EMLSYONLAR

NEVN ELEB

misiyonlar, birbiriyle karmayan iki svnn birbiri iinde dal-

masndan olumu, homojen grnl heterojen sistemlerdir.
Termodinamik olarak dayankl deildirler. Svlardan, dalm damlack-
lar (globlleri) ieren karmn i fazn, dieri ise, d fazn (srekli faz)
oluturmaktadr1.

Emlsiyonlar farmastik, kozmetik, tarm ve gda endstrisinde yaygn

olarak kullanlmaktadrlar.

Emlsiyonlarn stnlkleri:

Tad kt olan etkin maddelerin oral yolla kullanmlarnda istenme-

yen tat ve kokular maskelenebilir. rnein hint ya, balk ya ve
yada znen vitaminler (A, E vit.) ya/su tipi emlsiyon eklinde
hazrlandklarnda kolaylkla ilebilirler.

Etkin maddelerin kat ila ekillerine gre emilimleri artrlabilir.

Etkin maddenin emilimi ve penetrasyonu kontrol edilebilir.

Pepttler (inslin, kalsitonin, v.b) ve heparin gibi makromolekll

maddelerin gastrointestinal (Gl) kanalda emilimleri artrlabilir.

zeltilere oranla etkin maddenin kimyasal stabilitesi salanabilir.

 278 Modern Fa rmastik Teknoloji

Bir emlsiyon formlasyonunun gelitirilmesi iin en Emlsiyon Tipleri

az bileene gereksinim vardr. Bunlar, ya faz, su Farmastik veya kozmetik amala kullanlan emlsi-
faz ve emlgatrdr. Ayrca kullanm amacna ve yolu- yonlar fazlarna gre Y/S ve S/Y tipi emlsiyonlar ola-
na uygun olarak, fizikokimyasal ve mikrobiyolojik sta- rak snflandrlr. Eer emlsiyon, ya damlacklarn
biliteyi artrc maddeler, koku ve tadlandrc maddeler su iinde ieriyorsa Y/S (su iinde ya) emlsiyonu ve
de ilave edilebilir. Tablo 15.1 yde birbiriyle karmayan su damlacklarn ya iinde ieriyorsa S/Y (ya iinde
baz faz bileenleri grlmektedir2. su) emlsiyonu olarak tanmlanr3 (ekil 15.1). Ya ve
su faz her zaman tek bileen deildir. Her faz yardmc
ki karmayan sv mekanik olarak alkaland zaman
maddeleri de erebilir.
her iki fazda da damlalar oluur. alkalama durunca
damlalar abucak bir araya gelip ylrlar (koalesans)
ve iki sv ayrr. Bunun iin svlarn birbiri iinde ho-
mojen karmalarn ve dalmalarn salamak zere yag
emlgatr ilave edilir. Emlgatrler damlalarn i fazda
kal sresini artrarak dayankllklarn salamakta-
dr13.

yag
Emlgatrler hem hidrofilik, hem de hidrofobik ksm-
lar ieren molekller olarak tanmlanabilirler. Emlsi-
ekil 15.1 Fazlarna gre emlsiyon tipleri
yonlarda dispers fazn damlack ap genellikle 0.1 -10 pm
arasnda deimekle beraber bu damlack aplarndan
daha kk (0.01 pm) veya daha byk (100 pm) olan- Spesifik Emlsiyon Tipleri

lar da vardr \ Basit veya klasik emlsiyonlardan baka, daha karma-

k yapya sahip emlsiyon sistemleri de gelitirilmi-
Tablo 15.1 Birbiriyle Karmayan Faz Bileenleri(2)
tir. Bunlar, oklu emlsiyonlar (multiple emlsiyonlar),
Polar yardmc maddeler
mikroemlsiyonlar, florokarbon emlsiyonlar, kuru
Polioller
Butilen glikol (dry) emlsiyonlar ve submikron emlsiyonlardr. Ayn
Gliserin anda Y/S ve S/Y tipindeki emlsiyonu bulunduran sis-
Polietilen glikoller
temler oklu emlsiyonlar olarak tanmlanr. Bunlar
Propilen glikol
Su S/Y/S veya Y/S/Y tipi emlsiyon olutururlar.

Nonpolar yardmc maddeler

ok kk damlack boyutuna sahip (<140 nm), say-
Esterler
Yalar dam ve dayankl dispersiyonlara mikroemlsiyonlar
Lanolin veya miseller emlsiyonlar denir3. oklu emlsiyonlar
Sentetikler (izopropil mristat, izopropil paimitat, gliseril
ve mikroemlsiyonlar son yllarda olduka nem ka-
monostearat)
Bitkisel yalar zandklar iin blmn sonunda daha ayrntl olarak
Eterler ayr balklar altnda verilecektir.
Perfluropolieterler
Poloksipropilenler
Ya asitleri Yukarda belirtilen emlsiyonlarn dnda kuru (dry)
Ya alkolleri emlsiyonlar da gelitirilmitir. Bunlar eitli yntem-
Hidrokarbonlar lerle veya adsorban maddelerin ilavesiyle kat hale
Btan, propan
getirilen emlsiyon sistemleridir4. Kuru (dry) ve kuru
Mineral yalar
Vazelin adsorbe (dry adsorbed) olmak zere iki grupta ince-
Skualen lenebilirler. Kuru emlsiyonlar, suda znen veya
Kark znmeyen tayclar ieren Y/S emlsiyonun kuru-
Halohidrokarbonlar (rn; perflorokarbonlar,
kloroflorokarbonlar) tulmasyla elde edilen sistemlerdir. Kurutma ilemi so-
Mumlar, bitkisel ve hayvansal yalar nucunda su faz uzaklamakta ve kat tayc ya fazn

iine almaktadr. Bu sistemler toz haldedir ve in vivo
ortamda veya sulu zelti ile temas ettiinde kolayca
Y/S emlsiyonuna dnebilmektedirler. znen ta-
yclar olarak, laktoz, maltodekstrin, mannitol, glisin,
hidroksipropilmetil selloz, metil selloz, znmeyen
tayclar olarak da kolloidal silika kullanlmaktadr4,s.
Kuru adsorbe emlsiyonlar ise, S/Y emlsiyonlardan
hazrlanan, partikl bykl 100-1000 pm olan kat
sistemlerdir. Emlsiyonun her iki fazna uygun polari-
teye sahip iki adsorban toz ilave edilir ve sistem sta-
bilize edilir. Birinci adsorban sulu faza, ikinci adsorban
da yal faza ilave edilir. Bunlar tablet veya sert jelatin
kapsllere konulabilirler. Bu tip emlsiyonlarda hidro-
filik adsorban olarak silika, pektin, kitosan, hidrofobik
adsorban olarak da alkil grubu balanm silika kulla-
nlabilir. Kuru emlsiyonlar klasik emlsiyonlara gre
daha dayankldrlar. Tekrar sv hale kolaylkla getiri-
lebilirler. zellikle znrl dk olan, ktan ve kt olan etkin maddelerin tadn maskelemek, baz
oksidasyondan korunmas gereken etkin maddelerin
formlasyonlar iin uygundurlar. Ayrca etkin mad-
delerin kontroll salm salanabilir. Oral, bukkal, sub-
lingual, rektal ve parenteral (implant eklinde) yolla
kullanlabilmektedirler. zellikle sistemik etki salayan
sedatif, trankilizan ve analjezik etkin maddelerin rektal
yoldan verilmesinde etkilidirler.
Kan yedei olarak ve oksijen tanmasn gerektiren
baz tedavi uygulamalarnda kullanlmak zere perflo-
rokarbonlarn emlsiyonu hazrlanmtr. Bu tip eml-
siyonlar perflorokarbon emlsiyonlar olarak adlandrlr.
Perflorokarbonlarn oksijen ve karbondioksit gibi gaz-
lar zme yeteneklerinin yksek olmas, kimyasal ve
biyolojik olarak geimli ve inert olmalar nedeniyle kan
yedei olarak tercih edilmektedirler6.
Bu tip emlsiyonlarn kan yedei olarak tamas gere-
ken zellikler unlardr:
Raf mrleri uzun olmal ve kanla geimli olmal
Oksijenin ve yetersiz olduu durumlarda, pH kon-
troll, ozmotik ve onkotik basn salamal
Yeni kan hcrelerinin yapm iin gerekli olan iki
haftalk sre iinde dolamda kalmaldr
Ayrca bu emlsiyonlar tanda kontrast ajan, organ
korunmas ve kanser tedavisinde de yardmc madde
Emlsiyonlar 279
(adjuvan) olarak kullanlmaktadrlar. Yara iyilemesini
hzlandrrlar7. Formlasyonlarnn gelitirilmesi ile ilgi-
li almalar devam etmektedir.
Lipit submikron emlsiyonlar ise, son yllarda eitli te-
raptik uygulamalar iin kolloidal ila tayc sistemler
olarak nem kazanmtr. Negatif ve pozitif ykl ola-
bilirler. Damlacklarn koalesansn nlemek iin negatif
zeta potansiyele sahiptirler. Dk biyoyararlanm gs-
teren ve ksa yar mre sahip etkin maddelerin farma-
kolojik zelliklerini ve biyoyararlanmlarn artrrlar8.
Uygulama yollarna gre emlsiyonlar
Oral, topikal ve parenteral olmak zere grupta ince-
lenebilirler:
Oral Emlsiyonlar: Emlsiyonlarn oral yoldan uygu-
lanmalarnda ama, daha nce de akland gibi tad
etkin maddelerin emilimini ve biyoyararlanm art-
trmaktr. Sv parafin, bazl lakzatifler, yada zne-
bilen vitaminler ve yal besleme preparatlar genel
olarak Y/S emlsiyonlar olarak oral yoldan verilirler.
znrl dk olan bir etkin madde ya faznda
zlerek formle edilebilir ve bylece biyoyararlan-
m arttrlabilir. Ancak emlsiyonlarn gastrointestinal
kanaln mukozal yzeyine ulamadan nce eitli ba-
riyerleri gemesi gerekmektedir. rnein S/Y bir eml-
siyonda etkin madde ya damlacklarndan difze olur
ve daha sonra Y/S arayzeyinden geer. Bu, emlgatr
le olumu arayzeyin film tabakasna baldr. Ya faz
membranin permeabilitesine etki edebilir. Ayrca mak-
romolekl yapsndaki maddelerin oral olarak emlsi-
yon eklinde verilmesi le emilimleri artmaktadr. Oral
yoldan uygulanacak emlsiyonlarn hazrlanmasnda
kullanlan emlgatrler toksik olmamaldr. Genellikle
noniyonik yzey etkin madde kullanlr.
Topikal Emlsiyonlar: Deriye ve mukozaya uygula-
narak topik etki salarlar. ou kozmetik amala kulla-
nlmaktadr. Bu tip emlsiyonlarn, kolay uygulanabilir
olmas iin viskozitesinin kontrol edilmesi ve gr-
nnn kullanc tarafndan kabul edilebilir zellikte
olmas gerekmektedir.Topikal amala kullanlan eml-
siyonlarn yararllklar onlarn penetrasyon kabiliyet-
lerine baldr. Deriye uygulanan Y/S tipi emlsiyonlar
kayganlk zelliinden ok rtcdrler. Formlasyon-
 280 Modern Fa rmastik Teknoloji

da yer alan nem ekici zellikteki baz maddeler deri- Emlsiyonlarn Klinikte Uygulamalar
nin stratum corneum tabakasn dehidrate edebilir ve Emlsiyonlarn tedavi ve tanda kullanmlar, yukarda
penetrasyon azalabilir. Benzer olarak formlasyondaki ksaca anlatld. Bu blmde de yaplm almalardan
toz maddeler artan yzey alanlar ile suyun buharla- rnekler verilecektir. Emlsiyon ila tayc sistemlerin,
ma hzn arttrrlar ve bylece hidratasyonu azaltabi- klinikte, zellikle kanser kemoterapisi, antimikrobiyal
lirler. Ayrca formlasyon iin seilen tayclar deriden ila tedavisi, diagnostik grntleme, oftalmik hasta-
penetrasyonu etkiliyebilir. lklarn tedavisi, kan yedei ve a olarak kullanm po-
tansiyelleri bulunmaktadr.
Ekanozol, ve mikonazol nitrat gibi antifungal etkin
maddelerin, stearilamin ve deoksikolik asit kullanarak Bugn modern kemoterapi, antikanser ilalarn siste-
hazrlanan negatif ve pozitif ykl submikron emlsi- mik yan etkilerini en aza indirerek spesifik verililerine
yonlar iletopikal etkinlikleri artrlmtr8. odaklanmtr. Baz tmr hcrelerinin yksek endos-
tatikaktivite gstermelerinden dolay emlsiyon dam-
Parenteral Emlsiyonlar: Yada znebilen etkin lacklarnn deriimi bu hcrelerde yksek bulunmu-
maddelerin uygun bir taycda znmesi ve kar- tur. Kk ya damlacklarna sahip olan emlsiyonlar
mn emlsifiye edilmesi ile hazrlanrlar; ancak paren- lokal olarak kapillerden geebilirler7. Bu nedenlerden
teral emlsiyonlarn hazrlanmas ok kolay deildir. dolay emlsiyonlar kemoterapide kullanlmaktadr.
Damlack aplar kan damarlarnda emboliyi nlemek
iin Ipm'den kk olmaldr. Azdan beslenemeyen Lipofilikn ilalarn (prodrug) lipit tayclarla kullanl-
hastalara doal yalar ve aminoasitlerin emlsiyonla- mas kanser kemoterapisinde baarl sonular vermi-
r parenteral yolla uygulanr. Besleme amac ile kulla- tir,
nlmak amac ile, soya ya ve lesitin ieren eitli lipit
emlsiyonlar gelitirilmitir. A ve K vitamini, baz hor- V yolla verilen siklosporen (Sandimmune) emlsiyon
monlarn da emlsiyonlar hazrlanarak parenteral yol- formlasyonunun immunsupressiv etkiyi azaltmad,
la verilir. Antineoplastik maddelerin intravenz (V) yol- ancak akut renal yan etkileri azaltt saptanmtr7.
la uygulanabilen emlsiyonlar bulunmaktadr. Ayrca
baz alarn sbktan (SC) ve ntramskier (M) yolla Bir antitmr ajan olan vaiinomisinin (% 10) emlsi-
emlsiyonlar parenteral yolla verilmektedir. Aprotinin yon formlasyonu gelitirilmi ve istenilen etkiyi ss-
ve pertechnetate gibi hidrofilik ilalarn srekti ahmn pansiyon formlasyonuna gre 30 kat kadar dk bir
salamak zere S/Y tipi emlsiyon formlasyonlar ge- dozla salad bulunmutur7.
litirilmi ve M olarak tavanlara verilmitir9. znr-
lk problemi olan eitli etkin maddelerin IV uygulama Kontrast ajanlar eren emlsiyonlar, tomografi, mag-
iin emlsiyon formlasyonlarn hazrlamak zordur. netik rezonans, radionukleotit sintigrafik grntle-
Alternatif olarak miseller zeltileri hazrlanmaktadr. mede kullanlmaktadr7.
IV ya emlsiyonlar genellikle %10-20 ya ierir. Dam-
lack aplar 0.1-0.5 pm ve pH'Iar 5.5-8.0 dir. Emlgatrlerin korneal/konjunctival doku zerine
hassasiyetleri nedeniyle, S/Y ve Y/S tipi makroemlsi-
Parenteral amala hazrlanacak emlsiyonlarn form- yonlarn oftalmolojide kullanm snrldr.
lasyonlarnda emlgatr olarak en ok lesitinler ve po-
loksamerler (poloksamer) kullanlmaktadr. zellikle Bu nedenle, son yllarda, submikron emlsiyonlar, mik-
yksek molekl arlna sahip olan poioksamerler roemlsiyonlar ve oklu emlsiyonlarn oftalmolojide
emlsiyonlarn fiziksel stabilitesini salarlar. IV olarak kullanmlar nem kazanmtr. Bunlar gzde yava
uygulanan propofol etkin maddesini ieren ve ticari salm salayabilirler. rnein pilokarpinin uzun etkili
olarak pazarlanan rnler (Diprvan) bulunmaktadr10. submikron emlsiyon formlasyonu gelitirilmitir12
Bunlarn dnda plasmit DNA'nn in vivo dalmn
kontrol etmek iin lipit emlsiyonlarn parenteral yolla Lipofilik antiglokom ila olan A8- tetrahidro-
uygulanabilecei saptanmt11. kannabinol'n submikron emlsiyonunun tavanlarda
Parenteral emlsiyonlarn steril olmas gerekmektedir. intraokler basn zerine uzun etki salad gste-

rilmitir13. Piroksikam ieren pozitif ykl submikron
emlsiyonunun tavan kornea sn da ki alkali yanklarda
yara iyileme etkisini arttrd saptanmtr54.
Emlsiyonlarn nazal yoldan uygulanmalar ile ilgili a-
lmalar da bulunmaktadr. rnein, inslin ieren lipit
emlsiyon ile inslinin nazal emilimi artmtr15.
Emlsiyon Oluum Teorileri
Emlsiyonlarn dayankl olmamalarnn nedeni, bun-
larn geni bir yzeyleraras alan gstermeleri ve bu
alanla orantl bir i yzey enerjisine sahip bulunmala-
rdr. Birbiri ile karmayan iki sv birlikte kartrld
zaman, svlar birbiri iinde artan toplam yzey alan ile
kk damlalar halinde dalrlar. Svlarn karmama-
s, ayrlan her sv molekl arasndaki kohesif kuvve-
tin, iki sv arasndaki adezif kuvvetten daha byk ol-
masndan kaynaklanmaktadr. Karmamann derecesi
arttka, arayzey gerilimi de artar. rnein sv yan
yzey gerilimi 50 dyn/cm iken, daha polar olan bitki-
sel yan (zeytinya) yzey gerilimi 23 dyn/cm'dir16.
svnn karmasn kolaylatrmak ve emlsiyonun da-
yanklln artrmak iin serbest yzey enerjisini azalt-
mak gerekir. Bu durum aadaki eitlikle ifade edilir:
W = yds
Burada; W, dispersiyon in gerekli i; J , yzey gerili-
mi; ds, deien yzey alandr. ki damla birleerek bir
damla oluturunca arayzeyin alan kleceinden,
emlsiyon damlalarnn birlemesiyle toplam yzey
enerjisi azalacaktr. Emlgatrler sistemin toplam y-
zey enerjisini azaltrlar.
Emlsiyon oluum teorisi, ayn zamanda rnn stabi-
litesini ve ini de aklamaktadr. Klasik emlsiyon teo-
risine gre, yzey etkin maddeler arayzey gerilimini
drrler ve arayzeyde adsorbe olarak damlalarn
koalesansnda bariyer grevi yaparak emlsiyon olu-
umunu salarlar.
Emlgatrlerin emlsiyon oluturma mekanizmas
teori ile aklanabilir16:
1. Arayzey gerilimini drmek ve termodinamik
stabilizasyonu salamak
Emlsiyonlar 281
2. Bir arayzey filmi oluturmak ve koalesansa kar
mekanik bariyer salamak
3. Bir elektriksel ifte tabaka oluturmak ve elektriksel
bariyer salamak
Arayzey geriliminin drmek: Yukarda da belirtil-
dii gibi, arayzey geriliminin drlmesi ile disper-
siyonun arayzeydek serbest yzey enerjisi de der.
Emlgatrler arayzey bariyerleri olarak nemli rol oy-
narlarve emlsiyonun dayanklln salarlar.
Arayzey filmi oluturmak: Su ve ya damlalarnn
yzeyi zerinde emlgatr madde tarafndan bir film
oluturulmaktadr. ekil 15.2'de emlgatr maddelerin
i fazdaki damlalar nasl evreledii grlmektedir.
Emlgatrler su-ya arayzeyinde monomolekler
film oluturarak adsorbe olurlar. Emlgatrlerin yk-
sek konsantrasyonda kullanlmas ile karmayan fazlar
arasnda kat birfilm oluur ve bu film emlsiyon dam-
lalarnn hem adezyonu, hem de koalesansna kar
ki mekanik bir bariyer olarak etki eder.
Pratikte, tek emlgatr yerine birden fazla emlgat-
rn kullanlmas nerilmektedir1'16. Sulu fazda bir hid-
rofilik, yal fazda da bir hidrofobik emlgatrn kulla-
nlmas ile arayzeyde bir kompleks film oluabilecei
(15.1)
gsterilmitir1. Ya-su arayzeyinde emlgatr ka-
rm ekil 15.2'de grlmektedir. Sodyum seti! slfat
ve kolesterol kombinasyonu bir kompleks film oluu-
munu salamaktadr. ekil 15.2.a'da mkemmel bir
emlsiyonun olutuu, b'de ise sodyum setil slfat ve
oleil alkol kondanse filminin olutuu ve sonu olarak
zayf bir emlsiyon meydana geldii grlmektedir.
Seti! alkol ve sodyum oleat sk bir film oluturmakta-
dr (c). ki emlgaforn kombinasyonundaki kompleks
film ihmal edilir. Bylece zayf emlsiyon meydana
gelmektedir. HidrofilikTvveen ve lipofilik Span'n farkl
oranlarda birlikte kullanlmas le Y/S veya S/ Y emlsi-
yonu oluabilir1. Ayn zamanda polioksietilen sorbitan
monooleat palmitat (Tween 40) ve Sorbitan monoole-
at (Span 80) karm dayankl emlsiyon oluumunu
da salamaktadr1.
 282 Modern Fa rmastik Teknoloji

Emlgatr seimi
Baarl bir emlsiyon formlasyonunun gelitirilme-
* KOUSTEROL
sinde en nemli etken uygun bir emlgatr maddenin
<B SODYUM STL SLFAT
seilmesidir. Emlgatr seiminde, emlgatrn iste-
nilen zelliklerde olmas, emlsiyonun raf mr, eml-
siyonun tipi ve emlgatrn maliyeti esas alnr.

Emlgatrlerin tamas gereken zellikler unlardr3:

O OlEl ALKOL Yzey etkin olmal ve yzey gerilimini 10 dyn/

SODYUM SETL SLFAT cm'nin altna drebilmeli

Disperse olan damlacklar etrafnda adsorbe olma-

l, arayzeyde film oluturmal ve koalesansa engel
olmal
e STL ALKOL
a Emlsiyonun viskozitesini artrmal,
Dk deriimlerde bile emlsiyon oluturucu etki-
SODYUM OLE AT
si olmal

* Suyu seven polar ucu ve ya seven non polar ucu

fl olmal

Toksik olmamal (zellikle oral yoldan kullanlan

emlsiyonlar iin)

ekil 15.2 Kompleks Film Olumas1

Her emlgatr madde bu zellikleri ayn derecede ta-
maz. Bir emlgatr, dalan damlacklarn etrafnda
Elektriksel ifttabaka oluturmak: Birbirine yaklaan
monolayer (tek tabaka) olarak arayzeyde kk parti-
damlalar arasnda elektriksel itme kuvvetleri meydana
kllerin birikmesini ve adsorpsiyonunu salamaldr.
gelir. tme kuvveti emlsifiye olan globllerin yzeyin-
deki elektriksel yk gruplarnn artmas ile elektriksel
Emlgatrlerin kondanse bir filmi oluturmas iin
ifte tabakadan kaynaklanmaktadr. Yzey etkin mad-
miktarlar ok nemlidir.
delerin yalnz arayzeyde konsantre olmalar deil,
ayn zamanda polar yaplar da nemlidir. ekil 15.3'de
Emlgatrlerin snflandrlmas
Y/S arayzeyindeki elektriksel ift tabakann ematik
Emlgatrler, iki faz arasndaki arayzeyde olutur-
ekli grlmektedir. Hidrokarbon zincirinin kuyruk ks-
duklar filmin tipine, iyonik yklerine ve kimyasal yap-
m ya damlasnda znmekte, iyonik ba ksm se,
larna gre snflandrlabilirler. Kimyasal yaplar ve etki
srekli sulu faz ile kar karya olmaktadr16.
mekanizmalar arasnda baz likiler bulunmaktadr.
rnein, monomolekler film oluturan emlgatrler
sentetik ve organik materyallerdir. Multimolekler film
oluturan emlgatrlerin ou doal kaynaklardan
elde edilirler ve organiktirler. Dier grup emlgatrler
ise, inorganik olup, ince tlm tozlardr.

Tablo 15.2'de emlgatrlerin oluturduklar film tipine

gre snflandrlmalar grlmektedir3.

Monomolekler film oluturan emlgatrler: Bu tip

ekil 15.3 Elektriksel ifte tabaka emlgatrlerin ya-su arayzeyinde adsorbe olan mo-
 Emlsiyonlar 283

leklleri veya iyonlar bir monolayer (tek tabaka) olu-

turarak emlsiyonun stabilitesini salarlar. Yzeylera-
& s *
ras gerilimi belirgin bir ekilde azaltrlar (ekil 15.4). Y/S EMULSJYONU

Multmolekler film oluturan emlgatrler: Dis-

perse olmu ya damlacklar etrafnda hidrate olmu
MONOMOLEKLER FLM
liyofilik kolloidler multimolekler film olutururlar. Bu
hidrofilik kolloidler bir arayzeyde adsorbe olmalar-
na ramen, yzey gerilimini dnmezler (ekil 15.4).
Koalesansa kar ok sk, kuvvetli bir film olutururlar, '4*
emlsiyonun viskozitesini artrrlar.
%
Kat parti kl film oluturan emlgatrler: Ya-su
fazlar tarafndan slanan kk kat partikller eml- ekil 15.4 Emlgatrlerin oluturduklar filmler3
gatr olarak etki ederler. Eer partikller ok hidrofilik
ise, sulu fazda kalrlar, ok hidrofobik ise, tamamen ya Anyonik emlgatrler: Etkin gruplar anyon olup
faznda disperse olurlar.
negatif yk tarlar. Laurik ve oleik asidin potasyum,
sodyum ve amonyum tuzlar ya da bu asitlerin slfon-
Sentetik Emlgatrler: Yzey etken maddelerin b-
yk bir grubu emlgatr olarak etki gsterir. Bunlar, lanm, slfatlanm bileiklerinin sodyum, potasyum

anyonik, katyonik ve noniyonik olarak alt gruplara ay- ve amonyum tuzlardr. Suda znrler ve ok iyi Y/S
rlrlar3. emlsiyon olutururlar. Ancak bunlarn iritan zellik-

Tablo 15.2 Emlgatrlerin oluturduklar film tipine gre snflandrlmalar

TIP FLM TP RNEKLER

Sentetik Monomolekler Anyonik Sabunlar Katyonik

yzey-etkin
maddeler Potasyum iaurat Kuaterner amonyum bileikleri

Trietanolamin stearat Setiltrmetlamonyum bromr

Slfatlar Laurdimetilbenzilamonyum klorr

Sodyum iauril slfat Noniyonik

Alkil polioksietilen slfatlar Polioksietilen ya alkol eterleri

Slfonatiar Sorbitan ya asidi esterleri

Dioktil sodyum slfosksinat Polioksietilen sorbitan ya asidi esterleri

Polioksietilen polioksipropilen blok kopolimerleri

(poloksamerler)

Lanolin alkolleri v e etoksillenmi lanolin alkolleri

Doal Multmolekler Hidrofilik kolioidier

Monomoleklerr Arap zamk

Jelatin

Lesitin

Kolesterol

nce toz Katpartikl Kolloidal killer

edilmi
katlar Bentonit

Veegum

Metalik hidroksitler

Magnezyum hidroksit
 284 Modern Fa rmastik Teknoloji
leri vardr. Alkali sabunlarnn zeltisi yksek pH'ya
sahiptir. pH 10'un stnde emlsiyonlar dayankldr.
Deterjan zelliklerinden dolay, temizleyici olarak da
kullanlmaktadrlar.
Ya asitlerinin kalsiyum, magnezyum ve aluminyum
tuzlar metalik sabunlar olarak tanmlanr. Suda zn-
mezler, S/Y emlsiyonu olutururlar. Trietanolaminler,
bir ya asidi ile bir organik aminin oluturduu tuzlar-
dr. Y/S emlsiyonu olutururlar ve daha ok kozmetik
rnlerde kullanlrlar. Alkali sabunlara nazaran daha
az iritan zelliine sahiptirler. n situ olarak emlsiyon
olutururlar.
Slfatlanm alkoller, ya asitlerinin slfrik asitle sa-
bunlamas sonucu elde edilirler. Bu bileikler eml-
gatrlerin nemli bir grubudur. Islatc zellikleri de
bulunmaktadr. ampuanlarda tercih edilirler.
Slfonlanm bileikler, kkrdn karbon atomuna
dorudan balanmas ile elde edilen emlsifiyan mad-
delerdir. Ya alkolleri ile slfrik asidin sabunlamas
sonucu elde edilirler. En ok kullanlanlar sodyum la-
uril slfattr.
Katyon i k emlgatrler: Etkin gruplar katyon olup,
pozitif ykldrler. Bakterisit zellikleri vardr. Antiin-
fektif losyon ve kremlerde tercih edilirler. Bunlarla ha-
zrlanan emlsiyonlarn pH'lar 4-6 arasnda olup deri
pH'sna uyumludur. Bu emlgatrlerin emlsiyon olu-
tuma zellikleri zayftr. Genellikle bir stabilize edici
madde veya yardmc bir madde ile birlikte kullanlrlar.
Katyonik ve anyonik emlgatrler birlikte kullanlma-
maldr. nk birbirleriyle etkileirler.
Noniyonik emlgatrler: Uzun zincirli ya asitlerinin
polihidrik alkollerle olan esterleri ve bunlarn etilen ok-
sitle olan esterleridir. Suda yonize olmazlar.
Son zamanlarda polioksietilen/polioksipropilen blok
kopolimerler, emlgatrler olarak nem kazanmtr.
Bunlar Poloksamerier olarak da bilinirler. Gliseril mo-
nostearat bir gliseril esteridir ve ok lipofiliktir. yi bir
emlgatrdr. Yardmc emlgatr olarak da kullanl-
maktadr.
Sorbitan ya asiti esterleri, rnein sorbitan monopai-
mitat S/Y emlsiyonu oluturur. Polioksietilen sorbitan
monopalmitat hidrofiliktir ve suda znr. Y/S eml-
siyonu oluturur.
Doal kaynakl emlgatrler: Emlgatrlerin byk
bir ounluu da doal kaynaklardan (bitki ve hayvan)
elde edilir.
Arap zamk, jelatin, lesitin, agar, karragen, guar zam-
k, kitre zamk (tragacant) ve kolesterol gibi maddeler,
doal kaynakl emlgatrlerdir. Bunlarn sakncalar,
hazrlanan emlsiyonlarda seriden seriye deikenlik
gstermeleri ve mikroorganizmalarn remelerine ne-
den olmalardr.
nce tlm Tozlar: Kk kat partikllerden
olumaktadrlar. Oluturduklar film kk kat par-
tikllerden meydana gelir. Filmde, kat partikllerin
byklkleri dalan fazdaki damlacklardan ok k-
ktr. Ara fazda yzeyde topianabi(meleri ve daya-
nkl birfilm oluturabilmeleri iin partiklier her iki faz
tarafndan da slatlmaldr. S/Y ve Y/S tipi emlsiyon
oluturabilirler. rnein, Bentonit, Veegum, Attapul-
git, Hektorit, Kaolin ve magnezyum aluminyum silikat
gibi hidrokolloidler.
Yardmc Maddeler: Bu maddeler viskoziteyi ayarla-
mak ve fiziksel stabiliteyi salamak amacyla emlsi-
yonlarn formlasyonlarnda yardmc olarak kullanlr-
lar. Setil alkol, gliseril monostearat, metil selloz, hid-
roksipropil selloz, stearik asit, aljinatlar, poliakrilik asit
(Karbomer) gibi. Bunlar daha ok losyon ve kremlerde
kullanlmaktadrlar.
Hldrofillk-Lipoflllk Denge (HLB)
Emlgatr seiminde en ok kullanlan yntem 1949
ylnda Griffin tarafndan nerilen hidrofilik lipofilik
denge (HLB-Hydrophilic Lipophilic Balance) sistemi-
dir16'18.
HLB deeri emlgatrn hidrofilik ve lipofilik eilimini
gstererek numaralandrlr. Bu deer hidrofilik grubun
mol yzdesinin bee blnmesi ile elde edilen deer
olarak ifade edilir. Sfr ile 20 arasnda derecelendirilir.
20'ye doru yaklatka hidrofilik zellik artar. rnein
oleikasidin HLB deeri 1, potasyum oleatn HLB deeri
20'dir19. Tablo 15.3'de HLB deerleri ile emlgatrlerin
kullanm amalar arasndaki iliki grlmektedir20.
 Emlsiyonlar 285

Emlgatrler dk HLB deerlerinde (<6) daha ok E: Emlgatrdeki oksietilen zincirinin arlka yzde-
ya faznda znebilmekte ve dayankl S/Y emlsi- sidir.
yonu; yksek HLB deerlerinde (>8) ise dayankl Y/S
emlsiyonlar oluturmaktadrlar20. Polihidrik alkollerin ya asidi esterlerinin HLB deeri
aadaki formlle hesaplanabilir:
Daha ncede belirtildii gibi hidrofilik ve lipofiiikeml-
HLB - 20 1 (15.4)
gatr karmlarnn kullanlmas ile daha dayankl Y/S /l
emlsiyonlar elde edilebilir.
S, Esterin sabunlama says; A, ya asitinin asit says-
dr.
ki emlgatr {A ve B) karm kullanarak emlsiyonun
olumas iin istenilen HLB deeri aada verilen eit-
likle hesaplanabilir20: Eer sabunlama says elde edilemiyorsa (rnein la-
nolin ve balmumu), HLB deerlerini hesaplamak iin;
HLB =fA HLBA+(1-fA) HLB, (15.2)

E+P (15.5)
HLB-
Burada; fA karmdaki A emlgatrnn arlk kesri-
dir.
Burada, P polihidrik alkol gruplarnn arlk yzdesi-
Tablo 15.3 HLB deerine gre emlgatrlerin kulla- dir.
nm amac20
HLB Suda dalmas Uygulama Emlgatrlerin hidrofilik ve lipofilik grup says
(HGS,LGS) esas alnarak HLB, Davies ve Rideal tarafn-
dan aklanan aadaki eitlikle hesaplanabilir23:
1-4 Hi
HLB = Jj(HGS)_Jj(LGS) +7 (15.6)
3-6 Zayf s/y emlgatr

Noniyonik emlgatrlerin HLB deerlerinin deerlen-

6-8 alkalama ile sts Islatma ajan
dirilmesinde dier yaklam, dielektrik deimezinin
dalm
logaritmas ile HLB arasnda dorusal bir ilikinin bu-
lunmasdr3.
8-10 Dayankl sts Islatma ajan,
dalm y/s emlgatr
Sorbitan serilerine ait HLB deerlerinin Csu/Cya dal-
10-13 Yarsaydam-berrak y/s emlgatr ma katsaylar ile ilikili olduu gsterilmitir3.
dalmlar

Emlsiyon seiminde bir dier yaklam da faz deiim

>13 Berrak zelti y/s emlgatr, scakl- (FDS)'nin esas alnmasdr16'17. Emlgatrlerin
zndrme
emlsiyon oluturma zellikleri scaklkla deimek-
ajan
tedir. Bu ynteme gre, emlgatrler hangi scaklkta
Y/S emlsiyonunu S/Y emlsiyonuna dntrdkleri-

HLB deerleri kimyasal yaplar esas alnarak eitli for- ne gre derecelendirilmitir17. Noniyonik emlgatrle-

mllerle hesaplanabilir. rin seimi iin uygun bir yntemdir. FDS'na, noniyonik
emlgatrlerin polietiien zincir uzunluu, hidrokarbon
Eer hidrofilik grup poiioksietilen ise HLB deeri: zincir uzunluu ve sulu fazdaki tuz konsantrasyonu
etki eder. Emlgatrn hidrokarbon zincir uzunluu
HLB- (15.3)
5 arttka FDS'da artar19.
 286 Modern Fa rmastik Teknoloji
Antimikrobiyal ve Koruyucu Maddelerin Seimi:
Emlsiyon formlasyonlarnda yer alan, karbonhidrat,
protein ve sterol gibi maddeler mikroorganizmalarn
remesine neden olurlar. Bunu nlemek iin koruyucu
maddeler formiasyonlara ilave edilir. Mikrobiyal kon-
taminasyon, bir emlsiyonun retimi srasnda veya
kullanm srasnda oluabilir. Koruyucu bir maddenin
seiminde, dk toksisite, scaa kar dayankllk, Gallikasit
kimyasal geimlilik, kabul edilebilir tat, koku ve renk
gibi zellikler dikkate alnr16. Bir emlsiyon formlne
birden fazla koruyucu madde ilave edilir. Koruyucunun
biri su faznda, dieri ise ya faznda znebilmelidir.
Koruyucularn kombinasyon eklinde kullanlmas ile
sinerjik etki elde edilebilir. Bazen ya faznda zn-
m olan koruyucu su fazna geip grevini yapama-
maktadr. Bunun iin toplam koruyucu miktar belir-
lenmelidir. Toplam koruyucu miktar Y/S arasndaki
dalma katsaysna baldr. P-hidroksi benzoik asit Emlsiyonlarn Fiziksel Stabilitesi
esterleri, zellikle iyi bir rnektir. nk metil esteri
suda znmekte, propil esteri ise suda zn m em ek- sel olarak dayankl bir emlsiyon, raf mr boyunca,
tedir. Emlsiyonlarda koruyucu olarak sklkla kullan-
lan alkil hidroksi benzoatlarn formlasyonlardaki di-
er maddelerle etkiletii saptanmtr. rnein, metil bilmeli ve kolaylkla akabilmelidir. Bekleme srasnda
ve propil hidroksi benzoatlar, polioksietilen sorbitan
monolaurat, polioksietilen monostearat ve jelatin ile
etkileirler16
Koruyucularn etkinliine etki eden faktrler: faz oran,
pH, hazrlama srasnda havann girmesi, tat, koku ve-
ren maddeler ve zellikle kozmetik rnlerde parfm-
lerin bulunmasdr.
Antioksidan seimi: Emlsiyonlarn grnnn
bozulmas doymu hidrokarbonlarn kolaylkla oksi-
dasyona uramasndandr. Oluan oksidasyon yan
acmasna ve emlsiyonun bozulmasna neden olmak-
tadr. Antoksidanlar genellikle % 0.001-0.1 konsan-
trasyonlarda kullanlrlar17.Tablo 15.4'de emlsiyonlar-
da sklkla kullanlan antioksidanlar grlmektedir.
En ok kullanlan antioksidanlar btilhidroksianisol
(BHA), butilhidroksitoluen (BHT), l-tokoferol ve alkil
gallatlardr. BHT VE BHA' n kokularnn iyi olmamasn-
dan dolay dk konsantrasyonlarda kullanlmakta-
drlar. Alkil gallatlarn da kt tatlar bulunmaktadr. ki
veya daha fazla antioksidann kullanlmas sinerjik etki
gstermektedir.
Tablo 15.4 Emlsiyonlarda kullanlan antioksidanlar
Askorbikasit
Propil gallat
a-tokoferol
l-tokoferol
Butil hidroksi toluen (BHT)
Butil hidroksi anisol (BHA)
Slfitler (sodyum slfit, sodyum meta-bislfit)
Etlendiamintetraasetik asit (EDTA)
Fenl alanin
Trptofan
Tioller (sistein HCI, Tiogliserol)
Emlsiyonlar termodinamik olarak dayankszdr. Fizik-
dalm olan fazda hibir ayrlma gstermemeli, az
bir alkalama ile homojen olarak ilk durumuna gele-
emlsiyonlarda grlen instabilit sorunlar aada
verilmitir116'21.
a) Kremalama
b) Floklasyon
c) Koalesans
d) Faz ayrmas
e) Faz dnm
a) Kremalama: Stokes eitlii ile ilgilidir. Bu eitlie
gre, dispers faz srekli fazdan daha az younlukta
ise (genellikle Y/S emlsiyonlar), kme hacmi nega-
tif olur ve damlacklar stte toplanr. Kremalama ayn
byklkte olmayan damlacklarn hareketi olarak da
kabul edilir. Hareketler birbirini etkiler ve damlacklar
deforme olurlar. Stokes eitliinde de grld gibi,
kremalama hz viskozite ile ters orantldr. D fazn
viskozitesi artrlarak emlsiyonun fiziksel stabilitesi
artrlabilir. ki faz arasnda younluk fark byk oldu-
unda, d fazn viskozitesi daha azdr. Byk damlack-
lar kklere nazaran daha hzl kremalamaya urar-
lar ve kremalama hz daha azdr20. Damlacklarn ap
 Emlsiyonlar 287

kremalama hznn tayini iin en nemli faktrdr1. Floklasyonun emlsiyonun viskozitesi ve kayma in-
Damlack apn ve srekli fazn younluunu azalt- celmesi ile yakndan ilikisi bulunmaktadr. Yksek vis-
mak ile kremalama hz minumuma getirilebilir20. kozite, damlacklarn hareketlerini nler ve sk bir a
rgs eklinde olan floklasyona neden olur. alkala-
Stokes eitliindeki faktrler bir emlsiyonun krema- ma ile damlacklar arasndaki etkilemeler bozulur ve
lama hzn azaltmak in deitirilebilir. D fazn vis- viskozite der.
kozitesi, metil selloz, kitre zamk, sodyum aijinat gibi
viskozite arttrc maddeler ilave edilerek kabul edilebi- c) Koalesans (Biraraya gelme-ylma): Emlsiyon
lir bir kvama getirilebilir. Damlacklarn boyutu homo- damlacklarnn birleerek byk damlacklar olutur-
jenizasyon ilemi ile azaltlabilir. Eer ortalama damla- masna koalesans denir. Emlsifiye olmu damlacklar
ck boyutu 1 fi m veya orijinal deerinin bete birine zamanla st ste ylarak daha byk damlacklar
drlrse, kremalama hz gnde 0.014 cm, yakla- olutururlar ve sonuta emlsiyon tamamen fazlarna
k olarak da ylda 5 cm azalr. Damlacklarn boyutu 2- ayrr. Bu olay byk damlacklarn olumasn nle-
5 /m' nin altna indii zaman Brown hareketleri oda mek iin elektriksel bariyerlerin yeterli olmamasndan
scaklndan etkilenir ve stte kremalama grlr. kaynaklanmaktadr20. Flokle olmu veya olmam
Eer agregasyon olmadan bir kremalama olursa, al- emlsiyonlarda koalesansn nlenmesinde en nemli
kalama veya kartrma ile emlsiyon tekrar oluabilir. etken arayzey bariyerinin mekanik dayanklldr.
Elektriksel etkilerin ihmal edilebilecei, noniyonikyem
b) Floklasyon: Disperse olan fazn floklasyonu, kre- ieren S/Y veya Y/S tipinde hazrlanm emlsiyonlarda
malamadan nce, kremalama srasnda veya daha bu olay zellikle geerlidir16. Koalesans, makromolekl
sonra meydana gelebilir16. faz, damlacklarnn geri veya kat partiklleri ieren kaln arayzey filmin olu-
dnml agregasyonu olarak tanmlanr. Emlsifiye umu ile nlenir20.
olan globllerin yzey yklerinden etkilenir. Arayzey-
de koruyucu bir mekanik bariyerin olmad durumlar- d) Faz ayrmas (Breaking): Kremalama faz ayr-
da, rnein, emlgatr miktar yeterli deilse, eml- masndan farkl olarak dnlmelidir; nk krema-
siyon damlacklar hzla topaklanrlar ve koaiesansa lama geridnml (reversibl) bir olay olduu hal-
urarlar. Emlsiyon damlacklarnn floklasyonu, me- de, faz ayrmas geridnmszdr. Krema floklar
kanik ve elektriksel bariyerin, damlann koalesansn alkalama ile kolaylkla tekrar dalabilir (redisperse
nlemeye yeterli olduu zaman ortaya kabilir. Dier edilebilir) ve homojen bir karm elde edilebilir; nk
bir deyile, koalesanstan farkldr. Floklasyonda, y- ya globlleri, emlsifiyann oluturduu koruyucu bir
zeyleraras film ve partikllerin herbiri bireyselliini film ile hala evrilmi durumdadr. Damlacklar evre-
korur. Bu tip agregasyonun geri dnml olmas leyen film bozulduu zaman kartrma ile globller
partikller arasndaki etkilemenin kuvvetine baldr. datlamaz. Faz ayrmas, damlack byklne, dis-
Bu etkileme, emlsifiyanlarn kimyasal zellikleri, faz persiyon ortamnn viskozitesine ve faz hacim oranna
hacim oran, elektrolit ve iyonik emlgatrler gibi - baldr. Faz hacm oran, rnn stabilitesi zerine
znebilir maddelerin deriimi ile saptanr. ikinci derece etkilidir. Y/S tipi emlsiyonda ya oran-
nn %74'ten fazla olmas durumunda ya globlleri
FLOKU LAS YON KREMALAMA birleir ve emlsiyon fazlarna ayrr1. Bu deer kritik
nokta olarak tanmlanr.
EMLSYON

d) Faz dnm (Phase inversion): Bir emlsiyonun

KOALESANS
eki 15.5 Emlsiyonlarda grlen instabilit
S/Y tipinden Y/S tipine dnmesine veya aksi olaya faz
dnm (nversiyonu) denir. Bu olay, emlsiyonun
hazrlanmas srasnda ki fazn kartrlmas, stlma-
s ve emlsiyonun soutulmas srasnda grlebilir3.
FAZ AYRIMA Emlsiyon hazrlandktan sonra faz dnmnn
olumas nemli sorunlara neden olabilir. Faz hacim
 288 Modem FarmastikTeknoioji
orannn deimesi ve bir elektrolit ilavesi faz dn-
mne neden olabilir3. Sodyum stearat ile stabilize edi-
len bir Y/S emlsiyonuna kalsiyum klorr ilave edildii
zaman kalsiyum stearat oluur ve emlsiyon S/Y tipine
dnebilir. Emlsiyon pH'snn zamanla deimesi faz
dnmne neden olabilir. Su ve ya oranlarnn de-
itirilmesi ile de faz dnm meydana gelebilir.
Emlsiyonlarda DLVO Teorisi
DLVO teorisi, daha nce kolloidler blmnde ak-
land gibi (Bkz. Blm 14) liyofobik partikllerin sta-
bi-iitesi ve iyonik emlgatr ile stabilize edilen eml-
siyonlar iin geerlidir. Emlsiyonlar iin bu teoriyi u
ekilde aklayabiliriz:
Emlsiyon damlacklarnn yk, emisifiyann ad-
sorpsiyonu ile artar ve elektriksel ift tabaka meydana
gelir. Damlacklar arasndaki kuvvetler van der Waals
(VJ ekme ve elektrostatik itme (VJ kuvvetlerin topla-
m olarak dnlebilir. Balangta her kuvvet die-
rinden bamszdr. Her biri ayr ayr deerlendirilir. ki
damlack arasndaki etkilemenin total potansiyeli VT =
VA+VRdir21. Etkilemenin potansiyel enerji erisi ekil
15.6.a'da grlmektedir.
0 O & 0
Ayrm uzakl
7 "
Mmd
m
ekil 15.6 Y/S emlsiyonunda iki damlann ayrlma yzeyinin mesafesi olarak V r total potansiyel enerji etkilemesi2
a) iyonik emlgatrn elektrostatik stabilizasyonu
b) noniyonik emlgatrn sterk stabilizasyonu.
VR = Elektrostatik itme kuvveti,VA: Van der Walls ekme kuvveti,Vs: sterik itme kuvveti
Damlacklar arasndaki uzak mesafelerde ikinci enerji
minimum ile gsterilen zayf ekim, yakn mesafelerde
ise (ok derin primer minumumda) kuvvetli bir ekim
oluur. Orta mesafelerde itme baskndr ve erinin
maksimum deeri vardr. Floklasyon sekonder mini-
mumda meydana gelir. Burada ekim kuvvetleri zayftr
ve floklar, dk bir enerji ile alkalandkiarnda kolay-
lkla ayrlrlar. Potansiyel enerji bariyeri le damlackla-
rn yaklamalar nlenir. Yakn mesafede erinin birinci
minimum blgesinde oluan agregatlar ayrlr21.
Emlsiyonun stabilizasyonu iin nemli olan enerji ba-
riyerinin ykseklii, emlgatrn iyonizasyonuna ba-
ldr. Yzey etkin maddelerin iyonize olan pH deerle-
rinde yzey potansiyelleri yksektir ve yksek enerji
bariyeri verirler. Yzey potansiyel enerjisi dorudan
llemez; ancak zeta potansiyel llerek deerlen-
dirilebilir.
Parenteral olarak kullanlan lipit besleme emlsiyon-
larnda, elektrostatik bariyer, ya-su arayzeyindeki
emlgatr filminde negatif ykl fosfolptlerin iyoni-
zasyonu ile salanr. Emlsiyonun stabitesinin sala-
nabilmesi iin zeta potansiyelin 30-60 mV arasndaki
deerleri yeterlidir.
a) b)

Emlsiyonlarn Stabilitesinin Deerlendirilmesi
Emlsiyon formlasyonlarnn gelitirilmesinde kabul
edilebilir raf mrnn saptanmas nemlidir. Emlsi-
yonun instabilitesini lebilecek hzl ve duyarl tek bir
yntem bulunmamaktadr. Stabilit programn hz-
landrmak in emlsiyon zorlanm koullarda (stress)
tutulur. Fiziksel instabilitenin deerlendirilmesinde
uy-gulanan zorlanm koullar: zamanla bozunma
(yalanma-aging) ve scaklk, santrifj, ultrasantrifj ve
kartrmadr16.
Yalanma ve scaklk; Bir emlsiyonun raf mr yk-
sek scaklklarda farkl srelerde bekletilerek saptanr.
Scaklk deiimi emlsiyonun fiziksel ve kimyasal sta-
bilitesini etkiler. zellikle, yksek scaklkta bekletilen
bir emlsiyonun vizkozitesinde anlaml olarak azalma
gzlenir. Ayrca scaklk deiimi formlasyonda yer
alan polimer ve kolloidal maddelerin hidratasyonuna,
emlgatrn dalmna, fazlarn dnmne ve baz retik zellikleri ve partikl bykl incelenmelidir.
lipidlerin kristalizasyonuna neden olabilir.
Raf mr deerlendirilmesinde iki scaklk arasndaki
dng nemlidir. Bu dng 4-45C arasnda olmaldr.
Yksek scaklk koalesans veya kremalama hznn art-
masna neden olur. Ayrca viskozitede de deimeler
grlr.
Baz emlsiyonlar 40-45C'de dayankl olabilirler; an-
cak 55-60C'nin zerinde birka saat bile kalmalar bo-
zulmalarn salar. Yksek scaklk ayn zamanda koale-
sans ve kremalama hzn arttrr.
Dondurma ilemi zorlanm koul olup, emlsiyonun
dayankllna yksek scaklktan daha ok etki eder.
Nedeni de donmann emlgatrlerin znrlne zitedeki ve reolojik zelliklerdeki deimeler esas alnr.
etki etmesidir ve buz kristallerinin emlsiyon damla-
cklarnn kresel eklini bozmasdr.
Santrifj ve ultrasantrifj: Santrifj ve ultrasantrifj
ile emlsiyonlarda belli bir stres yaratarak emlsiyon-
larn stabilitesi deerlendirilebilir. Santrifj ile faz ay-
rmas ok hzl olur. Genel olarak santrifj, emlsi-yo-
nun raf mrn nceden tahmin etmek iin yararl bir
yntemdir; ancak ok viskoz veya yarkat rnler iin
uygun olmayabilir. Stokes yasasna gre kremalama
yerekiminin bir fonksiyonudur. Ultrasantrifj kuvveti
emlsiyonlardaki damlacklarn yapsnn bozulmasna
Emlsiyonlar 289
neden olur. Santrifjleme hznn emlsiyon stabilitesi
zerine etkisi bulunmaktadr.
Bir emlsiyonun ultrasantrifjnde st (koagle ya),
orta (koagle olmam emlsiyon) ve alt tabaka (su ta-
bakas) olmak zere tabaka grlr.
Kartrma: Bir emlsiyonda, emlsiyon damlacklar
arasnda Brown hareketleri nedeni ile arpma olma-
d srece koalesans grlmez. Basit mekanik kartr-
ma iki damlacn birbiriyle arpmasna neden olur.
Emlsiyonlarn ok hzl ve ar alkalanmalar duru-
munda emlsiyon oluumu saland gibi emlsiyo-
nun paralanmas da grlebilir16.
Emlsiyonlarn zorlanm koullar altnda stabilite-
sini deerlendirmek:
Bunun iin faz ayrmas, reolojik zellikleri, elektrofo-
Faz ayrmas: Saklamadan sonra faz ayrmas, grsel
veya ayrlan fazn hacminin llmesi le elde edilebi-
lir. Genel olarak kremalama, floklasyon ve koalesans,
faz ayrmasndan nce grlr. Faz ayrmasnda
emlgatrn miktar nemlidir. Dk emlgatr de-
riiminde rnein % 0.1'in altnda ya faznn grnr
koalesans sadece 1 aylk bekleme sonunda grlebi-
lir. Emlgatr deriimi % 2 veya % 5 olduunda 2 yllk
bekleme sonunda bile grnr koalesans hmal edile-
bilecek deerdedir.
Reolojik zellikler: Emlsiyonlarn stabilitesinin de-
erlendirilmesinde reoojik zellikler ve viskozite ok
nemlidir. Raf mr almalarnda bekleme ile visko-
Damlack ap dalmndaki herhangi bir deiiklik,
floklasyon derecesi veya faz ayrmas viskozitedeki
deimelere neden olur. Emlsiyonlar genellikle New-
tonian olmayan ak gsterirler (Bkz:Blm21).
S/Y tipi emlsiyonlarda globller hzl fokle olur. So-
nu olarak viskozite hzl bir ekilde der ve dmeye
devam eder. Daha sonra (oda scaklnda 5-15 gn)
bal olarak sabit kalr. Y/S tipi emlsiyonlarda se fark-
ldr. Bu durumda, globllerin floklasyonu aniden ar-
tan viskoziteye neden olur.
 290 Modern Fa rmastik Teknoloji
Elekriksei zellikler: Emlsiyonlarn stabilitelerinde
emlsifiye olan damlacklarn yzey yk ve zeta po-
tansiyellerinin llmesi nemli bir gstergedir; n-
k elektrostatik itme kuvvetinin floklasyon ve koale-
sansn nlenmesinde anlaml katks bulunmaktadr20.
Rartikller arasndaki elektriksel ykler floklasyon h-
zn etkiler. Bu nedenle zeta potansiyel floklasyonun
deerlendirilmesinde nemlidir. Eer instabilit ko-
alesansa dayanyor ise, partikllerin yzey yklerinin
saptanmas raf mrnn nceden hesaplanmasnda
yardmc deildir16.
Emlsiyonlarn hazrlandktan ksa bir sre sonra elek-
triksel iletkenliklerinin llmesi stabilitelerinin de-
erlendirilmesinde nemli bir kanttr. Y/S veya S/Y
emlsiyonlarnn elektriksel iletkenlii Pt (platin) elek-
trot ile tayin edilir. Elektriksel iletkenlik dispersiyonun
derecesine baldr. Kk damlacklardan oluan Y/S
emlsiyonlar dk diren gsterirler. Diren arttka
damlacklar agregasyona urar.
Damlack bykl: Ortalama damlack bykl Mum ve dier kat maddeleri ieren emlsiyonlarn ha-
veya damlacklarn byklk dalmnn deimesi zrlanmasnda ise, bu maddelerin eritilmesinden son-
emlsiyonlarn stabilitesinin deerlendirilmesinde
nemli parametrelerdir; ancak emlsiyonlarn raf m-
rnn saptanmasnda damlack bykl tayini her
zaman kesin bir lt deildir. Dayankl iki emlsiyon
sisteminde, damlack byklnde balangta hzl edilir. Bu yntem daha ok emlsiyon bazl merhem ve
bir art ve bunu takiben yava bir deime gzlen-
mitir. Dk emlgatr deriimi ieren emlsiyonlar
kabul edilebilir bir koalesans gstermelerine ramen
partikl byklklerinde deime gzlenmemitir.
Damlack bykl, damlack yzey alan veya dam-
lack hacmi zamanla dorusal olarak deiebilmekte-
dir16.
Emlsiyonlarn raf mr deerlendirmelerindeki sta-
bilit programlarnda fiziksel parametrelerine ilave
olarak kimyasal bileimlerindeki deimeler ve mikro-
biyolojik kontrollerin de yaplmas gerekmektedir.
Emlsiyonlarn Hazrlanmas
Dayankl bir emlsiyonun hazrlanmasnda en nemli
basamak emlsiyon oluumu (emlsifikasyon) ilemi-
dir. Baarl bir emlsifikasyon ilemine etki eden et-
kenlerin banda uygun bir emlgatr seimi gelir. Bu
konu ile ilgili bilgiler daha nce verilmiti. Gerekten
bir emlsiyonun oluumunda emlgatrn tipi ok
nemlidir. Uygun olarak seilen emlgatrler emlsi-
yonda stabilize edilen ya veya su damlacna gre S/Y
veya Y/S tipi emlsiyonlar olutururlar. Dier etken-ler
ise, iki fazn birbirine ilave edilme sras, scaklk, kar-
trma iddeti ve sresidir. Emlsiyonun i ve d faz de-
iik yntemlerle bir araya getirilebilir. Eer d faz su
ve i faz ya ise, suda znebilen maddeler suda ve
yada znebilen maddeler yada znr. Ya faz
yava yava su faz karmna ilave edilir ve kartrlr.
D fazn i faza ilavesinde ise, Y/S emlsiyonunda su
(d faz) yaa (i faza) ilave edilir. Bu yntem zellikle
arap zamk, kitre zamk ve metil selloz gibi hidrofilik
maddelerin bulunduu emlsiyonlarda baarl sonu-
lar verir.
S/Ytipi emlsiyonlar suyun yaa, Y/S emlsiyonlar ise
yan su fazna ilavesi ile hazrlanabilir.
ra yada znebilen emlgatr maddeler kartrlr.
Suda znebilen dier maddeler suda znr ve ha-
fif bir scaklkta ya fazna ilave edilir. Daha sonra iki faz
kartrlr. Souyuncaya kadar da kartrmaya devam
kremlerin hazrlanmasnda kullanlr3.
Dier bir hazrlama ynteminde ise, eer Y/S tipi eml-
siyon hazrlanacaksa, bir ksm ya suda znebilen
emlgatre ilave edilir ve kartrlr. Daha sonra suda
znebilen emlgatr ieren eit miktardaki su
emlsiyon oluuncaya kadar kartrlr3.
Scaklk, emlsifikasyon ilemine etki eden nemli bir
faktrdr. Emlsifikasyonda scaklk deiimi yzeyler-
aras gerilimi ve viskoziteyi deitirir. Yksek scaklk
emlsiyon oluumunu kolaylatrr; ancak scakln
fazla ykselmesi ve dmesi emlsiyonda damlack-
larn koaglasyonuna neden olur. Fazlar genellikle
70-72C'de kartrlr. Emlsifikasyonda kartrma s-
resince scaklk ve soutma hzlar emlgatrn aray-
zeye g etmesine neden olduu iin ok nemlidir2'.
Fazlarn birbirine ilavesinden sonra soutma ileminin
 Emlsiyonlar 291

genellikle yava yaplmas gerekir. Bylece etkin mad- nlma srasnda scaklklar artar. Bu nedenle soutma
denin d fazda krlstallenmesi nlenir. sistemlerinin bulunmas gerekir.

Daha ncede belirtildii gibi emlgatrierin faz de-
iim scakl (FDS) emlsiyon oluumunu etkiler. Bu
nedenle seilecek emlgatrierin faz deiim scakl
deerlerinin dikkate alnmas gerekmektedir.
Kartrma iddeti ve kartrma sresi zellikle eml-
siyonlarn damlack byklklerine etki eder. Bunun
dnda damlack bykl; emlgatrn tipine,
emlsifikasyon iin kullanlan alete fazlarn ilave edil-
me hzlarna ve fazn hacmine gre deiir.
Homojenizatrler: Sv dispersiyonlar ok kk bir
aklktan yksek basn altnda geiren aletlerdir. Ho-
mojenizatrler iki ama iin kullanlabilir16-17:
Emlsiyon iindeki yardmc maddeler kartrlr ve
daha sonra sonu rn oluturmak iin geirilir.
Emlsiyon dieryollardan biri ile hazrlanr ve dam-
lack apn kltmek iin kullanlabilir. Yani dam-
lacklarn tektr olmalarn ve stabilitelerini sala-
mak iin kullanlr.

Bir emlsiyon, bir svy dieri ierisinde ok sayda

Homojenizatrden svlar 1000-5000 psi'lik basn-
damlacklara blerek hazrlanr. Bunun iin damlackla-
ta geirilerek ok ince dispersiyonlar elde edilebilir17.
rn birbirlerine yaklamalarn nlemek ve oluan dam-
Homojenizatr kullanarak 1 nm damlack apna sahip
lacklarn stabilizasyonunun salanmas gerekmek-
emlsiyonlar hazrlanabilir. Bu aletlerle birden fazla
tedir. Bu ama iin kullanlan aletler drt kategoride
emlsifikasyon ilemi yaplabilir. eitli kapasitede
incelenebilir 15-17:
olan deiik modelleri bulunmaktadr.
ekil 15.7'de Endstride kullanlan bir homojenizatr
Mekanik kartrclar
tipi grlmektedir.
Homojenizatrler

Kolloit deirmenleri

Ultrasonifikasyon aletleri

Emlsiyonlar retim boyutuna bal olarak deiik

yntemlerle hazrlanabilirler. Kk lekli emlsi-
yonlar laboratuvarda, havanda veya el tipi kartrc
aletlerle hazrlanabilirler. Endstride ise, byk lekli
emlsiyon hazrlamak iin yukarda belirtilen aletler
kullanlr.

Mekanik kartrclar: Emlsiyonlarn hazrlanmasn-

da eitli tipte mekanik kartrclar kullanlmaktadr.
ekil 15.7 Endstride kullanlan bir homojenizatr
Pervane ve trbin tipi kartrclar kullanlr. Genelde
kartrma ilemi bir kabn iinde aft, pervane veya
Kolloit deirmenleri: Kolloit deirmenlerinin alma
bir elektrik motoruna balanarak almas ile yaplr.
prensibi; bir emlsiyonun karm fazlarnn, deirme-
Pervane tipi kartrclar svy aa yukar hareket et-
nin stator ve rotor arasnda yksek bir hzla gemeleri-
tirir. Karm hzlanr ve turbulan bir ak olur. Pervane
dir17. Rotorun hz dakikada 3000-20000 devirdir. Rotor
tipi kartrclarla daha ok dk viskoziteye sahip
ve stator arasndaki aklk 25pmdir (ekil 15.8).
emlsiyonlar kartrlr. Trbin tipi kartrclar dk
ve orta viskoziteye sahip svlar iin kullanlabilir (Bkz.
Blm 2, Kartrma). Her ki tipteki kartrcnn kar-
trma derecesi; dnme hzna, svnn akna ve kap
indeki pozisyonuna baldr16-17. Kartrclarn kulla-
 292 Modern Fa rmastik Teknoloji
Rotor
3 Stator
k maz17.
ekil 15.8 Kolloit deirmeni
Ultrasorik aletler: Emlsiyonlarn retimi iin ultra-
sonik enerji ile alan eitli modeller bulunmaktadr.
Yksek frekansl (100-500 kHz) bir ossilatr piezoelek-
trik kuartz tabla zerine yerletirilmi iki elektrot ile
balanmtr. Kuartz tabla ve elektrotlar bir ya ban-
yosuna daldrlr ve daha sonra ossilatr alr. Yksek
frekansl ses dalgalar svdan geer. Emlsifikasyon,
emlsiyonu ieren maddeleri ieren basit br tpn
ya banyosuna daldrlmas ile salanr16. Dk visko-
ziteli svlarla hazrlanan emlsiyonlar iin bu yntem
geerlidir; fakat bu yntem emlsiyonlarn byk l-
ekli retimleri iin pratik deildir.
Emlsiyon Tipini Tayin Yntemleri
Emlsiyon formulasyonlarnn gelitirilmesinde eml-
siyonun tipi ok nemlidir. Emlsiyonun zellikleri ti-
pine gre deiiklik gsterebilir ve eitli yntemler-
le tayin edilebilir. Bir yntemin doruluu her zaman
ikinci bir yntemle kantlanmaldr. En ok kullanlan
yntemler ksaca aada aklanacaktr:
Dilsyon testi: Yntemin esas; emlsiyonun d faz
ile seyreltilmesidir. D faz ya olan (S/Y) bir emlsiyon
ya ile seyreltildiinde, ya emlsiyon ile karyorsa,
bu emlsiyonun d faz yadr. Bunun aksi ise, yani
su ile karmyor ve ayrlyorsa yine d faz yadr3. Bu
yntem mikroskopik olarak da incelenebilir.
Boya testi: Suda znebilen bir boya emlsiyona ila-
ve edilir ve boya emlsiyonun tamam ile karyorsa,
bu emlsiyonun d faz, sudur (Y/S). Eer boya srekli
fazda sabit olarak kalmyorsa, test kk miktarlarda
yada znebilen bir boya kullanlarak tekrarlanma-
ldr. Srekli faz bu boya ile renklenirse emlsiyon S/Y
tipidir. Bu ama iin pratikte en ok, suda znen me-
tilen mavisi ve yada znen Sudan III boyalar kulla-
nlr. Bu yntem ile iyonik yapdaki emlgatrler ile ha-
zrlanan emlsiyonlarda baarl sonular alnamaz16.
letkenlik testi: Bu yntemde dtan bir elektrik kay-
na le balanm bir ift elektrot emlsiyona daldr-
lr. Akm geerse emlsiyonun d faz sudur. Noniyo-
nik emlgatr ieren Y/S tipi emlsiyonlara uygulan-
Floresan testi: Yalar UV altnda floresan zellik
gsterdikleri iin d faz ya olan bir emlsiyon UV -
ile yaylrsa d faz yadr16. Bu yntem her zaman
uygulanmaz.
CoCI2/filtre kad yntemi: Y/S tipi bir emlsiyona
CoC2emdirilen filtre kad uygulandnda, mavi renk
pembe renge dnr. Eer emlsiyon stabl deilse
veya elektrotlar varlnda bozunuyorsa, bu yntemle
baarl sonular alnamaz16,17.
Mikroemlsiyonlar
Son yllarda olduka nem kazanan mikroemlsiyon-
lar, termodinamik olarak dayankl, dk viskoziteli,
saydam, ok kk damlack byklne sahip (5-140
nm) ve kendiliinden oluan sistemlerdir22 25. Genellik-
le ya faz, su faz, srfaktan (yzey etkin madde) ve
ko-srfaktan olmak zere drt bileen iermektedirler.
Mikroemlsiyonlar bazen kosurfaktan kullanmadan
da oluabilmektedir. Bunlar kendiliinden emlsiyon
oluturabilen sistemler olarak (self emulsfying drug
delivery system-SEDDS) tanmlanmaktadrlar26. Bu
sistemler ya ve srfaktann kartrlmas ile oluan

Tabio 15.5 Mikroemlsiyorlar ile klasik (makro) emlsiyonlarn karlatrlmas
zellik Mikroemisiyon
fazn damlack bykl
<0.2 fim
Grn Saydam
Kendiliinden oluur
Oluum
Stabilit Termodinamik olarak dayankl
sistemler olup, emilimi dk olan etkin maddelerin
biyoyararlanmn artrrlar27.
Mikroemlsiyonlarn stnlkleri arasnda, kolayca ha-
zrlanp uygulanmalar, vcutta kal srelerinin uzun
olmas, ila ykleme kapasitelerinin yksek olmas,
srfaktan ve ko-srfaktaniarn etkisiyle hcre perme-
abilitesini artrmalar ve dolays ile emilimi kolaylatr-
malar saylabilir. Tablo 15.5'de mikroemlsiyonlar le
klasik (makro) emlsiyonlar arasndaki farklar grl-
mektedir25.
Mikroemlsiyonlarn oluabilmesi iin nemli koul
gerekmektedir28. Bunlar:
a) Ya ve suyun birbiri iinde kendiliinden kararak
emlsifiye olabilmesi iin ya-su arayzeyindeki
gerilimin ok dk olmas (103 N/m'den kk)
gerekmektedir.
b) Srfaktann konsantrasyonu optimum olmaldr.
c) Mikroemlsiyonun dayanklln arttrmak iin
arayzey akc ve esnek olmaldr.
Mikroemlsiyonlarda Kullanlan Maddeler: Iritan
zelliklerinin dk, kimyasal stabilitelerinin yksek
olmas nedeniyle, noniyonik srfaktanlarn, zellikle
de polioksietilen trevlerinin mikroemlsiyonlarda
kullanlmas olduka yaygndr. Baz noniyonik sr-
faktanlarla, ko-srfaktana gerek olmadan da mikroe-
misiyon hazrlanabilmektedir. Fosfolipidler biyolojik
olarak uyumlu olmalar nedeni ile en ok kullanlan
srfaktanlardr. zellikle lesitin membran lipidlerinin
balca bileeni olmas nedeni ile ok tercih edilmek-
Emlsiyonlar 293
Klasik (makro) emlsiyon
0.2 Mm-10 [im
St grnmnde
Enerji vermek gerekir
Termodinamik olarak dayanksz
tedir. Daha ok parenteral ve oral yolla verilmek zere
hazrlanan mikroemlsiyonlarda kullanlrlar.
Mikroemlsiyonlarn Yaps
Mikroemlsiyonlar Y/S, S/Y ve geili (bicontinuous)
olmak zere tipte olabilirler. S/Y veya Y/S tipindeki
mikroemlsiyonlarda, damlacklar ko-srfaktan ve sr-
faktan molekllerinden oluan bir film ile evrilmitir.
D fazn su olduu Y/S mikroemisiyon sisteminde,
amfifil molekllerin hidrofobik ksmlar ya damla-
cnn iine ynelmi, hidrofilik ksmlar ise d faza
ynelmi halde bulunmaktadr. S/Y mikroemisiyon
sisteminde ise, amfifilik molekln hidrofobik ksm
d faza, hidrofilik ksm ise su damlacnn iine y-
nelmi durumdadr. Bu tip mikroemlsiyonlar ters mi-
seller veya L2 faz (likit faz) olarak da bilinmektedir. Su
ve ya orannn yksek olduu durumlarda ise farkl
bir yap, geili (bicontinuous) modelde mikroemlsi-
yonlar olumaktadr. Bu model, ok keli poligonlar
iermekte olup, ya ve su fazlar amfifilce zengin bir
tabaka ile ayrlm durumdadr 28,29.
Ya ve su fazlar arasnda ok dk yzeyleraras ge-
rilimin bulunmas, srfaktan ve ko-srfaktan ilavesi ile
salanmaktadr.
Mikroemlsiyonlarda Faz Oluumu
Bir mikroemlsiyonun hazrlanmasnda en nemli ba-
samak gen faz diyagramnn izilmesi ve buradan
hareketle en uygun mikroemisiyon alannn, dolays
ile formlasyondaki bileenlerin miktarnn saptanma
sidir (Bkz: Blm7).
 294 Modern Fa rmastik Teknoloji

Tablo 15.6 Mikroemlsiyon formlasyonlarnda yonunda genel olarak kullanlan maddeler grlmek-
kullanlan maddeler tedir. gen faz diyagram, S/Y emlsiyonu, lameller

Yal faz Bitkisel yalar, sentetik
yalar, trigliseritier, ya
asitlerinin esterleri
Sulu faz Su, sodyum klorr zeltisi,
tamponlar, propilen glikol,
polietilen glikoller veya
bunlarn kombinasyonlar
Srfaktan Non-iyonik ve iyonik
srfaktanlar, lesitin,
poligliserol, ya asidi
esterleri
Ko-srfaktan Alkoller, glikollerin trevleri,
poligliseroller ve propilen
glikoller
gen faz diyagramlar, su, ya, srfaktan/ko-srfak-
tan fazlarnn deiik oranlarda kartrlmas ile elde
edilmektedir. Tablo 15.6'da mikroemlsiyon formulas-
veya hegzagonal sv kristaller, S/Y mikroemlsiyonu,
Y/S emlsiyonu ve Y/S mikroemlsiyonun dengesin-
den olumaktadr. ekil 15.9'da mikroemlsiyon bl-
geleri gen faz diyagramnda gsterilmitir.
gen faz diyagramlar, srfaktan, kosrfaktan ve ya
karmnn su ile titre edilmesi ile veya su, ya ve sr-
faktan karmnn kosrfaktanla titre edilmesi ile tayin
edilir. Her iki yntemde de mikroemlsiyonun daya-
nkl ve berrak kald blge esas alnr24. ekil 15.9'da
grld gibi ya deriimi yksek olduunda ters
miseller oluur. Sisteme su ilave edildii zaman S/Y
mikroemlsiyonlar oluur. Su damlacklar srfaktan/
kosrfaktan karmnn yzeyleraras tabakas tarafn-
dan evrelenir ve dayankl hale gelir. Sisteme su ilave
etmeye devam edilirse sv kristaller meydana gelir. Su
moleklleri srfaktann ifte tabakas arasnda kalr. Su
miktar artrldnda tabakal (lameller) yap krlr ve
srfaktan/kosrfaktan ara yzey filmi tarafndan sari-

SEDOS (berrak, Izotropik

y8h tfsj^ryefN^

normal
emlsiyon

s/y mftroemu&iyGfiu
(L2 faz)

Yotey etkin maddefler)

bicbntiriuous
mikroemlsiyon misel
(11 im)'
y/s mikroemlsiynu

Yksek HLB1I yzey etkin mackfe

Dk HIBU yzey etkin madde veya Ko-Surfaktan

ekil 15.9 Mikroemlsiyon oluum alanlar22

 Emlsiyonlar 295

lan ya damlacklarn ieren bicontinuous (ift geili)
yap meydana gelir24-29-.
Faz diyagram iinde mikroemlsiyonlarn oluum ala-
n ve byklne scaklk, zcler, srfaktann ya- S/Y tipi mikroemisiyon formlasyonu iinde oral yol-
ps ve sulu fazdaki tuzun etkisi bulunmaktadr 24-29.
Mikroemlsiyonlarn Karakteristik zellikleri: Mik-
roemlsiyonlarn yaps deiik yntemlerle incelene-
bilir. zellikle damlack byklklerinin tayin yntem-
lerinde ve miseller yaplarnn incelenmesinde kk
al X-n salm (small angle X-ray scattering-SAXS), nlarak hazrlanmtr. Stres ve asetik asit ile mide lseri
kk al ntron salm (small angle neutron scatte-
ring- SANS), statik k salm (static iight scattering),
kuasielastik k salm (quasielastic light scattering-
QELS), geirici elektron mikroskop (transmission ele-
ctron microscopy-TEM), gibi yntemler kullanlr30 32.
Mikroemlsiyonlarn viskozite, bulanklk (trbidite)
ve elektriksel iletkenlik, pH, dansite, faz ayrmas gibi
fiziksel zelliklerinin incelenmesi stabiliteleri asndan
ok nemlidir. Viskozite srfaktan filmin kalnl, dam-
mikroemisiyon formlasyonu ile uygulanan insulin,
vasopressin ve siklosporinin oral biyoyararlanmnn
zelti formlasyonundan fazla olduu saptanmtr
36,37. Labrafil, lesitin ve etanol kullanlarak hazrlanan
dan uygulanan inslinin, sanlarda sbktan uygula-
maya benzer ekilde kan glukoz dzeylerinde d
salad grlmtr38. Peptit yapsnda olan epider-
mal Byme Faktr (EGF)39 veTransforme Edici By-
me Faktr (TGF)40'nin mikroemisiyon formlasyonu
Labrafil M 1944 CS, Arlacel 186, Brij 35 ve etanol kulla-
oluturulan sanlara oral olarak uygulanmtr. Her iki
byme faktrnn de yara iyiletirme etkisi, biyokim-
yasal ve histolojik bulgular esas alnarak deerlendi-
rildiinde mikroemisiyon zelti formlasyonlarna
gre daha etkili bulunmutur39,4.
Mikroemlsiyonlarn topikal uygulamalar
Mikroemlsiyonlarn kolay uygulanmalar asndan

lack bykl ve ekli 29,33, kondktivite mikroeml- topikal uygulanmalar tercih edilmektedir. Topikal uy-

siyonun d faz ve faz dnm, dielektrk lm gulanan mikroemisiyon formlasyonlarnn klasik

ise sistemin yaps ve dinamik zellikleri hakknda bilgi emlsiyon ve jellere gre daha etkili olduklar saptan-

verir. mtr41. Topikal yolla, hidrofilik bir ila olan difenhidra-

min hidroklorrn, izopropil miristatla S/Y mikroeml-
Mikroemlsiyonlarn Verili Yollar
Mikroemlsiyonlar denetimli ila salm salamak ve siyonu insan derisine uygulanmtr. Bu formlasyona

ilalarn sistemik emilimierini artrmak iin kullanl- kolesterol ilave edildiinde emilimin artt saptanm-

maktadrlar. Ayrca topikal olarak da ilalarn etkinliini tr42.

artrmaktadrlar.
Mikroemlsiyonlarn dier verili yollar
Oral uygulanlar: Oral yol en ok tercih edilen yol- Mikroemlsiyonlar oral ve topikal verili yolu dnda,
dur. Emilimin artrlmas, ilalarn klinik potenslerinin parenteral43-44, okler45 rektal36 ve pulmoner46 yollarla
artrlmas ve ilacn toksisitesinin azaltlmas gibi ne- da uygulanmaktadr.
denlerden dolay hormonlar, steroidler, diretikler,
antibiyotikler ve znrl dk olan etkin mad- oklu Emlsiyonlar
deler iin deal ila ekilleridir. zellikle, peptit/protein retim ve stabilitelerindeki snrlamalar nedeniyle son
gibi gastrointestinal kanalda enzimatik paralanmaya 30 yldr en fazla alma yaplan emlsiyonlardr. Kar-

urayan maddeler iin uygun ila tayc sistemler- mak sistemler olup, emlsiyonlarn emlsiyonu ola-

dir. Peptitlerin mikroemisiyon formlasyonlarna en rak tanmlanrlar. S/Y/S veya Y/S/Y olmak zere iki tipte
hazrlanabilirler19.
baarl rnek siklosporindir. Sandimmune A/eora/
ticari adlar ile pazarlanan ila, karacier, bbrek gibi
organ nakillerinden sonra rutin olarak kullanmaktadr.
Yaplan almalarda, siklosporin S/Y tipi mikroemi-
siyon formlasyonu iinde oral yolla uygulandnda
biyoyararlanmnn artt grlmtr34,35. S/Y tipi
 296 Modem FarmastikTeknoioji
ft
Y/S/Y S/Y/S
ekil 15.10 oklu Emlsiyonlar
Dispers faz iinde d faz ile ayn yapya sahip daha
kk damlacklarn dald emlsiyon sistemleridir.
Sistemde iki emlsiyon bulunduu iin ift emlsiyon-
lar olarak da bilinirler47. En i faz ile en d faz ayn olabi-
lecei gibi, birbiri ile karabilen iki farkl maddeden de
oluabilirler. S1 /Y/S2 veya Y1 /S/Y2eklinde gsterilebilir-
ler. Hem farmastik, hem de kozmetik amala kullan-
ma uygun ve mit verici olarak kabul edilirler48,49.
oklu emlsiyonlarn stnlkleri aada belirtilen
ekilde sralanabilir5051:
Etkin madde evresel etkenlerden korunabilmek-
tedir.
Birbiri ile geimsiz bileiklerin farkl fazlara konula-
raktek bir preparatta bira raya getirilebilmesi mm-
kn olmaktadr.
Etkin maddelerin srekli ve kontroll salm sala-
nabilmektedir.
Vezikler sistemler olduklar iin hedefleme ama-
cyla kullanlabilmektedirler.
Fiziksel ve termodinamik olarak dayankl olmamalar,
hazrlanmalarnn zor ve retimlerinin tekrarlanabilir
olmamas, salm mekanizmalarnn tam olarak anla-
lmam olmas nedeniyle endstride byk lekli
retimleri snrldr4952.
oklu emlsiyon hazrlanmasnda en nemli nokta,
yzey etkin maddenin seimi ve oranlarnn belirlen-
mesidir. Bu maddelerin HLB deeri ok nemlidir. HLB
deerleri birbirinden ok farkl iki emigatr kullanlr.
Lipofilik emigatr, Y/S tipi primer emlsiyonun olu-
umunda, su damlacklar ile d faz ya arayzeyine
yerleir. Hidrofilik emigatrler ise, S/Y/S tipi oklu
emlsiyonlarda, d su faz ile primer emlsiyonun d
faz olan ya faz arayzeyine yerleerek oklu eml-
siyonlarn oluumunu salarlar53. Genellikle S/Y/S tipi
oklu emlsiyon sistemi iin primer yzey etkin mad-
denin HLB deerinin 2-7 arasnda, sekonder yzey
w
etkin maddeninkinin ise, 6-16 arasnda olmas ne-
rilmektedir54. Dk deriimlerdeki yzey etkin mad-
delerle hazrlanan emlsiyonlar dayankl olmaz, hzla
paralanrlar. Yksek deriimde ise, sistemin viskozitesi
ve dayankll artar; ancak toksisitesi ynnden zarar-
l olabilir. oklu emlsiyonlarn dayanklln artrmak
zere i faza hidrofilik makromolekller (proteinler,
aminoasitler, karboksivinil trevleri vb), d faza visko-
zite arttrc ve jel yapc (arap zamk, jelatin, Avicel RC
591, Carbopol 1342, kolloidal mikrokristalin sellloz
vb) maddeler eklenebilirS5,56.
Ayrca soya lesitini ve poligliseril ya asiti esterleri de
ve ya fazna ilave edilen alminyum tuzlarnn da da-
yankll arttrd gsterilmitir57,58. S/Y/S tipi oklu
emlsiyonlarn i fazna ilave edilen elektrolitler (NaCI,
MgCI2gibi) osmotiketki ile dayankll artrrlar59.
Farkl tipte ve deriimlerde primer emlsiyonlarn in-
celendii S/Y/S oklu emlsiyonlarnda, etkin madde
saliminin ve formlasyonun fiziksel stabilitesinin de-
iken olduu bulunmutur60.
oklu Emlsiyonlarn Hazrlanmas
Genel olarak iki basamakl emlsifikasyon, tek basa-
makl emlsifikasyon ve faz dnm yntemleri ile
hazrlanr61-62. Formlasyon gelitirilmesinde, kartrma
hz, sresi ve scaklk ok nemlidir. Kartrcnn tipi
ve kartrma hz, emlsiyonun damlack bykl ve
viskozitesine ve dolays ile emlsiyonun stabilitesine
etki eder. Primer emlsiyon hazrlanrken kartrma h-
znn yksek, sekonder emlsiyon iin ise dk olmas
nerilmektedir63. Hem primer, hem de oklu emlsiyon
hazrlanrken scakln kontrol edilmesi gerekmekte-
dir. Primer emlsiyonu hazrlama sresinde scakln
yzeyleraras gerilim, srfaktann lipofilitesi ve bir fa-
zn dieri iinde dalmas zerine ok nemli etkileri
bulunmaktadr. Primer emlsiyon iin scakln genel-
likle 70C, sekonder (oklu emlsiyon) emlsiyon iin
se 25C olmas istenir. Scaklktan etkilenen maddeler
iin oda scaklnda iki basamakl hazrlama yntemi

en yaygn olarak kullanlan yntemdir. Bu yntemde,
ilk basamakta, istenen oklu emlsiyonun tipine uy-
gun olarak {S/Y veya Y/S) primer emlsiyon hazrlanr.
Hazrlanan bu primer emlsiyon daha sonra sekonder
emlgatr ieren d faz iinde tekrar emlsifiye edilir.
Sonuta S/Y/S veya Y/S/Y tipi oklu emlsiyon oluur.
Tek basamakl yntem iki basamakl ynteme gre
daha kolaydr. Bu yntemde i ve d faz ayn yapdadr.
(SJ/Y/S1 veya Y^S/Y^. Yzey etkin madde ieren i faza
d faz ilave edilebilir veya yzey etkin madde ieren
d faza i faz ilave edilebilir03. Bileenlerin lameller sv
kristal faz veya yal izotropik faz oluturulduunda,
bu yntem uygulanabilmektedir.
Faz dnm yntemi iki basamakl emlsiyon ynte-
mine benzer. ki basamakl emlsifikasyonda primer
emlsiyon d faza eklenirken, hazrlanmaldr. Faz
dnm ynteminde, d su faz primer emlsiyona
eklenir.
Scaklk etkisi ile noniyonik yzey etken maddeler suda
daha az znr hale gelir ve arayzeyden g eder-
ken Y/S emlsiyonlar faz inversiyonuna urar ve S/Y/S
emlsiyonu oluur60.
oklu Emlsiyonlarn Uygulanmas
lk almalar alarn uygulanmas ile lgilidir. Kanser
tedavisinde kullanlan kemoteraptik ajanlar (metot-
reksat sodyum, sitozin arabinozit ve vinblastin slfat)
tanmasnda etkili olduklarbildirilmitir52.
Protein ve peptit yapsndaki maddelerin rnein kal-
sitonin ve inslinin oklu emlsiyon formlasyonla-
rnn oral yoldan verilmesi ile bu maddelerin ykma
uramadan gastrointestinal yoldan emilebilecei gs-
terilmitir6465.
oklu emlsiyonlarn kozmetik amala kullanmlar ile
ilgili ok sayda alma bulunmaktadr. Yaplan al-
malarda gne kremlerinin, sellit kremlerinin nem-
lendirici ve koruyucu el kremlerinin, makyaj temizle-
yicilerin, tra kremlerinin ve antiperspiranlarn oklu
emlsiyon formulasyonlarnn hazrlanabilecei ileri
srlmtr52.
Yaplan bir aratrmada hidrofilik srfaktan kullanlarak
kafein ieren ve kozmetik amala kullanlmas planla-
nan oklu emlsiyon formlasyonu gelitirilmitir66.
Emlsiyonlar 297
Kaynaklar
1. Martin A, Busmante P, Chun AHC, "Coarse dispersions", Physi-
cal Pharmacy (Fourth Ed.), Lea and Febiger, Philadelphia, 1993,
S.477- 511.
2. Lawrence HB, "Emulsions and microemulsions". Pharmaceutical
Dosage Forms:Disperse Systems, (Vol.2), (Eds: HA Lieberman,MA
Rieger,GB Banker), Marcel Dekker Inc., New York, 1989, s.335-
378.
3. Swarbrick J, Rubino J, Rubi no OP, "Coarse dispersions" Reming-
ton:The Science and Practice of Pharmacy, (20 h Ed) (Ed:Gennaro
A), University of the Sciences in Philadelphia, 2000, s.316-334.
4- Rollet M,Bardon J, "Dry adsorbed emulsions", Pharmaceutical
Emulsions and Suspensions, (Eds: Nielloud F, Martimestres G),
Marcei Dekker, inc. New York, 2000, s.361-381.
5. Christencen KL, Pedersen GP, Kristensen HG, "Technical opti-
misation of redispersible dry emlsions" Int. J.Pharm.212,195-
202,2001.
6. Nasrdeen S,ner F, Ka HS, "Perflorokarbon emlsiyonlar" FA-
BAD J.Pharm.Sci.,22,119-130,1997.
7. Buszelio K, Mller B.W.,"Emulsions and drug delivery systems"
Pharmaceutical Emulsions and Suspensions, (Eds: Nielloud F,
Martimestres G), Marcel Dekker, Inc. New York, 2000, s.191-228.
8. Piemi M.P, Korner D, Benita S, Marty,J.P,"Positively and negatively
charged submicron emulsions for enhanced topical delivery of
antifungal drugs", J.Control.Rel., 58,177-187,1999.
9. Bjerregaard S, Pedersen H, Vedstesen H, Vermehren C, Sderberg
I, Frokjaer S, "Parenteral water/oil emulsions containing hydrop-
hilic compounds with enhanced in vivo retention: formulation,
rheological characterization and study of in vivo fate using who-
le body gamma- scintigraphy" lntJ.Pharm.,215,13-27,2001.
10. Han J, Davis SS, Washington C,"Physical properties and stability
of two emulsion formulations of propofoi" lnt.J.Pharm.,215,207-
220,2001.
11. Kawakami S, Yamashita F, Hashida M,"Disposition characterstics
of emulsions and incorporated drugs after systemic or local in-
jection" Adv.Drug Del. Rev., 45,77-88,2000.
12. Saettone M.F, Giannaccin B., Monti D.,"Ophthalmic Emulsions
and Suspensions" Pharmaceutical Emulsions and Suspensions,
(Eds: Nielloud F, Martimestres G), Marcel Dekker, Inc. New York,
2000 S.303- 322.
13. Muchtar, S., Almong S., Toraccia MT., Benita S., A submicron
emlsion as ocular vehicle for delta-8-tetrahydrocannabihol:
effect on intraocular pressure in rabbits. Ophalmic Res.24,142-
149,1992.
14. Klang S.H., Siganos CS, Benita S, Frucht-Pery J, "Evaluation of a
positively charged submicron emulsions of piroxicam on the
 298 Modern Fa rmastik Teknoloji

rabbit corneum healing process following alkali burn", J.Control. 29-Lawrence MJ, Rees GD, "Microemulsion-based media as novel

Rel., 57,19-27, 1999, drug delivery systems", Adv.Drug Del.Rev.,45,89-121,2000.

15- Mitra R,Pezron !,Chu WA, Mitra AK, "Lipid emulsions as vehicles 30- J a h n W,Strey R,"Microstructure of microemulsions by freeze fra-
for enhanced nasal delivery of insulin", IntJ.Pharm., 205, 127- cture electron microscopy", J.Phy.Chem., 92,2294-2301,1988.
134.2000.

31 - Kahlweit M, Strey R, Haase D, Kunieda H, Schmeling T, Faulhaber

16- Rieger M, "Emulsions", The Theory and Practice of Industrial B, Borkovec M, Eicke HF,Busse G, Eggers F, FunckTH, Richmann
Pharmacy, {Eds:L Lachman, H Lieberman, j.L Kanig), Lea and Fe- H, Magid L, Sderman O, Stilbs P, Winkler J, Dittrich A, J a h n
biger, Philadelphia, 1986, s.502-533. W,"How to study microemulsions" J.Coll. Inter. Sci.,118,436-453,
1987.
17- Idson B, "Pharmaceutical emulsions" Pharmaceutical Dosa-
ge Forms:Disperse Systems, (vol.1) (Eds: H.A Lieberman,M.A
32- Green JL,"Electron microscopic study of glass forming water/
Rieger,G.B Banker), Marcel Dekker Inc. New York 1988, s.199-
oil pseudo-three-component microemulsion system", J.Phy.
243.
Chem.,94,5647- 5649,1990.

18- zg E, "Emlsiyonlar-sbyeler". Genel ve Endstriyel Farmas-

33- Baker RC,Florence AT,Ottewill R H J a d r o s FT, "Investigations into
tik Teknoloji I, Ankara niversitesi, Eczaclk Fakltesi Yaynlar,
the formation and characterization of microemulsions", j.Colloid
52,Ankara, 1984, s.247-282.
Interface Sci.,100,332-349,1984.

19- Salager J.L,"Formulation concepts for the emulsion maker",

34- Dunn CJ, Wagstaff AJ,Perry CM, PloskerGL,GoaKL, "Cyclosporin:
Pharmaceutical Emulsions and Suspensions, (Eds: Nielloud F,
An updated review of the pharmacokinetic properties, clinical
Martimestres G), Marcel Dekker, Inc. N e w York, 2000, s.19-72.
efficacy and tolerability of a microemulsion-based formulation

20- Im-Emsap W, Siepmann J,"Disperse systems" Modern Pharma- (Neoral) in organ transplantation", Drugs, 61,1957-2016,2001.

ceutics, (Ed:G.S Banker, C.T Rhodes), Marcel Dekker Inc., New

York, 2002. s.237-285, 35- Kim CK,Ryuu SA, Park KM, Lm SJ,Hwang SJ, "Preparation and
physicochemical characterization of phase inverted water/oil

21. Eccleston G M "Emulsions and microemulsions" Encyclopedia of microemulsion containing cyclosporin A" IntJ.Pharm., 147,131-

pharmaceutical Technology, Sec. Ed. Vol.2 (Eds: Swarbrickj, Boy- 134,1997.

Ian JC) Marcel Dekker, lnc.2002, s.1066-1085

36. Ritschel WA, "Microemulsions for improved peptide absorp-
22. ilek A, Trkylmaz A, elebi N, "Mikroemlsiyonlar:Genel zel- tion from gastrointestinal tract", Meth.Find.Exp.Clin.Pharma-
likleri v e farmastik amala kullanmlar" FABAD J.Pharm.Sci., col.,13,205-220 1991.
27,27-41,2002.

37- Elias AN, G w n u p G,"Oral insulin", Lancet,335,355 1990.

23. Garti N, Aserin A, "Pharmaceutical emulsions, double emulsions
and microemulsions", Microencapsulation Methods and Indus- 38- ilek A, elebi N,TrnakszF, Tay A, "A lecithin-based microemul-
trial Applications, Ed:S Benita, Marcel Dekker Inc., New York, sion of rh-insulin with aprotinin for oral administration: investi-
1996 s.411-534. gation of hypoglycemic effects in non-diabetic and STZ-indu-
ced diabetic rats", Int. J. Pharm. 295,176-185, 2005,
24. Bagwe RP, Kanicky JR, Pala BJ, Patanjali PK, Shah DO,"Improved
drug delivery using microemulsions: Rationalejecent prog-
39. elebi N,Trkylmaz A, Gnl B, zouf,C, "Effects of epider-
ress, and new horizons". Crit.Rev.Ther.Drug Carr.Syst 18, 77-
mal growth factor microemulsion formulation on the healing
140.2001.
of stress-induced gastric ulcers in rats" J.Control.Rel., 83,197-
210,2002.
25. Tenjarla S, "Microemulsions: An overview and pharmaceutical
applications", Crit.Rev.Ther.Drug Carr.Syst.,16,461-521,1999.
40. Yetkin G, elebi N, zer , Gnl B, zoul C,"The healing effect

of TGF-a on gastric ulcer induced by acetylsalicylic acid in rats"

26- Pouton C.W,"Self-emulsifying drug delivery systems: Assess-
IntJ.Pharm.,277,163-172,2004.
ment of the efficiency of emlsification" IntJ.Pharm., 27,335-
348,1985.
41. Linn EE, "Microemulsion for intradermal delivery of cetyl alco-

27- Craig DQM, Patel M.J,Ashford M, "Administration of emulsions hol and octyl dimethyl PABA", Drug Dev.lnd.Pharm., 16,899-920,

to the gastrointestinal tract", Pharmaceutical Emulsions and 1990.

Suspensions, (Eds: Nielloud F, Martimestres G), Marcel Dekker,

Inc. New York, 2000, s.323-360. 42. Schmalfup U, Neubert R, Wohlrab W , "Modification of drug pe-
netration into human skin using microemulsions", J.Control.

28- Attwood D/'Microemulsions", Colloidal Drug carrier Systems", Rel.,46,279-285,1997.

(Ed J Kreuter), Marcel Dekker Inc. New York, 1994, s.31 -71.

43. CorswantC.Von,Thoren P,Engstrom S/'Triglyceride-based micro-
emulsion from intravenous administration of sparingly soluble
subtances, J.Pharm.Sci.,87,200-208,1989.
44. Park KM,Kim CK,"Preparation and evaluation of flurbip-
rofen-loaded microemulsions for parenteral delivery, Int.
J.Pharm.,181,173-179,1999.
45. Habe A, KeipertS, "Development and characterization of micro-
emulsions for ocular application" Eur.J.Pharm.Biopharm,43,l 79-
183,1997.
46. Pate! N,Marlow M, Lawrence MJ,"Microemulsion for aerosol de-
livery" J.Pharm.Pharmacol.,51 suppl.,321,1999.
47. Yazan Y, "Emlsiyon Sistemler" Kontroll Salm Sistemler, (Ed:
A Grsoy), Kontroll Salm Sistemleri Dernei Yayn No 1,Elma
Bilgisayar Basm ve Ambalaj San.Tic.Ltd.ti, stanbul, 2002, s.133-
150.
48. Ollivon M,Potier-Gumery L,"Yield value measurements and sta-
bility evaluation tests for multiple emulsion quality control"
Multiple Emulsions: Structure, Properties and Application, (Ed:
SS David, Editions de Sante), Paris, s.195-222 1998.
49. Tadros TF,"Future developments in cosmetic formulations", int.
J.Cosm.Sci,14,93-111,1992.
50. Raynal S, Grossiord JL,Seiller M,Clausse D, "A topical W/O/W mul-
tiple emulsion containing several active substances: Formulati-
on, characterization and study of release" J.Control.ReS.,26,129-
140,1993.
51. Mishra B, Pandit JK,"Multipie water-oil-water emulsions as
prolonged release formulations of pentazocine" J.Control.
Rel.,14,53- 60,1990.
52. Soytrk BF, Tarmc N,"oklu emlsiyonlar ve kozmetiklerde kul- 65. Cournarie F, Savelii MP, Rosilio V, Bretez F, Vauthier C, Grossiord
lanm", FABAD J. Pharm.Sci., 25,11-20,2000.
53. Hameyer PJenni KR, "Emulsifers for multiple emulsions"Cosme-
tic and Toiletries,! 11,39-48,1996.
54. Florence AT, Whitehill D,"The Formulation and stability of mul-
tiple emulsions" lnt.J.Pharm.,11,277- 308,1982.
Emlsiyonlar 299
55. Yazan Y, Seiller M, Arlan K, Grossiord JL,"PVP in multiple emulsi-
on" Cosmetic and Toiletries,! 10,53- 56,1995.
56. Oza KP, Frank SG,"Multiple emulsions stabilized by colloidal mic-
rocrystalline cellulose" J.Disper.Sci.Tech., 10,163-185,1989.
57. Davis SS, Ilium L,Walker IM, "The in vivo evaluation of emul-
sions formulations administration intramusculary", Int.
J.Pharm.,38,133-137,1987.
58. Garti N,Magdasst S, Whitehili D,"Transfer phenomena across the
oil phase in water-oil-water multiple emulsions evaluated by
Coulter Counter", J.Coll. Inter. Sci.,104,587-591,1985.
59. zer , Balolu E, Ertan G, Muguet V,Yazan Y, "The effect of the
type and concentration of the lipophilic surfactant on the sta-
bility and release kinetics of the w/o/w multiple emulsions", Int.
J.Cosmetic Sci.,22,459-470,2000.
60. Seiller M, Grossiord JL, Silva-Cunha A, "Obtaining multip-
le emulsions", Multiple Emulsions: Structure, Properties and
Application,Ed: SS Davis, Editions de Sante,Paris, 1998 P.57-80.
61. Matsumoto S, Kang WW,"Formation and applications of multip-
le emulsions", J.Disper.Sci.Tech., 10,455-482,1982.
62. Madgassi S, Garti N., "Multiple emulsions" Novel Cosmetic Deli-
very Systems, (Eds. Madgassi S, Touitou E.), Marcel Dekker, Inc.
New York on Basel, 1999, s.145-167
63. Yazan Y., Seiller M., Puisieux F, "Multiple emulsions", Boll.Chim.
Farmacutico, 132,187-195,1993.
64. Doru ST, al S, ner F,"Oral multiple w/o/w emulsion formu-
lation of a peptide salman calcitonin: in vitro - in vivo evulation"
J. Clin. Pharm. Ther., 25,435-443,2000.
JL, Seilier M, "Insulin-loaded w/o/w multiple emulsions: compa-
rison of the performances of systems prepared with medium-
chain-triglycerides and fish oil "EurJ.Pharm. Biopharm., 58,477-
482,2004
66. Trnaksz F, Kalsn , "A topical w/o/w multiple emulsions pre-
pared with tetronic 908 as a hydrophilic surfactant: Formulati-
on, characterization and release study" J. Pharm.Pharmaceut.
Sci(www.cspsCanada.org)8,299-315,2005.