Metabolismo de los Lpidos

y las Lipoprotenas
Dr. Fernando D. Brites
Bioqumico. Doctor de la UBA. Profesor Adjunto Regular a cargo de la Ctedra Labora-
torio Avanzado en Clnica, Facultad de Farmacia y Bioqumica, UBA. Investigador Adjunto
de CONICET.

Dr. Leonardo A. Gmez Rosso

Bioqumico. Jefe de Trabajos Prcticos Regular de la Ctedra Laboratorio Avanzado en
Bioqumica Clnica, Farmacia y Bioqumica, UBA. Becario CONICET tipo II.

Dr. Toms Meroo

Bioqumico. Ayudante de 1 de la Ctedra Anlisis Clnicos I, Facultad de Farmacia y
Bioqumica, UBA.
Laboratorio de Lpidos y Lipoprotenas. Departamento de Bioqumica Clnica. Instituto
de Fisiopatologa y Clnica. Facultad de Farmacia y Bioqumica. UBA. CONICET.
127

Objetivos
Clasificar las lipoprotenas.
Conocer las caractersticas de las principales lipoprotenas.
Interpretar el metabolismo de las lipoprotenas conociendo las enzimas, protenas trans-
portadoras y receptores que intervienen en el mismo.
Integrar el metabolismo lipoproteico por medio de la descripcin de los ciclos exgeno
y endgeno.

Contenidos
Generalidades sobre los lpidos y las lipoprotenas. Clasificacin
Caractersticas de las principales lipoprotenas
Enzimas que intervienen en el metabolismo lipoproteico
Protenas transportadoras de lpidos
Integracin del metabolismo de las lipoprotenas
 Organizacin

128
Introduccin: Generalidades sobre los lpidos y las lipoprotenas
Los lpidos, por su carcter hidrofbico, no se encuentran circulando libres en el plasma, sino que
se unen a protenas, conformando complejos macromoleculares solubles denominados
lipoprotenas. Las lipoprotenas transportan todos los lpidos que circulan en el plasma: colesterol
libre y esterificado, triglicridos y fosfolpidos. Slo una pequea proporcin de los cidos grasos
forman parte de las lipoprotenas, ya que la mayora de ellos circulan unidos a la albmina. Los
lpidos no polares, como el colesterol esterificado y los triglicridos, conforman el ncleo
hidrofbico de la estructura lipoproteica, mientras que la superficie hidroflica est compuesta
por grupos lipdicos ms polares, como el colesterol libre y los fosfolpidos, ambos intercalados
con molculas proteicas, lo cual permite la solubilidad de los complejos.

La fraccin proteica de las lipoprotenas est integrada por diferentes polipptidos especficos
denominados apoprotenas, que se designan con las letras: A-I, A-II, A-IV, A-V, B48 B100 C-I, C-
II, C-III, D, E, etc. En un comienzo, se consideraba que las nicas funciones de las apoprotenas se
relacionaban con la conformacin de la estructura de las lipoprotenas y el transporte de los
lpidos. Posteriormente, se comprob que las apoprotenas intervenan activamente en el meta-
bolismo de las lipoprotenas.

Asociadas a las lipoprotenas existen, adems, enzimas y protenas transportadoras de lpidos,

que intervienen en su transformacin a lo largo del metabolismo lipdico y en el cumplimiento
de sus diferentes actividades fisiolgicas.

La nomenclatura ms utilizada para las lipoprotenas se basa en la separacin por

ultracentrifugacin a diferentes densidades, caractersticas para cada familia lipoproteica.
Las variaciones en la densidad de estas partculas estn determinadas por su composicin
relativa en lpidos y protenas. Las lipoprotenas tambin pueden separarse por sus diferencias
de tamao, movilidad electrofortica y composicin apoproteica. Las principales lipoprotenas
son: quilomicrones, lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), lipoprotenas de densidad
intermedia (IDL), lipoprotenas de baja densidad (LDL), lipoprotena a [Lp(a)] y lipoprotenas de
alta densidad (HDL). A su vez, cada una de estas familias lipoproteicas son heterogneas y se 129
componen de distintas subfracciones que surgen por diferencias en su tamao y composicin,
las cuales poseen diferentes roles con respecto a la aterognesis.

a) Clasificacin de las lipoprotenas segn la densidad

Las lipoprotenas se diferencian entre s por exhibir distintas proporciones de lpidos y apoprotenas,
lo cual les confiere distinta densidad de flotacin. En la figura 1 se observan las principales
lipoprotenas con su composicin qumica.

Tradicionalmente, esta clasificacin ha sido la ms empleada. El mtodo de ultracentrifugacin

permite entonces separar a las lipoprotenas segn su densidad hidratada. Las densidades de
flotacin correspondientes a cada fraccin lipoproteica se observan en la tabla 1.

Entre las lipoprotenas antes mencionadas, se incluye a la Lp(a), aunque su nombre responde a la
clasificacin segn el contenido apolipoproteico. Las lipoprotenas ms ricas en la fraccin lipdica
son las menos densas, mientras que aquellas con mayor proporcin de apoprotenas son las ms
densas. A su vez, el tamao de las lipoprotenas vara inversamente con la densidad de flotacin.

b) Clasificacin de las lipoprotenas segn la movilidad electrofortica

Las diferencias en la composicin lipdica y apoproteica confieren a las lipoprotenas distinta
carga elctrica, lo cual permite su separacin por electroforesis (Figura 2). El soporte de eleccin
para la separacin de las principales fracciones lipoproteicas es el gel de agarosa. Los quilomicrones,
debido a su elevado tamao, no migran y permanecen en el punto de siembra. Las VLDL migran
en posicin de 2 globulinas (pre). Las IDL y LDL se ubican en posicin de globulinas. No
obstante, en un individuo normolipmico, la contribucin principal a esta banda est dada por la
LDL. Por su lado, la mayor parte de las HDL migra en posicin de 1 globulinas, pero como se ver
ms adelante, existen subfracciones de HDL con movilidad pre. La Lp(a) se encuentra entre las
posiciones pre y . Esta lipoprotena recibe tambin el nombre de pre sumergida, dado que su
densidad es mayor que la correspondiente a la VLDL (pre), y para que la misma pueda ser
visualizada en una electroforesis en gel de agarosa, su concentracin debe estar elevada.
 FIGURA 1
COMPOSICIN QUMICA PORCENTUAL DE LAS PRINCIPALES LIPOPROTENAS

130

Referencias: VLDL, Lipoprotena de muy baja densidad; IDL, Lipoprotena de densidad inter-
media; LDL, Lipoprotena de baja densidad; Lp(a), Lipoprotena con apo (a); HDL, Lipoprotena
de alta densidad; TG, Triglicridos; FL, Fosfolpidos; P, Protenas; CL, Colesterol libre; CE,
Colesterol esterificado.

Actividades
1. Ordene las diferentes lipoprotenas de acuerdo a su mayor a menor contenido proporcional
en triglicridos

I. Lpa
II. VLDL
III. HDL
IV. IDL
 V. LDL
VI. Quilomicrones
a) VI- IV- III-V-II
b) V- III- I- IV- II- VI
c) III- V- IV-VI- I
d) VI- II- IV- III- V- I
e) III- V- I- II- VI

2. Cul es la lipoprotena ms rica en colesterol (tanto libre como esterificado)?

a) Lpa
b) VLDL
c) HDL
d) IDL
e) LDL
f) Quilomicrones

TABLA 1
CARACTERSTICAS PRINCIPALES DE LAS LIPOPROTENAS

Peso
Densidad Movilidad Tamao Lpido Apoliprotenas
Lipoprotena molecular
(g/ml) electrofortica (106 Da) (nm) mayoritario principales *

B48,A-I, A-II,
Quilomicrn <0,95 Origen >150 100-1000 TG A-IV, A-V, C-I,
C-II, C-III, E*

5-130 B100, A-V, C-I,

VLDL 0,95-1,006 pre- (2) 30-100 TG
C-II, C-III, E
131
IDL 1,006-1,019 4 25-30 TG / COL B100, E

LDL 1,019-1,063 3 20 COL B100

A-I, A-II, A-IV,

HDL 1,063-1,210 (1) 0,3 8-12 FL A-V, C-I, C-II,
C-III, E

Lp(a) 1,055-1,120 pre-1 5,5 25 COL (a),B100

TG, Triglicridos; COL, Colesterol; FL, Fosfolpidos.

* La composicin apoproteica vara segn el grado de maduracin de la lipoprotena y de la subespecie especfica.

c) Clasificacin de las lipoprotenas segn el tamao

El tamao de las lipoprotenas vara en sentido inverso a la densidad. De esta manera, los
quilomicrones constituyen las partculas ms grandes y las HDL representan las lipoprotenas
ms chicas. La electroforesis en geles reticulados, en los cuales el tamao del poro disminuye a
partir del sitio de siembra, permite separar las lipoprotenas de acuerdo al tamao de las mis-
mas. De manera similar, el aislamiento de las distintas subfraccciones lipoproteicas requiere en
general de geles de poliacrilamida en gradiente de concentracin.

d) Clasificacin de las lipoprotenas segn el contenido apolipoproteico

Las clasificaciones precedentes consideran nicamente las propiedades fsicas de las lipoprotenas
como criterio de distincin. Existe la posibilidad de emplear tambin la nomenclatura que define
a las lipoprotenas segn su composicin apolipoproteica. En esta clasificacin se destaca la
presencia de las diferentes apolipoprotenas, las cuales representan la parte biolgicamente ms
activa de las lipoprotenas (Tabla 2). De hecho, las apolipoprotenas cumplen un rol estructural,
 actan como cofactores enzimticos y adems posibilitan el reconocimiento de las lipoprotenas
por receptores especficos.

Las apoprotenas ms estudiadas en relacin con la enfermedad cardiovascular son las

apoprotenas A-I, principal constituyente proteico de las HDL y la apoprotena B100. Esta ltima
es prcticamente toda la apoprotena de las LDL y es uno de los mejores marcadores de riesgo
aterognico.

Adems de la apo B100, existe otra apo B, denominada apo B48, de sntesis intestinal, que compo-
ne a los quilomicrones. El peso molecular de la apo B48 es de 265 kDa, mientras que el de la apo
B100 es de 550 kDa. La sntesis de apo B est regulada por splicing alternativo. En el intestino,
existe un codn de terminacin que determina la formacin de la apo B48, de menor peso molecular
que la apo B100 sintetizada en el hgado a partir del mismo gen.

FIGURA 2
MIGRACIN ELECTROFORTICA DE LAS LIPOPROTENAS SOBRE GEL DE AGAROSA

132

Es importante destacar que, mediante el extenso desarrollo de las tcnicas inmunolgicas, se ha

demostrado que cada clase de lipoprotenas, separadas por ultracentrifugacin, encubre una
mezcla heterognea de partculas de igual densidad pero distinta composicin apolipoproteica.

Empleando este criterio que se debe a Petar Alaupovic, se pueden distinguir dos tipos de part-
culas lipoproteicas: las simples, con una nica apolipoprotena, y las complejas, con dos
apolipoprotenas por lo menos. Segn esta nomenclatura, las partculas lipoproteicas deben ser
designadas nombrando a todas las apolipoprotenas contenidas. A continuacin se muestran
ejemplos de diferentes partculas lipoproteicas: LpA-I, LpA-I:C-III:E, LpA-I:A-II, LpB, LpB:E, LpB:C-
III, LpB:C-III:E, LpB:C-I:C-II:C-III:E, etc.

Si bien este mtodo de clasificacin de las lipoprotenas proporciona importante informacin,

en ciertos casos, su utilizacin puede resultar compleja. Por este motivo, se suele simplificar la
designacin de las lipoprotenas, nombrando solamente a las apoprotenas mayoritarias. De esta
manera, surgen dos grandes familias de partculas lipoproteicas: aquellas que contienen apo A,
LpA, y las que contienen apo B, LpB.

Distintos trabajos han sugerido que la utilizacin del concepto de partculas lipoproteicas per-
mite avanzar en el conocimiento del metabolismo de las lipoprotenas, as como en la prediccin
del riesgo de padecer enfermedad cardiovascular aterosclertica.

La partcula Lp(a) es en efecto una partcula de tipo LpB:(a). La diferencia entre esta partcula
lipoproteica y las restantes es que en este caso la unin entre la apo B100 y la apo (a) es de tipo
covalente.
 TABLA 2
CARACTERSTICAS DE LAS PRINCIPALES APOLIPROTEINAS

Lipoprotena Masa Concentracin

Apoprotenas principal Origen (kDa) (g/L) Funcin

A-I HDL Hgado 28,5 0,80-1,50 -Interviene en la estructura

Intestino -Activa la LCAT
-Se une al receptor de HDL
-Estimula el transporte
inverso del colesterol

A-II HDL Hgado 17 0,30-0,60 -Interviene en la estructura

-Modula la actividad de la
LCAT

A-IV Quilomicrn Intestino 46 0,10-0,30 -Activa la LCAT

HDL -Estimula el transporte
inverso del colesterol

A-V Quilomicrn, Hgado 39 1,5.10-8 -Facilita la interaccin del

VLDL, HDL quilomicrn y de la VLDL con
la LPL
-Favorece la captacin
heptica de remanentes

B100 VLDL, IDL Hgado 550 0,60-1,20 -Interviene en la estructura

LDL, Lp(a) -Se une al receptor B:E

B48 Quilomicrn Intestino 265 <0,05 -Interviene en la estructura

C-I Quilomicrn Hgado 6,5 0,05-0,08 -Activa la LCAT

HDL -Inhibe la captacin heptica 133
de las lipoprotenas ricas
en triglicridos y sus
remanentes

C-II Quilomicrn Hgado 8,8 0,03-0,07 -Activa la LPL

VLDL -Inhibe la captacin heptica
HDL de las lipoprotenas ricas
en triglicridos y sus
remanentes

C-III Quilomicrn Hgado 8,9 0,02-0,06 -Inhibe la LPL

VLDL -Inhibe la captacin heptica
HDL de las lipoprotenas ricas
en triglicridos y sus
remanentes
-Regula la unin de las
lipoprotenas al receptor B:E

E Quilomicrn Ubicuo 34 0,01-0,06 -Se une a receptores B:E y E

VLDL, IDL -Estimula el transporte
HDL inverso del colesterol

(a) Lp(a) Hgado 300-700 0-1,20 -Interacciona con el sistema

fibrinoltico

Referencias: VLDL, Lipoprotena de muy baja densidad; IDL, Lipoprotena de densidad intermedia; LDL, Lipoprotena
de baja densidad; HDL, Lipoprotena de alta densidad; VHDL, Lipoprotena de muy alta densidad; Lp, partcula
lipoproteica; LCAT, Lecitina: colesterol aciltransferasa; LPL, lipoprotena lipasa.
 Caractersticas de las principales lipoprotenas
a) Quilomicrones
Se sintetizan en el intestino con la funcin de transportar los lpidos dietarios hacia el hgado.
Son las lipoprotenas ms grandes, con un dimetro superior a los 100 nm. En la
ultracentrifugacin, flotan a una densidad menor de 0,95 g/ml. En la electroforesis en gel de
agarosa, permanecen en el origen. El 90 por ciento de su contenido son triglicridos dietarios, el
resto colesterol y fosfolpidos. El contenido apoproteico del quilomicrn naciente o recin sinte-
tizado consiste en apo B-48, A-I, A-II, A-IV y A-V. Ya en la circulacin, el quilomicrn recibe apo
C-I, C-II, C-III y E de las HDL, y pierde parte de las apo A. En ausencia de apo B48, la sntesis de
quilomicrones no se produce, generndose el sndrome de malabsorcin conocido como
abetalipoproteinemia.

En condiciones normales no persisten quilomicrones en el plasma despus de un ayuno de 12

horas.

b) Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL)

Son sintetizadas y secretadas por el hgado. Tienen un dimetro variable de 30 a 100 nm. Por
ultracentrifugacin, pueden separarse en el rango de densidades de 0,95 a 1,006 g/ml y en la
electroforesis tienen movilidad de pre-beta o alfa-2-globulinas.

La porcin lipdica de estas lipoprotenas contiene 60 % de triglicridos, 20 % de colesterol y el

resto son fosfolpidos. Sus constituyentes apoproteicos son la apo B100, A-V, C-I, C-II, C-III y E.
Cabe destacar que existe un solo mol de apo B100 por mol de VLDL.

La VLDL tiene la funcin de transportar los triglicridos de sntesis endgena, que son secretados
a la circulacin, impidiendo as la esteatosis heptica, adems de redistribuir cidos grasos a
diferentes tejidos que los requieran.
134
c) Lipoprotenas de densidad intermedia (IDL)
Son el producto del catabolismo parcial de las VLDL. Estas lipoprotenas son ms pequeas que
sus precursoras (25 a 30 nm), tienen una densidad comprendida entre 1,006 y 1,019 g/ml y su
movilidad electrofortica coincide con las beta globulinas. Las IDL tienen aproximadamente
igual proporcin de colesterol y triglicridos. Su contenido apoproteico consiste en apo B100 y E.

Por cada molcula de VLDL que se degrada, se produce una de IDL. Existe una transferencia
total de la apo B100 de la VLDL a la IDL, mientras que se van perdiendo las apoprotenas C y en
menor grado la E, a la vez que se hidrolizan los triglicridos por accin enzimtica. En estado
postprandial aumenta progresivamente la concentracin de la IDL en el plasma, alcanzando
su pico mximo a las seis horas despus de la ingesta.

La IDL contina perdiendo sus triglicridos por accin enzimtica y su apo E hasta convertirse
finalmente en LDL.

d) Lipoprotenas de baja densidad (LDL)

La degradacin final de la IDL en el plasma, origina una lipoprotena ms pequea (aproximada-
mente 20 nm), muy rica en colesterol esterificado, con un contenido apoproteico exclusivo de
apo B100 proveniente de la IDL que es su precursora. Estas lipoprotenas flotan en un rango de
densidades de 1,019 a 1,063 g/ml y poseen una movilidad electrofortica de beta globulinas.

Las LDL distribuyen colesterol a los tejidos que lo requieren, para la reposicin de sus componen-
tes de membranas celulares o para la sntesis de hormonas esteroideas, y, en condiciones norma-
les, conducen parte del exceso de colesterol de regreso al hgado. Cabe destacar la participacin
de esta lipoprotena en la regulacin de la biosntesis del colesterol a travs de su unin a
receptores especficos, como se ver ms adelante.
 Las LDL pueden presentar modificaciones de origen gentico o como consecuencia de altera-
ciones del medio. Estas lipoprotenas modificadas poseen mayor capacidad aterognica que
las nativas.

e) Lipoprotenas de alta densidad (HDL)

Por ultracentrifugacin, se pueden separar en el rango de densidades de 1,063 a 1,210 g/ml.
Migran con movilidad de alfa-1-globulinas en la electroforesis y tienen un dimetro de 8 a 12
nm. Prcticamente, el 50 % de la partcula son apoprotenas, las principales son A-I y A-II,
aunque tambin pueden transportar apo A-V, C-I, C-II, C-III y algunas HDL tambin apo E.
Alrededor del 20 % es colesterol, casi el 60 % son fosfolpidos y el resto son escasos triglicridos.

La funcin de las HDL es vehiculizar el colesterol, desde los tejidos perifricos hacia el hgado,
para su reciclaje o catabolismo a cidos biliares. Este proceso de denomina transporte inverso
del colesterol.

Las lipoprotenas de alta densidad tienen diferentes orgenes: pueden provenir de la sntesis
heptica, intestinal o resultar del catabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos
(Quilomicrones y/o VLDL) en la circulacin plasmtica. Las HDL recin sintetizadas o nacientes
son discoidales y se las conoce como pre-beta HDL, denominacin que surge de la electroforesis
bidimensional utilizada para su deteccin. Estas partculas nacientes migran en posicin pre-,
mientras que el resto de las HDL migran en posicin . Las pre- HDL estn constitudas por apo
A-I, fosfolpidos y colesterol libre. En el plasma estas partculas maduran adquiriendo forma
esfrica (HDL3 y HDL2).

Pueden distinguirse por lo menos dos subfracciones de HDL: HDL2 y HDL3 que varan en su
densidad, tamao y composicin. Las HDL2 (d= 1,063 a 1,120 g/ml) tienen mayor peso molecular
y son ms ricas en fosfolpidos y colesterol que las HDL3 (d= 1,120 a 1,210 g/ml). El nivel de la
HDL2 est influenciado por variables fisiolgicas como las hormonas sexuales, insulina, ejercicio
fsico y dieta, a diferencia de la HDL3 cuyo nivel depende directamente de la sntesis y secrecin
heptica o intestinal. 135

Existe otra subfraccin menos densa y ms rica en colesterol denominada HDL1 o HDLc o
apoE-HDL, dado que es la fraccin de HDL que contiene apo E. Su formacin es inducida por
dietas ricas en colesterol y grasas saturadas y respondera a una mayor necesidad de conducir
el exceso de colesterol hacia el hgado.

Actividades
3. El nivel de las partculas de colesterol HDL3 depende de:

a) Hormonas sexuales
b) Insulina
c) Ejercicio fsico
d) Dieta
e) Sntesis y secrecin heptica o intestinal

Enzimas que intervienen en el metabolismo lipoproteico

Estas son la lipoprotena lipasa (LPL), lipasa heptica o triglicrido-hidrolasa heptica (LH) y la
lecitina:colesterol acil transferasa (LCAT).

a) Lipoprotena lipasa (EC 3.1.1.34)

Es la enzima responsable de la hidrlisis de los triglicridos de los quilomicrones y de las VLDL,
produciendo as quilomicrones remanentes e IDL, respectivamente. Acta entonces como
triglicrido-hidrolasa y, adems, puede comportarse como fosfolipasa.
 Esta enzima se localiza en la superficie de las clulas endoteliales de los capilares del tejido
adiposo y muscular esqueltico y cardaco. Se encuentra unida al heparn sulfato del endotelio
del cual puede liberarse por la inyeccin de heparina. En el plasma post-heparnico, puede deter-
minarse la actividad total de la LPL proveniente de diferentes tejidos teniendo la precaucin de
inhibir la lipasa heptica, que tambin se libera por accin de la heparina. Es activada por apo C-
II e inhibida por apo C-III. La deficiencia congnita de apo C-II produce hiperquilomicronemia y
aumento de VLDL, lo que prueba la inactividad de la enzima. Adicionalmente, su actividad se ve
influenciada por factores que interaccionan con el heparn sulfato como la apo A-V, la cual
acerca las lipoprotenas sustrato a la enzima.

Cabe destacar la importancia de los diversos orgenes de la LPL en relacin con su actividad
biolgica. Si bien las enzimas provenientes de diferentes fuentes son inhibidas por los mismos
anticuerpos anti-LPL, su actividad no es regulada de la misma manera por ciertas hormonas, en
especial la insulina. Estudios in vivo e in vitro demuestran una correlacin positiva entre la
actividad de la LPL del tejido adiposo y la insulinemia. Por otro lado, la insulina transforma la
forma inactiva de pro-LPL en LPL activa y aumenta la secrecin de la enzima a sus sitios de
accin en el endotelio capilar del tejido adiposo. En cambio, la LPL del msculo cardaco y
esqueltico no es regulada por la insulina.

Actividades
4. Marque en qu tejido la LPL es regulada por la insulina

a) Msculo cardaco
b) Msculo esqueltico
c) Endotelio capilar del tejido adiposo
d) Clula endotelial heptica
e) Clula alfa pancretica

136
b) Lipasa heptica (EC 3.1.1.3)
Acta a continuacin de la LPL hidrolizando los triglicridos de las IDL. Tambin tiene actividad
fosfolipasa. Esta enzima se sintetiza en las clulas parenquimatosas del hgado.

Al igual que la LPL, tambin se libera por inyeccin de heparina. En contraste con la LPL, no
requiere apo C-II como activador. La inyeccin de anticuerpos anti-LH produce acumulacin de
IDL en el plasma. Esto prueba la intervencin de la enzima en el catabolismo heptico de la IDL.
La LH, al igual que la LPL, se encuentra bajo regulacin hormonal, principalmente de la insulina.
En la diabetes hipoinsulinmica, la actividad de la LH est disminuida.

Existe tambin una relacin inversa entre el nivel de HDL, en especial la subfraccin de HDL2, y
la actividad de la enzima, lo que sugiere la intervencin de esta lipasa, con actividad fosfolipasa,
en el catabolismo heptico de HDL2.

c) Lipasa endotelial
Es una enzima cuya sntesis ocurre en clulas endoteliales de vasos que irrigan hgado, pulmn,
rin y placenta, aunque no de msculo esqueltico. A diferencia de la LPL y de la LH, esta
enzima posee mayor actividad fosfolipasa que triglicrido-hidrolasa, por lo que se propone que
participa en el metabolismo de las HDL. La sobreexpresin de esta enzima en ratones se asoci
a una disminucin de los niveles del colesterol-HDL (C-HDL) y de la concentracin de apo A-I, el
componente apoproteico mayoritario de las HDL. Asimismo, estudios realizados en humanos
evidenciaron una asociacin entre variantes genticas que disminuyen la actividad de la lipasa
endotelial con altas concentraciones sricas de C-HDL, por lo que actualmente se estudia la
posibilidad de utilizar inhibidores de lipasa endotelial como estrategia teraputica para aumen-
tar los niveles sricos de C-HDL.
 c) Lecitina: colesterol acil transferasa (EC 2.3.1.43)
Es una enzima de sntesis heptica que circula en el plasma. Es la responsable de la esterificacin
del colesterol circulante en el organismo. Acta transfiriendo cidos grasos de la posicin 2 de la
lecitina al colesterol libre, resultando la formacin de lisolecitina y colesterol esterificado.

La LCAT se encuentra en el plasma asociada a las HDL. La apo A-I de estas lipoprotenas es el
activador especfico de la enzima. La apo E tambin activa la LCAT, pero no con tanta eficiencia
como la apo A-I. La diferencia entre apo E y A-I reside en la estructura terciaria de la apo A-I,
que aumenta la afinidad de sta por la enzima. Los cambios en la estructura o en la secuencia de
aminocidos, reducen marcadamente la eficiencia de apo A-I como activador.

En los pacientes con deficiencia de apo A-I est reducida la actividad de la enzima y los niveles
de colesterol esterificado disminuyen un 40 %. Este dficit se compensa, en parte, mediante la
capacidad activadora de la apo E, e incluso de la apo A-IV.

Todo el colesterol esterificado que contienen las HDL, VLDL y LDL se esterifica por accin de la
LCAT. Una vez que acta la enzima esterificando el colesterol libre de las HDL, ste es transferido
a las otras lipoprotenas, por medio de una protena transportadora de colesterol esterificado
(CETP). Se considera que el conjunto LCAT-apo A-I- CETP es el complejo esterificante y de trans-
ferencia del colesterol plasmtico. Este proceso contribuye al transporte inverso del colesterol.

La actividad de la LCAT esterificando el colesterol libre de las HDL es denominada actividad -

LCAT, aunque tambin existira una actividad -LCAT sobre las lipoprotenas con apo B que en
condiciones fisiolgicas es prcticamente despreciable.

Protenas transportadoras de lpidos

Existen protenas no ligadas estructuralmente a las lipoprotenas, pero que intervienen en el
transporte de molculas de lpidos entre una lipoprotena y otra, contribuyendo al remodelamiento
intravascular de las lipoprotenas. Son las protenas transportadoras de colesterol esterificado, 137
triglicridos y fosfolpidos.

a) Protena transportadora de colesterol esterificado (CETP)

La CETP es sintetizada por el hgado y el tejido adiposo. Transporta colesterol esterificado desde
las HDL hacia las lipoprotenas con apo B, as como triglicridos en sentido opuesto. De esta
manera, promueve la acumulacin de steres de colesterol en lipoprotenas que contienen apo
B, las cuales, a su vez, son rpidamente clarificadas contribuyendo as a la remocin heptica de
steres de colesterol. La CETP tambin se relacionara directamente con el proceso aterognico
causando la transferencia de steres de colesterol plasmtico a partculas que depositarn este
colesterol en los tejidos (VLDL pequeas, IDL y LDL). Por otro lado, la CETP posee la capacidad de
intercambiar colesterol esterificado por triglicridos entre las distintas lipoprotenas con apo B
y, entre otras acciones, contribuyen a la formacin de las LDL pequeas y densas, subfraccin de
LDL con elevado potencial aterognico. Las especies con alta actividad de CETP (conejos, huma-
nos, monos) desarrollan aterosclerosis. En cambio los roedores, con baja o nula actividad de
CETP, son ms resistentes al depsito de colesterol en las arterias.

Pacientes con deficiencia de CETP, estudiados como modelo metablico para aclarar la funcin
fisiolgica de esta protena, acumulan partculas de HDL que se enriquecen en colesterol y en
apo E, denominadas HDLc-like .

Actualmente, el modelo de animales transgnicos que sobreexpresan CETP confirman el rol de

CETP antes mencionado.

b) Protena de transferencia de fosfolpidos (PLTP)

La PLTP permite el intercambio de fosfolpidos principalmente entre las VLDL y las HDL y entre
partculas de HDL. Es sintetizada por la placenta, el hgado, el pulmn, el pncreas y el tejido
adiposo y se halla vinculada al metabolismo tanto de las lipoprotenas con apo A como al de las
 lipoprotenas con apo B. En las lipoprotenas con apo A, la PLTP participa en el remodelamiento
plasmtico de las HDL de manera tal que HDL3, pequeas, son depletadas de fosfolpidos para
formar partculas pre1-HDL, altamente eficientes en promover el eflujo del colesterol celular,
(ver transporte inverso del colesterol) y, por otro lado, se favorece la aparicin de HDL2, grandes.
Este rol de la PLTP sobre las HDL sugiere un efecto promotor sobre el transporte inverso del
colesterol. Sin embargo, recientemente se demostr que la PLTP posee dos funciones claramente
aterognicas. A la vez que aumentara la produccin de lipoprotenas con apo B por el hgado, al
participar en el ensamblaje de las VLDL nacientes, reduce los niveles de antioxidantes de las
mismas. Por lo tanto, esta ltima funcin de la PLTP explica la asociacin entre mayor riesgo
cardiometablico y la alta actividad de PLTP observado en distintos estudios clnicos.

Si bien los ltimos estudios apoyan el rol proaterognico de la PLTP, si esta enzima favorece o no
el desarrollo de enfermedad aterosclertica an no ha sido completamente dilucidado.

Receptores de lipoprotenas
Los receptores involucrados en el metabolismo lipoproteico son protenas especializadas que
reconocen especficamente una o ms de las apoprotenas que se encuentran en la superficie de
las lipoprotenas. Estos receptores se localizan en las membranas celulares y cumplen un rol
fundamental en el metabolismo lipoproteico. Entre los receptores ms estudiados se encuen-
tran: receptor B:E o LDL, receptor E, y receptores scavenger.

a) Receptor B:E o LDL

El receptor B:E, tambin llamado receptor de LDL, es una glicoprotena transmembrana. Tiene un
peso molecular aproximado de 160 kDa y est constituido por 839 aminocidos. Una vez en la
superficie celular, los receptores B:E se localizan en regiones recubiertas de clatrina cuyo nom-
bre en espaol sera fositas cubiertas. Estos receptores se encuentran en fibroblastos, hepatocitos,
clulas de msculo liso, de corteza adrenal, de ovario y de testculo.
138 El rol metablico de los receptores B:E consiste principalmente en la fijacin de partculas LDL e
IDL, aunque tambin de HDL ricas en colesterol que poseen apo E. Las distintas lipoprotenas se
fijan a este receptor a travs de la apo B100 y de la apo E, siendo la afinidad por esta ltima
considerablemente mayor que por la apo B100.

Una vez que la lipoprotena se ha fijado al receptor, se produce la invaginacin de la membrana

a nivel de las fositas cubiertas, formndose as vesculas de endocitosis. En un primer momen-
to, estas vesculas se hallan recubiertas de clatrina, pero rpidamente los complejos lipoprotena-
receptor aparecen en vesculas irregulares, desprovistas de clatrina llamadas receptosomas. En
esta etapa, los receptores se disocian de las lipoprotenas y son reciclados hacia la membrana
celular. Las lipoprotenas son vehiculizadas hacia estructuras multivesiculares que se fusionarn
con lisosomas. Los constituyentes de las lipoprotenas son degradados por las hidrolasas cidas.
El colesterol esterificado es hidrolizado por una colesterol-esterasa cida y entonces, el pool de
colesterol libre originado regula distintos procesos fundamentales para la homeostasis celular:
a) inhibicin de la 3 hidroxi-3 metil glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa),
enzima clave de la sntesis intracelular de colesterol
b) estimulacin de la acil coenzima A colesterol acil transferasa (ACAT) que promueve la
esterificacin del colesterol libre que se depositar en el citoplasma bajo la forma de
colesterol esterificado
c) inhibicin de la sntesis de ms receptores B:E

b) Receptor E
El receptor E es una glicoprotena transmembrana que tiene un peso molecular de aproximada-
mente 600 kDa y est constituido por 4.526 aminocidos. Se lo encuentra en diversas clulas
animales, excepto en los fibroblastos.
 El rol metablico de los receptores E consiste en la fijacin de los remanentes de quilomicrones,
IDL y tambin de HDL ricas en colesterol que poseen apo E. Las distintas lipoprotenas se fijan
a este receptor a travs de la apo E.

A diferencia del receptor B:E, el receptor E no es regulado por la concentracin intracelular de

colesterol.

c) Receptor scavenger
Los receptores scavenger (SR) son diversas protenas localizadas en la superficie celular. Tradi-
cionalmente, estos receptores han sido involucrados en el reconocimiento de lipoprotenas mo-
dificadas y altamente aterognicas tales como LDL acetiladas, LDL glicosiladas, LDL oxidadas,
entre otras. Su presencia en macrfagos es la base de un modelo de aterognesis altamente
difundido. Segn este modelo, las LDL ingresan a la pared arterial, sufren modificaciones qumi-
cas de su estructura (por ejemplo oxidacin) y son entonces captadas por los receptores scavenger
de los macrfagos. Dado que este proceso no es regulado por la concentracin intracelular de
colesterol, los lpidos se acumulan progresivamente en los macrfagos, los cuales se convierten
as en clulas espumosas.

En los ltimos aos, ha sido posible caracterizar una importante variedad de receptores scavenger
gracias al desarrollo de las tcnicas de clonacin del cDNA. Cada uno de ellos puede tener
diferentes ligandos y, a su vez, un mismo tipo celular es capaz de expresar distintas clases de
receptores scavenger. Los ms estudiados desde la fisiopatologa de la aterosclerosis son el CD36
y el receptor smil-lectina para LDL oxidadas (LOX1). El CD36 se expresa en monocitos, macrfagos,
clulas de msculo liso y plaquetas; mientras que el LOX1 inicialmente fue descripto como un
receptor scavenger especfico de clulas endoteliales, aunque subsecuentemente se identific
tambin en monocitos, macrfagos, clulas de msculo liso y plaquetas. Brevemente, la funcin
de estos receptores consiste en mediar la endocitosis de lipoprotenas aterognicas, particular-
mente las LDL oxidadas.

Por otro lado, Acton y col. identificaron un receptor perteneciente a la familia de receptores 139
scavenger que estara involucrado en el transporte inverso del colesterol. El mismo fue designa-
do como receptor scavenger clase B tipo I (SRBI). Su presencia fue demostrada en hgado y
tejidos esteroidognicos de ratn (glndula adrenal y ovario) y actuara como protena de ancla-
je para las HDL. Una vez producida la fijacin de la lipoprotena al receptor, sta no sera endocitada
sino que habra una captacin selectiva del colesterol esterificado transportado por las HDL. De
esta manera, en el transporte inverso, el colesterol en exceso que es recogido de los tejidos
perifricos por las HDL alcanzara el hgado a travs de este receptor. Adems, el receptor SRBI
estara involucrado en el abastecimiento del colesterol esterificado requerido por los tejidos
esteroidognicos. Posteriormente, se comprob que el receptor SRBI tambin era capaz de me-
diar el eflujo de colesterol libre celular, primer paso del transporte inverso del colesterol.

Por otro lado, se ha atribuido a este grupo de receptores un rol ms general, ya que se los ha
asociado a procesos de defensa, tanto contra material generado externamente (bacterias y vi-
rus) como internamente (material endgeno daado o senescente).

Actividades
5. Cul de los siguientes receptores NO es regulado por la concentracin intracelular de
colesterol?

a) E
b) B:E
c) Scavenger
d) Receptor de LDL
e) a y c son correctas
 6. Las funciones o caractersticas de los receptores son (marque la que corresponda)

Receptores
B:E E Scavenger
Presentes en fibroplastos, hepatocitos, clulas de mscu-
lo liso, de cortesa adrenal, de testculo y de ovario.
Es una glicoprotena transmembrana
Se lo encuentra en diversas clulas animales, excepto en
los fibroplastos
Han sido involucradas en el reconocimiento de
lipoprotenas modificadas y altamente aterognicas
El rol metablico consiste en la fijacin de los remanen-
tes de quilomicrones, IDL y HDL ricas en colesterol que
poseen apo E
Las LDL ingresan a la pared arterial, sufren modificacio-
nes qumicas de su estructura (por ejemplo oxidacin) y
son captadas por los receptores de los macrfagos
Las distintas lipoprotenas se fijan a este receptor a tra-
vs de la apo B100 y de la apo E
Las lipoprotenas son vehiculizadas hacia estructuras
multivesiculares que se fusionarn con lisosomas

Integracin del metabolismo de las lipoprotenas

El metabolismo de las lipoprotenas es frecuentemente dividido en tres rutas metablicas con
140 exclusiva finalidad didctica, ya que in vivo las mismas se encuentran estrechamente vincula-
das. La figura 3 muestra un esquema simplificado del metabolismo lipoproteico.

La protena involucrada en la absorcin intestinal del colesterol dietario fue identificada y deno-
minada Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1). Los fitoesteroles contenidos en algunos alimentos
funcionales actan a este nivel, al igual que la droga hipocolesterolemiante ezetimibe bloquea a
la mencionada protena. Durante la absorcin intestinal, los cidos grasos provenientes de la
hidrlisis de los triglicridos y del colesterol de la dieta, se reesterifican en el retculo endoplsmico
de las clulas de la mucosa, producindose nuevamente triglicridos y colesterol esterificado.

Dentro de los enterocitos, estos lpidos se ensamblan con las apoprotenas B-48, A-I, A-II, A-IV
y A-V, adems de unirse con molculas lipdicas ms polares, como fosfolpidos y colesterol libre.
En dicho ensamble cumple una funcin relevante la protena de transferencia microsomal (MTP).

El quilomicrn naciente es entonces secretado a la circulacin linftica y atraviesa el conducto

torcico para llegar a la circulacin sangunea. En el trayecto, recibe otras apoprotenas como
las C-I, C-II, C-III y E, cedidas por las HDL. Una vez formado el quilomicrn maduro, puede
interaccionar con la enzima LPL en la superficie del endotelio capilar. La LPL hidroliza rpida-
mente los triglicridos a la vez que se desprenden de la estructura del quilomicrn molculas de
colesterol, fosfolpidos y apoprotenas A y C, que son transferidas a la familia de las HDL. Simul-
tneamente, en las HDL, la LCAT esterifica el colesterol con cidos grasos de la lecitina.

De estas acciones enzimticas resulta una partcula ms pequea, llamada quilomicrn rema-
nente. Estos remanentes son pobres en triglicridos, contienen ms colesterol que el quilomicrn,
carecen de apo C, pero son muy ricos en apo E. Por medio de la apo E y debido a que no poseen
apo C, pueden unirse a los receptores hepticos para su internalizacin y degradacin. El
contenido de colesterol de estos remanentes puede ser excretado por va biliar, o incorporarse
a las lipoprotenas de sntesis heptica. En condiciones de ayuno (12 horas) no deberan
existir quilomicrones ni sus remanentes en el plasma de un individuo normal.

El camino metablico explicado es denominado circuito exgeno (Figura 4).

 FIGURA 3
VAS PRINCIPALES DE TRANSPORTE DEL COLESTEROL ENTRE EL HGADO, INTESTINO
Y DEMS TEJIDOS PERIFRICOS

141

Referencias: CL, Colesterol libre; CE, Colesterol esterificado; VLDL, Lipoprotena de muy baja densidad;
IDL, Lipoprotena de densidad intermedia; LDL, Lipoprotena de baja densidad; HDL, Lipoprotena de
alta densidad; pre-HDL, Subfraccin de las HDL con movilidad electrofortica pre; LCAT, lecitina:
colesterol aciltransferasa; CETP, protena transportadora de colesterol esterificado.

Los triglicridos sintetizados en el hgado se secretan en forma de VLDL naciente. En el retculo

endoplsmico rugoso, los ribosomas sintetizan las apoprotenas. Es en el retculo endoplsmico
liso donde se produce el ensamble entre los triglicridos y las apolipoprotenas, incorporndose
tambin fragmentos de membranas del retculo, que aportan fosfolpidos y colesterol a la es-
tructura. En dicho ensamble cumplen una funcin relevante la MTP y la PLTP. Estas VLDL nacien-
tes son secretadas a la circulacin por el aparato de Golgi. En el plasma, las VLDL maduran
adquiriendo ms apo C-II procedente de las HDL. De esta forma, resultan un buen sustrato para
la accin de la LPL. Esta enzima hidroliza los triglicridos, produciendo tambin remanentes de
VLDL denominados IDL y a semejanza del catabolismo de los quilomicrones, se desprenden lpdos
y apoprotenas que se incorporan a la fraccin de HDL.

Estas IDL carecen de apo C, pero conservan la apo E y B necesarias para ligarse a los receptores
E y B:E e internalizarse para su degradacin. Sin embargo, ste es el camino minoritario ya que
el 85 % de las VLDL no son tomadas por las clulas hepticas, sino que continan su degradacin
por acciones enzimticas sucesivas, resultando as la formacin de diferentes poblaciones de
lipoprotenas intermedias. La LPL deja de actuar cuando su sustrato ha sido depletado de su apo
C-II. A su vez, la LH comienza a actuar cuando esas lipoprotenas perdieron toda su apo C. Esta
enzima completa la hidrlisis de triglicridos, produciendo finalmente LDL.

Mientras que la VLDL se cataboliza en pocas horas (4 a 8 horas), la LDL lo hace a lo largo de
dos a tres das.
 FIGURA 4
ESQUEMA DEL CIRCUITO EXGENO

Referencias: HDL, lipoprotena de alta densidad; Apo, apoprotena; LPL, lipoprotena lipasa; LRP, pro-
tena relacionada al receptor de LDL.
142

La LDL distribuye el colesterol a los tejidos, por la va de los receptores celulares B:E, ubicados en
las fositas cubiertas de las membranas. Estas se invaginan formando vesculas endocticas que
transportan la LDL hacia los lisosomas. Las enzimas hidrolticas degradan la apo B a aminocidos.
El colesterol esterificado se hidroliza por accin de una lipasa cida: la colesterol-ester-hidrolasa,
que acta a pH 4. Ese colesterol as liberado puede ser utilizado por la clula, pero principalmen-
te cumple con las tres funciones regulatorias mencionadas anteriormente.

Estas acciones regulatorias previenen la sobrecarga de colesterol en las clulas. Para poder
salir de la clula, el colesterol esterificado se hidroliza por una colesterol-ster-hidrolasa, que
acta a pH 7. Durante una dieta normal, ms de la mitad de la LDL se cataboliza en el hgado.

El camino metablico explicado es denominado circuito endgeno (Figura 5).

El transporte inverso del colesterol constituye el proceso en el cual el colesterol excedente de los
tejidos perifricos se transporta hacia el hgado. Las HDL son las lipoprotenas encargadas de
llevar a cabo esta va antiaterognica. Estas lipoprotenas acarrean el colesterol hacia el hgado
para su posterior reciclaje o eliminacin. El reciclaje se produce mediante la incorporacin de
ese colesterol a las lipoprotenas de sntesis heptica (VLDL), mientras que su eliminacin se
lleva a cabo mediante la sntesis de cidos biliares, que emplean al colesterol como precursor.

Desde un punto de vista fisiolgico, el transporte inverso del colesterol puede dividirse en cuatro
etapas fundamentales. Estas cuatro etapas se suceden en forma consecutiva y se mencionan a
continuacin:

a) Eflujo del colesterol libre desde las clulas perifricas hacia el espacio extracelular
b) Esterificacin del colesterol libre por la enzima LCAT en la circulacin plasmtica
c) Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoprotenas con apo B
circulantes, a cargo de la CETP
d) Depuracin heptica del colesterol esterificado
 F IGURA 5
ESQUEMA DEL CIRCUITO ENDGENO

Circuito Endgeno

Apo-CII, C-III, E de HDL

Endotelio
Receptor
E / LRP
Receptor
LDL / B:E

Receptor
LDL / B:E
C-II, C-III a HDL
Tejidos LH
Perifricos

Referencias: VLDL, lipoprotena de muy baja densidad; IDL, lipoprotena de densidad intermedia; LDL,
lipoprotena de baja densidad; HDL, lipoprotena de alta densidad; Apo, apoprotena; LPL, lipoprotena
lipasa; LRP, protena relacionada al receptor de LDL; LH, lipasa heptica.
143

a) La primera etapa del transporte inverso del colesterol consiste en la salida del colesterol libre
desde las clulas perifricas hacia el espacio extracelular, etapa denominada eflujo de colesterol
celular. Este proceso comienza con la hidrlisis del colesterol esterificado que est almacenado
en el citoplasma celular, accin llevada a cabo por la enzima colesterol ster hidrolasa que acta
a pH 7. Luego, se produce una translocacin del colesterol libre hacia la membrana plasmtica y
posterior pasaje al espacio extracelular.

El colesterol libre es entonces captado por una fraccin naciente de las HDL y considerada el
primer aceptor del colesterol libre. Esta fraccin de forma discoidal, denominada pre1-HDL, es
un componente minoritario de las HDL, aunque relativamente abundante en el lquido intersticial.
Las pre1-HDL provendran de la sntesis heptica, intestinal o incluso se generaran en la circu-
lacin plasmtica. Se ha sugerido que el eflujo de colesterol hacia esta fraccin pre1-HDL
constituye alrededor del 50 % del eflujo total de colesterol. Ms an, se ha sugerido la existen-
cia de partculas precursoras de las pre1-HDL denominadas pre0-HDL, las cuales tendran un
peso molecular de aproximadamente 40 kDa.

Entre los distintos mecanismos propuestos para el eflujo de colesterol celular hacia las pre1-
HDL, se destacan los siguientes:
difusin pasiva
a travs del transportador ATP binding Cassette clase A tipo I (ABCAI) (Figura 6).

No obstante, las partculas de HDL maduras tambin son capaces de seguir induciendo el eflujo
de colesterol celular por difusin simple y por accin del receptor SRBI (Figura 6).

Cuando la pre1-HDL se carga de colesterol libre, se transforma en una partcula de mayor

tamao, denominada pre2-HDL. Las pre2-HDL tambin son partculas discoidales.
 FIGURA 6
ESQUEMA DEL EFLUJO DEL COLESTEROL CELULAR

CL

Referencias: HDL, lipoprotena de alta densidad; CL, colesterol libre; ABCAI, ATP binding cassette
clase A tipo I; SRBI, scavenger receptor clase B tipo I.

b) La segunda etapa del transporte inverso del colesterol consiste en la esterificacin del colesterol
libre, llevada a cabo por la LCAT, enzima que a su vez es activada por la apo A-I.
144
La LCAT forma un complejo con las partculas de HDL, inicialmente con la fraccin pre2-HDL y
as esterifica el colesterol libre presente en su superficie. A dicho complejo se le ha dado el
nombre de pre3-HDL. El colesterol recin esterificado migra hacia el interior de las partculas
lipoproteicas, debido a su carcter altamente hidrofbico. De esta manera, comienza la trans-
formacin de las pre-HDL que pasan de una estructura discoidal a otra esfrica con movilidad
, caracterstica de las partculas de HDL maduras. El aumento progresivo del tamao conduce
primero a la formacin de la fraccin HDL3 y luego a la de HDL2 (Figura 7). Durante la conversin
preHDL HDL3 HDL2, adems se incorporan colesterol libre, fosfolpidos y apoprotenas que
provienen de la liplisis de las lipoprotenas ricas en triglicridos (Quilomicrones y VLDL), ya que
durante la accin de la lipoprotena lipasa se van liberando componentes de superficie a la
circulacin plasmtica. Esta transferencia es cuantitativamente relevante y, por este motivo, la
actividad de la lipoprotena lipasa del tejido adiposo se correlaciona directa y significativamente
con los niveles del colesterol de HDL y, en especial, de HDL2.

c) La tercera etapa del transporte inverso del colesterol comienza con la transferencia del colesterol
esterificado desde las HDL hacia las lipoprotenas con apo B intercambindolo por triglicridos.
Esta accin es llevada a cabo por la CETP. Como consecuencia de este proceso, se origina una
HDL con mayor contenido en triglicridos (Figura 8). Esta HDL modificada es susceptible a la
accin de la lipasa heptica, la cual la convierte en partculas ms pequeas y densas, mientras
que ciertos componentes de la superficie, como la apo A-I y los fosfolpidos, se liberan al medio.
Por lo tanto, existe una relacin inversamente proporcional entre la actividad de la enzima y los
niveles de HDL2. La apo A-I libre, vida por lpidos, se reasocia con los fosfolpidos y se regenera
as la pre1-HDL, constituyendo sta una de las formas de sntesis de la pre1-HDL en el plasma.
 FIGURA 7
REACCIN CATALIZADA POR LA LECITIN-COLESTEROL ACIL TRANSFERASA (LCAT)

Esterificacin del Colesterol Libre

Referencias: HDL, lipoprotena de alta densidad; CL, colesterol libre; FL, fosfolpidos; A-I,
Apoprotena A-I.

145

FIGURA 8
INTERCAMBIO DE COLESTEROL ESTERIFICADO (CE) Y TRIGLICRIDOS (TG) ENTRE LAS
LIPOPROTENAS CON APO A (LP A) Y LAS LIPOPROTENAS CON APO B (LP B) MEDIANTE LA
PROTENA TRANSPORTADORA DE COLESTEROL ESTERIFICADO (CETP)

Trasferencia del Colesterol Esterificado

Referencias: VLDL, lipoprotena de muy baja densidad; IDL, lipoprotena de densidad intermedia;
LDL, lipoprotena de baja densidad; HDL, lipoprotena de alta densidad.
 d) La cuarta etapa del transporte inverso de colesterol es la fase terminal en la cual el colesterol
esterificado es conducido hasta el hgado. Existen distintas vas de llegada del colesterol
esterificado al hgado (Figura 9):
Las lipoprotenas con apo B, aceptoras del colesterol esterificado proveniente de las HDL
conducen al colesterol esterificado hasta el hgado. Esta es considerada una va indirecta.
Las HDL ricas en colesterol esterificado y que contienen apo E tambin pueden ser recono-
cidas por los receptores B:E y E hepticos y ser catabolizadas. En este caso, el ligando para
dicha unin sera la apo E. Esta fraccin, tambin denominada HDL1 o HDLc, se forma
cuando las partculas maduras de HDL toman apo E de otras lipoprotenas como el
quilomicrn y la VLDL. Generalmente, representa una pequea porcin de las HDL totales
(5%) y aumenta considerablemente con dietas ricas en colesterol y/o cidos grasos satura-
dos.
El colesterol esterificado de las HDL puede ser captado directamente por las clulas hep-
ticas, sin necesidad de que estas lipoprotenas sean internalizadas. Esta captacin selectiva
del colesterol esterificado estara mediada por el receptor SRBI. La interaccin entre la
lipoprotena y el receptor se producira a travs de la apo A-I.

FIGURA 9
DEPURACIN HEPTICA DEL COLESTEROL ESTERIFICADO

146

Referencias: IDL, lipoprotena de densidad intermedia; LDL, lipoprotena de baja densidad; HDL,
lipoprotena de alta densidad; TG, Triglicridos; SRBI, scavenger receptor clase B tipo I; RE,
Receptor E; RB:E, Receptor B:E

Mediante su intervencin crucial en el transporte inverso del colesterol, las HDL se constitu-
yen en las lipoprotenas antiaterognicas por excelencia (Figura 10). No obstante, se ha suge-
rido que no todas las partculas de HDL tienen la misma capacidad protectora. De esta mane-
ra, las partculas de HDL que contienen apo A-I sin apo A-II parecen ser ms eficientes en la
promocin del transporte inverso del colesterol que aquellas con apo A-I y apo A-II.
 FIGURA 10
ESQUEMA DEL TRANSPORTE INVERSO DEL COLESTEROL

Referencias: Q, quilomicrn; LRTG, lipoprotenas ricas en triglicridos; VLDL, lipoprotena de muy

baja densidad; IDL, lipoprotena de densidad intermedia; LDL, lipoprotena de baja densidad; HDL,
147
lipoprotena de alta densidad; pre-HDL, subfraccin de las HDL con movilidad electrofortica pre;
LCAT, lecitina:colesterol aciltransferasa; CETP, protena transportadora de colesterol esterificado;
SRBI, scavenger receptor clase B tipo I; ABCAI, transportador ATP binding cassette clase A tipo I; CL,
Colesterol libre; CE, Colesterol esterificado; FL, fosfolpidos; TG, triglicridos.

Actividades
7. Marque en las siguientes premisas cules son verdaderas y cules falsas

a) El circuito exgeno finaliza con la llegada de los lpidos dietarios al hgado

b) El tamao de las lipoprotenas es proporcional a la densidad
c) La lipasa heptica acta antes que la LPL hidrolizando los triglicridos de los QM
d) El rol de los receptores B:E consiste principalmente en la fijacin de partculas LDL e IDL

8. Ordene las etapas del transporte inverso de colesterol

I. Depuracin heptica del colesterol esterificado

II. Eflujo del colesterol desde las clulas perifricas hacia el espacio extracelular
III. Esterificacin del colesterol libre por la LCAT en la circulacin plasmtica
IV. Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoprotenas con apo B
circulantes
a) I-II-III- IV
b) II- I- III- IV
c) III- IV- II- I
d) II- III- IV- I
 9. Marque cual de las siguientes opciones representa una de las vas de llegada de colesterol
esterificado al hgado

a) Difusin pasiva
b) A travs del transportador ATP binding Cassette clase A tipo I
c) Por medio de las lipoprotenas con apo B
d) Todas son correctas

Cabe destacar tambin la funcin de las HDL promoviendo el eflujo de colesterol desde los
macrfagos de la pared arterial, evidenciando as su papel en la regresin de la placa
ateromatosa. A estos fines, los macrfagos sobrecargados en colesterol exhiben un mecanis-
mo adicional de eflujo va el ATP Binding Cassette clase G tipo I (ABCGI), protena que trans-
porta el colesterol celular selectivamente hacia las HDL maduras.

No obstante, el transporte de lpidos hacia el hgado no es la nica funcin protectora de las

HDL, encontrndose tambin:
a) inhibicin de la oxidacin de LDL
b) inhibicin de la sntesis y expresin de molculas de adhesin endoteliales
c) inhibicin de la apoptosis de clulas endoteliales
d) capacidad antiinflamatoria

Actividades
Clave de Respuestas

1. d

2. e

148 3. e

4. c

5. e

6.

Receptores
B:E E Scavenger
Presentes en fibroplastos, hepatocitos, clulas de msculo X
liso, de cortesa adrenal, de testculo y de ovario.
Es una glicoprotena transmembrana X
Se lo encuentra en diversas clulas animales, excepto en
los fibroblastos X

Han sido involucradas en el reconocimiento de lipoprotenas

modificadas y altamente aterognicas X

El rol metablico consiste en la fijacin de los remanentes

de quilomicrones, IDL y HDL ricas en colesterol que poseen X
apo E
Las LDL ingresan a la pared arterial, sufren modificaciones
qumicas de su estructura (por ejemplo oxidacin) y son X
captadas por los receptores de los macrfagos
Las distintas lipoprotenas se fijan a este receptor a travs
de la apo B100 y de la apo E X

Las lipoprotenas son vehiculizadas hacia estructuras

multivesiculares que se fusionarn con lisosomas X
 7.
a) V
b) F. vara en sentido inverso a la densidad
c) F. Acta a continuacin de la LPL hidrolizando los triglicridos de las IDL
d) V

8. d

9. c

Bibliografa
Ballantyne CM. Clinical Lipidology: A Companion to Braunwalds Heart Disease. Ed. Ballantyne
CM. Editorial Elsevier Health Sciences. 2008.
Brites F. Influencia de la hipertrigliceridemia en el transporte reverso del colesterol. Acta Bioq
Clin Latinoam 1996;31;253-74.
Brites FD, Cavallero E, de Geitere C, Nicolaew N, Jacotot B, Rosseneu M, Fruchart JC, Wikinski
RL, Castro GR. Abnormal capacity to induce cholesterol efflux and a new LpA-I pre-beta particle
in type 2 diabetic patients. Clin Chim Acta. 1999;279(1-2):1-14.
Camejo G, Hurt-Camejo E. Consideraciones fisicoqumicas sobre las lipoprotenas y su metabo-
lismo. En: Hiperlipemias: Clnica y tratamiento. Captulo 1 (pag. 1-39). Eds. Carmena R, Ordovas
JM. Ediciones Doyma. 1999. Barcelona.
Masson D, Jiang XC, Lagrost L, Tall AR. The role of plasma lipid transfer proteins in lipoprotein
metabolism and atherogenesis. J Lipid Res 2009 Apr;50 Suppl:S201-6.
Rifai N, Warnick G, Dominiczak M Eds. Handbook of Lipoprotein Testing. AACC Press. 1997.
149
Schreier L, Brites F, Berg G, Wikinski R. Lipoprotenas plasmticas. Su relacin con la aterotrombosis.
En: Trombosis: Fisiologa, mecanismo de enfermedad y tratamiento. Captulo 13 (311-329). Ed.
Altman R. Editorial Akadia. 2005. Buenos Aires.
Schreier L. Diagnstico y manejo de las dislipemias. En: Avances en Diabetes y Nutricin. Cap-
tulo 12 (pg. 239-258). Ed. Adolfo Zavala. Editorial Celsius. 1987. Buenos Aires.