fi] SECCION || | Inmunidadinnata cul de adhesin yfaciores de a coagulacn que amplifican 1a respussla nfiamalaris Enimesy especies oxida reativas liberadas por neuivfdos actiados y otras céalas dafan Ia ‘varclatura, este dai, junto coa vasodiltaciia y permenbil- dod vascular aumentada inducias por TNF. da lugar a péndida dd liguio hacia ls icidos, lo que diminaye la presi erin [BL ro también estimals In eracén de fartres de fa coal Gen por eéinlas endoteliales vaxculares, la que dabagar a coagu- Ici de fx sangre en capilares.Exis efectos sobre los vaso sangaineos son en particular perjadiciales para losrifiones ylos polmones, que estin stamente vascularzadas. Las concent. ‘ones crculantes alias de TNF-a elf también tienen efectos _sdversos sobre leonard, Ax la respuesta iflamanoriasérica desencadenad por sepcemia porde evar ainsofiencas circa latora y respira. fo que ds lugar a choque y mserte Puesta que las concentraciones alias de TNF-a, ele IL-6 circulates ‘muesiran correacién ala con morbiidad, se sti haciendo ua ‘considerable eucran por desarllar ratios qs Boxuecs Jos efeciosadveros de estas molécubs narmaiment benefciosas, ‘Si bien no son tn inmedatamentepeligrosas come el choque séption las respuesta inflamaorias crinicas producidas por aci- vain comeinaa de ‘nmunitarias inna porsen tener ‘consecuencias adveras subrela sald del ser hormama, Por gem ‘lo, una torina proveriene de in acteis Hedcobacter pyar daa 4 esmage al alierar as ones entre fins epiliaispstricas ‘eimduce tambien infamacion cronies que ha quedado emiicads ce filers pépticas y cincer gitricn, Asimiano, evidenca cre. Gente sugiere que los naxr no infeeiosos enlestral (coma sgreguloso crises insoles) yard Bcontrbuyen, respec. ‘Gvamente, a aleroacerosis {endurecimiento de las areras) y ‘enfermedad de Alsheimer Otros ciemmls de respuestasinflars- {oriasestérils (no infeccioms) perjadcnies anics comentadas -—incusa gota, asbestosis slicos y ented aséptic.—son in- ducidas, repectiamente, por cries de uraio monosidica, fabostay ais, y por pric de align meta pores de pris anicularesartifcais, Todas esas sustancis varindas ‘sa poteniesextimalosindlamatotias debi a su capaciéad com. (pars para activa dl inflamasoms NLRPS, fo qoe da ugar a Iiberacin de las itocnas pronfiamatorias IL! el-18 Las respuestas innata @ inflamatoria estan, ‘requladas de manera tanto positiva coma negativa ors. que lac requests insmanitarias innatat tienen un papel ‘crdal en la climinacifn de infeccianes, pero también paeden ser ‘Pefudicale ceando no we coniran de manera adeceada, no srprende que se hayan adquirido per ewelacién muchos proce. ss rguladares que aumentan respuesas innatas¢inflsmatoris ‘olasinkiben. Estos mecanismos cortmlan Is indocrién, el poy Is duran de ests respuesta cas siempre llevan 3 Ia mina én de una infecrin sin afar tides ni causa enfermedad. ‘Macanismos de retroalimantacién posta Lasrespocsas innataeinfimatria xan aumentadas por diver. soe meanismos para aumantar sus fenciones proteoras, Para ‘splat la tapas tempranas de respsests innatas pres. rx das de las ctscnasinicialesindcidas por uni de ras ‘oa a ran —TNE-a e IL-l actvan vise similares 2 las vias torrente abajo de rex (capitulo d)y par endeinducen mis ‘desi mismas, un ejemplo de regulacsin por retraimentacica positive. En otras palabras la respuesta de una cule a scfalizaciin por TNFa 0 IL-1 puede indir producciém de mis TNF.ae IL-1 De una manera paralela, en algunas célas Jos interferanes tp I pueden emiGr sefiales 2 las cBulas por ‘odio del receptor xan para producir mis wow. Otros meca- nismos de retroalimentaciin positiva desencadenados por 2ctivacim de rea son Ia actvaciGn de tasas de transcripcisn ‘is alas delos genes que codifican para algunos Tox, para las subunidades del NF-xi mismo, y para NLRF3 y caspen- 1. Ea ‘cnjunty lex incrementos de estas protenas amplifican Ia secre Gin de IL-1, porque la products de TL-1 no sélo require la ‘unscripcida del gen que codifica para ella, sino también el procesamiznio. de su proteina precersora grande por la cx ‘pasa que es acivada por NLRP3. ‘Mecanismos de retroalimentacion negative [En el otra dela ecuacSin, mientras ls respuestas innata © inflamatoria descootroladss pueden tener consecuenciss afver. ses, muchos mecanismos de retrolimentacién negara so, activados para limitar estas respuesias, Varias proteinas cuya ‘expres o actividad es surmenlada decpuse de seaizacion de ‘ug inhiben pasos en las vias de emisain de seiles torrente sha de oun. Lot ejemplos son la producrién de una Sarma carta del adaptndor MyD88 que inhibe Ia fonciin normal de ‘MyDS, Is activacin. de protina Fosftams que diminan gra pos fost actvadores clave sobre intezmediarios emisores de sefales,y la sintesisanmentads de Ie a rubunidad inbibidora (que mantiene e! NF-«B en elcitoplasma. La actvacdn de esos ‘mecaiicmat de retroalimentacin nepativa intracelulares y fotos puede llevar alas e@ulas a tener menns capacidad de res. poesia lo que imita In ragnited de bs reports inmunitaria innata. En un ejemplo bien estudiada, cuando macréfagos que. ddan expucsis de manera continua al gando de TLRA LPS, 2a ‘pradiucciin inicial de medindores antimicrobianesy proinflna- {orias va seguids por s induce de inbibidores fincas [eB y forma coria de MyL8S) que blogasan Is continaacién de bares poesia de macrifagos 2 tra Este estado delta de capacidad de mspuests Unmado tolerancia de urs (0 teleranca de endo ‘oxina) reducel posibidad de que exposickin continua a7 (que provene de una infeccsn bacteria cause chogue séptica, tras vias de retrmalimentaciin iniben fos efectos inlama- torias del TINF-x y dela IL-1. Cada ina induce la prodecciéa sdouna version salable desu recepenr a ena rotcina tipo receptor (que se une 2 las modéculas de citocina creanles (capitulo @), Jo cual eves que setien sobre otras célmias. Ademax Ia cto ina antiiniamateria[L-10 es producids en etpas tandias de ln respuesta de-macrfagos a rant; inhibe la producciia de cio- Gas inflamatorias y los efectos de las misma, y prommeve Is ‘Geatrimacin de heridas. Otra ctocina antiinfiamatoria el TGF. Babin ex producida por macrifagos, cuss dendriicas y otras céinla, en especial después de activaciin de 3am por células apoptéticas. Los efectos inhibidores del TGF-B reduces Is peobabilidad de que naser Hberados por célalss que extin un ejemplo final de un asa de retwalimentacién negara, las soncentrciones de TNFa 1-1 circaantes que en potencia ‘por medio del hipotdlamo para induc a médula suprarrenal [para que secrete hormanas ghucacortcaides, que tienen diver. ss efectos antinfiamatoens centre ellos inhibiciin de 1s produccidn del TNF-a y ls IL-1 mismosFIGURA 2 Dafsctos gondtices que afectanls produccsin da|FNs ylae sfactos antrevales do lee misma, 2 epsom sins ares "emperrte orn ncurses eg CEU Be ABS |e sia dont, y la ospuosa do rx po Ion clas tas por vias Pies ofa uss fon ericado rutacoras cond eas que an age atuncione: deterren ye zoceneon mayCrZS opti 2 erred vis se mura an cok of Los wh, san cad pra corcics por nao do ocapirs spain, Secs nuts wo on cas Peres a IRI randoms Hkareporinhach andor oa 37.8 Sopa 1 reas ALCS Lx cemponsres ce eran Gt tds do que cides eptolles rinks can los me NODE mutism incapacas do acta rpcsts protocioras adecuadas canta bacerss masrale, 9 ds mantener quilts apropade ant cameras no male ybactoras iigaeran, © do ofactuoe ambsearcenes y que fas incense: Pe tres ints defecturss crear 3 Bt ppuogent do is enfermedad da Crohn Core cpucre con oats peta on eu o- cones she enecrazds qs ls eas do Paneth intostkales de ndiduos con dcr ‘os do NOD? socrotan caidas rducdas de addereres qua, come se mancieno, son eras por ariarer Rar intial camansal nad También sa ha metas qua varanins geri: dol rarnascrra WLAPS so moc (an afraid di Crohn y tras tratomas Irlaratoris Daboch saa metro que rmadaciores an NRPS farigralnarta Ilr mado copia som by causa do grupo te enfermedades searfaraterss(oni2%, nfermadates mfatoiss na reco gas afocan las tojlas corporate) coro das an congres come car que sqpvica sincromes fiche porices @aradascen cerapimat un sjempla es a now fs tarre [aberder] Mfaratore mubzmericn se nee [ores] noarata Ets snares ovestadores incuyon muchos gras do Inflaradén siskinka, one slo fabre, suamiornay arts dale eirfmanion US afbcta ol skim nor, con actos aot vers sobmala vd ys auc. Se han Werf miso 70 mcr os horeltaias y rc deccubirts NNLRPS asacadas con car Casts mtn pst ata acne cw Ue INLD YN I apie al sions oo FN y aston do udm Laan (pee 3 UNCER TRAPS y ess ators on peur sera do on pater curate icon por hepa La union de FN 22 sursenptoe mec atc YT ae ak potas os eerie ae SK STAT ta pe s@ taro come an helweirinerchada onic condo ca un seeder cata respon, con union 3 elerertns de repues (38 oa sete an sagen peomectors os genes Maur Lox doidoncas doTWG2y STAP soasocn con punta ‘era poco Lamont a, ATR Cent Open irmencogy oy anal domi ma dol NLRFS, aunque aba rasesién ono dominion Lo qae macias tonen on comin su efoto dosmguiior soba is setsnn de caspase per NLEPS, aque pusde harsnn conmtrutvaneres ac tra A tities fockas ho moxtads ae cias de pacntss can seu socetan cas mis atasda 1 aL, nts modo sported como inducido por ray au, logus peruseinisracion eric. Ora consscuenen da scnacen de LBP constutha es bs maori cd a kar tas acts qua Iboran au gar ln 2 mes efiomanen Afsrunsdsmena rues mmbiodos teraputios qu nfibon fate dad dlL-t parson abr estx storms on algunos pacers_duccin de apoptosis. Este mecanismo de citntaicidad modiads por cdllas también es levado 2 cabo por luis T citonicas, ‘gee apurecen dias mis tarde (capitulo 13). La actividad cito- sirics mediada por eélulas we es aumentada por el IFN.2 Froducide en tapas temprana durant infeccines vires ex ‘gemplo de reyuladén por retrodimentacién positiva en la inmunidad inaata, Ademis de liberar madiadores cittiricos, Jas cEluias na activadas también secetan citocinas, las citoc- nas proinfiamsinrins [L-6y TNF. asi como stipe ly rm tipo Tl, [EN 1m potenteactivador de mscrééages que tarshign ayuda a activar Iz respoestn adaplativa y a cunformarla, Ask Jeno com ls rr tipo I producios por culos infects por ‘virus o inducidos durante respuestas inntas par raxtr vires, Jos ellas son una part importante de la respuesta inasia tempranaainfocciones vias (asi como: enfermedad maligna “yotrosindicadones de peligro) Estas resucsasirmalasfemgpra- ras controlar la infec durante los cis 0 la semana que se require ora que se genee ix respuesta adaplatva (atcaerpos ‘yedalasT citotérieas). De qué modo las clas wx detectan que las células del ‘onganisma del ser bumano han guedade infectadas, se ban ‘hecho malignas 0 se ban hecho en potencia perjudiciales de ‘cra: maneras? Las clalas we exprecan diversos receplores -descubiertos en fecha reciente (mados en conjunts recepto- es we) (copia 13). Los miembros de un grupe sirven como ‘ceptors activadores(delos cuales sean desctio misde 20en ‘umanos y ratones) que tienen especiicidad para diversos Jigandos de superficie cular que sirven come indicadores de infeccin, cancer oexins Sibien seks mastrads que uno de estos “gander san componente psc de ines (Glomegatovines marino), casi todos los receplones, fefvadones de otal parecer denen expeciicldad para an ‘componente asucado a agen padgene, sino para proteins r- _guluas en divecebin axcendente de manera especiica sobre &- ‘Inds infectadss malignaso sometidas a extrés, que sirven com. scales de polige peciidas por cus. Las cubs ox tarsbign vexpresmn vu, yla.unién de ras naur puede suman alas sefiales de activin. Para limitar la moerie potencial de clus normales en el conganisma, las clas wx tambien expresan recptares inhibi. ‘dores que recanocen proicinas de membrana (por fo general Proteinas del sate convencionales) sobre céiuls sanas nor. sales, ¢inhiben Is muerte ctotdnica de eas oélelas mediads pr célolas x (wéase mis adelante). Muchas células infeta- ‘das por virus o‘tumorales picnden expresidn de sus proteinas ‘del moc Fas, no envian ests stiles inbibidoras. La recep- cd de un extesa de schiles activadoras en comparacign con inbibidoras indica a una célula x que ena c@uls blanco es anormal, ls oui ss activada para mata a ella blanca. ‘Asi Ins edolas vx forman parte de los mecanismos efectos innaios del ser bumano qse proporcionan. proteccn inme- Gata, en esle caso recanocimiento y eliminacién de eMalae propias del organismo que se han hecho perjudiciales. Est. ‘Gos recienlessugieren que la activacsn inicial sumenta 1. poblacién, 0 Is actividad, 0 ambas, de e8lulas ee que mues- tran respuesta, que, por ende, generarian ana respuesta mayor al quedar expussias mis tarde al o los mismos) ligando(s) activador(es). Esio semeja la memoria inmanokigica em of sisiema inmunitario adaptative y representa el mejor ejemplo ‘de memoria inmunelégics ene sistema inmunitario imate de vveriehrados Inmunidadinnata. | CAPITULO 5 Regulacién y evasién de respuestas innata @ inflamatoria [Las respuesiasinmanitarias innatas yas respuesta inflamaio- as que inducen desempein un rei fundamental en ls cimi- acid de infoccimes y Is curacén de tejdos infectadas 0 ‘dafadas. La importancia de algunas de ls mobéculas individ Jes invotucradks en la generacidn de respuesias inna « ini rmatoriaes demosirada de manera noioria pr laszepercusiones sobre la salud del ser humnano de defeciosy palimorfismos ge- séticos (variants genéticas) que alteran Is expresién de estas moléculas © mu funciss, Algunos de tos defects y mus conse- -curneias clinics se describen en al recusiro 5.2, Enfoque di- nica. Corao es iusirado por ests afecciones,y por las muchas funciones conociias (que se ctan en indo exis capitulo) de mecanismos innstos ¢ inflamatorias en la proteccin del ser ‘bumano conira agentes pagenos esas respuesias son esencia- ‘es para mantener sano aun individu Con todo, igunos tras trastornos muesirin que las respuesias innata ¢ inffamtoria tambitn son perjuiciales, y quel sobreproducciGn de diversas mediadores normalmente benefciosos, ls espucsas Focles ‘0 sisiémicas desconiroladas pueden causar enfermedad, inchao lz muerte Por ende, es importante que a aparcin yt smagnitud de respuestas innata¢inflamatoria sté regeiads con sursa cuidado a fn de optimiza las respuestas benefciosss ¥ sninimizar les respuestas perjudicials. Las respuestas innata e inflamatoria pueden ser perjudiciales ara que tengan efcacs 6ptimaen mantener sano al ser hemana, Jag respuesta: innate inflamatoria deben usar sus mecanisms -destractivospara diminar con rapdery eficiencia agentes patige- os oles eatancias perjudiciaies, an causa dao de igido ni inhibi d fancionamienta normal de los sistemas del organic. ‘Aun ai, esto no siempre ocurre — diversas endermedades #2 pro- _ducen por respuesta innata ¢inflamstoriaexcesivas © crinicss. [La ms peligrass de estas afocciones os la sepsis, una rex. pues sisémica a by infecciin que induce fibre, frecuencias ccandiaca y respiratoia alas, pres. arterial bai, y fancibn de ‘érypno comprametida debido a defecios circulatorios. En Es- tados Unidos cada afc acaren varios Gentos de mie de case de sepa, la ta de mortalidad varia de 203 50M, pero sep sis puede Hvar a choque séptico, colapea creulaoeio y respira. toro: que genera una tais de maralidad de SO%. La sepsis se rodce por septicemia infeccianes de la sangre. en particular vendotarina). que, coma se menciond, es un figando de TLRAEL tps es un activader muy polente de mediadores inmunitarine innatas, incluso las citocinas proinflamatnrias TNF-a. IL-1 © IL-6 quimiocinas, y componente: antimicrobianos {véase antes). Las infecciones sstémicas activan clulas sanguiness, induso menocitos y neutrifiles, clas endoteiales vasculares, y ma- ‘crfagus y otras céluls residentes en el buna, higado y otras tejdes, para liberar estos medisdores solubles. EBs, a5 ve, activan de manera sistimica cllulas endotelinles vacculares, y Jas inducen para que produzcan cilocinas, quimiocinas, moILA Se dice que d epitaio aictado ext inflamado 0 aci- ‘vada, Céllas que fuyen por ls capidares locales von inducidas ‘por quimioatrayenies y por interaccooes con molécolas de aadhesién para que se adbieran a ls lula endotlials varcu- ‘ares em Is regi inflam, pasen a través de las pores de capilares y hacia los espacios tisulares, un proceso lsmada centravasacin que se descrbir.en detale en dl capitulo 14. Lo ‘neutrilos san fos primeros en ser reclutados haca un sitio de "por monocoque ve diferencan hacia macrfagos que partici. ‘pane la dliminaci6n de agentes palogenos yayadan a iniiarla ‘icatriaacin de herds ‘Ademis de exos events caveen a sitio de infoccin 0 dao, ‘as citacnas dave snteizadas en ctapas tempranas en respuesta ‘2 etimalos innatos ¢ inflamatorins TNF-a. IL-l e [Lt ‘también tienen eféctes sistimicns (capitulo 15). Inducen fiche (una respuesta protectors, porque la tempersmma corporal saumentada inbibe la replicacién de algunos agentes patbgenos} alindacir Is expresin de COND, que activa la sintess de pros ‘aglandina (véave antes). La prostaglandina E? (PGEZ) actia sobre dhipotilamo (dl cenizo cerebral que contra tempera ‘tra corporal). Jo cual causa fibre. Estas trescitocinas proinfla. _mtoras tumbéén actéan sobre el higado inducen la respuesta de fase aguda, que contribuye ab resolucn del respucstain- ‘amatocia. Proteinas de la respuesta de fase aguda -contribuyen 3 la inmunidad innata ya la inflamacién Durante ls décadas de 1920-1929 y 1930-1939, antes dela in- ‘oduccin de los antbidtion, se presto mucha alenciia a ‘cantzalar Ia aeumonia neemocteica.[nvestigaderes nataraa ‘cambios dela concentracon de varias proteinasséricasdaranle 1a fase agada de a enfermedad, afte que precede ala recupe- ‘aciin @ ala muerte. Los cambios séricos se deneminarvs en ‘oejuntn respocsta de fase aguada (ava) las proteins cuyas concentracionesaumentan durante Is fae aguds nin se Taran ‘proteinas de respuesta de fase aguda (proteinas ara). Ain ‘no se entiende la importancia fisiogica de algunas proteins “avn, pero ahora se sake que alganas costrbuyen a la resaesta ‘nmaniaria nats al infecciin. 1a respuesta de fae ageda (capitulo 15) es induckéa por seiales que visjan por la sangre desde sition de-lesign oink ‘én. Las ctocinas proinflamtorias TNF-a, IL-1 e IL-6 00 las ‘principales sales de bis cuales depende la induccide de la ‘espunsia.de fase aguas ackian sobre hepalocts ea el higado, ‘yl inducen para que secrelen una mayor catidad de prot. ‘nas aa Entre as protainas ars hay muchos components del sistema del complement, que coneibuyen a respuesta sxe ‘niuris larto innatas como adaptatvas y otras proeinas que funcionan coma apsoninas, que aumentan Ia fagoctoes (can «dro 5.3), Como se mencioné brevemente, le campanenies ¥ ‘raggnentas del complementa contibayen la desactivaciin de agentes patigenos Is eliminaciém de lot miamos de diversas ‘manent, incluso a serve coma apsoninas (capital 6). Durante Is Arx se produce ana mayor cantidad de varias strat protinas. La lectins de wnisin 2 manasa (st) (vée ‘nles) es una colectina que reconoce patrones molecslares que ‘onlienen manosa sobre micros, y promueve la fagocionis (Por monncitos sanguineos, Cuandola met se une ala supest- ‘Ge de microoryanismos también inicia activacién del comple ‘mento (capitide 6). Otra proieina arn sintetimda en el higado ‘ela proteina C reactiva (cer), que perienece a una familia de ‘proteinas pentaméricas Hamada pentraxinas que se wnen ali- ‘gandos en una reaccxin dependiente de calcio. Entre ls Egan ‘dos reconocidas por la cur figura un policaciride que se ‘eneuentr sobre ls superficie de bacerias peummecdcies 9 fs. fforlcolina, que esti presente sobre Ia superficie de muchos smicrobies. La ear es una opsanina y activa también un staque ‘contra al mirobie madiads por complements. La concentra. Gin. Grculante de ex se considera un indicader de la magni ‘tad de infamaciin en process. Otras dos pentraxinas, la ‘proteina amiloide sética y rex, funcionan de modo similar ‘coma apaaninas y comoacivadores de a ia del complements. Las opsoninas peoteina surfactante sr-a y -0, qUe Se mex Gand que proporcionan peceecciin contra infeianes palma. ‘hares, y varias profeinas que participanes Ia via dela coagulacién, ‘ola regelan, como al finigenoy también ve lieran hacia la sangre 2 ciffas mis allas Si bien casi todas evias proteinas ars siempre estin presentes en la sangrea concentraciones ajas, ‘sus concestracionss aumentadas durante la respuesta de fase _aguda proporcionan funciones protectoras aumentadas duranle infecciones, (Con las defensas combinadas mantadas por be respuestas ‘innate infamalori, junto con bas de las eespuestas inmunita- ‘ing aduptativas que sargen mic tarde, casi todas las infecciones ‘soa eirminadas, Las nmmunitarias ¢inflamatorias por Jo general we limita por i salas, de modo que una ver que agente patigeno y el tefida dafado son diminados a inlama- Gin por Is general disminaye y los tefides sanan. Empero, la ‘peristencia de agentes patégencs (pc), ex latuberculosis) de ‘otras sustancias perjudiciles(p. ej, crstales de urato manos. clas endetelles cells milder vaseadores Lule Monectes, (Colles CDswnnas induc producion rmacolages, FN ciidasdonditicss Caldas TCD8vigeras, —Betva eal Law Macrfagas calls agories is respuestsinfioatr, sdendeicas incsolaproducion dall-12y cel Quimiseinss —Esmplo: Neutrals basbfles, Quiminaks elas hci lia uimiccns 8 dandrticas, tls dendticas oinfsecsn Onsr clas ondotslsles —inmadurs, ctidasT vasculaes "Leeper de series yack 0.7 elbecho de on craton were ete ‘rm gitiocin po on inca practi ew de cin rin ej nn cera apn epee, tin pdr recite arene ppt cre sean nlbaach reece pearbas pacar do Alshamen, yor y gleam maces Investigacion recente tam bon ba mgficadaal NLP on ls madiacan 1 enfermedades ivlmaton grave cau sadu: por una ame poco comand sun fox: poqdiaslen cnstlee Lo crete do urate mantis an inevduse ean Pipa reer cousan got, ura arfermeica Seubrinfomarera yb intalscan doers de ues oathestsamblertales cus bs on femedider mflrratoras: pulvonares go veka menudemartig wien yashenoas, (Gand atc cake son fags dann rmambanss Isesomaies, con thencen de omponsnaa: Isceamalss Foe el ctezcl ocaoe mises puadon sor la cause dl opmcren fosachss septic de arte ones anal, cause por pequeri: porte dealsacén mouthes provera: fea prtoes que tbe aemvan by nf smacice matiada por NLS. La mare on que esi chars na, sur, crotaiesy pareds mettlicas acta fl nfkerasoms NLFPS se id vetigando brreneamenia Sh amarge natsls Gera bay evidence concuyers pra un do caseequen Igandee de manera directs LRP; et quiz ro actos coma unm ra se y oer an 3 sho que en ligar deen fal vor datas cambios en sl mcs ita cath crgrads: por & expan 2 same mater: Los medals enaioy ue ea rman nls igus 2,compenden beta por ecos extimus varedor de un gg eran de sees mracelanes cae Se wiidideten potzia pecs decgers rsciNo fmt 9 escape de conn nas ‘ral otdos 0 ura combbracin de oe a= ores todos lov cuales parecan Inet meng delinfiarasora NLRPSy setae Se came], la quo loo al pocesamicee Inde 1 elL 18 y bsscactnds ermine Erparg ort cio gas be nfarasomas po bb gene funccran en tinder con otoe ime enunsesuls pam genet extasctcenss Lasctwacioade machor mg ox ay ane porn coe prparale pnts fara fra 9 induc tanscrpcen de be gone: que codon paca IL1 @ ILE macant ls er do armen a sis are ones Una wr acted permadadsre nace reshastaahomdexconocddasel fares TNLRDS 2 contranccn proces oe prmcuo> ss prociocna Pac Lt @ 1B medusa Betis que entances son beds por is rexirts un pono do acct atkics sence Se mo un poce mance acarca do koe as iflsmmsorag aunque también 2c Inmunidadinnata. | CAPITULO 5 13 |s prams wn shore Lams NLRPT igure 515) que os srgseiisen uns SegES de cellos heratopoyetcat ydociren apex Su aemacen po ls tons lets dp Be, antfmace conmrbuyoala mer tad products poral er (corbuneo EF informs NURC® gamben radon, spree ce mane poe rrunarex en esas Hamat popiieas, ex ctivado por eri Bactonss gamregs- Yessy pox presale Tes ee fagoina becterans Uncusres famsacra utes Inprotera AR. que roca tone un wn y, por anda no erm spa que conden un domine de no y, por ‘arin, gunde forse fas: sores con we y cps Dospan ites gus a Ut ran fechas a2 he mondo pe AME, que os meets per marbreney aurea ok beiraa ciel como side wrury baterse rece conde [a repusca uns progunta qua hab extaco Slake mucho thmpo: ero segoreralt mason las en resucta 2 etindos Inmates 9 infiateze? Con td, porison ctor dosti, fl mo importante ae Horr Dear f © lor mocansmo: radii los cuss los famasoeas son actuados do moda quo su arena cae pmo ave hace arena elena, puesto que todas no a corocen Runciones pam varies tos ws past Ble que quadon por dosnae ber mis inflsrmsores| RECUADRO 5- ‘Modeler para ls scovaciin dal wiamscoma NLAP3. ‘0 ror fpopusio bes erie paral than dl infor NUP. fmcen fo ar rafuamrds ocuperis: Model Tf acivir cl NUS 7 cnancaaaratamacon Ge peo peers oF port rica prea toque perio tp caskets en pny ead aris oid eo, 0 ne ab each 2 (cruruacen une oosvararacrct 4 MP Momo eres NUP cetuneso gerne onaneacory repos eikis ya coc Bice loon 2 so cel Io B (orinas Bape Heenoa incten srama 2 eonaeuacen sca ot bnfareanall AP cdopiemaredanionecarbmendexcnocos. rapa sd procearacto lnpercaris de pars Gen prem ob Nes crac Moccia 3 ars ome ye, FD yarnecere patrusdovortines eu i geneasen oe RC Geoigra acto fod Urs we opancirte de r deancaon be ‘meraon ca ccnp KET MOAP Depa ces achacen naan, e penen co eS | arrears Scarpa 1, qe scortruncin dt i cach procimors: pro Ly OLR b que greet 91118 quo a creruacon nt (carom Er agin cane arian pee a reds Br (Bhagat de Sede Deby OC160 SECCION Ii | inmunidad innata particulars la inhibe. Puesto que las vias emisoras de sefales ‘torrente abajo de algunos com y Tex som similaes, Ins sefa- Jes quelegan a una cilia desde rox y dectina-{ (0 cam relacio- ‘nadne) que reconocen de manera simullines raacr sobre lar ‘temas microbioe o sobre micrabios diferentes, panden combi. ‘rare para samentar Ia prodaccida de citocinas prainflamat- ‘int Adernis, otras vias de emivin de seiales tnerente abajo de Ja dectina 1 pueden activa: y regular diferentes miembrac dela ‘familia del NF-kB que controlan Ia expeesion de genes que cendifican para eitocinas sdicionales que regular Is diferencia. dn de efinias T amiliares (néase mis adelante). Qtros ci ‘semen diferentes dominos cl ‘vas de sehabiracice, ‘usrents absjo y remlados. For eenpla b unin de maar a un ‘cas, pc-stex, sobre cllulas dendriticas educe fa inflamaciie ‘al inducir ba expresién de la Glncina antiinlamatoria I-10. al ‘reducir Ia. concentraciéa de mRNA. que codlifica para Gincinas ‘proinfamateras. En algunas casas esos efectos madbssiores ‘son beneficosos, porque las respuestas pueden cambiarse dese ‘respuestas infamatorias en poten perjudicisles hacia ls acti- ‘vadién de pablacones de céinlas T protectors. Aun asi las agentes potogenos también pueden aproneckar estos circuits de ‘control para disminuis respuesiae que contribuirian a sa elini- ‘hacia (viaee mis adelante). Receptores tipo gen-l inducibles por acid ‘retinoico se unen a ena viral en el citosol de células infectadas Lox receptores tipo (fke} gen-t inducibles par icido retinaico (erm) son run solubler que residen en el cimeol de muchos ‘Upor de ces, dande desempefian funcianes craciales como detectores de infeccitn viral (figura 5-14). Las tes ex canoc- dos (RIG. MDAS y IGP?) som ssa helicasas que contienen ‘CARD gee reconeren una virales, por Io general de vires ‘ana, compel del gripe el sarampiin y el oeste del Nal, Estos ‘receptores parecen Gistingir entre mis viral y celular con base ‘en caracteristicas estructurales particalares no curpartidas por dana celular normal, como regiones bicatenarias del axa, smotivos de eecuencia especitions para vis y-en el cava de RIG, ‘una modifcacin © trifoaiaia que surge durante la sintesis de ‘ana vil Fe procesamicnin dd misroa. En od momento de uni de axa viral, RIG-] posa por un cambio confermacional que ‘condace a niin por medio de inleracciones caRD-cARD2 20 ‘moléculs adaptadora torrente abajo wbicads en membranas mi- ‘wcondrisles Is proteins mars (zeializacion antivirales mito- ‘condriakes) arociada.a mitocondrias La sears ve agregay recat sis peoteinay, inciuse el adaptador raapn, TRAF3 y mr, que ‘activan satolorx que Levan a la adtivedin de cemplejas de ‘nex, que activan IRE 37 y la via del NF-xE, la que da pie ala ‘expresiin de [Na e [EN-, otras antimicrobianes, quimiog- ‘nas ycitocinas prainflamatorias, |Los receptores tipo Nod son activados por diversos Pave, DaMe y otras sustancias perjudiciales a familia Sana de ram sa Tos wa (pt wn: acre que ‘ign tno receptor ipo (ike) Nod como recepore ue ‘conticnen dominio de oligomerizacisn de aucleétido/repeti- ‘rica en feucina), Los sxx son una fimiis grande de pro- ‘wings citosdlias acivadss por rastrintracelularesy sustzicas -queavisan a las clilas de dafo 0 peligro (taser y otras s- ‘dad. Hl genoma del ser hamano contiene aproimadamente 25 (genes sa, yl genoma del rain hasta Mi. Lax prateinas sa ‘se dividen en tree grapoe principales, coo base en la mayor [parte en su estructura de dominio (figura 5-15): sume (que ‘Genen dominios de reclutamiento de caspasa, caxp). siz \Glgunas de los cuales tienen dominios de repeticién fshiitaria de Pacndoriras, nem) y wep (que tienen dominios pirina [prin], ‘pro Las funciones de machos sax todavia no-se ban caracteri sade bien, 3 cnotinuaciia se descrven Ine de varie sn. NOD yNOD2 Loe miembros mejor carscterimadas de la familia seme scm ‘Peptidoglucanos dela pared celular de baceriasintracelulres.o ‘extracelulares —los péptidos de ests dhimas deben entrar ala ‘cS pam activar wop—. En extudos en ralnnes se ha mae ‘rade que NODI también proparciona proteccién comim el ‘parisita protorna intracclular Trypancoowas crac, que causa la ‘enfermedad de Chagas en bumanos,¥ que NOD2 activa res- ‘pucstasaalgunos virus inch d delagripe. La unién de ram 42 las regiones vax de nom inicia sefalizacisn al sctivar la ‘unidn de som 2 a serina/reonina cinasa RIP2 por medio de ms ‘camp (figura 5-14). A continuscién RIP2 activa rex, lo que eva a trandcacién auclear de NF-xB, RIF2 también activa ‘viasdela ware, lo que conduce a activacién de AP-1. EI NF-xB ‘y AP-I activados inician la transeripcin de Gleciaas inflama- ‘orias entre ellas TNFa, IL-1 ¢ 1L6— y mediadores antimi- \crobianas otros mediadores. Ademis, RIP2 activa dl. ‘TRAFSTERUIKKe, lo que da pie a fosforiacide de IRF 3 y 7, ‘ya producsién de IPN ae IPN-B, Inflamasomas ma ‘Bn tanto lor ne NOD! y NOUR activan la transcripcidn de genes que codifian para Gilocina: inflamatoriar y proteinas ‘antimicrobianas y de otros tipos, algunos otros scr no desen ‘cadenan vias de sefilizacisn que inducen la expresidm de gens ‘imveduerados en respuestas inmanitarias innatss. En gar de ‘esa. esis ese ensambian con otras proteinas hacia un eom- ‘ple que activa protessas nocestrias para convertir las formas ‘rccontoras grander iactivas(proctocinas) de I-13 en Jas formar maduras que son cecreiadas por ctllas activadas. Didi 2 la fect inlamatorioe may potenter de la ILI sscceetads (y harta certo grada también IL-18) (capitulo 4), ‘estos complejos de ciertns wera con otras proteinas, incluso ‘Protesss clave. ahora se denominan inflamasamas. HI descu- ‘brimiente y as propicdades sorpeendentes de Ie ilamatomas ssedeserben en alrecuadra 5-1, Avances. La expresién de proteinas de la inmunidad innata ‘2s inducida por sefializacion de rae Las vias de sefilimciin activadas por rag ya descrtasinduoen la ‘rnscripede de genes que codifican para un arsenal de proicnasES ny sus ligandos microblanos Inmunidad innate. || CAPITULO 5 Levadurasy otros hengas Virus Vins ‘onabactorine ‘Aigunos harposviras “Subpprodacto dol hom, dl parisito del palma: Se dexconeesn ‘Bactaris uropateginas Towa Se desconecse ‘Vinu: do laastomatitis vasicudar "Teatro come Ponetrmr atnpts TT, 2 fre Retina TL y TU Lo gun cain par TL uta am ga dou nicdupara Tt une dren LAD a garden iced pra TA are x ren TU. ‘cm se nen asus ligands epecBons. Las re s06 peoteinas ‘gee abarcan la membrana, que comparten un elemento esirac fhral comin en su myién extracel Iamade sepeliciones ‘lense loins 53) mulls a3 ansttsyen cl ismio ligando extracelolar en forma de hermadara de la ‘Sem pupeyca ra pur a) ‘Caanda Ios ru se unen a sus ligands FAM 0 DAME POF sedi de sus dominios uxx extracelulares, som induct para “gee or dimericen. En la mayor parte de lor casoe cada Tex oe ‘Gimeriz con i mismo y forma wn homodimera, pero TLA2 forma heterodimers l formar pares com TLRI o TLRS. El mod ‘en que les Tux 2e une sus ligands nae como sino hasta ‘gue compiejosde ls dimeros del dominio um extracelular con ligandos usidee se analzaron madionte critalograia de ayos X. Ena Sigua 5-11b se mmcsran las extractures de TLR2/l con an “ipopeptige unido y TLRS con daRNA; fs eonformacson en [8 formas de “un” caraceristica de los dimeres de ron es ficient ‘observable. Lae rox exten tanto en la membrana plasmética como en Jax membranae de endowomas y lionomas (Gggara 5-12), 5 ubicacidn celular esti hecha ala medida para permitinles mos- tear respuesta dptim los ligandos microbianos particulares ‘gee recimocen Loe rux que recanacen saa sobre i cuperSicie externa de microbioa extracelulares (cuadro 5-4) x¢ encuen- tran en la membrana plasmnitica, donde pueden uniree a estos ras einducir respuestas, En conlraste, los ru que recoma- ‘cen componentes microbianos imternas que tienen que quedar ‘expucston mediante d dexmaniclamiento o la degradaciin de agentes pundgenos que fueron abjeu de endacitosis —icidos sucleicas en particular— se encuentran en endosomas y isa- somas Singular entre los rea, se ha mastrado que TLRA se mueve desde [a membrana placmitica hacia endosormaa!lipa- somas después de uniree a urs w otros rasen, Como ae veri mis adelante, activa diferentes vias de sefializacion desde as ‘dos ubieacicnes. “Ademis de ligandos microbianos, los vx también recona- ‘cen Daun, componentes endégenos (prapioe| Uberadas par ‘células mucrtas! mordundaso teidos datadon. Entre lon naar rocanccicas par ri de a membrana plasmities Buran pratel- sax de-chogue por clr y de cromatina,fragmenios de companen- vesde ls matriz extracelular (coma fibranectina y hisdurenins), ‘ylipopeoteina de baja densidad exidada yf amiloide. Mientrar \que lan cides nucleices propios por lo general no activan el au intracelular, en ciertas circunstancias (come cuando esti tenido a anticuerpes anti-nsta ¢: ant-cromatina en indivicuos ‘com ls enfermedad auininmunitaria lapas eritematoo) posden154 SECCION |) | immunidad innata a acaeras gramnopativas Ecol We) Mlacserias grampossiivas S awnnee FKGURA 5-10 Componantar das pared collar do bacterins gramnagativas y grampostthms, 2: osuctims ds rae calabe dion para baciatan grrmaquinca) ygtampontinas Dabo 2 a 2g ds peptdogueane gues bs baci greens tenon e pocpltada que s forma porns mactyes voter dagancara yyed ce bs treen do Gram manta que Istsan st Sesrares ebrinaca por cual dganas ritales como cereheo, corarén, rifones ¢ higada pasden fala. Cada afin sirededor de 20 000 personas mueren em Estados Unidos par cheque xtptica casmdo por infecciones por bacterias gramnegatinas de mode queue notecio que agu- ras copas de atone tulantes fueron resitantes 3 doris martales de urs, Bewiler encomin’ que el pen ipe dafectsoan de raid exi- fied para ana forma motanie de un ron, TLR, que difris de la firma normal por an aminaicido tnica de moda que ys ao fue sctvade por us. Esta invesigactin praporcions wna democtra- iin inequivoca de que TLR4 es al seceplae de reconecienienta de patrones innaio cadular que raccnoce urs, « hizo a Hesiler acreedor 2 una parte del Premio Noha de 2012 ‘Ak ta serie de experimentoe qe crven como punto de re rencia mami en sucesin ripida que le ioverttrados: rsestran respossta a agentes pasigenos queen receplores qu también ae emcuentranen vertchradn que deuno de esx receptors rs pense dels respuesta inmunisrss inna induces pe tes Ongandeaciin ea pared cular clueslipedas Glucoproteinas Pepaidoglucans i lavada do as parecdos colores mone dares do hacorts grrmnogith ve Jel then da Gam idonttica dae ups dithtos do géneroe tscanareacattamben denen cnironers agricat fides. tegen rapes a € cok oF Gary Gauperimunt: Uarrtet orga oS uma cd recone TuRy sus ligandos lnvertigacide intensive darante bs dsima dicads y media ba identificado matiples miembros de la familia Tex en maton en seres burmanos hacia 2011, 13 rx que fncinean coma ves ee habian identificado en eas especies—. Loe rus 1 a 10 estin conservadas entre rotons: y seres humanos, aunque TLRIO nos funcional en ratones, mientras que los rex 1 a 13 son expresadan en ratanes pero no en scres manos, Si bien na scha mostmda qaclor rx estén inrdiucrados en ol desarrlla dde-vertsheados, 2 diferencia de lo que sucede en las moseas de In frat, el juego de Tox presentes en un eer Inumane o en on alin porde detectar und amplia variedad de raatr de bacte fia, viras, hongos y paris, asi como naar de cflulas y tefides dafisdes. Cais Tix tiene wh reperiorio separada de expecificdades para rar conservadas, en el cuada 5 ze is- tas Jos ri y algenas de sus liganiias ray conoeicos. Estu- dios bioguimions lan revelada la estructura de varios TuxGe SECCION I! | Inmunidadinnata Evidencia proveniente de defects genttcos en sere huma- ‘hos salones pone de relieve las funciones cruciales de estas cespaciesreactivas quimicas ea la eliminacién de micrabies par ‘flue fagciticas La importancia para Ia defensa antisicra. ‘inna de mans fagosomal y sus producion os ¥ ans, 5 ‘eirada por i enfermedad granulomatosa crénica (cen). ‘Quienes padocen esta enfermedad tienen incremento nota dela suscepiblidad a alguna infociones por hongoey baste. ‘is, causada por defecios en subunidades de la maDre axi- dass que destrayen su capacidad para generar especies ‘ondantes. Ademis, estos en zanses en los cuales efor ‘lec (knzckouf} de los genes que codifcan para iNOS, pan smosrado que d did ntricay surlancia dvivadas ded expi- van gran parte de la actividad ansimicrobiana de macréfogas ‘contra bacurias, hangos y porisias, tas ratanes pereron gran parte de su capucidad bahitwal para contra infeciones ‘por ageniss paligenos intraceares como M.fuiberulas y “Leshan major, parisito protsaoe intracelubr que causa ‘eishmaniass. \La fagocitosis contribuye al recambio celular yy la eliminacién de células muertas Laexposicin sobre la fagocitosishasta aborass ha enfocado en -su crucial fancsin en a mmerte de agentes poligenon, Como las ‘principales céulas reclectoras del organisms, los macrifagos ‘mbién usin sus receptors fapoctions para captor y iminar| vresias ceolares, fluas que han muerio por dafio 9 estimulos ‘tbcos (muerte celular necrética) © poe apoptosis (muerte cein- ‘ar programada),yevitroctes senescentex. (Durante los alimos afios se ba lograde considerable pro- _gresaen elenlendimiento de los marcadores¥ receploces espe- ‘cficas que desencadenan fagociosis por macréfagas de cénlas smueras, mocibundas y senescentes. En ‘os compa vnenies de oflslas muri’ moribundas y isjdos dafiados que ‘son mecenocides por ran, que evan a su aiminacién, a veces ‘sedenorsinan patronesmoleculares asociadas a dafo (naar). Pursio que ia presencia de esios componentes también puede ser un indicadr de estadoe perjediciaies para el cuerpo ‘puede contribu a consecuencias perjudiciales (como enferme- sdades autoinmanitarss) lo D ex naar también pucde refe- vine a una sefial de “peligro (danger) La fagocitoss ex el "principal modo de eliminacin de culas que han suirido apopto- ‘sis como parte de remodelado de tjidosvincalado com ol desa- soll, recambia celular normal, o muerte de cul infectadas ‘por ageme patdigena o tumorales mediante respuestss inmuni- ‘arias inmas @ adaptativas, ‘Las cfilas apoptiticas straca fagocitos al iberar el media dor lipid dcida isfostatidica, que funciona como un quimio- strapente, Estas culas gor estin muriendo fcilitan su proqia ‘agocitosis expres sobre su superficie una gama de modécalas| sno expresadas sobre cflulas sama, incluso fosfolipdos (como ‘osfaiail serina y aafocfticil colina}, proteinas (anexina 1) y ‘carbuibidratos alierados; estos mauer son reconocidos de manera szecla par receptores agpciticas camo d recepeor de foafatidd ssrina,y receptor recolecie SR-At. Cltros pasar san recnoci- sdos por moléculasde recmocimiento de putrones,sobubles, que ‘fancioman como opsoninas,enire ella las colectinas arnt, SP-A, ‘ySP-D antes mencimads, diversos compenenies del carple- smemtoylas pentrasinas proteina Creacivay proteina amide sévica. Estas opeoninas a cunlinuaciia son recanocilas par ‘eceplotes de opzanina ia cual activa la fagocioais de as cals spoptiticasy la degradacin de lx misma. ‘Usa actividad adicinal importante de ls macrbfagos en ol ‘basa y lox que xe encuentran en ol higade (conacidoe como ‘Alulas de Kaper) ex recanocer,fgoctary degrada eitrocitos senescentes 7 dofiados A medids que ests culac envejecen, smolérulasrewas que son recanocidas por Fagcitos se acura dan en su membrana plamnstica. La foaftidilserina sana volta desde la. capa interns Kacia la externa de 1s bicaps lipidica, ys reconockda por receptores de Foeudd serina sobre ‘agucitos, También se han deleciado modilicacones de pros. sas de rmembrana de eritroctos que pueden promaver i fagp- tosis, ‘Es obvia la impartancia de que bs efilas normales na sean ‘agocitadas ya evidencia que se esti acumulunde indica quel Ihecho de ques una cules fagoctada o no est cantralado par «propos de wefales “odmemd” —los companentes de membrana ‘steradas (naar) antes deacrtos— y sales de “ho me comma” ‘expresadas por clas normale, Los ertrocitos sano yjovenes sean ur fagoctadae al no exprecir meals de “smmeme” como ‘oat sering, yal expesar una sefal de “no me coma ls ‘peeina CDM7. Beta dima, expreads sabre muchos tipos de ‘dlulas en ldo ol cuerpo, ex reconncida pure recepiae SRP. sobre macrifags, que transmiten srfales que inhbes a fp toss, Estudios recientes han mastrade que los tamares wan ‘expresin alta de CDAT para evair la vgilncia tumoral 1a \siminacide fagocttica por el sistema inmanitara. La expr ssumentada de CDI sobre todos bot. cincenes de ser humana, sobre casi todos we correlaciona con progres tamara, ro- ‘wablemente porque la CDT activa inhibicion (mediada par SIRP-La) de lafagectosis de c&lastursorales por macréfagos. ‘Este entenaimients de la fac de CDDAT ex la prevencin de Ja fagoctoss sees usando poracrear raps nuevas para cers “cinceres, come el eo de anticuerpos parabloquear CDT sobre ‘edlulas tomarales, que entonces debe permitir que sean apo. ‘adas y aliminada Respuestas innatas celulares inducidas io Ades de desencadenar su propia captacin y muerte por cf Jas fagaciticas los micrabios indacen un amplio espetiro cde resuestasinmanitarias innata edulares por medio de ena samplis varied de ipas de clan Varian familias de rcpt ‘es de recomnsimiento de patrones (rex) que no son as antes sdesrits coma mediadores de la fagpcitais(cuadro 5-3} des cempefin forcioncs importantes ea Ia inmunidad inmata. Coma seexplica en esta section exis ran se unen 2 rau as camo a sgunos nas endigenos (prapios) y desencadenan vias de ‘wanaduccién de sobal que activan la expresin de genes que ‘Gene fursiones importante es Ia inmaridad innata Entre las ‘peieinas codiicadas por esos gens figuran molécaas aki ‘crabianas coma bas péptidos antimicrobianos © intererones, squimincinas y ctacinas que redutan y sctivan otras cols, ‘eusimas como by INOS (réase ants) que generan moléculas snlimicrobianas, y medindbwesprobylamatorics (ela es, com ‘ponentes que prommuzven is infismacn).