Importancia de Mitosis y su

Relacin con el cncer.

Introduccin.

Siendo el objetivo de esta investigacin el de establecer las relaciones existentes

entre mitosis , que no es mas, que un tipo de divisin celular que el organismo utiliza para
formar clulas cuando este las necesita, como por ejemplo, durante la cicatrizacin de
heridas, siendo el Cncer, sin embargo el resultado de dos procesos sucesivos: el
aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da lugar a un tumor o
neoplasia, y la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad invasva, que les
permite diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otros
tejidos u rganos (proceso conocido como metstasis).

Por ultimo la Apoptsis que no es ms que un mecanismo que forma parte de la

vida de las clulas y componente de la diferenciacin celular y del desarrollo de los
organismos multicelulares, funcionando como un mecanismo esencial del mantenimiento

1
del recambio celular en los tejidos de los organismos, que tambin puede definirse como
una muerte celular programada, que se lleva a cabo en clulas especializadas.

Las clulas mueren por Apoptsis en el desarrollo embrionario durante la

morfognesis y en el animal adulto durante el recambio de tejidos o al final de una repuesta
inmune.

Para finalizar se contemplar las consecuencias que ocasionara una divisin

descontrolada de clulas, sin que en esta se produzca el fenmeno de Apoptsis, lo que
dara como resultado la terrible enfermedad conocida como cncer ( mitosis
desordenadas).

2
 1.1 RELACION MITOSIS Y CANCER.
Los cnceres derivan en una sola clula.

Nuestro organismo est formado por distintos tipos de clulas. Las clulas se
dividen por mitosis para formar nuevas clulas cuando el organismo la necesita de una
manera controlada y ordenada.
Las clulas proliferan aumentando su masa o tamao, duplicando y segregando sus
cromosomas, para posteriormente dividirse en dos clulas hijas que son genticamente
iguales.
La proliferacin celular tiene lugar de un modo controlado de acuerdo a las
necesidades generales del organismo: mientras que las neuronas no se dividen y las
endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguneos se renuevan cada tres
aos, las clulas del hgado se dividen una vez al mes, y las del epitelio intestinal generan
de modo continuo nuevas clulas para asegurar el mantenimiento del individuo.

1.2 EL PROCESO DE CARCINOGENESIS.

La carcinognesis o aparicin de un cncer es el resultado de dos procesos

sucesivos: el aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da
lugar a un tumor o neoplasia, y la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad
invasva, que les permite diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y
proliferar en otros tejidos u rganos (metstasis).Si slo tiene lugar un aumento del
crecimiento de un grupo de clulas en el lugar donde normalmente se hallan, se habla de
3
un tumor benigno , que generalmente es eliminable completamente por ciruga. Por el
contrario, cuando las clulas de un tumor son capaces de invadir los tejidos circundantes o
distantes, tras penetrar en el torrente circulatorio sanguneo o linftico, y formar metstasis
se habla de un tumor maligno o cncer .
Las metstasis son las responsables de la gran mayora de fallos en los
tratamientos y, por tanto, de la muerte por cncer.

1.3 PROGRESION TUMORAL.

Este es el proceso que se compone de cambios genticos (mutaciones) y seleccin

progresiva de clulas cada vez ms anormales en su crecimiento y comportamiento,
adquiriendo la capacidad de invadir el tejido circundante y, posteriormente, originar
metstasis. Desde el inicio del proceso hasta que un cncer puede ser diagnosticado
puede transcurrir una o ms dcadas.

Cuando un tumor es detectable ha adquirido ya un tamao considerable (alrededor de

0,5 cm de dimetro para su deteccin por rayos X, y de 1 cm por palpacin) y est
constituido por un elevado nmero de clulas (como mnimo de 100 a 1.000 millones).
Todas las clulas de un tumor, benigno o maligno, derivan de una sola clula: es decir, los
tumores son monoclonales. El proceso de formacin de un tumor a partir de una clula
implica la acumulacin sucesiva de alteraciones en las clulas durante un perodo de aos.

El cncer es una enfermedad donde la regulacin del ciclo celular sale mal y
el crecimiento normal y comportamiento de la clula se pierden .

4
 1.4 EL CICLO CELULAR.

p53 Es una protena que funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN esta
daado. Si el dao es severo esta protena puede causar Apoptsis (muerte
celular). Los niveles de p53 estn incrementados en clulas daadas. Esto
otorga tiempo para reparar el ADN por bloqueo del ciclo celular.

Una mutacin de la p53 es la mutacin ms frecuente que conduce al cncer. Un

caso extremo de esto es el sndrome de Li Fraumeni donde un defecto gentico en la p53
conduce a una alta frecuencia de cncer en los individuos afectados.

2. TIPOS DE CANCER.

Existen unos 200 tipos de clulas distintas en nuestro organismo, y si bien en

principio cualquiera de ellas puede potencialmente originar un tumor, en realidad el 90% de
los tumores son generados por clulas epiteliales ( carcinomas ). Los otros tipos
mayoritarios de cnceres son derivados de clulas del tejido conectivo o muscular
( sarcomas ), de la sangre ( leucemias , linfomas , mielomas ), o de clulas del sistema
nervioso ( neuroblastomas , gliomas ). Son estas clulas intrnsecamente ms
susceptibles de perder el control de su proliferacin? La respuesta parece ser negativa.
Hoy se piensa que la causa de este hecho es doble: en primer lugar, las clulas epiteliales
son las que mantienen durante ms tiempo de la vida del individuo la capacidad de
dividirse, y, por tanto, funcional la maquinaria de proliferacin. Por otro lado, debido a su
5
localizacin recubriendo las superficies externas e internas del organismo las clulas
epiteliales estn ms expuestas a la accin de agentes txicos de todo tipo que alteren su
comportamiento.
Los cnceres se clasifican en categoras segn el rgano o tejido en el que se
originan, con subdivisiones de acuerdo con el tipo especfico de clula, su localizacin en el
organismo y la estructura del tumor. As se consideran un centenar de cnceres, cuya
clasificacin no tendra sentido si no fuera por el hecho de que cada tipo es una entidad
distinta. Existen tambin distintos nombres para distinguir dentro de cada tipo de tumor
aquellos que son benignos de los que son malignos y ocasionarn un cncer.
Un adenoma es un tumor benigno epitelial, mientras que un adenocarcinoma es
su correspondiente tumor maligno. El prefijo " adeno" se refiere a un epitelio secretor,
mientras que "escamoso" se reserva para los de recubrimiento.

2.1. ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN CANCER.

1- Iniciacin:
La primera fase de un tumor es la alteracin de la capacidad de proliferacin de una
clula como resultado de una mutacin en uno de los genes que la controlan. Es la
iniciacin, y al agente que la causa se le llama iniciador. Esta clula "iniciada" crece con
una velocidad ligeramente superior a las normales, y puede pasar inadvertida durante un
perodo muy largo.
El aumento de la incidencia del cncer provocado por la repetida exposicin a un
carcingeno de cualquier tipo indica la necesidad de mutaciones sucesivas. Sin embargo,
es tambin posible aumentar la incidencia de cnceres por tratamiento con sustancias que
6
no producen mutaciones: los agentes promotores tumorales. Estos actan modificando los
productos de genes implicados en el control de la proliferacin celular, de modo que su
papel es colaborar con la mutacin iniciadora, y slo causan cncer cuando actan de
modo repetido tras el carcingeno iniciador.

2- Promocin
Durante esta el agente promotor estimula el crecimiento de las escasas clulas
iniciadas que con una sola mutacin tenan ligeramente alterado su crecimiento. Este
aumento de clulas con una mutacin favorece la posibilidad de que alguna de ellas
acumule una nueva mutacin que la haga crecer an ms deprisa, ya que la divisin celular
aumenta el riesgo de adquirir mutaciones. Los estrgenos, que aumentan la proliferacin
de las clulas epiteliales de la mama, actan como un agente promotor. La relacin entre la
estimulacin del crecimiento celular y la promocin del cncer es evidente en los efectos
del alcohol, que al causar la muerte de clulas del epitelio del esfago induce su rpido
reemplazo y aumenta as el riesgo de cncer esofgico. El humo del tabaco contiene
numerosas sustancias que son iniciadores o promotores tumorales: benzopirenos, nicotina,
naftilaminas, fenoles, entre otros.
La reducida probabilidad de mutaciones espontneas hace que la duracin de esta
fase en que el tumor no es an visible sea muy larga, puesto que se necesitan millones de
clulas con una mutacin para que alguna desarrolle un segundo cambio gentico. Ello se
deduce claramente del retraso en 5 a 20 aos que existe entre la exposicin al tabaco y el
desarrollo de cncer de pulmn, o del de la aparicin de leucemias por efecto de
radiaciones en supervivientes a las explosiones nucleares de Hiroshima y Nagasaki.

7
3-Progresin tumoral
En esta ultima etapa la principal caracterstica es que ocurre la adquisicin de
nuevas ( tercera, cuarta...) alteraciones genticas que provocan un aumento de la
malignidad, con capacidad invasva y metastsica.

3. METSTASIS.

La metstasis es la capacidad que tienen las clulas de diseminarse y de crecer y

a otras partes del cuerpo. La causa del fallo de los tratamientos y de la muerte de los
pacientes con cncer es casi siempre la metstasis. La capacidad de formar metstasis se
basa en la adquisicin de invasividad por las clulas del tumor primario. La invasividad es,
por tanto, la caracterstica esencial del cncer.
El cncer es el resultado de la acumulacin de mutaciones. La progresiva
acumulacin de mutaciones, probablemente en una secuencia especfica para cada tipo
celular, origina primero una hiperplasia y luego invasividad celular, vascularizacin o
angiognesis y, finalmente, metstasis.
La invasividad incluye a su vez varios procesos: prdida de la adhesin celular,
degradacin de la matriz extracelular (en el caso de los epitelios, la lmina basal) y
movilidad. Todo ello permite a las clulas infiltrarse en el tejido que las rodea al mismo
tiempo que conservan una elevada habilidad para multiplicarse. Este proceso de invasin
ocasiona, por tanto, la diseminacin local de las clulas tumorales. Hoy se cree que el
proceso de aparicin de clulas invasivas comienza en una fase relativamente temprana
del crecimiento del tumor primario. Es decir, que la metstasis requiere tumorigenicidad e
invasividad, procesos que se inician en este orden pero que se solapan parcialmente, de
8
modo que mutaciones que proporcionan a las clulas tumorales la capacidad de invadir y
formar posteriormente metstasis se comienzan a acumular ya durante la fase de
crecimiento del tumor primario. Desgraciadamente, es muy probable que cuando se detecta
inicialmente un tumor existan ya en l clulas que son potencialmente invasivas y / o
angiognicas. Debido precisamente a la posibilidad de que alguna haya escapado ya de la
masa tumoral bien a la sangre, a la linfa o al tejido circundante, aparecen las metstasis
transcurrido un tiempo (a veces, varios aos) despus de la eliminacin del tumor primario.
El crecimiento de un tumor, tanto primario como secundario, mayor de 5-10 mm de
dimetro requiere su vascularizacin. Sin la cercana de vasos sanguneos, las clulas
tumorales no slo no pueden diseminarse, sino que mueren por deficiencia de nutrientes y
oxgeno, y falta de eliminacin de anhdrido carbnico, cido lctico y otras sustancias de
desecho debido a que los intercambios por simple difusin no alcanzan a las clulas
internas del tumor. La angiognesis, o formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de
otros preexistentes, es fundamental tanto al comienzo como al final del proceso de
carcinognesis. Al principio, para el aumento del tamao del tumor primario y para el
acceso al torrente circulatorio de las clulas tumorales, lo que permitir su diseminacin. Y
al final, cuando alguna clula ha sobrevivido a la extravasacin y coloniza tejidos distantes,
para poder reiniciar el crecimiento de nuevos tumores secundarios.
Una vez en la cercana de los vasos, las clulas tumorales deben atravesar sus
paredes para acceder a la circulacin sangunea o linftica, que, en todo caso, estn
conectadas. Durante este proceso, las clulas deben soportar deformaciones que
dependern de la rigidez de las paredes y la disparidad entre su propio dimetro y el del
vaso. Ya en el torrente sanguneo (generalmente los sarcomas) o linftico (los carcinomas),
las clulas tumorales deben sobrevivir al probable ataque del sistema inmune, adherirse a
la pared de los vasos en una regin distante y extravasarse. El establecimiento de
9
metstasis por las clulas tumorales que han conseguido alcanzar la circulacin sangunea
o linftica es un proceso afortunadamente muy poco eficiente. Se ha estimado que menos
de un 0,05% de ellas lo consiguen.

El riesgo de metstasis depende, naturalmente, del nmero de clulas del tumor

primario que alcanzan el torrente circulatorio. Se ha calculado que un tumor primario de 1
cm de dimetro puede dar lugar al paso de millones de clulas a la sangre cada da. Para
extravasarse, en primer lugar, las clulas deben quedar paradas en los micro capilares. En
esta fase, las fuerzas mecnicas pueden ser ms importantes que la formacin de
autnticas uniones adhesivas. Cabe esperar que grupos de clulas tumorales sean
atrapadas con mayor facilidad en los micro capilares que las clulas individuales. Tras
evadir la respuesta inmunolgica y extravasarse, las clulas tumorales inician una segunda
etapa de proliferacin descontrolada y angiognesis para dar lugar a un tumor secundario o
metstasis.
El cncer se origina por mutaciones en oncogenes, genes supresores de tumores
y genes de reparacin del DNA.

El cncer es la consecuencia de mutaciones que producen la expresin anormal de

un nmero reducido de nuestros genes: los oncogenes, los genes supresores de
tumores y los genes de reparacin del DNA. ]

Los genes son partes de la molcula del cido desoxirribonucleico (DNA) de los
cromosomas que codifican la secuencia de aminocidos de un polipptido o protena. Las
aproximadamente 1013-1014 clulas (diez a cien billones) del cuerpo humano contienen el
mismo nmero de cromosomas (46) y, por tanto, de genes (unos 70-100.000).
10
 4. LOS ONCOGENES.

Son, en realidad, formas mutadas de genes normales (los proto-oncogenes). Es al

mutar stos, y originar protenas con funcin alterada que estimulan el crecimiento o la
invasividad celular, cuando se convierten en canceres. No pocas veces, incluso la mera
expresin excesivamente elevada de la protena normal codificada por un proto-oncogn es
suficiente para inducir transformacin celular. Se dice que los oncogenes son las formas
"activadas" de los proto-oncogenes, consecuencia de mutaciones que causan una
"ganancia de funcin", es decir, un efecto biolgico distinto del que tienen los proto-
oncogenes. As, el trmino proto-oncogen debiera reservarse a los genes normales, y el de
oncogenes a las formas mutadas de los mismos.

4.1 GENES SUPRESORES DE TUMORES.

Es el segundo grupo, cuya funcin normal es controlar el ciclo de divisin celular,

evitando el crecimiento excesivo, o el mantenimiento de las caractersticas que especifican
la localizacin de las clulas en un lugar determinado. Estos genes inducen la aparicin de
cnceres cuando al mutar dejan de expresarse (por deteccin) o producen una protena no
funcional.
En una visin quiz simplista pero no muy alejada de la realidad, los proto-
oncogenes son aquellos que dan lugar a los componentes del ciclo de divisin que
favorecen su funcionamiento y, por tanto, la multiplicacin celular; mientras que los genes
supresores originan protenas que tienden a mantener bloqueado dicho ciclo.

11
 La velocidad de crecimiento de una clula en cada momento es el resultado de la
accin simultnea de los productos de ambos tipos de genes. Es claro que tanto una
produccin excesiva o anormal de las protenas codificadas por los oncogenes como una
limitada, anormal o nula expresin de los productos de los genes supresores pueden
originar un crecimiento celular descontrolado.
Teniendo en cuenta que las alteraciones en el DNA son la causa del cncer, es fcil
de entender que los genes que codifican protenas responsables de reparar dichas
alteraciones, los llamados GENES DE REPARACIN DEL DNA, tienen un papel
fundamental en el cncer. Su mal funcionamiento o mutacin conduce a que las
mutaciones que se producen en todos los genes, incluidos naturalmente los oncogenes y
genes supresores, no sean adecuadamente corregidas y se acumulen rpidamente.
La existencia de genes implicados en la aparicin de cncer puede deducirse a
partir de varios hechos:
a) La existencia de virus que producen tumores, que fue precisamente el origen del
descubrimiento del primer oncogn;
b) la existencia de cnceres hereditarios;
c) la presencia de alteraciones cromosmicas en las clulas cancerosas; y d) la
relacin entre el potencial mutagnico y la carcinogenicidad de diversos agentes.

4.2 GENES DE SUSCEPTIBILIDAD.

Son los genes cuya mutacin no es responsable de la aparicin de cnceres, pero s

de la susceptibilidad a desarrollarlos. Estos Han sido hasta ahora poco estudiados, pero

12
cuya importancia parece cada vez mayor para explicar diferencias en la incidencia de
cnceres en la poblacin.

Agentes cancerigenos que causan mutaciones:

La edad:
Es el principal factor de riesgo. Existe una fuente intrnseca de mutaciones en el DNA
celular: los errores de la propia clulas, es decir, las alteraciones que la propia maquinaria
qumica de la clula comete, especialmente durante el proceso de replicacin del DNA y la
divisin celular.

Las causas ambientales:

El anlisis comparativo entre poblaciones de distintos pases ha permitido definir que
causas ambientales deben ser responsables de notables variaciones en la incidencia de
diversos tipos de cncer. Por ejemplo, el riesgo de cncer de mama es veinte veces
superior en Estados Unidos y Canad respecto a los pases de Amrica Central. La
importancia de los factores ambientales en su sentido amplio (que incluyen la dieta, pero
tambin estilo de vida, el aire, agua, geografa...) o el nivel socioeconmico es tambin
fcilmente deducible del estudio de las poblaciones migratorias

El tabaco:
Es el principal factor de riesgo externo. El consumo de tabaco est ligado a un
90% de cnceres de pulmn. En grandes fumadores, de dos o ms paquetes al da, el
riesgo de cncer de pulmn aumenta en un factor de 20. Ello se explica por el elevado

13
nmero de sustancias txicas que contiene y que son suministradas a un rgano de gran
capacidad de absorcin y muy vascularizado como es el pulmn.

El alcohol:
El consumo elevado de alcohol parece tener una clara relacin con el cncer de
boca, laringe, faringe y esfago, quiz como causa directa, o el de hgado, probablemente
por una va ms indirecta a travs de la progresiva destruccin del tejido heptico.

Las infecciones:
Algunas infecciones son un factor de riesgo para desarrollar ciertos cnceres. El virus
de Epstein-Barr predispone al linfoma de Burkitt y a carcinomas nasofarngeos.

Las radiaciones:
Aunque an es poco lo que se conoce sobre el efecto de los distintos tipos de
radiaciones, parece claro el efecto nocivo de los rayos X y la gamma, por tanto, la
conveniencia de protegerse de exposiciones innecesarias. A pesar de numerosos estudios,
no se ha podido demostrar que la exposicin a radiaciones electromagnticas dbiles
producidas por electrodomsticos, o la cercana a lneas de alta tensin o a centrales
nucleares determine un aumento de la aparicin de cnceres.

Otra posible fuente de radiacin la constituye el radon, un mineral existente en

ciertos suelos que puede pasar a formar parte de los materiales de construccin de los
edificios, y que parece aumentar el riesgo de cncer de pulmn, y quiz otros.

14
 Adems, es bien conocido que la radiacin ultravioleta de la luz solar es el principal
factor de riesgo de los cnceres de la piel.

4.3 LA DETECCIN PRECOZ ES CRUCIAL.

La deteccin precoz es muy importante en el tratamiento del cncer. Existen

cnceres, como por ejemplo el de pncreas, que no dan sntomas hasta que estn en fase
avanzada, a veces cuando ya han producido metstasis, lo que los hace fatales. Para
estos, slo cabe confiar en la deteccin por exmenes mdicos peridicos. Sin embargo,
ciertos cnceres producen sntomas o seales en fases relativamente tempranas. Estos
sntomas no son exclusivos ni especficos, y, por tanto, no se asocian necesariamente con
la existencia de un cncer, sino que pueden ser causados por otras condiciones. An as,
constituyen indicios muy importantes para someterse rpidamente a una revisin mdica
que determine mediante biopsia u otros mtodos su relacin o no con un proceso
canceroso.

Entre ellos:

- El cambio en hbitos intestinales o urinarios.

- La prdida anormal de sangre o de cualquier otro lquido.
- La aparicin de abultamientos en un seno u otra localizacin.
- La presencia de llagas que no cicatrizan.
- Ronquera o tos inhabitualmente persistente.
- Un cambio obvio en una verruga o lunar.
- Dificultades para tragar o indigestiones.
15
 5. APOPTOSIS.

IMPORTANCIA:
La Apoptsis es un mecanismo que forma parte de la vida de las clulas y
componente de la diferenciacin celular y del desarrollo de los organismos multicelulares,
funcionando como un mecanismo esencial del mantenimiento del recambio celular en los
tejidos de los organismos. Las clulas mueren por Apoptsis en el desarrollo embrionario
durante la morfognesis y en el animal adulto durante el recambio de tejidos o al final de
una repuesta inmune.

Su gran importancia es que las clulas tienen que morir o degenerar para poder
volver a regenerarse y es lo que la Apoptsis proporciona; la muerte celular programada
para que sobrevenga la regeneracin o sustitucin por medio de la mitosis.
Se le da la definicin de muerte celular programada por el requerimiento de
expresin gnica tras la estimulacin celular: las clulas del sistema inmune expresan en
su superficie celular los "receptores para la muerte" que tras ser activados por sus ligandos
especficos transmitirn seales de Apoptsis.

5.1 DIFERENCIA DE LA APOPTOSIS CON LA MITOSIS.

La mitosis esta relacionada con la Apoptsis, debido a que la mitosis es la divisin

celular en la cual el organismo crece debido a la proliferacin de sus clulas o la

16
multiplicacin de la misma y la Apoptsis es la muerte celular programada por las mismas
clulas para poder ser regeneradas entonces por el proceso de mitosis y ah es su relacin.

5.2. CARACTERSTICAS DE LA APOPTOSIS.

Condensacin de la cromatina del ncleo y segmentacin del ncleo, prdida de la

estructura en orgnulos del citoplasma celular, formacin de burbujas en la membrana que
finalmente dar lugar a la desintegracin celular y a la formacin de los cuerpos
apoptticos los cuales a su vez sern fagocitados por los macrfagos, sin prdida alguna
del contenido celular, an activo, al exterior y evitando as inflamacin y dao tisular. Esta
es una gran diferencia con la necrosis, la cual es una muerte accidental celular y que
implica la liberacin del contenido celular de la clula necrtica al tejido con la
consiguiente provocacin de inflamacin y dao tisular.

5.3 SIGNIFICADO DE LA INDUCCIN DE LA APOPTOSIS EN LA

INFLAMACIN ALRGICA.

En la inflamacin alrgica los eosinfilos activados y los linfocitos se acumulan en la

zona de la inflamacin en parte debido a su prolongada supervivencia. Los
corticoesteroides son los agentes antinflamatorios ms potentes usados en asma, ya que
inhiben esta prolongada supervivencia de los eosinfilos y linfocitos de una manera directa:
induciendo Apoptsis; y de una manera indirecta: suprimiendo la liberacin de citocinas que
prolonguen su vida.

17
 La induccin de la Apoptsis es beneficiosa en la inflamacin alrgica ya que
representa una manera de eliminar clulas no convenientes sin provocar una respuesta
inflamatoria al resto del tejido. Una de las estrategias teraputicas para las enfermedades
alrgicas es la eliminacin de eosinfilos activados y/ o linfocitos con drogas capaces de
inducir selectivamente la muerte celular programada en estas clulas.

5.4. FACTORES QUE INTERVIENEN EN SU REGULACIN.

Aunque depende del tipo celular, del microambiente, de las caractersticas gnicas
del tipo celular, del estadio de diferenciacin celular, una vez iniciado el compromiso hacia
la muerte, la cascada de eventos es bastante estereotipada a lo largo del gran abanico de
variedad celular.

Factores que controlan las vas de regulacin de la Apoptsis:

inductores : como la interaccin entre el Fas (CD95 o APO-1) y el Fas Ligando, y
se regula mediante los niveles de fasl.
[El Fas acta a travs de una cascada de las enzimas caspaza, sistema proteoltico que
corta el ADN, e induce principalmente tres tipos de Apoptsis:
*Sobre la eliminacin de clulas T maduras al final de la respuesta inmune.
*Muerte de clulas diana, infectadas por virus o clulas cancergenas, mediante
los linfocitos T citotxicos, y a travs de los linfocitos Natural Killer (NK).
*Muerte de clulas inflamatorias en los lugares de inmunidad. Tambin la
interaccin entre el antgeno / alrgeno y el TcR (receptor de la clula T).

18
 En este ltimo ejemplo la Apoptsis se induce a travs del TcR y mediante nur-77,
erg-1 y c-myc. Otros inductores son los corticoesteroides que actan a travs de RP-2 y
RP-8, y las irradiaciones a bajas dosis de clulas cancergenas que actan a travs del
p53.

Efectores: como el p53, c-myc, nur77, erg-1, ICE (subfamilia de enzima caspasa),
RP-2, RP-8.

Inhibidores: como el Bcl-2 que bajo regula la Apoptsis mediada por p53 y c-myc; y
tambin el Bcl-XL.

Potenciadores: como el Bax que potencia la Apoptsis tras unirse al Bcl-2 y

suprimir su efecto inhibidor de la Apoptsis; tambin el Bcl-xs.

La mayora de genes de estos productos parecen estar envueltos en la regulacin de

la Apoptsis. Tambin la Apoptsis puede ser inducida por estmulos fisiolgicos como
presencia de seales de muerte celular dadas por factores de necrosis tumoral (TNF),
neurotransmisores, calcio, o por falta de factores de crecimiento.

5.5 FASES DE LA APOPTOSIS.

Efectora:
Adopcin sin retorno del compromiso hacia la muerte. Se caracteriza por el
incremento en el contenido intracelular de Ca++ libre debido a un influjo desde el exterior
19
celular o desde el interior de organelas celulares (mitocondria, retculo endoplasmtico). El
incremento de Ca 2++ causa la activacin de enzimas presentes endonucleasas y
proteasas (caspasas) apoptticas adems de cambios en el cito esqueleto celular
produciendo cambios en el tamao y forma celular. Estas caspasas inactivan protenas que
protegen las clulas vivas de la Apoptsis como es Bcl-2 y cortan molculas como la actina,
la laminina nuclear, la protena Kinasa C y polimerasas. El incremento de Ca++ libre y de
protena Bax, permeabiliza la membrana de la mitocondria perdindose el potencial de
transmembrana mitocondrial. Ello lleva a ms liberacin de Ca++ desde la mitocondria y a
un desarreglo en la sntesis de ATP y a la generacin de aniones de sper xido oxidando
el ADN. La membrana permeabilizada de la mitocondria permitir una entrada de agua a su
interior y a la ruptura con liberacin de citocromo C y de protenas (como el factor inductor
de Apoptsis, AIF) todos ellos activadores de las caspasas.

Tambin se activan algunos genes como el c-myc, el p53, el gen de la familia Bcl-2,
clase de protooncogen. El c-myc es un protooncogen que en condiciones normales codifica
un factor de trascripcin (protena c-Myc) y promueve la proliferacin celular. Pero a falta de
factores de crecimiento, c-Myc induce Apoptsis. En la familia del Bcl-2 se puede encontrar
miembros pro-vida: Bcl-2 y Bcl-x, y miembros pro-muerte: Bax y Bad. En ausencia de
Apoptsis est incrementado el Bcl-2 y en Apoptsis est incrementado el Bax. El p53 es
un oncosupresor. En las clulas que presentan un dao en el ADN, el p53 para el ciclo
celular en fase G1/S lo cual permite la reparacin de ese ADN. Si ese dao no puede ser
reparado, p53 conduce a la clula a la Apoptsis.

20
 Degradativa:
Degradacin de cidos nucleicos, corte de protenas, cambios en la membrana
celular. Los cuerpos apoptticos sern engullidos por los macrfagos vecinos impidiendo
as la liberacin del contenido celular al exterior y evitando inflamacin y dao tisular. En
esta fase se activan las endonucleasas que cortan el ADN en fragmentos de unos 180
pares de bases, y tambin las transaglutaminasas. Adems se reorganiza el cito esqueleto
perdiendo las estructuras microtubulares, y se condensa la cromatina.

Limpieza:
Los macrfagos eliminan todas las clulas apoptticas sin especiales cambios en
el resto del tejido, atrados por ligandos especficos para ellos y que estn presentes en
la superficie de las clulas apoptticas con el fin de aumentar su eficacia.

El campo de Apoptsis presenta las siguientes particularidades

conceptuales:

-Aparece estrechamente ligado al cncer, y ms concretamente a las causas

productoras de esta enfermedad, aunque tambin a las herramientas en la lucha
deben estar con gran influencia en contra la misma que la precede y dirige.

-Es un concepto multidisciplinar, relacionado directamente con distintas reas de la

biologa (biologa celular, gentica, bioqumica, biologa molecular, biologa del
desarrollo) y la medicina (oncologa, enfermedades infecciosas, inmunologa,
neurologa, geriatra). Este hecho se repite con numerosos y racionalizados acpites
conceptuales dentro de la oncologa.
21
 - Su aparicin en la literatura cientfica es bastante reciente. Sin embargo, y como
dato significativo de la importancia del tema, la Apoptsis fue el tema de mayor
impacto cientfico en el ao 1997.

5.6 GENES Bcl- 2 y Bcl- X EN LA REGULACIN DE LA APOPTOSIS

El gen Bc1- 2 fue identificado por primera vez en un linfoma de celarlas B- 2, motivo
al que debe su denominacin. Este gen presenta una expresin anormal en el 85% de los
linfomas foliculares de celarlas B y en un 20% de los linfomas difusos. En estos tumores se
produce una translocacin cromosmica t (I4:18) que sita a Bc1- 2 en la misma
orientacin de trascripcin que el locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
(Ig), lo que provoca la desregulacin de Bc1- 2. El gen se compone de 3 axones, de los que
el primero no se traduce, y se puede producir una serie de ARN- m de tamaos
heterogneos. La protena Bc1- 2 es una molcula integral de membrana de 26 kD que ha
sido localizada en la membrana externa de las mitocondrias, el retculo endoplasmico liso y
la envoltura perinuclear.
A diferencia de la mayora de los oncogenes descritos previamente, Bc1- 2 se
caracteriza funcionalmente por inhibir la muerte celular programada y no por estimular la
proliferacin celular. Bc1- 2 es capaz de inhibir la Apoptsis inducida por glucocorticides,
irradiacin con rayos x, deprivacin de factores de crecimiento o la muerte asociada a
procesos de diferenciacin celular. Sin embargo, no puede afirmarse que este efecto sea

22
generalizado, dado que Bc1- 2 no inhibe la muerte de ciertas lneas celulares tras
deprivacin de determinados factores de crecimiento o mediante activacin a travs de
ciertos receptores. Estudios de mutagnesis dirigida en el gen Bc1- 2 indican que su
funcin inhibitoria de Apoptsis, as como su capacidad de interaccionar con otras
protenas, se encuentra localizada principalmente en dos dominios, conocidos como BH1 y
BH2. Adems, BH1 y BH2 son dos dominios altamente conservados que definen toda una
familia de genes relacionados con Bc1- 2.

La distribucin tisular de Bc1- 2 es amplia. Mediante tcnicas inmunohistoqumicas,

se ha detectado su expresin en rganos linfoides y hemopoyticos, tiroides, prstata,
intestino delgado, pncreas, sistema nervioso y rin. En los embriones se ha observado
que la distribucin de Bc1- 2 es ms amplia que en los adultos, lo que le confiere un papel
no slo en la homeostasis tisular sino tambin en los procesos de morfognesis.

5.6 GENES DE LA FAMILIA DE Bcl- 2: EFECTO REGULADOR DE LOS

FENMENOS APOPTOTICOS.

Gen Efector sobre la Apoptsis.

Bcl-2 Inhibicin--- Bcl-Xl Inhibicin ---Bcl-Xs Induccin ---- mcl-1 Inhibicin--- bax
Induccin --- A1/bfl-1 Inhibicin --- bak Induccin --- bad Induccin --- bik Induccin .
Curiosamente, el patrn de expresin tisular de Bcl- 2 est restringido principalmente a los
tejidos que se caracterizan por requerir supervivencia a largo plazo. Sin embargo, su
expresin en las neuronas del sistema nervioso central es baja y no se observa en otras
clulas con una supervivencia larga, como las celarlas musculares o los hepatocitos,
indicando la existencia de otros genes capaces de realizar funciones similares en diferentes
23
tejidos. En este sentido, se han aislado mltiples genes relacionados estructural y /o
funcionalmente con Bcl- 2.
Esta familia de genes conocida como.familia de Bc1-2, comprende hasta el
momento actual los siguientes genes: Bcl- X, mcl- 1, bar A1/bfl- 1, bak, bad y bik. La
funcin de estos genes es en ocasiones contradictoria desde el punto de vista de la
proteccin frente a la Apoptsis.
Bcl- X presenta una homologa del 56% con el gen Bcl- 2. En humanos se han
descrito dos transcritos diferentes de este gen, producidos por corte y empalme (splicing
altemativo del ARN- m, que se han denominado Bcl- X largo (Bcl- X,) y Bcl- X corto (BclXs).
Esta ltima forma carece de los dominios funcionales BH1 y BH2 presentes en Bc1- 2 y
BCI- Xl.
Al igual que Bc1- 2, BCI- Xl funciona como elemento inhibidor de la Apoptsis
cuando se eliminan del medio factores de crecimiento necesarios para el mantenimiento de
la supervivencia de las celarlas y presenta una localizacin intracelular superponible a la
descrita para Bc1- 2. Por el contrario, Bcl- Xs antagoniza el efecto inhibitorio de la
Apoptsis de Bcl- XL y Bc1- 2 . En los ratones se ha descrito otra variante de Bcl- X que no
posee el extremo carboxilo de anclaje a la membrana. Esta forma, denominada Bcl- X,
tambin acta como inhibidor de la muerte celular.
Durante el desarrollo embrionario Bcl- Xl se expresa en la mayora de los rganos,
siendo esta expresin ms percibible en el cerebro y los riones. En los adultos, Bcl- Xl se
expresa en mltiples rganos, tales como el sistema nervioso (especialmente en las
neuronas sensoriales y ganglionares), linfocitos activados y clulas plasmticas en ganglios
linfticos, clulas precursoras de la mdula sea, tejidos reproductores y una gran variedad
de celarlas epiteliales.

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 Estudios de inmunohistoqumica y <<Western blot >> en humanos indican que Bcl-
Xl presenta un patrn de expresin tisular diferente al de Bc1- 2. En el timo, por ejemplo,
Bcl- Xl se expresa predominantemente en la corteza, mientras que Bc1- 2 se expresa ms
en la regin medular. Hasta el momento, no existen datos concluyentes sobre la expresin
de Bcl- Xs tanto en humanos como en ratones.
Los mecanismos por los que Bc1- 2 y Bcl- Xl inhiben la muerte celular no han sido
todava esclarecidos. Sin embargo, el hecho de que ambas protenas presenten una gran
homologa, fundamentalmente en los dominios funcionales BH1 y BH2, y de que presenten
una localizacin intracelular superponible, permite sugerir que los mecanismos por los que
inhiben la Apoptsis son idnticos.
Estudios previos han demostrado cmo las clulas anucleadas pueden sufrir
Apoptsis, indicando que tales procedentes del citoplasma son indispensables para iniciar
el programa de muerte celular. En este sentido, recientemente se ha demostrado que en
las clulas en Apoptsis, antes incluso de que comiencen a aparecer cambios en el mbito
nuclear, se observan, poros en la membrana mitocondrial, responsables de la reduccin de
su potencial transmembranal. Este fenmeno se ha analizado ms con detenimiento in
Vitro empleando agentes qumicos como el atractilsido (Atr) o el terbutil- hidroxiperxido
(ter BHP), que producen poros en las mitocondrias.
La formacin de estos poros en las mitocondrias coincide con la aparicin de
fenmenos apoptticos en el ncleo, que pueden prevenirse utilizando frmacos que
inhiben la formacin de tales poros. El hecho de que Bc1- 2 se localice en la membrana
mitocondrial y que adems sea capaz de inhibir la Apoptsis inducida por Atr y ter- BHP, ha
hecho pensar que la funcin antiapopttica de Bc1- 2 podra relacionarse con el
mantenimiento de la integridad de la membrana mitocondrial y, en un sentido ms amplio,
con la regulacin de los procesos de trfico intracelular. En este sentido, cabe destacar que
25
la cooperaci6n de Bc1- 2 con c- myc inhibe la translocacin de p53 desde el citoplasma al
ncleo durante la fase GO/G1 del ciclo celular, periodo en el que la clula es susceptible a
la induccin de Apoptsis dependiente de p53.
Muy recientemente, se ha descrito que la liberacin de citocromo C (componente de
la cadena respiratoria mitocondrial) desde el espacio nter membranoso de la mitocondria al
citosol es un fenmeno necesario para que se inicie la cadena apopttica. Se ha sugerido
que los genes de la familia de Bc1- 2 podran regular los fenmenos de Apoptsis
inhibiendo el trfico de citocromo C. Adems de la posible implicacin de Bc1- 2 en la
regulacin de los procesos de trfico intracelular, se ha observado que esta protena inhibe
la activacin de proteasas de la familia ICE/ced- 3, que constituyen uno de los elementos
ms dstales en la va inductora de Apoptsis. Finalmente, tambin se ha postulado que
Bc1- 2 podra estar involucrado en el control de la produccin de radicales libres.

26
 Conclusin.

Al concluir esta breve investigacin se pueden visualizar de una manera ms

clara el fenmeno por la cual se produce una de las enfermedades ms terribles de todos
los siglos: el cncer , siendo esta producida como explicamos durante el desarrollo del
material, por una mal divisin celular (mitosis desordenadas) y por un descontrol en el
proceso de Apoptsis.

Como ya sabemos, la mitosis el cncer y la Apoptsis son de los avances

cientficos mas importantes para evitar enfermedades y por consiguiente debemos de tener
amplio dominio de los genes que producen alteraciones en el organismo para en el futuro
contrarrestar una serie de enfermedades que causan la muerte.

Para el ejercicio de nuestra futura profesin es de vital importancia estar al da con

las informaciones que se publican cada da en el mbito mundial, saber distinguir cuales
son los beneficios de estos avances cientficos, dar a conocer estos temas a las grandes
masas, y cumplir con las leyes que las instituciones aplican para manejar estos avances.

El cncer es una enfermedad mortal, que ha sido desde varios aos uno de los mas
grandes retos a resolver en las ciencias de salud.

27
 Para finalizar solo nos queda hacer unas series de recomendaciones con las cuales
se podra prevenir el desarrollo de un cncer, entre las que citamos:

-Visitar con frecuencia al medico para realizar exmenes de:

Prstata.
Mamas.
Cerviz.
tero.
Pulmones.
Hgado.

- Llevar una dieta balanceada.

- Hacer ejercicios.
- No fumar.
- No consumir bebidas alcohlicas
- Respirar aire puro.
- No ver demasiada televisin.

Por medio de cualquiera de los exmenes ya mencionados se podra salvar la vida

de una persona, ya que en la actualidad no existen frmacos que curen la enfermedad,
pero si esta es detectada a tiempo existen los mecanismo con los cuales se podra
controlar y evitar el fallecimiento del individuo.

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 BIBLIOGRAFIA.
LIBROS DE REFERENCIA:

A.C. Smenev, V. G Kukes: Cncer del esfago. Enfermedades internas, Pgs. 18-20
(1986).
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Dr. Enest Jawetz: virus y cncer. Manual de Microbiologa Medica. Pg. 559. (1979).
Harcourt \ Ocano: cncer en general. Consultorio Clnico Ferri, Pg. 71-85 (2003)
edicin actual.
Larousse: definiciones medicas. El Pequeo Larousse Ilustrado. Pgs. Varias.
(1997)
OCANO \ MOSBY: cncer, Diccionario de Medicina. Pg. 195-197 (2003)
OCANO: oncologa. Manual Merck. Pag 819-835 (2003).
Thonson-Thonson: mitosis. Gentica Medica, Pgs. 9-17. (1996).
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