiva del caso presentado por el Dr. Marfan se

vio que la nia realmente padeca el sndrome de Beals
(aracnodactilia contractural congnita), que recuerda al de Marfan y
que se debe a una mutacin en el gen FBN21. De todos modos, fue
la descripcin inicial del Dr. Marfan la que dio nombre al
sndrome.

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