2014/2015

Miguel Santos da Cunha Ferreira Valente

Carcinoma anaplsico da tiroide:
tendncias atuais e perspetivas futuras

maro, 2015
 Miguel Santos da Cunha Ferreira Valente
Carcinoma anaplsico da tiroide:
tendncias atuais e perspetivas futuras

Mestrado Integrado em Medicina

rea: Cirurgia Geral

Trabalho efetuado sob a Orientao de:

Mestre Joo Alberto Capela Alves Rodrigues da Costa

Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:

Revista Portuguesa de Cirurgia

maro, 2015
llponro
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Projeto de Opo do 6o ano - DectlRAo DE INTEGRTDADE

&@ ga1y613161s Do Fo.tc

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Dt oPo

a, YltvL guros on hntne Fer,vma Vnrcnte , abaixo assinado,

no mecanogranco 2OO102-k10 , estudante do 6o ano do Ciclo de Estudos Integrado em
Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter atuado com absoluta
integridade na elaborao deste projeto de opo.

Neste sentido, confirmo que NO incorri em plgio (ato pelo qual um indivduo, mesmo por omisso,
assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele), Mais declaro que todas as
frase que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou
rcdigidas com novas palavras, tendo mlocado, neste caso, a citao da fonte bibliogrfica,

Factrldade de Medicina da Universidade do porto, ZSJ03l-Zo15

Ifponro
FirF r&noaoc o m:Dnt
Projecto de Opo do 6o ano - Decunno or nernoouo
Wlt,nrODt oO Po(O
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FRoJo
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rrulo DtsERtAyMoNoGRAFtA (riscar o que no interessa)

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ORIENTADOR

{lesrl.e J"nf /).l'e\b hrsu Awet ko,r,rera gA (onn

COORIENTADOR (se aplicvel)

E autorizada a reproduo integral desta Monografia (riscar o que no interessa) para

efeitos de investigao e de divulgao pedaggica, em programas e projectos coordenados pela
FMUP.

Faculdade de Medicina da Universidade do porto, JO).J futf-

Assinatura conforme cafto de identificao: Lh, "* UblJ

Dedicatria

Aos meus pais por me terem conduzido at aqui, ao meu irmo pela companhia no
caminho e Catarina pelo apoio incondicional. Obrigado por tornarem tudo muito
melhor.
Carcinoma anaplsico da tiroide: tendncias atuais e perspetivas futuras
Anaplastic thyroid carcinoma: current trends and future perspectives

Valente, Miguel F., Licenciado em Cincias Bsicas da Sade, Faculdade de Medicina da

Universidade do Porto

Costa, Joo C., Mestre em Medicina Molecular, Servio de Cirurgia Geral do Hospital de So
Joo

Autor para correspondncia:

Miguel F. Valente
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (Piso 01)
Hospital de So Joo
Alameda Professor Hernni Monteiro
4200-319 Porto, Portugal

1
Resumo

O carcinoma anaplsico da tiroide uma neoplasia muito rara, constituindo cerca de 2%

dos tumores da tiroide, mas o mais letal de todos. Apesar dos recentes avanos na abordagem
da doena e do estabelecimento de tratamentos multimodais, os resultados continuam a ser
desoladores com a sobrevida mdia a rondar os 5-6 meses aps o diagnstico. A pesquisa de
novos mtodos que permitam o diagnstico mais precoce dos doentes bem como de novos
alvos teraputicos que sejam to eficazes quanto seguros fundamental para melhorar o
prognstico destes pacientes.

A ltima dcada trouxe-nos descobertas importantes, sobretudo na compreenso dos

mecanismos moleculares da desdiferenciao tumoral, que representam boas hipteses de
aumentar a sensibilidade dos meios de diagnstico e de encontrar novos frmacos para o
controlo da doena. As ltimas opes no tratamento molecular so inibidores da cinase, anti-
angiognicos, inibidores do proteossoma e frmacos epigenticos (inibidores da deacetilase
das histonas e agentes desmetilizantes). Os resultados de alguns estudos de fase II parecem
promissores.

Este trabalho rev as ferramentas de diagnstico e teraputica utilizadas atualmente e

apresenta algumas das descobertas mais recentes no mbito do tratamento dos doentes com
carcinoma anaplsico da tiroide.

Palavras-chave: Carcinoma anaplsico da tiroide, terapias moleculares dirigidas,

tratamento multimodal

2
Abstract

Anaplastic thyroid carcinoma is a rare neoplasm (constituting about 2% of thyroid

tumors) but highly lethal. Despite recent advances in the management of the disease and the
establishment of multimodal treatments, the results continue to be bleak with the median
survival of around 5-6 months after diagnosis. The search for new methods to earlier
diagnosis as well as for new therapeutic targets both effective and safe is the key to improve
the prognosis of these patients.

The last decade has brought us important discoveries, especially in understanding the
molecular mechanisms of tumor dedifferentiation, representing good potential to increase the
sensitivity of diagnostics tests and find new drugs. The latest options in molecular treatment
are kinase inhibitors, anti-angiogenic drugs, proteasome inhibitors and epigenetic drugs
(histone deacetylase inhibitors and demethylating agents). The results of some phase II
studies are promising.

This paper reviews the diagnostic and therapeutic tools currently used and presents
some of the latest discoveries in the treatment of patients with anaplastic thyroid carcinoma.

Key words: Anaplastic thyroid carcinoma, molecular targeted therapies, combined

modality treatment

3
Abreviaturas

CAT: carcinoma anaplsico da tiroide

I131: iodo radioativo

BAAF: bipsia aspirativa por agulha fina

TTF-1: thyroid transcription factor

PAX8: paired box 8

TC: tomografia computorizada

RMN: ressonncia magntica nuclear

TEP: tomografia por emisso de positres

18
FDG: fluorodesoxiglicose

RX: radiografia

RT: radioterapia

QT: quimioterapia

ATA: American Thyroid Association

RIM: radioterapia de intensidade modulada

MRP: multidrug resistance protein

FDA: Food and Drug Administration

VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor

PDGFR: platelet-derived growth factor receptor

EGFR: epidermal growth factor receptor

CA4P: fosbretabulina

NIS: sodium/iodide symporter

HDAC: histone deacetylase

4
Introduo

Os tumores da tiroide so neoplasias raras (representam cerca de 2,5% de todas as

neoplasias) mas que tm aumentado de frequncia. De acordo com o grau de preservao do
fentipo tiroideu so classificados em carcinomas bem diferenciados (como os carcinomas
papilar e folicular), carcinomas pouco diferenciados e carcinomas indiferenciados (carcinoma
anaplsico). Considera-se atualmente que a patologia tumoral tiroideia constitui um espectro
de diferenciao que se inicia no tircito normal e envolve a desdiferenciao progressiva
desta clula por mutaes cumulativas e alteraes epigenticas em diversas vias de
sinalizao (1, 2). A prevalncia de mutaes descrita na literatura est exposta na tabela 1.

(Inserir aqui o Quadro 1).

O carcinoma anaplsico da tiroide (CAT), sendo o mais letal desse grupo (responsvel
por 50% das mortes devido a tumor da tiroide), felizmente o mais raro (1-2% dos tumores
da tiroide) e com tendncia a diminuir de incidncia, graas ao melhor tratamento dos tumores
diferenciados da tiroide e diminuio da prevalncia de bcio multinodular. O carcinoma
anaplsico da tiroide parece ser mais comum aps os 60 anos, em indivduos do sexo
feminino, em doentes com histria de patologia tiroideia prvia e em zonas de bcio
endmico (1).

As clulas indiferenciadas do CAT tm uma proliferao celular muito aumentada e

resistncia apoptose (por mutao da p53) que permitem um crescimento tumoral muito
rpido e grande capacidade de invaso as metstases cervicais e pulmonares so muito
frequentes, bem como a invaso de estruturas adjacentes (1). Assim, e ao contrrio dos
carcinomas bem diferenciados cujo curso relativamente indolente e o tratamento atual capaz
de curar a maior parte dos doentes, o aparecimento sbito e crescimento explosivo do
carcinoma anaplsico da tiroide implica o envolvimento precoce de uma equipa
multidisciplinar para garantir o melhor cuidado ao doente. Mesmo com o melhor tratamento
possvel, o prognstico do CAT mau e a sobrevida mdia ronda os 5-6 meses aps o
diagnstico, independentemente do estadio (2).

Os tumores pouco diferenciados e os anaplsicos so intrinsecamente resistentes

terapia com iodo radioativo (I131) e quimioterpicos convencionais (1). No entanto, a ltima
dcada trouxe-nos avanos notveis na caracterizao genmica e molecular do CAT,
possibilitando a explorao de novos frmacos para o controlo da doena.

5
 Foi com o intuito de sistematizar as mais recentes descobertas que foi realizado este
trabalho. Inicialmente sero abordados os standards atuais de diagnstico e tratamento do
CAT e, em seguida, sero elencadas algumas das mais promissoras armas teraputicas em
investigao.

6
Mtodos

Para a elaborao deste trabalho foi efetuada uma pesquisa bibliogrfica na base de
dados MEDLINE via Pubmed, com restrio a artigos de lngua portuguesa, espanhola e
inglesa e sem limite temporal. Utilizando o termo MeSH "Thyroid Carcinoma, Anaplastic
obtiveram-se 191 de entre os quais se selecionaram os que correspondiam aos temas
abordados nesta monografia. Adicionalmente foram analisadas as bibliografias dos artigos
includos e selecionados alguns trabalhos considerados relevantes. No total foram includos
neste trabalho 31 artigos.

7
Diagnstico

O diagnstico de carcinoma anaplsico da tiroide frequentemente indicado pela clnica

uma massa na regio anterior do pescoo, de consistncia dura e crescimento muito rpido,
que se apresenta na maioria dos casos com sintomas de invaso de estruturas vizinhas
(disfagia, estridor inspiratrio, dispneia) e metastizao ganglionar e distncia (1, 3). No
entanto, pela importncia do diagnstico diferencial com outras patologias tratveis e de
prognstico muito mais favorvel, o estudo histolgico e imunohistoqumico obrigatrio
(2).

A ecografia seguida de bipsia aspirativa por agulha fina (BAAF) a primeira linha na
avaliao de qualquer massa palpvel na tiroide particularmente quando associada
imunocitoqumica que aumentou muito a sua sensibilidade. Para obter uma amostra
representativa, um tumor de grandes dimenses (como so geralmente os CATs) devem ser
aspirados em 2 ou 3 locais diferentes este procedimento particularmente importante na
suspeita de CAT em transformao a partir de um carcinoma bem diferenciado (3). No caso
de a BAAF no ser diagnstica, a biopsia incisional ou cirrgica tambm so mtodos
aceitveis (2).

Existem 3 padres histolgicos principais de carcinoma anaplsico: fusiforme,

pleomrfico de clulas gigantes e escamoso (estes padres podem ser predominantes ou surgir
associados no mesmo tumor). Alm destes, existem 2 variantes mais raras, a paucicelular e a
rabdoide. Independentemente do tipo histolgico, o carcinoma anaplsico da tiroide
caracterizado por atipia celular, com mitoses atpicas e elevado ndice proliferativo.
Identificam-se extensas reas de necrose e inflamao, com infiltrados de polimorfonucleares
(2).

Considerando que os CATs representam o extremo mais indiferenciado de um espectro,

a presena de um componente bem diferenciado ajuda a excluir outros tipos de tumores
(metstases ou tumores no epiteliais) e o estudo histoqumico com marcadores de
diferenciao epitelial e tiroideia pode distinguir entre carcinoma pouco diferenciado e
carcinoma anaplsico (pela ausncia de tiroglobulina, thyroid transcription factor 1 (TTF-1) e
paired box 8 (PAX8) e expresso de pancitoqueratina e P53 no ltimo). Alm da importncia
diagnstica, a presena de um componente bem diferenciado ser um dos aspetos a observar
no tratamento e prognstico do carcinoma anaplsico (tal como descrito frente) (2).

8
 Apesar de no ser atualmente recomendado o estudo molecular com base no
ADN/ARN, a identificao de alteraes moleculares trar no futuro novas opes
teraputicas (discutidas frente) e implicaes prognsticas importantes (2).

Estadiamento imagiolgico do tumor

Todos os pacientes com CAT, mesmo na ausncia de metastizao distncia, so
considerados como tendo doena sistmica e so classificados no estadio IV do sistema TNM,
sendo a subclassificao feita de acordo com a extenso da doena e presena de metstases
distncia (independentemente da presena de metstases ganglionares) (2):

IVA tumor intratiroideu (T4a), com ou sem invaso ganglionar (qualquer N) e sem
metstases distncia (M0);
IVB tumor que ultrapassa a cpsula da glndula (T4b), com ou sem invaso
ganglionar (qualquer N) e sem metstases distncia (M0);
IVC tumor com metastizao distncia (qualquer T, qualquer N, M1).

A metastizao mais comum para os pulmes, ossos e crebro (2). Est recomendado,
e suportado com elevado grau de evidncia, que o estadiamento imagiolgico pr-operatrio
no atrase a instituio teraputica e que faa uso apropriado de todas as tcnicas de imagens
necessrias: ecografia do pescoo, tomografia computorizada (TC) ou ressonncia magntica
nuclear (RMN) cervical e torcica e, se disponvel, tomografia por emisso de positres
(TEP) com TC pela sua superior sensibilidade para deteo de metstases.

A ecografia cervical, por ser um exame rpido, acessvel e barato, constitui a primeira
linha na avaliao do doente. Permite avaliar o tumor primrio, o envolvimento ganglionar
local e a invaso de estruturas adjacentes (alm do seu papel, j referido, na obteno de
material para exame citolgico/histolgico) (2). O diagnstico de ndulos linfticos cervicais
suspeitos deve ser feito por BAAF ecoguiada (gold-standard) (3).

A TEP com 18-desoxiglicose (18FDG) com TC coincidente particularmente til para

distinguir as metstases sistmicas hipermetablicas do carcinoma anaplsico da tiroide e para
delimitar o tumor primrio. No sendo possvel, a RMN e a TC tm tambm sensibilidade
suficiente para avaliar a doena local e excluir metstases distncia, sendo que a adio de
contraste (contraste intravenoso na TC ou gadolnio na RMN) permite uma melhor acuidade.
Contudo, a TC continua a ser o melhor meio para identificar pequenos ndulos pulmonares. A
caracterizao de metstases distantes pode ser feita por BAAF com estudo

9
imunohistoqumico apropriado. No entanto, como a deteo de metstases distncia no
influencia a necessidade de controlo local da doena, a cirurgia do tumor primrio no deve
ser atrasada pelo agendamento da biopsia (2).

Considerando que a paralisia das cordas vocais e invaso da via area so manifestaes
comuns do carcinoma anaplsico da tiroide, a avaliao dos rgos adjacentes fundamental
para avaliar a urgncia do controlo da doena local e a ressecabilidade do tumor. O mtodo
preferencial para esta avaliao a inspeo larngea com espelho ou laringoscpio.
Confirmando-se a invaso da via area, recomendvel realizar uma broncoscopia para
examinar a traqueia (tendo em conta as suas implicaes na ressecabilidade do tumor).
Similarmente, a endoscopia digestiva alta pode ser necessria como mtodo complementar na
avaliao da possvel invaso esofgica (2).

A presena de sintomas sseos deve levantar a suspeita de metastizao ssea. Neste

caso a primeira opo ser a radiografia (RX) do local que, revelando a presena de
metstase, deve ser seguida por RX do restante esqueleto (2).

Prognstico

O carcinoma anaplsico da tiroide um tumor agressivo com um prognstico mau e

uma sobrevida mdia de 5-6 meses. Apesar de em alguns subgrupos de doentes se obter
melhores resultados, ainda no se conseguiu caracterizar devidamente esses subgrupos (2).

Existem vrios fatores de prognstico descritos para os doentes com CAT. Em 2001,
Sugitani et al. desenvolveram um ndice de prognstico composto por 4 fatores (presena de
sintomas agudos, tumor de grandes dimenses, presena de metstases distncia e
leucocitose) que foram demonstrados por vrios estudos subsequentes como fatores de risco
independentes para mortalidade de causa especfica (4, 5). Nos quadros 2 e 3 sintetizam-se os
fatores de prognstico descritos e os respetivos autores.

(Inserir aqui o Quadro 2).

(Inserir aqui o Quadro 3).

A avaliao de fatores de prognstico (como idade, gnero, tamanho do tumor, tipo

histolgico e reserva funcional), pelas suas implicaes na definio do plano teraputico
medidas a instituir e inteno do tratamento , deve fazer parte da avaliao de todos os

10
doentes (2, 6). Em trabalhos futuros ser importante analisar detalhadamente os fatores de
prognstico j descritos e valid-los de forma a construir modelos de apoio deciso clnica.

11
Tratamento

A definio do plano teraputico tem de ter em conta vrios fatores, entre os quais: a
vontade e a reserva funcional do doente, a disponibilidade de opes teraputicas e o objetivo
da interveno (que deve precocemente ser definida como paliativa ou curativa na sua
inteno). O envolvimento multidisciplinar precoce com equipas de cuidados paliativos,
assistentes sociais e psiclogos um componente fundamental da abordagem a estes pacientes
(2, 7).

Uma vez que a principal causa de morte a invaso de estruturas vitais do pescoo,
conseguir um bom controlo local com cirurgia ou RT confere benefcios paliativos e de
sobrevida a curto prazo (8, 9). Alguns estudos sobre intervenes paliativas revelaram que,
por exemplo, a colocao de stent traqueal, apesar de ser uma excelente soluo para a
obstruo aguda da via area, no tem impacto na sobrevida (8, 10).

Cirurgia
Nos doentes com diagnstico pr-operatrio de carcinoma anaplsico da tiroide, usam-
se 2 critrios para determinar a viabilidade da cirurgia de inteno curativa:

i. Ausncia de metstases distncia

ii. Extenso da invaso local e estruturas envolvidas

Nos doentes com doena locorregional, a ressecabilidade do tumor avaliada com base
nas estruturas envolvidas, na viabilidade de efetuar uma resseco satisfatria (R0 ou R1) e na
morbilidade potencialmente provocada pela cirurgia.

A maior parte dos estudos mostra que a resseco completa do tumor est associada a
maior sobrevida livre de doena e maior sobrevida global e portanto as terapias neoadjuvantes
so importantes em grupos selecionados de doentes para tornar o tumor ressecvel (6, 10, 11).
No entanto, se nos tumores bem diferenciados da tiroide a remoo completa do tumor
primrio o fator de prognstico favorvel mais importante, esse no parece ser o caso nos
doentes com CAT a estratgia fundamental evitar a disseminao do tumor e para tal
fundamental instituir uma terapia multimodal (11, 12).

A agressividade da interveno cirrgica e os seus benefcios devem ser ponderados

face morbilidade que a cirurgia implica. O objetivo deve ser sempre um resultado R0/R1,
sendo que a resseco incompleta no est recomendada nas guidelines da American Thyroid
Association (ATA) (2). No entanto, outros estudos revelaram benefcios em qualquer tipo de
12
resseco, com prolongamento da sobrevivncia, mesmo em ressees R2 (8, 10). Alm da
interveno sobre o tumor primrio, a cirurgia pode ser importante no controlo de metstases
distncia em pacientes selecionados.

Radioterapia
A radioterapia (RT) no altera o curso do CAT na maioria dos doentes mas, pelo seu
papel na reduo da morbilidade e mortalidade, deve ser empregue independentemente da
ressecabilidade cirrgica do tumor (6, 9, 10). As recomendaes atuais propem o tratamento
adjuvante com RT aps resseces completas (R0/R1) em pacientes com bom estado geral e
sem doena metasttica (2). Vrios estudos apontam benefcios da RT noutras situaes,
nomeadamente, doentes submetidos a resseces incompletas (R2), doena irressecvel e
presena de metstases limitadas. Nestes casos, a RT melhora o controlo local da doena e,
pela reduo da massa tumoral, poder permitir uma cirurgia subsequente (2, 10).

Tcnicas de hiperfraccionamento por permitirem doses mais elevadas de radiao

num menor perodo de tempo e a Radioterapia de Intensidade Modulada (RIM) por
distribuir a dose de radiao pelo tecido alvo com preciso e poupar os rgos adjacentes
so preferveis para melhorar o prognstico e reduzir a toxicidade, sendo que das duas
tcnicas a RIM prefervel sempre que disponvel. As faringoesofagite, traquete, alteraes
cutneas e mielopatia por radiao so as principais complicaes da radioterapia (9).

Os melhores resultados foram obtidos com dose de radiao de pelo menos 40Gy (6, 7,
9, 10). Doses paliativas de RT devem ser consideradas para melhorar a qualidade de vida em
doentes com mau estado geral ou doena sistmica (6).

Quimioterapia
O CAT resistente maior parte dos frmacos quimioterpicos comummente usados,
possivelmente pela sobre expresso de MRP multidrug resistance-associated protein. A
doxorrubicina o agente mais usado e, de acordo com revises publicadas, apresenta uma
taxa de resposta de 22% (9), sendo que a sua eficcia aumenta com a associao de cisplatina
(6). O paclitaxel, usado com sucesso em vrios tumores slidos, tem mostrado boa ao (in
vitro e em ensaios clnicos) no CAT pensa-se at que os taxanos enquanto grupo sero mais
ativos neste tipo de tumor (nomeadamente por aumentarem a sensibilidade RT) (2). Est
tambm descrito que a atividade antineoplsica do paclitaxel potenciada pela manumicina A
(6, 9).

13
 Uma vez que para obter um efeito substancial sobre o tumor preciso inibir vrias vias
de sinalizao, provvel que a melhor forma de obter uma resposta clinicamente
significativa seja a combinao de mltiplos frmacos. Apesar de no haver consenso quanto
melhor combinao de frmacos, recomendam-se combinaes de taxanos (paclitaxel,
docetaxel), antraciclinas (doxorrubicina) e platina (cisplatina, carboplatina) (2). Regimes de
quimioterapia (QT) com bleomicina, etoposdeo, metotrexato, vincristina e melfalano tiveram
reduzidas taxas de resposta, no produzindo nenhuma melhoria na sobrevida (9).

Estratgia teraputica
Considerando todas as modalidades teraputicas existentes, qual a melhor abordagem a
um doente em concreto? Desde que tolerveis pelo doente, os regimes de tratamento
multimodais (consistindo em cirurgia, se exequvel, e associao de RT e QT) trazem
benefcio na sobrevida do doente e so geralmente recomendados (2, 7, 8, 10).

globalmente aceite que, pelas morbilidades associadas a um determinado regime

teraputico, este s seja institudo se isso trouxer benefcio inequvoco ao doente e,
obviamente, for de acordo com o seu interesse. Assim, a opo por determinado regime est
condicionada no s ao potencial efeito do tratamento mas tambm reserva funcional do
doente, bem como sua vontade (que , em qualquer caso, soberana). Pacientes com menos
fatores de risco e com maior esperana de vida devem ser aconselhados a procurar um regime
de tratamento multimodal agressivo com cirurgia e RT +/- QT para obter o melhor resultado.
Nesses casos, evitar a morbilidade fundamental (2, 7).

Caso a anlise dos fatores de prognstico no antecipe bons resultados de sobrevida

ps-tratamento, o tratamento agressivo provavelmente no trar benefcio e pode deteriorar a
qualidade de vida. Assim sendo a aposta deve ser em medidas de suporte e controlo da doena
local para prevenir a morte por asfixia, disfagia ou hemorragia (5, 13).

14
Perspetivas futuras

Apesar de ligeiros avanos recentes com tratamentos multimodais, o prognstico dos

doentes com CAT continua a ser muito mau. Pelas caractersticas epidemiolgicas e clnicas
do CAT, extraordinariamente difcil a constituio de coortes de doentes com dimenso
apropriada para estudos experimentais com significncia estatstica de novos frmacos note-
se que a ltima aprovao pela Food and Drug Administration (FDA) de um frmaco para
tratamento do CAT foi na dcada de 1970 (14). Assim, todos os pacientes com CAT
metasttico e que tenham vontade de iniciar um tratamento mais agressivo devem ser
encorajados a participar em ensaios clnicos que possam trazer novas perspetivas de
tratamento.

Nos ltimos anos houve um grande investimento na compreenso dos mecanismos

moleculares da transformao tumoral das clulas tiroideias e no mapeamento gentico dos
CATs que permitiram desvendar alguns dos alvos teraputicos mais promissores e justificar a
reduzida eficcia de alguns frmacos que apresentam excelentes resultados noutras
neoplasias.

Alm das alteraes fenotpicas induzidas por mutaes genticas, foi descoberto
recentemente o papel das alteraes epigenticas na carcinognese. Apesar de ainda no estar
completamente estabelecida a sequncia de eventos nem a influncia da epigentica no
desenvolvimento e progresso tumoral, amplamente aceite que existem anormalidades
epigenticas em quase todos os tumores conhecidos. No caso concreto dos tumores da tiroide,
sabe-se que vrios genes supressores tumorais esto silenciados epigeneticamente. Esta
regulao epigentica produz informao hereditria por 3 mecanismos: metilao de ADN,
alteraes das histonas e ARN no codificante (15).

O genoma das clulas tumorais caracteriza-se por metilao aberrante de promotores

especficos. Sabe-se que a metilao aberrante , pelo menos em parte, responsvel por vrias
alteraes genticas (supresso do PTEN) e funcionais (perda da capacidade de concentrao
de iodo devido supresso do co-transportador Na+/I-) das clulas cancergenas.
Relativamente s alteraes das histonas, apesar de haver pouca informao sobre o seu papel
no desenvolvimento tumoral, est descrita a sobre-expresso da deacetilase das histonas em 5-
40% dos tumores. Os micro-ARNs, que foram os ltimos elementos de regulao epigentica
a serem descobertos, esto envolvidos na proliferao, diferenciao e apoptose das clulas e
foi descrito em tumores da tiroide que podem estar sobre ou subexpressos (15).

15
 Abordaremos de seguida alguns dos frmacos que atuam nessas vias de sinalizao e
mecanismos epigenticos e que trazem alguma esperana no tratamento do CAT.

Inibidores da cinase
Os inibidores da cinase so pequenas molculas dirigidas s cinases de determinadas
vias de sinalizao, sendo que a maior parte deles consegue atuar e vrias vias. So frmacos
disponveis para administrao oral e geralmente bem tolerados pelos doentes (15).

O motesanib um potente inibidor multi-cinase que atua no vascular endotelial growth

factor receptor (VEGFR), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) e RET. Num
estudo de fase II conseguiu estabilizar a doena em 67% dos doentes com carcinoma da
tiroide avanado ou carcinoma bem diferenciado metasttico (15).

O sorafenib um inibidor da proliferao celular ao no BRAF e no RET/PTC e da

angiognese por inibio do VEGFR1-2 e do PDGFR- , com efeitos demonstrados no
carcinoma papilar da tiroide. Em estudos de fase II obteve resultados satisfatrios com taxas
de controlo da doena entre 23-40% e um perfil de efeitos secundrios bastante seguro (16-
18).

O sunitinib, inibidor dos VEGFR, RET/PTC e PDGFR-, com efeito descrito em

tumores bem diferenciados e medulares da tiroide e atualmente em estudo em pacientes com
carcinomas avanados de qualquer histologia (15).

O pazopanib um frmaco que inibe o VEGFR e o PDFGR- e que j demonstrou ser

uma arma importante no carcinoma diferenciado da tiroide. No entanto, poder ter um papel
importante em regimes combinados de frmacos, nomeadamente, em combinao com o
paclitaxel (14, 18). Est em curso um estudo de fase II para avaliar a eficcia do pazopanib
em combinao com paclitaxel e RT de intensidade modulada.

Inibidores da angiognese
A expresso aberrante de epidermal growth factor receptor (EGFR) aumenta a
proliferao celular e inibe a apoptose, resultando no incio da invaso e metastizao (16). O
cetuximab (anticorpo monoclonal anti-EGFR), apesar de no ter efeitos na proliferao
celular quando usado isoladamente, tem obtido bons resultados quando combinado com
outros agentes (como o vemurafenib inibidor da tirosina cinase ou o bevacizumab um
anticorpo monoclonal anti-VGEF) (15, 16).

16
 Est tambm em estudo a lenalidomida (anlogo da talidomida) depois de se terem
identificado bons resultados em tumores da tiroide rapidamente progressivos com a
talidomida (15).

Agentes disruptores vasculares

Os agentes disruptores vasculares devem ser tratados de modo diferente dos restantes
anti-angiognicos porque apresentam uma ao txica direta e seletiva sobre a vasculatura
tumoral j existente, por interferncia com o endotlio j formado. Existem
fundamentalmente 2 classes de frmacos neste grupo: agentes que se ligam subunidade da
tubulina endotelial e provocam despolimerizao dos microtbulos e desorganizao da actina
e tubulina, com consequente destruio do citoesqueleto e quebra das junes intercelulares; e
flavonoides (dos quais no se conhecem ainda o alvo molecular) que atuam por um
mecanismo independente da tubulina e provocam leso direta e indireta dos vasos (19).

Recentemente foi demonstrado por um estudo prospetivo que a fosbretabulina (CA4P)

um ligando da tubulina no local de ligao da colquicina tem um efeito sinrgico com os
esquemas tradicionais de quimioterapia (paclitaxel + carboplatina), radioterapia e cirurgia,
mantendo um bom perfil de segurana, nos doentes com CAT (19-21). Outros agentes
disruptores vasculares esto atualmente em ensaios clnicos de fase II/III e aguardam-se
resultados promissores (19).

Inibidores da Aurora cinase

As linhagens de clulas tiroideias normais expressam todas as protenas da famlia da
Aurora cinase (A, B e C) que so reguladores do ciclo celular e esto associados via das
MAPK (22). Por outro lado, as clulas malignas perdem a expresso da Aurora C e
apresentam uma expresso exagerada de Aurora A e B. Estudos em linhagens celulares de
CAT e modelos animais tm mostrado atividade anti-tumoral promissora dos inibidores da
Aurora cinase (AZD1152, MLN8054), deixando em aberto a possibilidade de serem uma
hiptese no tratamento desta doena (16, 22, 23).

Agonistas PPAR

Os recetores PPAR so membros da superfamlia dos recetores nucleares. A ativao

das suas vrias isoformas produz efeitos antineoplsicos e anti-inflamatrios, induzindo a
apoptose e reduzindo o potencial de invaso de vrias linhagens celulares (16).

17
 A rosiglitazona mostrou ter um papel na rediferenciao, induzindo a captao de iodo
em 26 e 40% dos doentes em 2 estudos (15).

Inibidores do proteossoma
A via da ubiquitina-proteossoma um componente fundamental da degradao das
protenas que regulam o ciclo celular. Os inibidores do proteossoma demonstraram ao
importante na inibio da proliferao celular e morte por apoptose de clulas neoplsicas,
tanto in vitro como in vivo. Um estudo recente mostrou que o bortezomib capaz de parar o
ciclo celular, induzir a apoptose e provocar alteraes metablicas e de expresso gnica em
vrias linhagens de CAT (24).

Agentes desmetilizantes
Considerando a hipermetilao como mecanismo importante de silenciamento de genes,
a utilizao de agentes desmetilizantes tem por objetivo reverter essas alteraes epigenticas
e restaurar a transcrio gentica. A decitabina e o butirato de sdio conseguiram aumentar a
expresso de ARN mensageiro do NIS (co-transportador Na+/I-), aumentar a captao de
iodo pelas clulas e inibir o crescimento celular em carcinoma indiferenciados (15).

Inibidores da deacetilase das histonas

A enzima deactilase das histonas (HDAC) modula a proliferao celular por
mecanismos epigenticos e no-epigenticos e por isso os frmacos capazes de a inibir so
boas apostas para o tratamento de neoplasias. A caracterstica mais interessante desses
frmacos atingirem seletivamente as clulas alteradas deixando as clulas normais
inclumes (embora no se saiba exatamente porqu). Existem vrias classes de inibidores da
HDAC j descritas, sendo os frmacos mais estudados at agora o depsipeptide, o vorinostat e
o cido valproico nos tumores da tiroide. Entre os mais recentes, o panobinostat parece ser
especialmente eficaz no CAT (15).

Em estudos pr-clnicos, o depsipeptide aumentou a expresso de NIS (restaurando a

captao de iodo) e, em associao com terapia gnica (P53), reprimiu o crescimento celular
de linhagens celulares de CAT. O vorinostat, apesar de bons resultados in vitro (inibio do
crescimento, promoo da apoptose, sensibilizao das clulas doxorrubicina), no
conseguiu efeito clnico comprovado em ensaios clnicos de fase II (15). Quanto ao cido
valproico, os dados acumulados por vrios estudos mostram apenas modesta atividade
citotxica e aumento da expresso do NIS ligeira (sem alterao na captao de iodo)
prope-se portanto que no seja usado como terapia isolada mas como agente de
18
sensibilizao a outros frmacos (15, 25). Por ltimo, o panobinostat poder ser a grande
aposta dentro desta classe de frmacos. Atua na estabilizao dos microtbulos e acetilao
das histonas, causando perda da viabilidade celular, paragem do ciclo celular e consequente
apoptose (15); alm disso, mostrou ser eficaz a aumentar a expresso do NIS e da caderina-E,
promovendo assim a captao de iodo e adeso intercelular (26, 27).

19
Concluso

Apesar de haver relatos de sobreviventes a longo prazo, o prognstico global do

carcinoma anaplsico da tiroide continua a ser muito mau. Pela agressividade do tratamento, a
preferncia do doente deve ser soberana na escolha da terapia e, assim, o prognstico tem de
ser estabelecido de forma assertiva para permitir a discusso fundamentada das opes
teraputicas. Para tal, a elaborao de modelos de prognstico um passo importante a
completar.

Relativamente investigao de novos composto, fundamental instituir mecanismos

de seleo de pacientes para ensaios clnicos mais eficazes que permitam reunir grupos
maiores de casos.

Se por um lado os novos frmacos permitem manter a esperana de desenvolver

regimes de tratamento eficazes e seguros, por outro, no foi possvel obter nenhuma remisso
completa com nenhum dos tratamentos testados. As complexas interaes entre vias de
sinalizao, fatores de transcrio e epigentica indicam claramente que o caminho a seguir
passar por associaes de frmacos para conseguir atingir o maior nmero possvel de vias.
O estudo genmico do tumor e o estudo pr-clnico com xenotransplante sero sem dvida
importantes para caracterizar melhor as alteraes especficas presentes num tumor e avaliar a
eficcia efetiva dos frmacos caso-a-caso.

Enquanto aguardamos resultados futuros, os regimes multimodais (cirurgia, RT e QT)

continuam a ser a melhor opo teraputica para os doentes que tiverem condies e
expressarem o desejo de os seguir.

20
Referncias

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23
Quadro 1 - Prevalncia de mutaes no carcinoma anaplsico da tiroide.

Gene envolvido Prevalncia

BRAF 23% (28), 10-44% (29)

RAS 20% (28), 4-60% (29)

RET/PTC 0% (2, 29), 4% (28)

PTEN 16% (28)

PI3KCA 24% (28)

P53 48% (28), 60-83% (29)

PAX8/PPAR 0% (2, 29)

-catenina 65% (29)

24
Quadro 1 - Fatores de mau prognstico descritos no carcinoma anaplsico da tiroide.

Fatores de mau prognstico Referncia

Metstases distncia (5, 6, 13, 30, 31)

70 anos (5, 13, 31)

Sintomas agudos (5, 13)

Leucocitose* (5, 13, 31)

Tumor 5cm (5, 13, 31)

Tumor T4b (5, 31)

Metastizao ganglionar (5)

Sexo masculino (31)

Mutao da -catenina (29)

*Leuccitos > 10.000/mm3.

25
Quadro 3 Fatores de bom prognstico descritos no carcinoma anaplsico da tiroide.

Fatores de bom prognstico Referncia

Maior extenso da cirurgia (5, 6, 31)

Maior dose de RT* (5, 6, 31)

Tratamento com QT** (5)

Terapia multimodal (6, 30, 31)

Diagnstico incidental (5, 31)

Ausncia de metstases (12)

<60 anos (30)

Tumor intratiroideu (30)

Variante paucicelular (2)

* > 40 Gy; RT radioterapia. **QT quimioterapia.

26
Agradecimentos

No final desta longa etapa agradeo sinceramente a todos os que de alguma forma me
ajudaram a atingir a meta.

Em particular ao meu orientador, o Mestre Joo Capela Costa, agradeo a

disponibilidade desde o primeiro momento e em todas as etapas do processo, da escolha
do tema concluso do artigo. Agradeo tambm todas as dicas e sugestes que foram
fundamentais para este trabalho.

Uma palavra de apreo tambm para os funcionrios da Biblioteca da FMUP pela ajuda
na recolha de artigos e organizao das referncias.

A todos, muito obrigado.

 Informao e Instrues aos Autores

(Authors willing to send papers for publication can find these Information and Instructions in
english at Revista Portuguesa de Cirurgias website: http://spcir.com/revista)

A Revista Portuguesa de Cirurgia o orgo oficial da Sociedade Portuguesa de Cirurgia.

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da Cirurgia em geral e da Portuguesa em particular, atravs da divulgao de trabalhos que
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A sua poltica editorial rege-se pelos valores ticos, deontolgicos e cientficos da prtica,
educao e investigao em Cirurgia, de acordo com os critrios internacionais definidos pelo
International Comittee of Medical Journal Editors para uniformizao dos manuscritos para
publicao em revistas biomdicas e tambm segue os critrios de autoria propostos no British
Medical Journal e as linhas gerais COPE relativas s boas prticas de publicao.A Revista
Portuguesa de Cirurgia segue as Normas Internacionais para uniformizao dos manuscritos
para publicaoem revistas biomdicas conforme foram definidas pelo Comit Internacional de
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Publica artigos originais, de reviso, casos clnicos, editoriais, artigos de opinio, cartas ao
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apenas ser mencionados como tal (BJS - 2000; 87: 1284-1286).

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mnimo duas verses (em portugus e em ingls) para alm da da lngua original. As palavras
chave devem ser num mximo de 5, seguindo a terminologia MeSH (Medical Subject Headings
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(Declarao de Helsnquia da Associao Mdica Mundial) e sobre a investigao animal (da
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reproduzidos, em parte ou no todo, sem a autorizao dos editores. A responsabilidade das
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2
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Informao clara aos leitores de que se trata de uma segunda publicao e onde foi
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Todos os devem apresentar um ttulo, um resumo e as palavras chaves na lngua original

do artigo e em ingls, caso no seja a original que so da responsabilidade do autor(s). ,

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3
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4
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Os Editores podero solicitar directamente Artigos de Opinio e de Reviso que devero focar
tpicos de interesse corrente.
d) Artigos Originais
So artigos inditos referentes a trabalhos de investigao, casustica ou que, a propsito de
casos clnicos, tenham pesquisa sobre causas, mecanismos, diagnstico, evoluo, prognstico,
tratamento ou preveno de doenas. O texto no poder exceder as 6300 palavras.
e) Controvrsias
So trabalhos elaborados a convite dos Editores. Relacionar-se-o com temas em que no haja
consensos e em que haja posies opostas ou marcadamente diferentes quanto ao seu
manuseamento. Sero sempre pedidos 2 pontos de vista, defendendo opinies opostas. O texto
de cada um dos autores no dever exceder as 3600 palavras. Esta seco poder ser
complementada por um comentrio editorial e receberemos comentrios de leitores, sobre o
assunto, no Forum de Controvrsias que ser publicado nos dois nmeros seguintes. Haver
um limite de 4 pginas da Revista para este Forum, pelo que os comentrios enviados podero
ter de ser editados.
f) Casos Clnicos
So relatos de Casos, de preferncia raros, didcticos ou que constituam formas pouco usuais
de apresentao. No devero exceder as 1800 palavras, duas ilustraes e cinco referncias
bibliogrficas
g) Nota Prvia
So comunicaes breves, pequenos trabalhos de investigao, casustica ou observaes
clnicas originais, ou descrio de inovaes tcnicas em que se pretenda realar alguns
elementos especficos, como associaes clnicas, resultados preliminares apontando as
tendncias importantes, relatrios de efeitos adversos ou outras associaes relevantes.
Apresentadas de maneira breve, no devero exceder as 1500 palavras, trs ilustraes e cinco
referncias bibliogrficas.
h) Cartas ao Editor
O seu envio fortemente estimulado pelos Editores.
Devem conter exclusivamente comentrios cientficos ou reflexo crtica relacionados com
artigos publicados na Revista nos ltimos 4 nmeros. So limitadas a 900 palavras, um
quadro/figura e seis referncias bibliogrficas. Os Editores reservam-se o direito de publicao,
bem como de a editar para melhor insero no espao disponvel. Aos autores dos artigos, que
tenham sido objecto de carta ou cartas aos editores, ser dado o direito de resposta em moldes

5
idnticos.
i) Imagens para Cirurgies
Esta seco do destina-se publicao de imagens (clnicas, radiolgicas., histolgicas,
cirrgicas) relacionadas com casos cirrgicos. O nmero mximo de figuras e quadros ser de 5.
As imagens devero ser de muito boa qualidade tcnica e de valor didctico. O texto que poder
acompanhar as imagens dever ser limitado a 300 palavras.
j) Outros tipos de Artigos
Ainda h, dentro dos tipos de artigos a publicar pela Revista, outras reas como Histria e
Carreiras, Selected Readings e os Cadernos Especiais, podendo os Editores decidir incluir
outros temas e reas. De modo geral os textos para estas reas de publicao so feitas por
convite dos Editores podendo, contudo, aceitar-se propostas de envio. A Revista Portuguesa de
Cirurgia tem tambm acordos com outras publicaes congneres para publicao cruzada, com
a respectiva referncia, de artigos que sejam considerados de interesse pelos respectivos
Editores; os autores devem tomar ateno a que essa publicao cruzada fica automaticamente
autorizada ao publicarem na Revista Portuguesa de Cirurgia.

Estrutura dos Trabalhos

Todos os trabalhos enviados devem seguir estrutura cientfica habitual com Introduo, Material
e Mtodos, Resultados, Discusso e Concluses a que se seguir a listagem de Referncias
Bibliogrficas, de acordo com os diversos tipos de trabalhos.No caso de o trabalho se basear em
material como questionrios ou inquritos, os mesmos devem ser includos e todo o material
usado na metodologia deve estar validado.

Os Artigos de Opinio e de Reviso tambm devero ter resumo e palavras-chave.

Reviso e Anlise dos Trabalhos

Todos os artigos enviados para publicao, sero submetidos a reviso cientfica prvia por
revisores que sero pares profissionais.

Os artigos realizados a convite dos Editores no sero sujeitos a reviso por editores
devendo, no entanto cumprir as normas de publicao da Revista.

O parecer dos revisores levar a que os artigos submetidos sejam:

Aceites sem modificaes;
Aceites aps correes ou alteraes sugeridas pelos revisores ou pelo Conselho

6
 Editorial e aceites e efectuadas pelos autores;
Recusados.
Cpias dos trabalhos enviados com o pedido de publicao sero enviadas, de forma annima, a
3 revisores, que se mantero tambm annimos, escolhidos pelo Editor Cientfico e que
recebero os artigos sob a forma de informao confidencial, sendo, na medida do possvel,
apagadas electronicamente do texto referncias que possam identificar os autores do trabalho,
no alterando o sentido do mesmo. Somente os trabalhos que cumpram todas as regras
editoriais sero considerados para reviso. Todos os trabalhos que no cumpram as regras
sero devolvidos aos autores com indicao da(s) omisso(es). A apreciao dos trabalhos
feita segundo regras idnticas para todos e dentro de prazos claramente estipulados. O autor
responsvel pelos contactos ser notificado da deciso dos Editores. Somente sero aceites
para publicao os trabalhos que cumpram os critrios mencionados, seja inicialmente, por
aceitao dos Revisores, seja aps a introduo das eventuais modificaes propostas (os
autores dispem de um prazo de 6 semanas para estas alteraes). Caso estas
modificaes no sejam aceites o trabalho no ser aceite para publicao.

O quadro de Revisores est estabelecido pelos Editores, por sugesto do Editor-Chefe e do

Editor Cientfico sendo constitudo pelos membros do Conselho Cientfico e, sempre que
justificado por cirurgies portugueses com dedicao e experincia reconhecida na rea principal
do trabalho em questo.

Direitos de Propriedade do Artigo (Copyright)

Para permitir ao editor a disseminao do trabalho do(s) autor(es) na sua maxima extenso, o(s)
autor(es) dever(o) assinar uma Declarao de Cedncia dos Direitos de Propriedade
(Copyright). O acordo de transferncia, (Transfer Agreement), transfere a propriedade do artigo
do(s) autor(es) para a Sociedade Portuguesa de Cirurgia.

Se o artigo contiver extractos (incluindo ilustraes) de, ou for baseado no todo ou em parte em
outros trabalhos com copyright (incluindo, para evitar dvidas, material de fontes online ou de
intranet), o(s) autor(es) tem(m) de obter, dos proprietrios dos respectivos copyrights,
autorizao escrita para reproduo desses extractos do(s) artigo(s) em todos os territrios e
edies e em todos os meios de expresso e lnguas. Todas os formulrios de autorizao
devem ser fornecidos aos editores quando da entrega do artigo.

7
Outra informao

Ser enviado, ao autor de contacto indicado, um ficheiro .pdf, com a cpia exacta do artigo, na
forma final em que foi aceite para publicao, bem como um exemplar da Revista em que o
artigo foi publicado.

8
 NORMAS PARA UNIFORMIZAO
DOS MANUSCRITOS PARA PUBLICAO
EM REVISTAS BIOMEDICAL
Comit Internacional de Editores de Revistas Mdicas

Desde que foram publicadas as Normas Uniformes para a uniformizao dos Manuscritos submetidos para publicao
em Revistas Biomdicas The Vancouver style, desenvolvidas pelo Comit Internacional ele Redactores de Revistas Medicas
(CORP.), foram largamente aceites por autores e redactores. Mais de 400 Revistas tm declarado que s aceitaro
manuscritos se estes se conformarem com estes requisitos.
Fui Janeiro de 1987, um grupo de Redactores de algumas revistas biomdicas de larga difuso, publicadas cm Ingls
reuniram-se em Vancouver, Colmbia Britnica. Estabeleceram normas tcnicas uniformes para manuscritos submetidos s
suas revistas. Estes requisitos, incluindo formatos para referncias bibliogrficas, desenvolvidos para o grupo de Vancouver
pela Biblioteca Nacional de Medicina. foram depois publicados no incio de 1979. O grupo de Vancouver evoluiu para o
Comit Internacional de Redactores ele Revistas Mdicas. importante salientar o que estas normas implicam e o que e que
no implicam.
Em primeiro lugar, as normal so instrues aos autores. sobre o modo como devem preparar manuscritos e no se
destinam a dar conselhos aos redactores sobre o estilo de publicao. Mas muitas revistas tm extrado elementos destas
normas para os seus estilos de publicao.
Em segundo lugar, se os autores prepararem os seus manuscritos de acordo com o estilo especificado nestas normal os
redactores das revistas comprometem-se a no devo I ver os manuscritos para alteraes sobre pormenores de estilo.
Em terceiro lugar os autores que queiram mandar manuscritos a uma revista participante, devem seguir as NORMAS
UNIFORMES PARA MANUSCRITOS SUBMETIDOS A REVISTAS BIOMEDICA.
Todavia os autores devero tambm seguir as instrues aos autores, especficas ele cada revista, relativos a assuntos
prprios e ao tipo de trabalhos que possam ser aceites - por exemplo, Artigos Originais, Revises ou Casos Clnicos. Alem
disso as instrues das revistas podem conter outras directivas, que podero ser nicas dessa Revista, tal como o nmero cie
cpias ele manuscritos, lnguas aprovadas, o tamanho dos artigos e abreviaturas permitidas.
As revistas participantes devero declarar nas suas instrues aos autores que nas normas esto de acordo com as Normas
Uniformes para Manuscritos Submetidos a Revistas Biomdicas e citar a verso publicada.

SUMRIO DA ORGANIZAO DOS ARTIGOS

Dactilografar o manuscrito a dois espaos, incluindo titulo. nmero da pgina, resumos, texto, agradecimentos,
referncias, quadros e figuras, com legendas. Cada parte do manuscrito dever comear numa nova pgina, na sequncia
seguinte: Frontispcio, resumos e palavras chave: texto; agradecimentos; referncias; quadros (cada quadro completo com o
ttulo e notas fica numa pgina separada); e as legendas para as figuras.
As figuras devem ser de boa qualidade, cpias fotogrficas lustrosas sem montagem, normalmente 127 X 173 mm, mas
no excedendo 203 X 254 mm. Enviar quatro cpias do manuscrito e figuras num envelope de papel acolchoado. O
manuscrito deve ser acompanhado de uma carta de cobertura, cone as autorizaes para reproduzir material previamente
publicado ou para publicar fotografias que possam identificar pessoas.
Os autores devem guardar cpias de todo o material, que e enviado para a Acta Medica Portuguesa.

PUBLICAO ANTERIOR E DUPLICAO

A maioria dal Revistas. como a ACTA MDICA PORTUGUESA, no deseja considerar para publicao, trabalhos
sobre assuntos j publicados, ou trabalhos submetidos ou aceites para publicao noutro local. Esta poltica no exclui a
aceitao de trabalhos que tenham sido rejeitados por outras revistas ou de artigos completos que se sigam publicao, de
uma publicao preliminar, normalmente sob a forma de um resumo. Tambm no nos recusamos a considerar trabalhos
que tenham sido apresentados rum encontro cientfico, desde que ele no seja publicado na ntegra em qualquer acta ou
publicao similar. Reportagens jornalsticas do encontro sero consideradas infraces a estas regras. mas tais reportagens
no devero ser completadas com dados adicionais ou cpias de quadros e figuras. Ao submeter um trabalho o autor,
dever sempre fazer uma descrio completa sobre todos os pedidos de publicao e relatrios prvios que podero ser
considerados duplas publicaes ou publicaes anteriores do mesmo trabalho, que sejam muito semelhantes. Cpias de
tais matrias deveriam ser enviados com o pedido de publicao, para ajudar o Editor a decidir como tratar do assunto.
Publicao mltipla - isto , publicao do mesmo estudo mais de uma vez, independentemente de a redaco no ser a
mesma - raramente justificvel. Uma segunda publicao noutra lngua uma justificao possvel, desde que as seguintes
condies sejam cumpridas.
1. Os redactores de ambas as revistas estarem completamente informados sobre o facto; o redactor da publicao
secundria dever ter uma fotocpia, reimpresso ou impresso do manuscrito cia verso primria.
2. A prioridade da publicao primria devir ser respeitada. cumprindo-se um intervalo de publicao de pelo menos
de duas semanas.
3. O trabalho para publicao secundria escrito para um grupo diferente de leitores e no dever ser simplesmente
uma verso traduzida do trabalho primrio, uma verso abreviada dever ser muitas das vezes suficiente.
4. A verso secundria dever reflectir fielmente os dados e interpretaes da verso primria.
5. Uma rota de rodap com o ttulo, da verso secundria dever informar os leitores, coligas de profisso e agncias
editoriais de que o trabalho foi editado, e est a ser publicado, para o pblico nacional em paralelo com uma verso primria
baseada nos mesmos dados e interpretaes. Na rota de rodap poder ler-se o seguinte:
Este artigo baseado rum estudo primeiramente relatado no ttulo da revista, com a referencia completa.
Publicaes mltiplas para alm daquela acima definida no so aceitveis. Se os autores violarem esta regra podero ser
passivos de um procedimento editorial apropriado.
A divulgao preliminar, aos meios de comunicao pblica, da informao cientfica descrita num trabalho aceite mas
ainda no publicado uma violao da poltica da revista. Em alguns casos e s de acordo com o Director a divulgao
preliminar de dados poder ser aceitvel - por exemplo, para prevenir o pblico de perigos para a sade.

PREPARAO DO MANUSCRITO
Dactilografar o manuscrito em papel branco com 216 X 279 mm ou ISO A4 (212 X 297 mm) com margens de pelo
menos 25 mm. Dactilografar em apenas um lado do papel. Usar sempre espaos duplos entre linhas, incluindo o
frontispcio, os sumrios, o texto, agradecimentos, referncias, quadros e legendas das figuras. Comear cada uma das
seces seguintes em pginas separadas; frontispcio, resumos e palavras chave, texto, agradecimentos, referncias, quadros
individuais e legendas. Numerar as pginas consecutivamente, comeando com a pgina frontispcio. Dactilografar o
nmero da pgina no canto superior ou inferior direito de cada pgina.

FRONTISPCIO
O frontispcio deve conter: a) o ttulo do artigo, que deve ser conciso mas informativo; b) primeiro nome, inicial do
meio, e ltimo nome de cada autor, com o(s) grau(s) acadmico(s) mais alto(s) e afiliao institucional; e) nome do(s)
departamento(s) e instituio(es) ao(s) qual(ais) o trabalho deve ser atribudo; d) renncias caso existam; e) nome e morada
do autor responsvel pela correspondncia referente ao manuscrito; nome e morada do autor a quem podero ser pedidas
separatas ou a indicao de que estas no devero pedir-se ao autor; g) fonte(s) de apoio sob a forma de bolsas,
equipamentos, frmacos; h) um pequeno cabealho ou anotao com no mais de 40 caracteres (contar as letras e os
espaos), colocado no fim do frontispcio.

DIREITOS DE AUTOR
Todas as pessoas designadas como autores devero ter tido contribuies adequadas. A ordem de autoria dever ser
uma deciso acordada entre todos os co-autores. Cada autor deve ter no trabalho a participao suficiente para poder ser
publicamente responsabilizado pelo contedo do mesmo.
Os crditos de autoria deviro ser baseados unicamente em contribuies substanciais na: a) Concepo e projecto, ou
anlise e interpretao de dados: b) Redaco do artigo ou reviso crtica desde que a participao intelectual tinha sido
importante; c) Aprovao final da verso a ser publicada. As condies a), b) e c) devem ser cumpridas na ntegra. As
participaes na aquisio exclusiva de fundos ou na recolha de dados no justificam autoria. A superviso geral de um
grupo de investigao tambm no condio suficiente para conferir autoria. Qualquer parte de um artigo, que seja
importante para as concluses principais deve ser da responsabilidade de pelo menos um autor.
Um trabalho de colaborao (colectiva) deve especificar as entidades chaves responsveis pelo artigo. Outras
contribuies para a realizao do trabalho devem ser reconhecidos separadamente (ver Agradecimentos).
Os Editores podem solicitar aos autores que comprovem a autoria do trabalho.

RESUMOS E PALAVRAS-CHAVES
A segunda pgina deve conter um resumo (com no mais de 150 palavras para resumos no estruturados ou 350
palavras para resumos estruturados). O resumo deve conter a inteno do estado ou da investigao; os procedimentos
bsicos (seleco dos materiais do estudo ou animais de laboratrio; mtodos de observao e anlise); as descobertas
principais (fornecer os dados especficos e o seu significado estatstico, se possvel), e as concluses principais, devem ser
devidamente sublinhados os dados mais importantes do estado ou observaes.
Por baixo do resumo fornecer e identificar como tal, trs a dez palavras-chave ou frases curtas que ajudaro a
organizar os ndices, ou a fazer ndices cruzados do artigo que podero ser publicados com o resumo. Usar sempre que
possvel termos do MeSH-Medcal Subject Headings do ndex Medicus.

TEXTO
O texto de artigos de investigao experimentais e de observao habitualmente mas no obrigatoriamente - dividido
em seces intituladas: Introduo, Mtodos, Resultados e Discusso. Os artigos muito extensos podem precisar de
subttulos nalgumas seces para clarificar o seu contedo, especialmente nas seces de Resultados e Discusso. Outros
tipos de artigos como Casos Clnicos. Revises e Editoriais, podero precisar de outro tipo de esquematizao, pelo que
aconselhamos a auscultao prvia da revista a que se destinam.
Introduo - Expor com clareza o objectivo do artigo, resumindo o encadeamento lgico do estado ou das
observaes efectuadas. Citar apenas as referncias bibliogrficas estritamente indispensveis e fazer uma reviso curta do
assunto em questo. No incluir dados ou concluses do trabalho,
tica - Quando se trata de experincia em seres humanos. deve o autor indicar se procedeu de acordo com os critrios
da Comisso de tica responsvel pela experimentao humana (institucional ou regional) na qual a investigao foi levada
a cabo ou de acordo com a Declarao de Helsnquia de 1975, revista em 1983. No usar os nomes dos doentes, iniciais, ou
nmeros de hospital especialmente em qualquer material ilustrativo. No caso de se utilizarem experincias em animais de
laboratrio indicar se foram seguidas as normas em vigor na instituio ou no pas, sobre o cuidado a ter com a utilizao
de animais de laboratrio.
Estatstica - Descrever os mtodos estatsticos com o pormenor suficiente de modo a possibilitar que o leitor possa
com base nos dados originais, verificar os resultados relatados. Tanto quanto possvel devem qualificar-se os dados
apresentados juntamente com indicadores apropriados de avaliao dos erros ou de incertezas (tal como intervalo de
confiana). Evitar a dependncia absoluta de hipteses testadas estatisticamente (tal como o aso dos valores P) mas que no
conseguem transmitir informao quantitativa importante. Analisar os critrios de seleco da amostragem.
Dar pormenores sobre o mtodo de aleatorizao utilizado. Descrever os mtodos utilizados para conseguir
observaes cegas. Descrever as complicaes do tratamento. Fornecer o nmero de observaes. Descrever os casos que
se perderam para a investigao (tal como as desistncias de um ensaio clinico). As referncias relativas delineao de
estudos e os mtodos estatsticos devem ser obtidas de trabalhos standard (com a meno da pgina) e de preferncia com
as citaes dos trabalhos em que o mtodo foi originalmente relatado. Especificar o programa de computador de uso geral
utilizado.
Coloque a descrio geral dos mtodos nesta seco:
Mtodos - Quando os dados so resumidos na seco de Resultados devem especificar-se os mtodos estatsticos
usados para analis-los. Limite os quadros e figuras ao estritamente necessrio para explicar o contedo do trabalho e para
avaliar a sua importncia. Use grficos como alternativa a quadros em que tenha que escrever muitas entradas. No duplicar
dados, em grficos e quadros. Evitar o uso no tcnico de termos tcnicos estatsticos, tal como acaso (que significa
capacidade de escolher ao acaso), norma!, significativo, correlaes. e amostra. Defina os termos estatsticos, as abreviaes e os
smbolos.
Resultados - Os resultados devem ser apresentados em sequncia lgica no texto, nos quadros e nas figuras. Os dados
includos nos quadros ou figuras no devem ser repetidos - devem apenas salientar ou resumir as observaes mais
importantes.
Discusso - Devem ser realadas as principais concluses a tirar do trabalho e as suas implicaes, sem repetir
desnecessariamente as informaes dadas na seco dos resultados. As implicaes e limitaes do trabalho sero avaliadas
e comparadas com outros estudos relevantes levados a cabo por outros autores. As concluses da investigao devero ser
correlacionadas com os objectivos propostos evitando as afirmaes no directamente baseadas no trabalho efectuado.
Devem evitar-se as aluses a trabalhos incompletos, assim corno o autor dever abster-se de afirmar os seus direitos de
prioridade sobre qualquer investigao. As novas teorias, quando devidamente fundamentadas, devem ser apresentadas
como tal. Podem incluir-se recomendaes, quando apropriadas.

AGRADECIMENTOS
Em lugar apropriado (nota de rodap na pgina do ttulo ou em anexo ao texto, de acordo com os requisitos da
revista), especificar: a) contribuies que justificam o agradecimento mas no a autoria, tal como apoio geral do Director
do Departamento; b) agradecimento de assistncia Tcnica; c) agradecimentos de apoio financeiro e material.
especificando a natureza do apoio; d) relaes financeiras que podero proporcionar um conflito de interesse.
As pessoas que tenham participada intelectualmente na realizao da trabalho, mas cujas contribuies no justifiquem
aceitao de autoria podem ser citadas e as suas funes ou contribuies descritas - por exempla como, conselheiro cientfico,
reviso crtica do projecto, colheita de dados ou participao em ensaio clnico. Os autores so responsveis pela obteno de autorizao
por escrito das pessoas, objecto de agradecimento. O apoio tcnico deve ser agradecido num pargrafo separado dos
agradecimentos por outras contribuies.

BIBLIOGRAFIA
A referncias bibliogrficas devem ser enumeradas, pela ordem em que forem mencionadas no texto. As referncias do
texto, quadros e legendas de figuras. devem ser identificadas por meio de nmeros rabes (entre parntesis). As referncias
citadas somente nos quadros ou legendas de figuras devem ser numeradas de acordo com uma sequncia estabelecida pela
primeira identificao no texto dos quadros ou ilustraes em causa.
O tipo de referncias utilizada dever ser a adaptada pela US National Library of Medicine e usado no Index Medicus.
O ttulo das publicaes deve ser abreviado de acordo com o estilo adoptada pelo ndex Mdicas. O Apndice fornece
uma lista das abreviaturas das revistas mais frequentemente citadas; para quaisquer outras consulte-se a Lista das Revistas
Indexadas, publicada anualmente no nmero de Janeiro do ndex Medicus.
Os resumos no devem citar-se como referncia: o material no publicado e as comunicaes pessoais no devem igualmente
servir de referncia embora possam incluir-se no texto entre parntesis, referncias a comunicaes escritas mas nunca
verbais. Os manuscritos aceites para publicao, embora ainda no divulgados, podem ser includos entre as referncias
neste caso, indicar o nome da Revista seguido por no prelo (entre parntesis). As informaes extradas de manuscritos
ainda no aceites para publicao sero citadas na texto como material no publicado (entre parntesis).
As referncias devero ser verificadas pelo(s) autor(es) em face das documentos originais.

Seguem-se alguns exemplos de referncias.

ARTIGOS EM REVISTAS

1. Artigo Padro - (Se o nmero de autores no ultrapassar as seis todos os nomes devero ser citados. Se
ultrapassar este nmero, s os trs primeiros sero mencionados, adicionando-se em seguida et al)

YOU CH, LEE KY, CHEF RF, MANGY R: Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating end
vomiting. Gastroenterology 1980 Aug; 79(2)3114
Como opo, se a revista tem paginao contnua do comeo ao fim dum volume, o ms e nmero da revista podem ser
omitidos.
YOU CH. LEE KY. CHEF RF, MENOMI R: Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating
and vomiting. Gastroenterology 1980; 79:3114
GLOATEAM, HAINES AR, OWEN M.T., FARALM, JAMES LA. LAI LI et al: Predisposing locus for Alzheimer's
disease on chromosome 21. Lancet 1989; 1 : 352-5

2. Autores Colectivos
The Royal Marsden Hospital Bone-Marrow transplantation Team. Failure of syngenic bone-marrow graft without
preconditioning in post-hepatitis marrow aplasia.

3. Autor No Citado
Coffee drinking and cancer of the pancreas [Editorial]. BMJ 1981;283:628.

4. Artigo em Lngua Estrangeira

MASSONE L, BORGHI, PESTARINO A, PICCINI, OAMBINI C: Localisations palmaires purpuriques de la dermatite
pespectiforme. Ann Dermiatol Venereol. 1987; 114: 1545-7.

5. Volume Com Suplemento

MAGNI F, ROSONI A, LERCI F. LN: 52021 protects guinea-pig from heart anaphylaxis. Pharmacol Res Commun
1988: 20 SuppJ. 5: 75-8.

6. Livros e Outras Monografias

GARROS, CALE .AA HASTEEI I A. MARLI A, PAINA SS, MORRE P: The natural history of tardive dyskinesia. . J.Clin
Psychopharmacol 1988: R (4 Supp 1 s): 31 S-37S.

7. Volume Com Partes

HALF C: Metaphysics and innateness: a psychoana1ytic perspective. Int. J Psychoanal 1988: 69 (pt 3 ): 389-99.

8. Nmero Com Partes

ADPARDS T, MCISKANS F. LCVINF N: Effect of oral isotretinion on dysplastic nev. J Am Acad Dermatol 1989: 20 (2
pt 1): 257-60.

9. Nmero Sem Volume

LAUMEISTAR AA. Origins and control of stereotyped movements, Monogr Am Assoc Ment Defic 1978: (3): 353-84.

10. Sem Nmero ou Sem Volume

DODOS C: Sking in and through the history of medicine. Nord Medicinhist Arch 1982: 86-100.

11. Paginao em Numerao Romana

TONNE Y: Ansvarsfall. Blodtransfusion till fel parient. Vardfaket 1989:13: XXVI-XXVII.

12. Indicao do Tipo de Artigo

SPARGO PM, MANNERS DIM: DDAVP and open heart surgery (letter). Anaesthesia 1989:44:363-4.
 13. Rplica a Artigo
SHUSHED A: Retraction notice: Effect of platinum compounds on murine lymphocyte mitogenesis (Retraction of Alsabit
EA, Ghaib ON, Salem MH. In: Jpn J Mcd Sci Biol 1979; 32: 53-6.5). Jpn J Med Sci Biol 1980: 33: 235-7.

14. Artigo Com Rplica

ASLANT EA, GHALIB ON. SALEM MHO: Effect of platinum compounds on murine lymphocyte mitogenesis
[Retracted by Shishido A. In Jpn J Mcd Sci Biol 1980:33: 235- 71]. Jpn J Mcd Sci Biol 1979: 32: 53-65.

15. Comentrio Sobre Artigo

PICCOLI A.. BORSTAL A: Early steroid therapy in IgA neuropathy: still an open question [comment]. Nephron 1989;
51:28991. Comment on: Nephron 1988:48:12-7.

16. Artigo Com Comentrio

KOBAMASHL M, FUJI K, HIKI Y, TATENO S, KUROKAWA M: Steroid Therapy in IgA nephrotherapy: a
retrospective study in heavy proteinuric cases (see comments). Nephron 1988; 48: 12- 7. Comment in: Nephron 1989:
51:289-91.

17. Artigo Com Errata Publicada

SCHOFLELD A: The CACE questionnaire and psychological health [published erratum appears in Br J Addict 1989:84:
701]. Br J Addict 1988: 83: 761-4.

18. Edio de Livros e Outras Monografias Pessoal(ais)

COLSON JH, ARMOUR WJ: Sports injuries ant their treatment. 2nd rev. ed. London: 5. Paul. 1986.

19. Editor(es), Compilador(es) Como Autor(es)

DINER HC, WILKINSON M, editors. Drug-induced headache. New York: Springer-Verlag, 1988.

20. Agncia de publicao

Virgnia Law Foundation. The medical and legal implications of AIDS. Charlotsville: The Foundation. 1987.

21. Captulos de Livros

WEINSTEIN L. SWARTZ MN: Pathologic properties of invading microorganisms. In: Sideman WA Jr. Sodeman WA.
editors. Pathologic physiology: mechanisms of disease. Philadelphia: Saunders. 1974: 457- 72.

22. Actas de Conferncias (Proceedings)

VIVIAN VL, editor: Child abuse and neglect: a medical community response. Proceedings of the First AMA National
Conference on Child Abuse and Neglect: 1984 Mar 30- 3 L: Chicago. Chicago: American Medical Association. 1985

23. Conferncias
HARLEY NH: Comparing radon daughter dosimetric and risk models. In: Gammage RB, Kaye SV, editors. Indoor air and
human health. Proceedings of the Seventh Life Sciences Symposium: 1984 Oct.. 29-31: Knox volle (TN). Chelsea (MI):
Lewis. 1985:69- 78.

24. Relatrio Cientfico e Tcnico

AKUTSU I: Total helli and recumbent device. Bethesda (1\!D): National Institutes of Health, National Heart and Lung
Institute: 1974 Apr. Report No.: NIH-NHLI-69-21854.

25. Dissertao
YOUSSEF MN: School adjustment of children with congenital heart disease (dissertation) Pittsburgh (PA): Univ. of
Pittsburgh, 1988.

26. Patente
HARRED JF, KNIGH AR, MCINTYRE JS, inventors: Dow Chemical Company, assignee. Expedition process. US patent
3,654.317.1?72 Apr. 4

OUTRO MATERIAL PUBLICADO

27. Artigo de Jornal

RENSBERGER B, SPECTER B: CFCs may be destroyed by natural process The Washington Post 1989 Aug 7: Sect A: 2
(col 5).
 28. Audiovisual
AIDS epidemic: the physicians role (videorecording). Cleveland (OH) Academic of Medicine of Cleveland, 1987.

29. Arquivo de Computador

Renal System (computer program) MS-DOS version. Edwardsville (KS): Medi-Sim. 1988.

30. Material Legal

Toxic Substances Control Act: Hearing on S.776 before the Subcomm. on the Environment of the Senate Comm. on
Commerce. 94th Cong.-lst Sees. 343 (1975).

31. Mapa
Scotland (topographic map) Washington: National Geographic Society (US). 1981.

32. Bblia
Ruth 3:1-18. The Holy - Authorized King James version. New York: Oxford Unit. Press, 1972.

33. Dicionrio e Referncias Similares

Ecstasy. Dorland' s illustrated medical dictionary. 27th ed. Philadelphia: Saunders, 188: 527.

34. Material Clssico

The Winter's Tale: act. 5, scene I , lines 13-16. The complete works of William Shakespeare. London: rex, 1973.

MATERIAL NO PUBLICADO

35. Em Impresso (In Press)

Lillywhite HB, Donald J, Pulmonary Blood flow regulation in an aquatic snake. Science. Em impresso.

QUADROS
Cada quadro deve dactilografar-se a dois espaos, numa folha separada. No devem enviar-se quadros sob a forma de
fotografias. Os quadros sero numerados consecutivamente e acompanhados de um breve ttulo. Do mesmo modo, cada
coluna ser acompanhada por um pequeno cabealho. Incluir-se-o as explicaes necessrias em nota de fim de pgina e
no no cabealho. Todas as abreviaturas no consagradas, utilizadas nos quadros, devem ser explicadas cm notas
respectivas. As chamadas sero assinaladas pelos seguintes smbolos colocados por esta ordem. As variaes estatsticas tais
corno o Desvio Padro devem ser devidamente identificadas.
No empregar linhas horizontais internas nem linhas verticais.
No texto citar-se-o os quadros pela ordem da sua numerao.
Os dados obtidos a partir de outros trabalhos. publicados ou no, sero utilizados apenas aps prvia autorizao e os
seus autores devero ser mencionados nos agradecimentos.
Um nmero exagerado de quadros em relao extenso do texto pode dificultar a paginao Os autores devero,
portanto, consultar a revista na qual tencionam publicar o seu artigo, a fim de se inteirarem do nmero de quadros
considerado razovel para cada mil palavras.
O editor ao aceitar um manuscrito para publicao dever recomendar o envio dos quadros que contenham importantes
dados adicionais e sejam demasiado extensos, para o National Auxiliary Publications Service. Como alternativa poder o autor
ficar responsvel pelo fornecimento dos citados quadros. Neste ltimo caso acrescentar-se- ao texto uma chamada de
ateno. Os quadros nas condies acima indicadas detero ser enviados junto com o manuscrito para apreciao.

FIGURAS
As ilustraes devem ser desenhadas ou fotografadas por um profissional e enviadas quatro cpias.
No sero aceites ilustraes com letras dactilografadas ou manuscritas. Em vez de enviar os desenhos originais,
radiografias ou outro tipo de material, devero os autores fornecer para apreciao, fotografias em papel brilhante a preto e
branco, cujas dimenses no devem ultrapassar 20,3 X 25,4 cm (8 X 10 in) e que em mdia devem ter 12,7 X 17,3 cm (5 X
7 in). As letras, nmeros e outros smbolos devem ser legveis e de espessura uniforme. As suas dimenses tero de ser de
ordem a evitar que a reduo de tamanho necessria impresso afecte a legibilidade.
Os ttulos e as explicaes pormenorizadas devero incluir-se, no nas figuras propriamente ditas, mas sim nas
respectivas legendas.
No verso do exemplar fotogrfico colocar-se- um rtulo em que se indicar o nmero da figura. o ttulo do artigo e
qual a parte superior da figura. As figuras no devem ser dobradas, montadas sobre carto ou arranhadas por clipes. No se
deve igualmente escrever no verso dos exemplares fotogrficos.
As microfotografias devem incluir a respectiva escala. Os smbolos, setas e letras das microfotografias devero
contrastar nitidamente com o fundo.
No caso de se enviarem fotografias de doentes estes no devero estar identificveis ou ento a fotografia dever
acompanhar-se de um documento autorizando a publicao.
 As figuras sero citadas no texto pela ordem da sua numerao. Se uma figura foi j publicada, deve indicar-se a sua
fonte original e a sua publicao ficar dependente da autorizao por escrito da entidade que detm os direitos de
publicao. A autorizao para titulao de material j publicado necessria para todos os documentos excepto aqueles
que sejam do domnio pblico.
Para a publicao de ilustraes a cores devem enviar os respectivos negativos e, se necessrio. desenhos indicando a
regio a ser reproduzida. Alm disso, o autor dever fornecer duas fotografias em positivo a fim de facilitar as
recomendaes por parte dos escritores. Algumas revistas s publicam ilustraes a cores no caso do autor se
responsabilizar pelos custos adicionais.

LEGENDAS DAS FIGURAS

As legendas das ilustraes devem ser dactilografadas a dois espaos. comeando numa folha separada, e numeradas
com algarismos rabes correspondentes s respectivas figuras. No caso de serem utilizados smbolos, setas. nmeros ou
letras para identificar partes da ilustrao, estes devem ser devidamente explicados na legenda. Indicar o mtodo de
colorao e a escala utilizada nas microfotografias.

UNIDADES DE MEDIDA
As medies relativas ao comprimento, altura, peso e volume devem ser referidas em unidades mtricas (metro,
quilograma ou litro) os seus mltiplos decimais.
As temperaturas devem ser fornecidas em graus Celsius. A presso sangunea deve ser dada em milmetros de mercrio.
Todas as medies hematolgicas e de qumica clnica devem ser referidas em unidades do sistema mtrico nos termos
do International System of Units (SI). Os Editores podero solicitar que unidades alternativas ou no SI sejam includas
pelos autores antes da publicao.

ABREVIATURAS E SMBOLOS
Devem apenas utilizar-se as abreviaturas consagradas. Evitar abreviaturas no ttulo e no resumo. O significado
completo da abreviatura deve preceder o seu uso pela primeira vez no texto a no ser que seja uma unidade de medio
estandardizada.

ENVIO DE MANUSCRITOS
Enviar dentro de um sobrescrito acolchoado o nmero de manuscritos e cpias exigidas. As fotografias e restante
material que no possa ser dobrado devem ser adequadamente protegidos por meio de cartes, a fim de evitar os estragos
provocados pelo correio. As fotografias e as transparncias devero tambm ser enviadas em sobrescrito separado.
Os manuscritos tm que ser acompanhados de carta do autor responsvel assinada pelos co-autores. Deve incluir
tambm toda a informao sobre a publicao anterior ou sobre a submisso noutro lugar de qualquer parte do
trabalho como foi definido anteriormente neste documento: a) uma declarao dos apoios financeiro ou outros que possam
originar um conflito de interesses; b) uma declarao de que o manuscrito foi lido e aprovado por todos os autores, e de
que os nomes dos autores previamente mencionados no documento foram respeitados, e ainda, que cada co-autor atenta
que o manuscrito representa trabalho honesto; c) o nome, morada, e nmero de telefone do autor encarregado de
correspondncia, que ser responsvel pela transmisso aos outros autores das correces utilizadas pela revista e aprovao
final das provas. A carta deve incluir qualquer informao suplementar que poder ser til ao Editor, tal como a seco da
revista, em que o manuscrito se insere e se o(s) autor(es) estar(o) disposto(s) a pagar a diferena para a reproduo de
ilustraes a cores.
O manuscrito deve ser acompanhado de cpias de autorizaes para reproduzir matria publicada, para usar ilustraes
ou relatar informaes pessoais de pessoas identificveis ou para justificar cada uma das contribuies pessoais.
International Compete of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical
journals. BM. 1991 Feb 9: 302 (6772).
Este documento no coberto por direitos de autor: pode ser copiado ou reimprimido sem autorizao.

NORMAS PARA O REGISTO EM DISKETTES DOS ARTIGOS A PUBLICAR NA ACTA MDICA

PORTUGUESA
A Acta Mdica portuguesa solicita que o texto final dos artigos a publicar sejam enviadas em diskettes de 3,5"
compatveis com os sistemas IBM ou MacIntosh. As restantes especificaes relativas a margem, (pargrafos. distancias,
entrelinhas, etc..) especificado so as indicadas nas Normas para Preparao dos Manuscritos.