UNIVERSIDAD REGIONAL AUTONOMA DE LOS ANDES

UNIANDES
Nombre: Lourdes Peralvo
Curso: Primer Semestre 1C
Carrera: Medicina

TITULO: Estudian el Origen y la Funcin Biolgica de los Receptores Nucleares de 7

Dominios Transmembrana

AUTOR: Gobeil Jr F, Fortier A, Barbaz D y colaboradores

TITULO ORIGINAL: G-Protein-Coupled Receptors Signalling at the Cell Nucleus: An

Emerging Paradigm
CITA: Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 84(3-4):287-297, Mar 2006

MICRO: En los ltimos aos se descubri que muchas funciones celulares estn
moduladas por la internalizacin de los receptores acoplados a protena G de la
membrana plasmtica o por receptores de este tipo ubicados en el ncleo. La activacin
de estos ltimos por ligandos endgenos (por ejemplo, prostaglandinas) motiva enorme
inters biolgico y teraputico.

ntroduccin

Los receptores transmembrana de 7 dominios acoplados a la protena G (G-protein-

coupled receptors[GPCR]) son estructuras funcionales que reconocen estmulos
extracelulares de diversa naturaleza. Luego de la unin al ligando y de su activacin, los
receptores se acoplan a protenas G que transmiten seales al interior de la clula
mediante la disociacin de las subunidades alfa y beta. Estas subunidades actan sobre
efectores (enzimas, canales inicos) con lo cual se modifica la produccin de segundos
mensajeros: inositol trifosfato, diacilglicerol, calcio, AMPc y GMPc. Estos segundos
mensajeros participan en respuestas inmediatas (secrecin de hormonas, contraccin
muscular y metabolismo celular) y tardas, habitualmente a nivel genmico (divisin
celular, proliferacin y apoptosis), por mecanismos muy complejos que todava no se
comprenden con precisin.
El control de la expresin de genes regulado por GPCR se relacion casi exclusivamente
con el modelo clsico de transduccin de seales por la proteinquinasa activada por
mitgenos (MAPK); ms recientemente se descubrieron vas alternativas para la
activacin de MAPK. Una de ellas incluye la transactivacin dependiente de
metaloproteasa del receptor de tirosinquinasa que involucra la liberacin del ligando
correspondiente y activacin final del Ras y de la MAPK. Este es el mecanismo que
participa en el caso del factor de crecimiento epidrmico (EGF) y del factor de
crecimiento fibroblstico (FGF). Asimismo, este mecanismo se comprob in vitro para
molculas como la endotelina, trombina, angiotensina y los receptores muscarnicos e, in
vivo, para los receptores de angiotensina.

Existen otros mecanismos que participan en la sealizacin de los GPCR; numerosos

estudios pusieron de manifiesto la localizacin nuclear de estos receptores, un fenmeno
que aparentemente es esencial para ciertos procesos celulares, entre ellos, transcripcin
de genes y proliferacin celular.

Receptores de 7 dominios transmembrana en el ncleo celular

Varios estudios independientes, que esencialmente aplicaron microscopia electrnica o

de fluorescencia, demostraron la existencia de tales receptores para diferentes tipos de
ligandos en la membrana nuclear. Por ejemplo, mediante citometra de flujo se constat
la localizacin espontnea del receptor de quimiocina CXCR4 en ncleos purificados de
clulas HeLa. En estudios anteriores, esta localizacin tambin se haba demostrado en
clulas de carcinoma hepatocelular, cncer de pulmn de clulas no pequeas y
carcinoma nasofarngeo. Asimismo, se demostr la existencia de GPCR en el ncleo,
especficos para prostaglandinas (PGE2), para factor activador de plaquetas (PAF), para
cido lisofosfatdico (LPA) y para apelina en distintas clulas de rganos centrales
(cerebro) y perifricos (hgado). Mediante el uso de microscopia electrnica de alta
resolucin se comprob la localizacin precisa de los receptores en el ncleo
(membrana interna y externa y, ocasionalmente, en el nucleoplasma).

Por su parte, con otras tcnicas ms sofisticadas se demostr que el ncleo de muchas
clulas de mamferos tiene mltiples canales que probablemente se forman por
invaginaciones de pliegues de la membrana nuclear interna y externa. Estas estructuras
membranosas, tubulares y dinmicas en el ncleo, denominadas retculo nucleoplsmico
y sistema nucleolar de canales, participaran en la regulacin fina de la liberacin local
de calcio. Tambin es posible que estas estructuras de membrana estn involucradas en
la activacin perinuclear o nuclear de los GPCR o en la coordinacin espacial y temporal
de la replicacin de genes especficos. Sin embargo, estas especulaciones no excluyen
la posibilidad de que los GPCR se integren en dominios lipoflicos no membranosos
capturados en vesculas lipdicas en el ncleo.

Funciones de los GPCR nucleares y relevancia fisiolgica

La funcionalidad de los GPCR nucleares est avalada aun ms por la presencia en el

ncleo de todos los componentes del sistema de transduccin de seales: protenas G,
efectores enzimticos, canales inicos y factores transcripcionales (NFB y MAP
quinasa, entre otros).

La estimulacin de los receptores nucleares por sus respectivos ligandos se asocia con
la modulacin de flujos de calcio, de la actividad de proteinquinasa y con la regulacin
transcripcional de numerosos genes (por ejemplo, eNOS, COX-2 e iNOS,) en cultivo de
clulas endoteliales de cerebro. Llamativamente, algunos GPCR se asocian con una
funcin particular, distinta segn su localizacin en la membrana nuclear o celular, tal
vez por su acoplamiento a diferentes protenas G.

Pasaje nuclear de receptores de superficie

Varios GPCR, despus de la activacin e internalizacin, fueron observados en la regin

perinuclear o nuclear. Sin embargo, el significado biolgico de este trnsito
unidireccional no se conoce con certeza. No obstante, es posible que la endocitosis y la
reubicacin de ciertos GPCR en el ncleo sean procesos indispensables para la
actividad transcripcional; ste sera el caso de los receptores de angiotensina.

Las organelas intermedias o caveosomas son responsables de transportar ciertos

GPCR, con el ligando o sin l, al ncleo donde modulan la expresin de genes. Adems,
existen indicios de que algunos receptores transmembrana tienen actividad
tirosinquinasa, un fenmeno que sugiere que los caveosomas participan en el
intercambio de los complejos de receptor-ligando en el ncleo. Sin embargo, todava se
requiere mayor informacin para conocer con exactitud la funcin de estas organelas.

Posibles mecanismos involucrados en la migracin de los GPCR nucleares

An no se sabe cul es el mecanismo que determina que los GPCR se trasladen al

ncleo, en determinados tipos celulares; sin embargo, la respuesta sin duda vara segn
el subtipo de receptor y el tipo celular. Es posible que los procesos convencionales de
regulacin y de desensibilizacin estn involucrados en la reubicacin. Algunos
investigadores consideran que los receptores nucleares derivan de la membrana
plasmtica; en este contexto, el pasaje al ncleo podra depender de una seal de
localizacin nuclear (nuclear localization signal [NLS]). Slo unos pocos GPCR tienen
NLS conocidas. Otra forma mediante la cual podran migrar al ncleo es mediante
protenas con una secuencia bsica NLS, tal como se observ para el receptor tipo 2 de
angiotensina II.

Algunos grupos tambin postularon un mecanismo de distribucin de los GPCR desde el

aparato de Golgi hacia regiones subcelulares especficas. En este contexto, se considera
que desde este aparato las vesculas migran a diferentes subcompartimientos, entre
ellos, la membrana plasmtica, los lisosomas y el ncleo. Entonces, es posible que los
GPCR nucleares deriven del aparato de Golgi y que la especificidad de la
compartimentacin confiera la especificidad de funcin. En este sentido, la presencia de
receptores glicosilados en el ncleo de la clula sugiere que estas protenas realmente
se originan en el aparato de Golgi o en la membrana plasmtica despus de su
internalizacin. La N-glicosilacin, una modificacin generalizada postransduccional en
los receptores de 7 dominios, modula la compartimentacin y la funcionalidad de los
receptores. Sin embargo, no todos los grupos coinciden en este concepto.

Ref: FARMA

Resumen objetivo elaborado por el

Comit de Redaccin Cientfica de SIIC
en base al artculo original completo
publicado por la fuente editorial.
Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica (SIIC)
2002
 UNIVERSIDAD REGIONAL AUTONOMA DE LOS ANDES

UNIANDES
Nombre: Lourdes Peralvo
Curso: Primer Semestre 1C
Carrera: Medicina

resumen

El descubrimiento de receptores de 7 dominios

transmembrana en el ncleo motiv un nuevo inters en
relacin con la biologa celular, especialmente en lo
concerniente a su funcin en el control de la transcripcin de
genes despus de la activacin o de la inhibicin por
hormonas endgenas y por xenobiticos. Los estudios
venideros debern dilucidar el verdadero papel de estos
receptores en condiciones fisiolgicas y patolgicas, ya que
los hallazgos que se obtengan a partir de estos estudios
sern de gran ayuda para la creacin de nuevos frmacos y
para el tratamiento de numerosas enfermedades.