A ad Prot dc: AURELIA NICOLETA CRISTEA. | Membra tala al Acadenie\ de Sine Mediate dn Ronni (1998), Meni capo! ean pon Foe Fron | Aurelia Nicoleta Cristea o IONALA + Nascutd a 18 nolembrie 1941, n Tuu-Severin * Lipeul,Gh. Lazir din Bucuresti (bacalaureat 1950) + Licetitéa Facutapide Fermacie din Universitatea de Medic Farmacie, Cucures (1964) + Doctorin tine Farmaceutice (1974) + Farmacist specialist (1975) $ifarmacistprimar (1883) + Ininvdtémantul univers, a Catedra de Farmacologie a Faculii jie Farmatie, dn Universitatea de Medicing i Farmacie, .Carol Davie’, Bucuresti, este cercetatr 1968) s promoveaza prin concurs toate gradele universitare: dete asisent (1973), la profesor 1994). Conducator de doctorat (1995). Sef al Caledrei de Farmacologie 91 Farmacio Cinca 1997) ate ghiniica: peste 250.tueran stittice comunicate i publicete, dintré care 30.%4 birsinstate; 10 brevete de inventic remiulC. | Parhon”alAcaderiei Romane (1994), peniru un grup de uct hniceleoreNce si perimental, prvind Conceptiainfrmationalé apicatala Farmacologie” ulor de manuale strate in domenu: amacologhe generals, Edlura Didactics si Padagogicd, Bucurest, eda | (1996) siedia aha 2009): Farmacologo, Teste comentaie, penta licens rezidenfat Edtura Medicale, Bucuresti, iia (2004) si edi ata (2007), Tratt de Fermacologi, Ediura Mecicala, Bucureg, 2005, armacie linia, Ectura Medical, Bucuresti, Vol 1,2008 jens ana Pregaite te (188) edie de Femce Chea a Sooo ge armaceutice in Romania jembru atv in 9 societ stiniice, dntre care 3 europene #finlematianle: European Colt ot jeuropsychopharmacology, ntemat Research Group on Very Low Dose Elfects, European See. nical Pharmacy @] rude Eee AT’ i z | €) FARMACOCINETICA i qa Extras din jonarul Specialistior (WWbo's Who in Stinta Romaneasca), Ed. vol Eo B6, Who's Who in the Worki, 2000 ~2009 si Who's Who in Science and Enginvering, 2001-2000, gE Who in Medicine and Healthcare, 7-1h Ed, 2008 19. (Marquis biograph publish... US} I BS Soe FARMACOLOGIEINFORM 3's Who Medica! in Romania, Pegasus Press, 2006 Enciclopedia personalitstioc din Romany, = il, 2005-2008 (Hubner Who's Who, Verlag Press. Viena). FARMACODINAMIE FARMACODINAMIE FUNDAMENTALA / FARMACOTOXICOLOGIE i— |Prof. Dr. AURELIA NICOLETA CRISTEA Membri a Academiei de Stiinte Medicale Catedra de Farmacologie si de Farmacie Clinicd, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicina si Farmacie ,Carol Davila Bucuresti FARMACOLOGIE GENERALA Editia a H-a revizuita si addugita Q EDITURA DIDACTICA $1 PEDAGOGICA, R.A.ay | C8? © EDP. 2009, Toate dreprrleasupraacestel ei sunt exervate Flt Didactce si Pedagogice RA, Bucuresti. Orie pelvare, paral sa integral, a texull sau a materallut grafc din aceasth Inerare e face aac acordul seri al edu © Auretia Ncoeta Cristea 04 WL. 701 EDITURA DIDACTICA $1 PEDAGOGICA, RA 3 Sw: Spiru Hart nr. 12, sectoral 1, 0d 010176, Bucuresti) ‘Tel: 021.315.3820 ‘Tel/Fax: 021.312.2885, mail: offce @edituradp.r0 srwedituradp co Libra E.D.P: st. Gen, Berthelot ar. 28-30, sec. 1 Director general: Die Kiroly Andrés Redacior sof Dan Dimitra Redactor Rodica Mihiilescu Temworedactor: —Cat-Narizia Lupo Desene: Date Joean,Aurica Georgescu oper ‘lena Drdgullei Dumitru Descrierea CIP a Bibliotecé Nafionale a Remini CRISTEA, AURELIA NICOLETA Farmacologie generalk/ Aurelia Nicolet Cristea, «Bucur: Baitora Didactic Pedagogict, 2009 Bibliogr. Index ISBN 978.973:30-2495-8 681,01(075.8) SUOTER,- (0758) AOTC * unscia ») Seat Comencile petra acest Iuerar se primese: * pin post, pe adesa etait ‘sprine-nail: marketing ro comercial @editradp 10 eee ‘+ prin telefon/fax: 021.315.73.98 ir ones LEA. ‘Nu plan: 50087008, Format 1/70100| ‘pina Tpogafia ALUTUS S.A, Missle 37 AUTOR al Baiilor I (1998) sa Hea revizutd i completaté (2008), Prof. Dr. Aurelia Nleoleta Cristea Universitatea de Medicind si Farmacie ,Carol Davila”, Bucuresti, Facultatea de Farmacie, CCatedra de Farmacologie gi Farmacie Clinict = Cap. 1-10 AUTORI COLABORATORI la Editia a U-a (2009), pentru revizurea gi actualizarea capitololui 6 Sef de lucrari Dr. Cornel Chiript Universitatea de Medicind si Farmacie ,Carol Davi CCatedra de Farmacologie si Farmacie Cli ~ Transmisile dopaminergicd (6.9.4), serotoninergica (6.9.5), GABA-ergicd (6.9.7), glutamatergici(6.9.8) Bucuresti, Facultatea de Farmacie, Preparator univ. Dr. Magda Cuciureamu Universitatea de Medicing si Farmacte ,Gr. T. Popa, lagi, Facultstea de Stomatologie, Catedra de Farmacologie ~ Transmisiaeicosanoidergici (6.9.10) Sef de luciri Dr. Irina Jaba Universitatea de Medicind gi Farmacie ,Gr.T. Popa”, Iai, Facultatea de Medicing, Catedra de Farmacologie, Toxicologie Clinica gi Algeziologic ~ Transmisia oploidergica (6.9.9) Preparator univ. rd Emil $tefineseu Universitatea de Medicing si Farmacie ,Carol Davila", Bucuresti, Facutatea de Farmacie, CCatedra de Farmacologie i Farmacie Cliniet = Transmisia histaminergicd (6.9.6) Preparator univ. drd. Bruno Stefan Velescu Universitatea de Medicink si Farmacie ,Carol Davila", Bucuresti, Facultatea de Farmacie, (Catedra de Farmacologie gi Farmacie Clinics = Transmisia cannabinoidergica (6.9.11) ‘Asis. univ. ded, Cristina Elena Zbarcea ‘Universitatea de Medicing i Farmacie ,Carol Davila", Bucuresti, Facultatea de Farmacie, CCatedra de Farmacologie gi Farmacie Clinics = Transmisilecolinergicd (6.9.2), adrenergicd (6.9.3), purinergic (6.9.12) aCUPRINS Pretati ia eda I. Prefafi la editia a Ua. J. FARMACOLOGIE GENERALA. NOFIUNIINTRODUCTIVE Bd 1.1, Ramurilefarmacologe...... a 1.1.1. Ramurile principale. 1121 Alte ramur fn dezvltae 1.2. Stine de granifi cu farmacologa.. 13, Utlitatea practich a farmacologie.... 1/AFazele evolutie! medicamentulul in organism, dela udministrare pind la ' ‘aparitia efectului terapeutc. 141. Faza biofarmaceutica 142. Fag farmacocinetic§ 1.43, Faza farmacodinamica.. X 2. NOTIUNIDE BIOFARMACHE GENBRALA..... . 2.1 Biodisponibilitatea medicamentlor. En DLL. Aspecte generale. 211.2. Tipurle de biodisponbilitate gi modaltjile de determinare 2.2. Factorii care influenteazi biodisponibiitatea.. 2.2.1. Aspecte generale 22.21 Factori fzico-chimici ce infuenjeaz8 dizolvarea gi biodisponbilitates. 40 2.23. Fao depeden de orgs, ce intuenjns abot biodisponbiitatea.. 2.2.4. Mosificr ale absorb si biodisponibilti, per os. 3. FARMACOCINETICA GENERALA 3.1. Trunsferul prin membranee biologie Bu. Aspect generale. 3.12. Tipari de transfer prin membrancle biologie ' ‘32. Absorbfla medicamentelor in organism. 32.1. Aspecte generale. 3.22. Absorbyia pe cli naturale 3.23, Absorbia pe eli anificale (injectable). 33, Distribuirea medicamentelor in organism. t 3.3.1. Transport medicamentlor a singe 332. Difuzarea medicementelr in fesutu : 333. Diswibuirea propriu-zisl a medicamentelr fn jsut. 3334. Fixarea medicamenteor in esutr. os 34, Epurarea medicamentelor din organism. Bail. Clearance 3.42. Biotransformares (metbolizarea) medicamentelor 3.43, Bliminares medicamentslr35. Variabilitatea profilulul farmacocinetic.... 5.5.1. Farmacacinetica compusior chia. Streoizomera i farmacocineich.. 168 4315.2. Influena iteraciunilor medicamentoase.. 315.3. Influenfa unor variabilefiziologice.. 3.544. Influenga stiri patologice. 35:5. Alimentai... 4355.6. Variabiltates interindividual tn farmacocineticl 355.7. Profil farmacocinetic gi clasficare farmacocinsic a medicamentsit...-192 36, Analiza matematchfarmacocinetic. Exprimarea cantata processor farmacocinetce. 195 336.1. Tipur de procesecinetce, n adralfzelorbifarmaceutca §t farmacocineica. . 195 36.2. Analiza matematicifarmacocineica. Calcul premeie farmacocinetici 1200 4, FARMACODINAMIE GENERALA. 214 4.1. Actiunea farmacodinamled 2. 214 “4.1.1, Blapee fazei farmacodinamice.. 24 4.1.2, Parumetri defiitor ai afuni farmecodinamice 214 4.1.3, Tipurile de acjune farmacodinamica 224 4.2. Factorii care ifluenteazs actiunea farmacodinamici 226 12 fc ceed pants ps ec ee fees ee eee eee as ne er oer sib rancid ere errr ars Se eee ee ett tonal : sani its cd rm Rc concentratie-efect ........- ate eee me asd npancicmee cone fiat ees artes DU ERE ese : Seems x! Xs FARIIACOTOXICOLOGIE GENERALA SA -Bfecte secundare 52.Btecte toner 2. Lenivelal SNC. 5.22 Lanivell paral cardiovascular. 523. Larnivel sanguin. 524 Lanivlal aparataaldigesav i 52:5. La nivel iets | 526 Lanivell inichivil ae | 52.7. La nivel eparatuli respirator ; osoaes | 6 X58. Farmacodependenta X $110, React 52.8, Lanivelul urechi. 529. Lanivelul ochiulu 5.2.10. La nivelul mugchilor 9 jesuula conan 52.11.La nivelul pie ‘8.3. Eifecte adverse cancerigene... ‘5A. Bfecte adverse mutagene 55 Intoleranfa... ‘55.1. Intoleranja congenital. Idiosinerazia, 5.5.2. Intolerana doblndita 8.46, Hfecte adverse imunosupresiv. ‘36.1. Agranulocitoza... 5.62. Deficienjaimunitar latent 5.6.3. Gravtateaefecelor adverse imunosupresive 5.6.4. Masurile de profilaxe a efectelor adverse imunosupresive.. 8.7. Tolerant. . 5.7.1. Toleranja fondscuta. 5.72. Toleranta dobiindit.. ‘58.1. Furmacodependenta psihica. 5.8.2, Farmacodependenta fzicl. 59. Toxicomania (,Drug addiction”... adverse Ia intreruperea farmacoterapiei '.10 1. Tipuie de react adverse la izeruperea busca farmacoterapie 325 5.10.2 Medicamente incriminate in RA, la fntreruperea farmacoterapied xr~-328 5.11, Bfecte adverse asupra procesulul reproduceri SLL Efecte adverse asupra gametogenezei 5.11.2. Bfecte adverse asupra blastogenezei 5.11.3, Bfecte adverse asupra embriogenezei 5.114, Bfecte adverse asupra fetogeneze 5.11.5. Electe adverse, in perioadcle Pre ose. . 5.12, Efecte adverse asupra sugarult... . ‘ FARMACODINAMIE FUNDAMENTAL (CELULARK $I MOLECULAR) ..337 6.1. Locul actiunil farmacodinamice. : “6.1.1. Locul de afine asupra microorgansmelor 6.1.2. Locul de acjiune asupra macroorganismulu 6.2. Mecanismele acfiunil farmacodinamice. 62.1, Mecanismele acini farmacodinainice asupra microorganismelor.. 622. Mecanismele acfuniifarmacodinamice asupra macroorganismult.......340 163. Actiunes farmacodinamict Ia nivel molecular, biochimic : "63:1. Acfiunea asupra farmacoreceptorilor(R).. 632. Actiunea asupra enzimelor (E) 633. Acfunea asupra mediatriloe si mesagorilor cell un 634, Acton supra alr substi bichimice metab. 63.5. Mecanistaul de tip antimetabolit... . X64, Actiunea in metabolismul radicalilor liberi ai oxigenulut... 664.1. Funcja mierobicid a radicalilor liber ai oxigenult... 64.2, Patologia radicalilor liberi ai oxigenulx x x x 7. FARMACOGRAFIE GENERALA.... 6.4.3, Mecanismele fiiologice de protectie contra agresiuniiradicalilor liberi a oxigenului BSD 6.4.4, Farmacologia metabolismului radicalilor liber i oxigen 353 6. Actiunea farmacodinamick la nivel CUA oes 353 6.5.1, Actiunea 1 nivelul membrane celulare 353 65.2. Aciunea la nivelul veziculelor si pranulelor incase. 356 6.5.3. Actiunea la nivelul organitelor celular. 357 6.5.4, Actiunea la nivel de nveleu... 357 66. Actne amacitnail apr nas ions depend a 3ST 6.6.1. Canalele de sodiv, dependent de volt... 359 662. Canale de ale, dependents de vot 1360 6.6.3. Canale de potasiu 360 7. Farmacoreceptorii (R).. 361 6.7.1. Definitiafarmacoreceptorila 361 6.72. Structura biochimic§ 8 R vena. 361 6.73, Forarea complexului medicament - ‘spr Ripa det. 362 6.74. Rezerva de receptor. 615. Factor cae inlueajea 676. SituareaR 6.1.7. Tipur de sisteme R. Structara general a sstemelor R 6.78. Mecanismul intim al functioniri R.. ' 6.7.9. Clasificarea receptorlor(R) 6.8. Actiunea farmacodinamicd la nivel sinaptic. 6.8.1. Sinapsa clectricd : 6.8.2. Sinapsa chimic. 6.8.3. Mecanisme de acfune farmacodinamicd asupra ransmisil sSinaptice Chimie 69. Atine farmacodonnicd ine senor de ranse (farmacologia transmisillor).... 69.1. Ciasficarea transmisilr.. 6.9.2. Transmisia colinergcd.. 6.9.3. Transmisia adrenergicd 6.9.4. Transmisia dopaminergic ‘Transmisia serotoninergic’. 5. Transmisiahistaminergicd... ‘Transmisia GABA-ergicd ‘Transmisia glutamatergic... 6.9.9, Transmisia opioidergict 6.9.10.Transmisia icosanoidergicd 6.9.11 Transmisia canabinoidergica 6.9.12. Transmisia purinergica An ‘7.1. Nofiuni generale de farmacografie 7.1.1. Medicamentul : 7.1.2. Denumirea medicamentuli. 7.13. Formele farmaceutice 7.1.4, Rejeta (preseripfia) medicala 472 “an. a73 473 §, FARMACOTERAPIE GENERALA, 4 9. FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERALA. 7.1.5, Reglementisi privind prescrirea si eiberarea medicamentelor. 116, Stabile schonelsfrmcograice 72, Nofiuni generale de posologie. 7.24. Doza. : 72.2. Concentrajia plasmaticd si zona terapeuticd 7.23. Metaboli activi de imporanyi clinics... 7.2.4. Posologia standard or 725. Scheme posologice 173. Individualizarea posologiel vo 7.3.1. Adaptarea dozelor functie de factori fiioiogici biomettici 7.3.2. Individualizarea dozelor in insufcienja renal = 73.3 Individualizarea dozelor fn enzimopati.. ‘74, Supravegherea terapenticd si optimlzarea posologei. “1.4.1. Supravegherea pe criteriul cline. 7.4.2. Supravegherea pe criteriul biochimic.. 143. Scpenegha pe rl francis QMontnzre famasogae). 492 7.5, Monitorizarea farmacografit 75.1. Metodele analitice 75.2. Esantionl recoltat. 75.3. Momentul prelevisi esantionului 7.5.4. Metodologia de montorizare si optimizare a farmacografci 715.5. Metode de monitorizare a farmacografci, pe baza wdozei-test™ ov 496 8.1, Nofiuni generale de farmacoterapie. 8.1.1. Locul farmacoterapie in terapeuticd 8.12. Metode farmacoterapeutice altemative . 8.1.3. Tipun de farmacoterapic. 8.14. Medicamente esentale.... 8.1.5. Clasificarea ATC a medicamentelor 811.6. Produse farmaceutice cu asocier fixe de medicamente, 817. Selectvitaea clinic... 8118, Tendinge privind sminiscaree medicaneilor. Femacomania farmacofobia, su 8.1.9. Medicamente OTC S12 82, Principii pentru o farmacoterapiestinfifick 9 rationald. ‘313 8.3. Aspecte privind incetarea farmacoterapiel ‘S16 8.4, Supravegherea terapeutil si optimizarea farmacoterapiel. 518 84.1 tapele optimizii farmacoterapei, prin mecanisnsl de feed back al supravegherii terapeutice 518 8.4.2. Panicularitjle supravegheri terapeutice. ‘519 8.43 ‘Tipurile de supraveghereterapeutica. 821 ‘9.1. Nofiuni introductive 9.2. Statistica reactilor adverse 1 morbiditifi medieamentoase 9.3. Procesul farmacoepidemiologic. aa 93.1. Etapele 93.2. Formele de manifesare 9.3.3. Factori fermacocpidemiologici94. Activitatea de farmacoepidemiologi...... 9.4.1. Activitates de profilaRic eon 9.4.2. Activitatea de combatere 9.8. Farmacovigilenta (FV) 95.1. Definite $ obiective. 95.2. Sistemul de FV .. 915.3. Sursele de informatie asupra RA 10, FARMACOLOGIE INFORMATIONALA, ‘SAU FARMACOINFORMATOLOGIE (FD, 536 1041 Sinteze de farmacologie informationali 536 10.11. Necestatea aparifei farmacologieiinformationale (FD). 536 10.1.2. Bazele eibernetice- informationale ale femacolog iformifionale “337 10.1.3. Farmacodinamia informationali : 10.114, Farmacotoxicologia informafionalé : 10.1.5. Impicapit practice ale farmacologiciinformafionae 10.2, Analize de farmacologie informafionali. 102.1. Medicamental casera... 10.2.2. Cauzattatea informayionald a cfectlui medicamentull.. 102.3. Farmacologia informajionall @ doze nn 10.24, la, homeo lo nantio glares farmaclagil stl ‘ioeiberetic uman, Nofiuni de farmacocibernetic 10.2.5. Natura informational a reatilor adverse. Bilograispeciick pet capo 10 : Index. Bibliografie selectiv.. 566 10 CONTENT Foreword to 1" Edition... Foreword to Edition... 1, GENERAL PHARMACOLOGY. INTRODUCTION... 1.1. Subdivisions of Pharmacology. 11.1. Main Subdivisions 1.1.2. Other Developing Subdivisions... 1.2. Border Sclences... 13. The Practical Usefulness of Pharmacology. 114, Phases of Drug Evolution inthe Body, from Administration until Time of ‘Therapeutic Effect 1.4.1. Biopharmaceutie Phase 1.42. Pharmacokinetic Phase 1.43. Pharmacodynamic Phase... 2, INTRODUCTION IN GENERAL BIOPHARMACY 1.1. Drug Bioavailability. 2.11. General Aspects. 2.1.2. Types of Bioavailability and Way of Dering. 22. Factors Influencing Bioavailability... 2.2.1. General Aspe ne 2.2.2 Physicochemical Factors Influencing Dissolution and Bioavailability 22.3. Organism-Related Factors Influencing Absorption and Bioavailability... 22.4. Changes in per os Absorption and Bioavailability. : ENERAL PHARMACOKINETICS. ‘1. Drug Transport Across Biological Membranes (Biotransport.. 3.1.1. General Aspects... 3.1.2. Types of Biotranspor.. 32. Drag Absorption... 3.2.1. General Aspect... 3.22. Absorption in Enteral and Other Natural Routes 3.3.3. Absorption in Parenteral Routes. 33. Drug Distribution 33.1. Dig Transport into the Blood Steam. 3.3.2. Drug Diffusion into the Tissues 3.3.3, Drog Distribution into the Tissues. 3.3.4, Drug Tissue Binding . 3.4. Drug Elimination. 3.4.1, Clearance. 3.42. Drug Biosansfomntion (mig Metab) 3.43. Drug Excretion.35. The Variability of the Pharmacokinetic Profile... 3.5.1. Pharmacokinetics of Chiral Compounds. 3.5.2. Influence of Drug Intersetion on 3.53. Influence of Some Physiological Variables 3.54. Influence of Pathological Stae 3555. Influence of Food... Soe 356. Inerindividual Variability in Pharmacokinetics 35.7. Pharmacokinetic Profile and Pharmacokinetic Drug Classification. 36, Mathematial Analysis of Parmicoinete Data. Quantative expression of pharmacokinetic processes... cmemeee a5 3.6.1. Types of Kinetic Processes in Biopharmaceutic and Pharmacokinetic Pha828 1a. 195 3.6.2. Pharmacokinetics - Mathematical Analysis. Calculation | ‘of Pharmacokinetic Parameters. 4. GENERAL PHARMACODYNAMICS. 4.1, Pharmacodynamic action... “4..1. Stages of Pharmacodynamic Action 4.1.2. Fundamental Parameters of Pharmacodynamic Action 4.1.3. Types of Pharmacodynamic Action : 42. Factors Influencing Pharmacodyn Acton. 42.1. Drug Related Factors 226 4.2.2. Organism-Related Factor 236 4.23. Environmental Factors and Others 251 4.2.4. Biothythms (Elements of chronopharmacology) 253 42:5. Associated Drug Administration, Drug Interactions 259 43. Inter- and Intraindividual Pharmacological Variability... 273 43:1. Mechanisms of Pharmacological Variability = 43.2. Types of Pharmacological Variability... 43.3. Clinical Manifestations of Pharmacological Variability ss-vse-276 44. Quantitative Expression of Pharmacodynamic Action. Dose-Effect and Concentration-Effect relationship... 216 4A, - Quantitative Parameters of the Pharmacodynamic Action. 4.4.2. Types of Dose-Effect Relationships. a 4.4.3. Receptor Mediated Drug Effect. 444, Variblty of Dose et Relationship in Populations Frequney distribution curves... 286 5. GENERAL PHARMACOTOXICOLOGY 5.1. Secondary Side EMC... 8.2. Toxie Side Effects 5.2.1. Nervous system Toxic Side Effects 5.2.2. Cardio-vascular Torie Side Effects. 5.2.3. Blood Toxic Side Effects ‘5.2.4, Gastrointestinal Toxie Side Effects. 5.2.5. Hepatic Toxic 5.2.6. Renal Toxic Side Effects, 52.1 Respiratory Toxic Side Effects ‘5.2.8, Bar Toxic Side Effects 12 5.2.9. Bye Toxie Side Effect. ‘5.2.10. Musculoskeletal and Connective Tissve Tonic Side Effects. 5.2.11, Skin Toxie Side Effects 5.3. Carcinogente Side Effects... 5.4, Mutagenic Side Effects 8.5. Drug Intolerance ‘5.5.1 Inborn (congenital) Iniolerance. ioe 5.5.2. Acquired Intolerance ‘5.6. Immunosuppressive Side Effects... ‘3.6.1. Agranulocytosis.. ‘5.62 Delayed Immune Deficiency, Acquired Immune Defiey ydrome AIDS) : 5.63. Severity of immunosuppressive Side Effects 5.84. Prophylaxis of Inmmnorapres 5.1. Drug Tolerance 5.1.1 Inbor (congenital) Tolerance. 5.12. Acquired Tolerance... 5.8. Pharmacodependence. 58.1, Psychic Pharmacodependence 5.82. Physiological Pharmacodependence 5.9. Drug Addiction 5.10, Side Effects after Discontinuation of Therapy . 5.10.1, Side Effects after Sudden Withdrawal of Pharmacotherapy 5102, Drags nding Sd ect fer Dscontinoion of Teapy. S.1L, Side Effects on the Reproductive Process 5.11.1. Side Effects in Gametogeness. 5.112. Side Effects in Blastogenesis 5.11.3. Side Effects in Embryogenesis. 5.114, Side Effeets during Fetal Development . 5.11.5. Side Effects during the Prenatal and Obstetrical Period 5.12, Side Effects in Nursing Period. 6. FUNDAMENTAL PHARMACODYNAMICS (CELLULAR AND MOLECULAR)... 6.1 Sites of Pharmacodynamic Action. : 6.1.1. Sites of Drug Action In Microorganisms 6.1.2. Sites of Drug Action In Macroorgenisns 62 Mechanisms of Pharmacodynamic Action : 6.2.1. Mechanisms of Drug Action on Microorganisms 62.2. Mechanisms of Drug Action on Macroorganisms 63. Pharmacodynamic Action in Molecular and Biochemical Level. 63.1. Drug Effect on Receptors, 632. Drag Effect on Enzymes. 63.3, Drug Effect on Mediators and Celiular Messengers 6.3.4, Drug Effects on Other Biochemical Substrates and Metabolites. 6.3.5. Mechanism of Action Antimetabolite HE xn 6.4 Effects on the Metabolism of Oxygen Free Radicals. 6.4.1. Microbicidal Function of Oxygen Free Radicals... 6.42. Oxygen Free Radicals Pathology. _ 1096879 a7. GENERAL PHARMACOGRAPHY..... 14 6.4.3, Physiologicel Mechanisms of Protection against Oxygen Free Radicals... 6.44, Pharmacology of Oxygen Free Radicals Metabolism... 65. Pharmacodynamic Action in Cellular Leva. 665.1, Effect on Cell Membranes 665.2. Effect on Intracitoplasmatic Granules and Vesicles. 665.3, Effect on Intracellular Organelles 65.4, Effects on Cell Nucleus 382, 6.6, Pharmacodynamic Effect on Voltage-Gated fon Channels. 357 166.1. Voltage-Dependent Sodium Channels. 359 662. Voltage-Dependent Calcium Channels, 360 6.6.3 Potassium Channels... 360 6.7. Pharmacoreceptors (R) 361 621.1, Deititon 361 6.72. Biochemical Structure... 361 6.7.3. The Drug-Receptor Complex. Types of Drugs Recor Bin 362 6.74, Receptor Reserve 6.75. Factors Influencing the Receptors Number and Function, 6.1.6. Pharmacoreceptor Localization... 6.2.7. Types of Receptor-Effector Systems. General Structure. 6.78. Inimae Means of Action of the Resor Efecto System. 367 619. Receptor Classification. 64, Puarmacodynamic Aco a Syoaptic Level ‘68.1. Electrical synape... 68.2. Chemical synapse. 6.8.3. Mechanisms of pharmacodynamic action on chemical synapses, 69. Pharmacodynamic Acton on Transmission Systems (Pharmacology of ‘Transmissions) 6911. Classification of Transmissions 69.2. Cholinergic Transmission 6.93 Adrenergic Transmission . 6.914. Dopaminergic Transmission 6.95. Serotoninergic Transmission. 6.9.6. Histaminergic Transmission 69.7. GABA ergic Transmission. 6.8. Glutamatergic Transmission 6.99. Opicidergie Transmission... 6.9.10, Hicosanoid System... 69.11. Camnabinoid Transmission. 6.9.12. Purinergic Transmission 711 General Arpt of Pharaacography 71.1, Pharmaceutical Drug, : 7.1.2. Name of Pharmaceutical Drug. 7.13. Pharmaceutical Forms 7.14. Medical Prescription 7.1.5. Legal Considerations regarding Drug Prescription and Delivery 7.156. Determination of Pharmacographie Schemes... 172. General Notions of Posology... 21. DOS wre 7.2.2. Plasma Concentration and Therapeutic Rane. 71233. Active Metabolites of Clinical Significance 7.2.4, Standard Posology .. 7.25, Posologic Scheme 73. Dosage Individualization. 773.1. Dosage Individualization based on Physiol Biometrial Factors. 1:32. Dosage Indvidualization in Renal Failure 713.3, Dosage Individualzation in Eazymopathies. 174. Therapeutic Surveillance tnd Dosage Opinion. 74.1. Clinical Criterion 72. Biochemical Criterion. 74.3. Pharmacokinetics Critrion (Phamacomany Masia) 78. Pharmacography Monitoring 7.5.1. Analytical Methods.. FTSZ. Saplings 715.3. Samplings intervals... 75.4, Pharmacography Monitoring and Dosage Optimization Methods... 75.5. Pharmacography Monitoring Based on “Test ~ Dose” Method. 8. GENERAL PHARMACOTHERAPY... ‘8.1. General Aspects of Pharmacotherapy ‘8.11. The Role of Pharmacotherapy in Therapeutics 8.1.2 Alternative Pharmacotherapeutic Methods 8.1.3. Types of Pharmacotherapy. 8.1.4, Essential Drugs 811.5. Anatomical Therapeutical Chemical (ATC) (Classification System of Drugs 8.1.6 Fixed Drug Combination... 8.17. Clinical Selectivity. 8.1.8. Trends in Drug Administration. Pharmacomania and Pharmacophobia| 8.1.9. OTC Digs Principles of a Rational and Scientific Pharmacotherapy. 3.3. Abrupt Drug Withdrawal Aspects. 8.4, Therapeutic Surveillance and Pharmacotherapy Optimization. '.4.1. Stages of Pharmacotherapy Optimization Based on the Feed-Back Mechanism of Therapeutic Surveillance. 2 8.4.2, Specific Features of Therapeutic Surveillance. 8.4.3. Types of Therapeutic Surveillance. 9. GENERAL PHARMACOEPIDEMIOLOGY (DRUGS EPIDEMIOLOGY) ‘9.1. Introductive Aspects 9.2, Side Effects and Drug Morbidity Statistics... 9.3. Pharmacoepidemiologieal Process... 9B. Stages nn = 9.3.2. Types. 9133. Pharmacoepidemiological factors. 416 aT) "ATT “481 4829.4. Pharmacoepidemiology Activities 9.4.1, Prophylactic Activity 9.4.2. Combating Activity. 9.5. Pharmacovigilance (FV)... ‘95.1, Definition and Objectives. 9.5.2. Pharmacovigilance system... 915.3. Souees of information on Side Effects (Undesived Effect). 10, INFORMATIONAL PHARMACOLOGY. 10.1. Informational Pharmacology Synthesis. 10.1.1. The Necessity of the Development of Informational Pharmacology 10.12. Cyber - informational Basis of Infomation Phamscoog.. 10.1.3 Informational Pharmacodynamics 10.1 4. Informational Pharmacotoxicology. 10.1 5. Practical Involvements of Informational Phamacicey.. 10.2, Informational Pharmacology Analysis 10.2.1. Drug asa Signa... 10.22. aformational Causality ofthe Drag Eitext. 10.23. Informational Pharraacology of Dosages... 10.24. Pharmacological Iso-, Homeo-,Allo- and Enantio-regulatin ofthe ‘Human Biocybernetc System. Notions of Pharmacocyberntic 0.566 10.25. Informational Nature of Side Effects (Undesired Effects). 16 Prefata la edifia I Aceasta este prima carte de Farmacologie generalé, in care se trateaza in exclusivitate nogiunile specifice si legile generale ale proceselor si fenomenelor farmacologice. Cartea se adreseazi ~studentilor in Medicind si Farmacie, tncepatori tn stinga farmacologiei; ~absolvensilor ce prepara examenul de licen $i concursul de recidengiat; ~rezidentlor in specialtdjile de Farmacie Clinicé, Laborator farmaceutic si Farmacie generald; ~rezidentilor in Medicina, ca material ajutitor pentru practica farmaco- terapeuticd =farmacistlor si medicilor, ca material de reactualizare si perfecionare continua in domeniul farmacologiei si farmacoterapiei Pentru avansaji sunt utile exemplele practice prezentate in numeroasele tabele ale cargi Aceasté carte este fn primul rand un manual de invémént si numai oral doilea rand un ghid practic pentru profesionist. De aceea cartea are o construcfie didacticd, schematicd, usor de abordat atat de catre incepatori, cat gi de catre rofesionist. Tot din considerente didactice, se acorda 0 anumitd redundansa: unor nofiuni de bazit si unor fenomene foarte importante, care sunt reluate la diferite capitol, find asfel puse in valoare tn contextul respect Prezentarea fieciei notiuni i flecdrui fenomen este insofité de exemplele cele mai concludente din farmacologia practicd. Tabelele nu sunt exhaustive, ci confin acele exemple care trebuie strict cunoscute si refinute, find alese dupa criterile semnifcatiet si frecvenfei de implicare in fenomenul discutat, De aceea, de cele mai multe ori, aceste exemple nu sunt listate in ordine alfabeticd, ci in ordinea importante. In aceasta carte de Farmacologie generald, sunt dezvoltate in capitole separate (cap. 3, 4, 5, 7,8, 9) cele 6 ramuri mari ale farmacologiei; tei funda ‘mentale (farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxicologia) si treiaplicative corespunzitoare (farmacografa, farmacoterapia, farmacoepidemiologia). Intructt la ora actual nu existé 0 carte romdneased de Farmacie Clinicd Practica, ramurile aplicative (farmacoterapie $i farmacografie) sunt dezvoltate de ‘manierd si poata consti o baz de studiu de Farmacie Clinica, wid att pentru student dt si pentru rezidenii n specialitate. Cartea incepe cu un capitol cu nofiuni de Biofarmacie (cap. 1), consacrat biodisponibilitig medicamentelor in completarea nofiunilor de farmacocineticd, "7Locul gi mecanismele de acpiune farmacodinamict, din cadrul ramurit de farmacodinamie, sunt deevolite tntr-un capitol separat de Farmacodinamie ‘fundamental (cap. 6), ludnd in consideratie imensa cantitate de date acumulatd si ‘ovdrsitoarea lor importanja pentru tnelegerea fenomenelor farmacologice $1 farmacoterapci- Starile ficiologice speciale (sarcind, nou-ndscut, varsinic, stirile patologice, precum si aspectele de cronofarmacologie si farmacogeneticd sunt tratate la fiecare faa si etapa farmacologicd, ca factor care pot influenjaefectul medicamentelor, considerdnd ct la ora actuald nu dispunem inca de suficiente date, pentru a putea fi tratate in capitole separate. Uimul capitol (cap. 10) este consacrat Farmacologiei cibernetice - informationale, care reprezintéo prioritate absolutdintr-o carte de farmacologie. Jn acest capitol se abordeazit aspectul informayional al farmacoterapiei si se prezinté medicamentul ca semnal ce interfereazd cu semnalele biologice si actioneazi asupra unor mecanisme de reglare ciberneticd. Sunt prezentate, tntr-0 formé: didactiedsinteticd, concluzile la care autoarea a ajuns in studile teoretice ‘i experimentale pe care le-a realizat in anit 1985 ~ 1997, tx scopul introducerit concepjielinformationale in farmacologie. Colectia de lucrari teoretice si experimentale, comunicate $i publicate tn lard si tn stréindtate de autoare, privind concepfia informajionala aplicatd la farmacologie, a fost apreciata de Academia Romand, cu premiul , C. 1. Parkon”, pentru anul 1994. Autoarea 18 Prefata la editia a H-a Paéitia a I-a apare in 2009, la 10 ani de la prima editie (1998). Continuarea vietit acestei cdrgi de Farmacologie generalé, prin reeditarea ‘intro edit noua, revizutd si up-datatd, se justified prin faptulc& edivia La cartit a fost foarte bine apreciata, de catre cititorit cdrora le-a fost adresatd (studenyi, ‘absolventi, licensiagi, profesionisti tn domenix), pentru pregatirea lor in diferite ‘tape (anul II de facultae, examen de licenfé, concurs de recidenfiat, examen de ‘atestare in specialitate). De la aparitia ei, in editia I, cartea se afla pe lista bibliografiei recomandate 1a nivel najional, pentra examenul de licenja In farmacie, concursul de rezidenfiat in farmacie si examenul de atestare tn specialitiile de Laborator farmaceutic si Farmacie clinica. ‘Aceasti editie a Il-a este revizuitd yi completatd cu noutiile in domeniu. Sunt introduse cunostinfele noi, referitoare la: — ssistemele enzimatice oxidazice dependente de citocromul P430 (enzimele familie’ CYP), precum si inductorii si inhibitorii medicamentosi $i ‘limentari: = polimorfismul enzimatic determinat genetic; = intervensia determinismului genetic in manifestarea farmacologica @ Jactorilor sex, varsta, etnie si rasa: = variabilitatea inter- si intraindividualé a raspunsului terapeutic, determinatd de polimorfismul genetic enzimatic $i al receptorilor, factor sex, varstd, einie, rasd, stare de graviditate si patologie asociata (insuficienjele hepatica si renala, precum si obezitate): — chiralitatea(sterevizomeria) ca factor de variabilitate farmacoterapewticd; ~ bioritmurile (cronofarmacologia); ~ fenomenele placebo-nocebo in farmacoterapie; = ‘tipologia psihoneuroendocrind (adrenergicd, opioida, serotoninergic’, etc. ca factor de variabilitate in reactvitatea la medicamente; = alimentajia ca factor major de interactiuni biofarmaceutice $1 farmacologice cu medicamentele; — biomarkeri farmacogenomici de predictie clinica a incidenfei reactilor ‘adverse (RA) tn populajie; — transmisiile semnalizatoare ca loc de acfiune farmacodinamicd, revizuite si up-datate (colinergicd, adrenergicd, dopaminergicd, serotoninergic@, histaminergicd, GABA-ergicé, opioidergica, icosanoidergicd), precum $i nou introduse (glutamatergicd, cannabinoidergica, purinergica). 19Numeroasele exemple de medicamente date in carte sunt revieuite si completate cu medicamentele moderne, frecvent indicate in terapeuticé. ‘Actualizarea datelor privind transmisiile semnalizatoare (in cadrul cap. 6) a ‘fost realizaté de tinere cadre didactice, din centrele universitare Bucuresti si las, ‘cdrora, personal le multumesc si pe aceasta cale, pentru deschiderea colegiala Prompidi spre colaborare si pentru performanja atinsd. Identitatea acestora este rezentati la pagina de autori si colaboratori, Considertim cd aceasté reeditare este oportund, avand in vedere valoarea intrinsecd a cérfii (din punct de vedere atdt al extinderii pe toate ramurile ‘ale farmacologiei generale si al consistensei datelor, oft si al il didactice). Prof. dr. Aurelia Nicoleta Cristea 20 1 FARMACOLOGIE GENERALA. NOTIUNI INTRODUCTIVE Farmacologia este stiinfa care studiaza interacfiunile dintre medicamente si organism. Etimologic deriva de la pharmakon (grec.) = medicament, logos (rec) = sting, Farmacologia generalé studiazk aspectele generale ale relatilor dintre ‘medicament si organism gi legile obiective pe baza c&rora se desfigoari aceste relafii. Definitit ale medicamentulut —Medicament (definitia O.M.S.) este o substanfi sau produs destinat sau uti zat pentru studierea sau modificarea unui sistem fiziologic sau unei stiri patologice, in iteresul subiectului céruia i se administreaz8. = Medicament este 0 substanfi sau preparat destinat sau utilizat pentru iggnosticarea, prevenirea, ameliorarea sau vindecarea unei suferinje. 1.1. RAMURILE FARMACOLOGIEI 1.1.1. RAMURILE PRINCIPALE Farmacologia modemé cuprinde sase ramuri principale, tei cu caracter pre- dominant fundamental si trei cu caracter predominant aplicativ. Fiec&rei ramuri cu ccaracter fundamental fi corespunde o ramur& aplicativa [77] FARMACOLOGIA y 4 Ramuri cu caracter Ramuri cu caracter fundamental aplicativ Farmacocinetica Farmacografia Farmacodinamia Farmacoterapia Farmacotoxicologia (preluat dup Dobrescu D., 1981). Farmacoepidemiologia Farmacodinamia si farmacotoxicologia studiazi actiunile medicamentului asupra organismulu, iar farmacocinetica studiaz8 acfiunile organismului asupra ‘medicamentului, ai \ = Farmacocinetica ~studiaza evolutia medicamentelor tn organism. = Farmacodinamia ~ studiazd efecele biologice ale medicamentului tn organism (cctiunile farmacodinamice). = Farmacotoricologia~studiazAefectele adverse intoxicaile acute si cronice, = Farmacografia — studiazd regulile de prescriere a medicamentelor, referitoare la formele farmaceutice, clile, modul de administrare si posologie (prescrierea dozelon). — Farmacoterapia ~studiazH indicapille terapeutice. = Farmacoepidemiologia —studiazA contraindicatile si precaufile, precum si bolile de etologie medicamentoasi cu mare rispandire. 1.1.2. ALTE RAMURI IN DEZVOLTARE. Din cele sase ramuti principale ale farmacologiei, s-au desprins si sunt fn curs 4 dezvottare alte noi ramuri, aga cum sunt: = Farmacodinamia fundamentala biochimicd; = Farmacogenetica ~ Farmacogenomica, Farmacoproteomi — Farmacocibemetica, = Farmacoinformatologia (Farmacologia informational); = Cronofarmacologia; = Stereofarmacologia Farmacologia stereoizomerilor sau Farmacologia ‘compusilor chiral; ~ Gerontofarmacologia. Farmacodinamia fundamentalé biochimica ~ studiazA locul si mecanismele acfiunii medicamentulti, la nivel celular si molecular biochimic. Este o ramurd ce $a dezvoliat rapid, pe baza exploziei de cunogtinfe de biologie celularé si molecular. Farmacogenetica ~ —studiaz influenfele __variabilitii (polimorfismului genetic) asupra efectului medicamentolui, Farmacocibernetica ~ studiaziinteratiunile medicamentelor cu mecanismele de reglare ciberneticd ale organismulu. Farmacoinformatologia ~ stadia natura informafionali a medicamentalui gi 1 procesclor farmacologice. Cronofarmacologia ~ studiazAinfluenfa bioritmurilor asupra efectului medica- mental. Stereofarmacologia (Farmacologia stereoizomerilor sau Farmacologia compusilor chiral) ~ studiaz& particularitile farmacocinetice ale enantiomerilor existenfi intro mixturh racemicd a unui medicament, precum si consecingele biofurmaceutice i farmacoterapeutice derivate. Gerontofarmacologia~ studiazs particulate farmacologice I indivzi vars, ‘genetice 1.2. STIINTE DE GRANITA CU FARMACOLOGIA Biofarmacia Biofarmacia este o stint farmaceutic& nou’, de granita intre farmacologie gi tehnicd farmaceuticd, ce studiaza influenfa formularii medicamentelor, in cadrul forme farmaceutice, asupra eficienfei terapeutice. Are ca scop fundamentarea stiinificd a prepariri de forme farmaceutice cu disponibilitate biologic optim, fn corelajie eu scopul terapeutic. ‘Biofarmacia opereazi cu doi parametsi moder ce caracterizeazi medicamen- tele, si anume: = disponibilitate farmaceutic& (ce reprezinti camttatea de substan activa cliberati din forma farmaceutic8), — biodisponibilitate (canttatea de substanfk activa eliberatd si absorbitd. ‘Termenul de ,biofarmacie” a fost introdus de G. Levy tn 1961 si deriv etimotogic de la cuvintele grecesti pharmacon = medicament si bios = vii ‘Unul dintre fondatori biofarmaciei modeme este J.G. Wagner [275]. 1.3. UTILITATEA PRACTICA A FARMACOLOGIEL Farmacologia este o stinfl studiatd atit in invapimntal medical, ct si in cel farmaceutic, ea fiind utilé tat in practica medicald cat gi in practica farmacentic’. Domenie de utilitate practici ‘Sunt urmitoarele: ~ Practica medicalé terapeuticd: ~ farmacoterapia; ~ farmacografia; — farmacoepidemiologia. Practica farmaceuticd modemd orientat ~farmacia clinicd. ~Cercetarea pentru introducerea medicamentului fn terapeutic&: ~farmacologia preclinic& (pe animale de experienta); ~ farmacologia clinicd (la subiecti umani). Farmacia clinied Este o specialitate modemi a profesiei de farmacistcu orientare in mod deose- bit spre pacient (,patient oriented”). Farmacia clinicd utilizeazi optimal cunostinfe farmaceutice i biomedicale, in scopul optimizarii eficacititi, securitii si economiei prescriptici medicale (Gefinigie data de Academia Najionall de Farmacie din Franta).. pacient (,patient oriented”): 231.4, FAZELE EVOLUTIEI MEDICAMENTULUI IN ORGANISM, DE LA ADMINISTRARE PANA LA APARITIA EFECTULUI TERAPEUTIC Sunt = Faza biofarmaceutic’, ce se desfigoard la locul de administrare a medi- camentuluiz = Faza farmacocineticd, ce se desfigoari in tot organismul; = Faza farmacodinamica, ce are loc Ia nivelul de actiune a medicamentulu, Fiecare din aceste faze are o serie de etape (fig. 1.1). 1.4.1. FAZA BIOFARMACEUTICA. Are doui tape: ~ eliberarea din forma farmaceuticl; ~ dizolvarea fn lichidele biologice de la locul de administrare. Eliberarea Pentru o forma farmaceutica solida, consti fn dezintegrarea tn granule gi apoi dezagregarea in particule fine (fig. 1.2). Dizolwarea Are loc de la nivelul particulelor, granulelor si chiar formei solide. Consta fn dispersarea substanjei active la nivel molecular, in lichidele biologice de la locul de administrare. ‘Aceasti fuzi face obiectul primar al biofarmaciei. La, "AZA FARMACOCINETICA ‘Are tei etape mari = absorbtia; = distribuirea; epurarea. Absorb} Este etapa de trecere a substanfei active dizolvate, de la locul de administrare {n sfingele circulatiei generale, Distribuirea = Transportul ~ consti in vehicularea substanjei active cu ajutorul stngelui, {in sistemul circulator, transportul se poate face fie in formé liberi, fie in forma legati de proteinele plasmatice. = Difuziunea in fesuturi ~ trecerea substanjei active, din singe tn jesuturi prin membrana capilard gi membrana celulard. istribuirea —tepartizarea la nivelul fesuturilor = Stocarea - fixarea in unele fesuturi t Toe LRAZA |__desdmniarare_| BIOFARMACEUTICA aS sane | M Duar | M solutic IL FAZA - FARMACOCINETICA A Toe = ae de bitranstormare re de ntinne Mt ne Pui R—> MR = * E+m——_-m i | ane Loe PM i de Hoeare : ’ Acne Forma r ane Stoatt . “ E Toe de elininare v M Fig. 11. Fazele 5 etpele evolufiei medicamentulu in organism.E Dezintegrare Dezagregare Comprimat ————> Granule sau agregate ——— Partige fine (capsula) Dizolvare Dizolvare Dizolvare Principiul aetiv tn soluyie 4 Principiul activin singe si fesuturi Fig 1.2 Schema fazei biofarmaceutice, in cazul unui comprimat (preluat dupa Wagner J.G., 1975). Epurarea = Metabolizarea (biotransformarea) la locul de metabolizare ~ modificarea structurii chimice, cu aparitia metabolifilor, activi sau inactiv. — Eliminarea ~ excrejia din organism, la nivelul cdilor de eliminare, ca atare sau sub forma de metabolifi ‘Aceste etape fac obiectul farmacocinetici. Etapele se desfigoara relativ simultan (paralel) si putem vorbi de un sistem unitar LADME: L.-cliberare; A - absorbjie; D -distribufie; M - metabolizare; E -eliminare, 1.4.3. FAZA FARMACODINAMICA ‘Are doui etape: — fixarea moleculelor de substanfé activa pe substratul reactiv; = declansarea acfiunii farmacodinamice. Declansarea modificirii biologice locale (acfiunea primari) se manifesti apoi Ja nivel de fesut, organ, organism (actiune farmacodinamic’). Aceasta faza face obiectul farmacodinamici. Fiecare medicament are 4 profile: — farmaceutic; = farmacocinetic; ~ farmacodinamic; = farmacotoxicologic. 2 NOTIUNI DE BIOFARMACIE GENERALA 2.1. BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR 2.1.1. ASPECTE GENERALE 2.1.4.1. Definifii ale biodisponibilitatii Wagner J. G. [275], fondatorul Biofarmaciei, a defini biodisponibilitatea (Bd) ca fiind un parametm farmacentic specific fiecdrai medicament, parametru ce poate 4 exprimat prin dou variable: ‘eanttated de substanji activa cliberatd dint-o forma farmaceutick $i absorbiif in ciculatia sistemicd si w flteaieu care substan activ este eliberat gi absorbits. Definifia O.MS. (Organizatia Mondialé a Sandtifii): biodisponibilitatea este cantitatea de substanfa activa absorbabilé (potential). Definijia F.D.A. (Food and Drug Administration): biodisponibilitatea este cantitatea de substan activa eliberatS, absorbit si care ajunge la locul de acfiune, ‘manifestindu-i efectal terapeutic. Definitia A-P.A. (American Pharmaceutical Association): biodisponibilitatea este canttatea de substanfd activi absorbité si nemodificats. {in sintezi, biodisponibilitatea (disponibilitatea biologic) exprima cantitatea de substanf activi, precum gi viteza cu care aceasta este cedaté de medicament, este ab- sorbti in organism, ajungelalocul de acfiune gi i manifesta efectul blogic. 2.1.1.2. Bioechivalenta medicamentelor 2.1.1.2.1. Postulatul bioechivalentei Malte decenii, prescrierea medicamentelor si liberarea lor s-auficut conform postulatului echivalenfei. Postulaal echivalenfei prevedea ci doza indicaté pe cticheta medicamentului este si doza bsorbité de organism. Observail flcute de lungululimilor 30 de ani observa cae s-au dovedit af semificative statistic, au semnalat aparifia unor insuccese terapeutice din cauza Subdoziilor sau unor accidente datorate supradoziilor, ca urmare a utiliici uni medicament, in aceeai posologie (doze gi rtm de administra), diferind: fe indivi 2Ja care este administrat, fie formularea preparatului sau tehnologia de preparare, fie ‘numai sarjle, Aceste obscrvafii au infirmat postulatul echivalenfi A fost introdus postulatul’bioechivalenfei;'care stabileste ci doza indicat pe ctichetd nu este egali cu doza absorbiti si care este fondat pe un nou parametra far- maceutic al formei farmaceutice, si anume biodisponibilitatea. Conform postulatului bioechivalenfei, pot fi considerate bioechivalente numai preparatele cu aceeasi biodisponibilitae. 2.1.1.2.2, Tipurile de echivalengis ‘Sunt: chimicd, farmaceutié, farmacologicd, terapeuticl,biologic§(bioechivalenf). Echivalenja chimicd: echivalenta intre medicamente care confin aceeasi sub- stanyi activi, in acceasi dozs, dar in forme farmaceutice diferite, Echivalenja farmaceuticd: echivalenfa intre medicamente cu aceeasi substanfi activi, aceeasi dozi, acelasi tip de form farmaceuticd, dar cu substanfe auxiliare diferite sau tehnologie difeit. Rw farmacologic, chiar daci substanga activa diferd, cu conditia ca ambele structur si se metabolizeaze in organism la acceasi structur& chimicd activi (ex. promedica- ‘mentele seu ,prodrogurile”) Echivalenga terapeutica: echivalenja intre medicamente cu aceeasi cficacitate terapeutici 1a acelagi individ, in acclasi dozaj, indiferent dack medicamentul prezintd numai echivalengi chimicd, farmacenticd sau farmacologicd, Echivalenta biologica (bioechivalenta): echivalenfa chimicl si farmaceutic’, plus biodisponibilitate identicdintre cele dou preparate. Bioechivalente sunt considerate dow preparate farmaceutice cu substange active echivalente chimic care, administrate la acelasi individ, in acceasi posologie, realizeazi concentrafi plasmatice gi tisulare echivalente fn timp. Practie, doud produse farmaceutice cu substan medicamentoas4 identicd sunt considerate bioechivalente (deci inlocuibile la bolnav, fir risc), dack biodisponi- bilitatea lor este diferitt nesemnificativ (< 5%). 2.1.1.3, Importanta biodisponibilititii pentru farmacoterapie 2.1.1.3.1. Consecingele farmacoterapeutice ale modificarit biodisponibititagi tn cursul unui tratament sau unei bioinechivalenje a preparatelor farmaceutice administrate CConsecinele sunt de ordin terapenti: modificarea efectului in privinja para- retriloracestuia (latena, darata st intensitatea efectuli). Dar pot i chiar si consecinfetoxicologce:efecte adverse, intoniafi In administrarea unei singure doze, daci scade viteza de absorbfie sunt afectate mai ales efectele medicamentelor simptomatice (ex. analgezice, spasmolitice, hipntice), medicamente cu debut rapid 28 Daca administrarea se face in doze repetate si prin modificarea biodisponibi- lita scade cantitatea absorbitt si deci scade concentrafa sanguind, la starea de echilbru, este afectatefectul terapeutic al medicamentelor administrate cronie (ex. anthipertensiv, antidiabetice etc). Prin scdderea vitezei de absorbje, este posibil si apara si efecte adverse locale, medicamentele rminand mai mult timp la locul de administrare (ex. antibiotce cu spectra larg de acfiune, ca tetraciclina). Exemple de medicamente la care se inegistreazA diferenfe semnificative fn biodisponibiltate, intre diferitele produse farmaceutice: digoxind, acid acetil - salicibc, tetraciclind,cloramfenicol Din punct de vedere clinic, variatile de biodisponibilitate pot fi semnificative pentru substanfe medicamentoase care au un indice terapeutic de siguran{i mic sau/i se absorb limitat (ex. digoxina, fenitoina), Consecinje grave ale bioinechivalenfei produselor farmaceutice fn timpul unui tratament si chiar epidemic de intoxica produse cu fenitoin, la care biodisponibilitateavariazl si cu forma de crstalizare a substan 2.1.1.3.2. Reguli privind substituirea medicamentelor ~Farmacistul poste si fnlocuiascd un medicament eu altul, cu condi rmedicamentele s8 aiba acecasi substanja activa si sd fie bioechivalente. —Nu se recomanda substituirea in anumite cazuri: substanfe active cu indiei terapeutici mici, medicamentele se adreseaz unor maladii cu mortalitate mare (ex. antianginoase, cardiotonice, antidiabetice), substanfe cu particularititi deosebite de farmacocinetic’, medicamente retard, 2.1.2. TIPURILE DE BIODISPONIBILITATE $I MODALITATILE DE DETERMINARE Determinarea biodisponibilitiii se bazeaz8 pe crierile: ~farmacocinetic; ~farmacoterapeutic. Criterul farmacocinetc: se evalueaz& concentrafa substanfelor active in lichi- dele biologice ale organismului (singe, urind, saliva, bill, Les.), la diferte intervale de timp de la administrare. Criteriul farmacoterapeutic: se determin& efectul farmacodinamic, la diferii timpi de administrare, Se traseazi pe grafic: —curba variajieiconcentraiei sanguine in functie de timp (v. fig. 2.1); —curba variafiei efectelor in functie de timp. act se fac ambele determinir, se inscrie pe grafic curba efectelor in funcfie de concentratia sanguin 29foo Timp Fig. 2.1. Curba variajii concentrailor plasmatice in timp, dup aadministrare extravascular (grafic numeric); Obse Bile 69 56-80 Bila neat 7,7 Bila i vezica bilan: 6.8 ‘Slinge arterial 740, 733 —7aS ‘Siinge venos 731, 73212 Plasma 7.40, Lichid cerebrompinal | 7335 732-7 ‘Lapte maten 68 ‘Sue gastric 20 Copil 09-77 (Qa nayere) ‘Secreje pancreaied_[ 82 ‘Salvi 65. Copil 64-8 60 | enn a ant 3.1.1.3. Reguli generale de transfer prin membrane Raportat la factor enumeraf, exist reguli generale ale treceri prin membra- rele biologice: = Trec mai usor substanjele cu greutate molecular mai miei, mai liposolubile si nedisociat. = Tree foarte usor moleculele cu un coeficient de partie lipide/apa foarte imare; de exemplu tiopentalal (coeficient = 102, fn cloroform/apa). ~ Nu tec substanfele legate de proteine, datorité masei moleculare mari Substanfele cu afinitate mare pentru proteine, ce se leagi in procent mare de proteine, trec lent, prin membrane, pe masura ce se elibereaz din forma legatl in forma libera Aceste substanfe realizeazi o distribuire inegala a lor pe cele dout fefe ale ‘membrane, fiind mai concentrate pe fafa unde se afl in form legata. = Masa molecularé reprezinté un factor important pentru transferul prin ‘membranele biologice. Trec mai usor substanfele cu masa molecular mai mic. = Difuziunes moleculelor depinde de agitatia moleculard, functie de migcarea browniand care este cu atdt mai mare cu cit masa molecular este mai mare. 3.1.2. TIPURI DE TRANSFER PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE Existd urmatoarele tipuri (figura 3.1): ~Transferul pasiv: ~filtrare; = difuziune simpli; ~Transferul specializat: — transport activ; = difuziune de schimb; ~ difuziune usurata. 6Membrana celular peace Mea Medial cxtnceuar [50h | intoetlar > | (citoplasma) © Fitewe = O viticiune OQ epee ig. 31. Reprezentares schematic a tipurilor de transfer prin membrane biologie, {in transferul pasiv: membrana este pasiva gi trecerea se face fri consum de “Tn canferal specialzt: membrana este activ, intervenind cu sisteme speciale active de transport (purtitor sau ,cirdusi"). 3.1.2.1. Transferul ps 3.1.2.1.1. Filtrarea Se efectueazi Ia nivelul porilor membranei, pentru substanfele medicamentoase hidrosolubile, in sensul gradientului de concentrate sau clectrochimie si diferenjei de presiune hidrostaticd si osmotic, pfnd la anularea diferente. 3.1-2.1.2. Difuziunea simplt Are loc Ja nivelul complexului lipoproteic membranar, pentru substanjele ‘medicamentoase liposolubile, nedisociate, in sensul gradientului de concentrafie pind la egalizarea concentrafiei. Este tn functie de gradul de ionizare si deci de interrelajia dintre pKa gi pH. a | | 31.2.1.2.1. Dependena difuziunii simple de gradientul de concentratie este cexprimati prin legea a lui Fick, in care viteza de difuziune este exprimatl de ecuafa: ac v= £eKG-o, 7G Co. unde: K'= constanta de difuziune; i. si C= concentratile pe cele dou’ fefe ale membranei; C\ Cr = gradientul de concentra, {In vivo: Co 0 (pentru c& organismal este un sistem deschis), deci # oxxc, a A ge HC, D par K=DxA deci © =? xanxac, 7 a unde: D = coeficientul de difuziune al substanfei, dependent de —masa molecularé, coeficientul de partie lipide — apa; A~suprafaja membranei; ‘grosimea membrane; C= gradientul de concentratic. Pentru aceeasi membrana biologic si aceeasi moleculd activi, K este ‘constants, iar viteza difuziunii simple depinde numai de gradientul de concentratie, Pentru substanfe diferite, K diferd, iar viteza difuziunii simple depinde invers proportional de masa moleculara gi direct proportional de coeficientul de partitie lipide — apa. Dupi legea Ia lui Fick, viteza de difuzie se poate exprima detalia, astfel [34): V = dCldt = Kperm. x (C\-C), unde: Kperm, = constanta de permeabilitate, Dar: Kperm. = 2*Ks. x, unde: D = coeficientul de difuzie al substanfei in interiorul membranei; K, = cocficientul de partaj intre membrand gi faza apoasi situati pe cele doud pai ale membranei. 3.1.2.1.2.2. Dependenta difuziunii simple de gradul de ionizare si de inter- relafia pH-pK. Difuziunea simpli scade cu cresterea gradului de ionizare. ‘Numai forma neionizat& poate si realizeze concentrafii egale pe cele douk fee ale membranei, pentru c& este liposolubild gi difuzabila. Cand pe cele doud fefe ale membranei existi o diferenta de pH si cu cét dife- renfa este mai mare, pe cele dous fete ale membranei se realizeaz& o distributie ine- gald a substanfei, substanfa find mai concentrati pe fafa unde pH-ul favorizeazi Aisocierea si unde se concentrazi forma disociatd (fig, 3.2). 68zex2i formulele deduse din ecuafia Henderson-Hasselbach ce exprimi conceptul de pKa: pentru un acid: tet =pK,—pH sau B BH* Pentru un acid, se afli o canttate mai mare de formi nedisociati, cu cit PK, > pH gi pK, ~ pH > 0. Pentru o baz, cantitatea mai mare de forma nedisociatd este cénd pH> pK, si pH - pK, > 0. pentru o baz: Ig — = mone oe ssa vane i tomy ae ig. 32. Influenja pH¥-ului asupradifuziunl simple ‘acizilorslabi, prin mucoasa gastric. iat vor fi egale, cind pH =pK, Canttiile de forma nedisocita si forma dis sipH—pK, = 0, cicilg 1 =0. Corelafiaintre valoarea diferenfei (pK, ~ pH) si procental de ionizare caleulat conform formulelor de mai sus este indicat in tabele (tabelul 3.3). Tabelul 3.3 Procentul lonlzdri,functie de diferenta pKa pH ‘(@up& S. E, Leucuja 1975 si D. Dobrescu 1981) % lonkaat Pape ‘acai sabi Daze slabe a 9999 001 = 99501 098 = 3091 9,09 os 7597 205 Sn eae oy ea Tabelul 3.3 (continuaze) % tonizat Rept [echt sar ‘ae sabe a 30,00 30,00 os 24,03 7597 T 309 9057 097 99.01 0.01 9999 Valori ale constantei de disociere (pK,), pentru unele medicamente acide si bazice, sunt date fn tabelul 3.4, Tabelul 3.4 Constantele de disociere ale unor medicamente acide sl bazice (up D. Dobrescu, 1981; V. Stroescu, 1988; Katzung, 1987) Medicamente acide Ka Sulfafurazol 13s Sulfametoxazol 176; 5,72" Acid folic 2130 Ampiciling 2166 Benzilpenicling 276 ‘Acid acei-sliciie 349 Furosemid 365, ‘Acid ascorbic 47 Fenilbutazond 450 Clorpropamida 50 Fenobarbital 741 Medicamente bazice pKa ‘oping 5959.65" Papaverind 5,90; 8,07 Reserpina 6.60 } Kanamicind 720 | Lidocaint 790 Morfind 7,87: 9,85" Tetracicling 830 Clonidina 830 Noradrenalind 8,60 Procaind 85 CClorpromazing 9330 Propranolol 9,40 fering 9.50 Amfetaming 9180 Goanetidint 8,30; 11,40" Derivafi cuaterari de amoniu >I2 * Sobstan ev doutgrupt ionizable 65Raportul concentrafilr totale, la echilibr, in cele dou compartimente de pe cele dou fej ale unei membrane, functie de PK, si PH, este 'G,_ el0rirete 10m” G_ 110 PHP Cy e107 pentru un acid slab: pentru o bara sal 3.1.2.2, Transferul specializat 3.1.2.2.1. Transportul activ Se realizeaz& cu ajutorulsistemelor membranare de transport (,cirdusi”) si cu consum de energie. Deci este dependent de procesele metabotice celulare fumizoare de energie si este inhibat de toxicii acestor procese (ex. cianuri). Viteza este maxim& atunci cAnd se satureazi sistemele de transport si transportul este limitat in unitatea de timp. ‘Transportul activ se face contra gradientului de concentraje (de le concentraiimici la concentraji mari) Prezinté o fnalté specifiitate steric8. Permite competifa intre dou substanfe care sunt transportate de acelasi cru Prin transport activ trec substanfele polare, disociate si joni. Exemple Cu transportorii aminoacizilor sunt transportate medicamente cu structurd de aminoacizi, ca: acid glutamic, alfa metil-DOPA, 1-DOPA, 5-fluoro - uracil ee. = Cu sisteme membranare de transport cu specifictate redusi trec substanfe ‘medicamentoase acide sau bazice, in procesul de eliminare urinara si de excrejie biliard (de exemplu penicilina fn secrefia tubulard renal activa) ~lonii Ne” gi K” sunt transportafi activ (contra gradientului lor de concentrare in starea de repaus, respectiv Nain afar, iar K" induntrul celulei), prin actvitatea ‘unui sistem membranar activ, cunoscut sub denumirea de ,pompa Na'/K™ si care cste reprezentati' de ATP-aza Ne/K* membranara, ce funcfioncaza cu consum de energie furnizat de ATP. ~~ Ionii Ca”* sunt transportafi actiy in afara celulei (contra gradientului lor de con- ‘centrajc) prin funcfia .pompei de Ca”, reprezentati de ATP-aza calcic& membranard. Unul dintre mecanismele de transport activ al aminoacizilor (cu exceptia prolinci) prin membrancle biologice, fl reprezint& ciclul #glutamil, transportorul fiind gruparea glutamil [143]. Moleculele citoplasmatice donoare de grupare glutamil sunt y-glutamilpeptide. ‘Una dintre y-glutamilpeptidele citoplasmatice donoare de grupare glutamil este gi glutationul (= y-glutamilcisteinilglicina). transportul propriu-is transmembranar al moleculei de aminoacid intervin oui enzime: ~ yglutamil transferaza, enzimd membranard dependenti de fonul Na’; ~ ¥elutamil ciclotransferaze, enzimé citosolicd, ¢ Reacfiile sunt urmatoarele: eeunnte ar Yelutamilamino- ) Aminoacid + y-glutamilcisteinilgli acid + cisteinilglicina; eats ) yelutamilaminoacid “> aminoacid + 5-oxoprolind. Resinteza glutationului necesité energie celular, consumand trei molecule de ‘ATP gi, astfel, transportul transmembranar al altor molecule de aminoacid poate ‘continua. 3.1.2.2.2. Difuciunea de schimb | _ Este caracterizatd prin faptul cX transportorul ia substanta de pe 0 fafi, 0 trans- ferk pe cealalté fa, de pe care ia alta substanga si o transportd in sens invers. 3.1.2.2.3, Difuziunea usurata (facilitata) Se face cu cirfusi, dar in sensul gradientului de concentrate gi deci mu cconsuma energie celular, Exempl: glucoza. Pinoctoca este un transport transmembranar aparte, ce necesiti consum de energie. Consti in inglobarea si inconjurarea de citre membrand a piciturii ce confine substanja si formarea unei vezicule ce se desprinde din membrani, deplasindy-se in citoplasmi. Are implicajie foante redusi in transportul transmembranar al medicamentelor. 3.2, ABSORBTIA MEDICAMENTELOR iN ORGANISM. Absorbfia este prima etapa farmacocinetic’, in care substanjele medicamentoase ‘adriiistrate in forme farmaceutice, pe c&i naturale sau arificale, trec dela locul lor de dministrare, fn singe, strbdund una sau dows membrane biologice. 3.2.1. ASPECTE GENERALE, 3.2.1.1. Forme farmaceutice si substanfe administrate i 3.2.1.1. Formele farmaceutice Sunt specifice: = cdi de administrare $1 ~ scopului terapeutic. (Asse vedea la punctele 3.2.2 si 3.2.3). 673.2.1.1.2. Substanjele medicamentoase administrate Sunt: = substanje active biologic, = prodroguri (substanfe inactive biologic, care sunt metabolizate la substanfe active medicamentoase, dup administrare) (tabelul 3.5). Tabelul 3.5 Exemple de prodroguri Prodrogurh Procsinpenillina i benzatinpenciina rivomicina propiona latobionat Cloramfnica palit, Ftupentxol decenoat gi fufenazint decancat Hidocorizonacetat gi hemisuccinat Estradiol undecilnat i testostern fenilpopionat tei de rick 3.2.1.2. Bfecte la nivelul clii de administrare Efectele medicamentelor, la nivelul clii de administrare pot fi “Majoritatea medicamentelor nu au efecte semnificative la nivelul c&ii de admi- nistrare, Unele medicamente sunt utiizate pentru efectul local produs la nivelul c&ii de administrare (tabelul 3.6). Tabet 36 Example de medicament ola pent fet a niveal ide administrare Caton Medieamente Elect local [Gall [Antibiot i chimiciapioo —|Aaieoblan, anni anclninls Subsea serefilrdgssive [De abate [anisede Aiea Anidiereie Aniciaree Prive Pargaiv Respro Ulin vale Anincrobian Wi anmicode /Anibioice Criniceapice asoeonsctoare Decogesiv Mocoice Expesorant Bronkodione rAniasnatic i Tabelul 3.6 (continuare) (Gatanai — [Anubiotce [Antimierobian si antimicotie (Chimioterapice ‘Aniinflamatoare ‘Antilflamator Existé cli de administrare care sunt abordate exclusiv pentru efecte locale la nivel ci. Exemple: efile ocular, vaginal, uretral,intaseroase, intraarticulare, intraventricular’. Unele medicamente pot produce efecte nedorite la nivelul cdi de administrare (abetul 3.7. Tabelul 3.7 Bxemple de efecte nedorite la nivelul el Caen Medicamente ‘Htect local “aibiotce eu specu larg ‘ismrobism intestinal Candidoze Oralt | Antiostcoporatce aminobifosfonafi_| Eroziuni si ules exofagiene | Antispastice parasimpatoltiee | Constipate Vaginata | Attibotice cu spectra lrg $i Dismicrobism Bucald, vaginal | conticosteroizi Candidoze Asocierile de medicamente pot genera interactiuni farmacocinetice cu repercu- siuni asupra ebsorbfiei: — negative: = poritive. fn foarte multe caruri, interact percusivni negative, Unele asocieri au efecte pozitive gi sunt urmirite pentru efectul benefic asupra vitezei de absorbtie a unor medicamente. Exemple — asocierea sirurlor de fier ca vitamina Cfavorizeasbsorbja feral per = asocierea infuzilor subcutanate cu hialuronidazd favorizeaza difuria nerstitial gi absorbria, 3.2.1.3, Factori ce influenteaza absorbfia Sunt: ~ factori generals ~ factor particular. 3.2.1.3.1, Factori generali Iuenoazi dizolvarea (a se vedea 2.2.2) IuenfeazA trecerea prin membrane (a se vedea 3.1) 03.2.1,3.2. Factori particulari (specifici cdi de administrare) — Tipul de memrant biologica (tabelul 3.1, la punctul 3.1). = Condi locale: suprafafa si grosimea membranei, vascularizaja,timpul de contact, continu, pH (tabelul 3.2, la punctul 3.1). ~ Efectal primalui pasaj tabelul 3.8). ~ Stare fiziologicd sau patologica a cli si cea generalé. Tabelul 3.8 Corelatia ctilor de administrare cu efectul primutul pasa Efectal primal pasa Cie de administrare Palinoaar “Toate cies excepfie: intrarenal ulmonar gi bepatic ‘Oral i rectal superioara ulionar, bepatie intestinal Oral 3.2.1.4. Cinetica procesului de absorbyie Poate fi: ~ Ginetiiliniari, de ordinul unu; = cinetic& neliniar8, de ordinul zero; — cineticd combinati Michaelis-Menten. 3.2.1.4.1. Cinetica de ordinul unu Conform unei cinetici de ordinal unu, se absorb substanele nedisociate,lipo- soluble gi hidrosolubie. Viteza depinde de gradientul de concentrate sau de gradientul electrochimie in mediul dela locul de absorbtie gi de diferenta pK. ~ pH. 3.2.1.4.2, Cinetica Michaelis-Menten ‘Se aplct a ioni si substanje polare gi disociate, | Viteza este functie atit de concentrafie cit si de capacitatea sistemului transportor membrana. La doze terapeutice, majoritatea acestor substange medicamentoase nu ating concentraia de saturajie @ sistemului transportor de absorbtie si in consecing& absorbfa lor se reduce tot lao cineca de ordinul unu, Viteza de absorbje, pentru majoritatea situaillor, este formulaté in consecings printr- relafie ce exprima o cineticl de ordinul unu, dependenti de gradientul de concentrafic. Vee Kae l08G,=108G 2303 hat unde: K,=constanta de absorbjie si Co= concentrata plasmaticd la timpii ty sit. 70 3.2.1.4.3, Cinetica de ordinul zero ‘Se desfisoar cu viteza constant tn unitatea de timp gi este independent de doz, ‘Are loc numai in urmatoarele situati: forme farmaceutice moderne cu cedare controlatf, constant (tip OROS si TTS); = anestezia generalé, cu debit constant de gaze; = perfuziaiv., cu debit constant de soluie Viteza de perfucie urmeaz& riguros 0 cinetic prin ecuatia: fe odinul zero, fiind exprimata Ko= Cux Cltotal, C.,= concentrafia plasmaticd la echilibru, tn stare stationard (,steady state”) CT total = clearance-ul total din organism. unde: 3.2.1.5. Alegerea edii de administrare Este fn functe de multiple consderente legate de bolnav si medicament, i anume: = starea bolnavului (constient, coma, Virsituri; = Jocul actiunii urmarite; = viteza instaliri efectului; = biodisponibilitaten medicamentului pe diferite c&i (cocficientul de absorbie, precum si efectul primului pasaj intestinal, hepatic sau/si pulmonar). Contraindicafie majara: calea injectabila extravascular (intramusculara) este exclush pentru tratamentul cu anticoagulante, deoarece pot sé apari accidente hhemoragice la locul administri. 3.2.1.6, Cii de administrare 3.2,1.6.1. Citi naturale La nivelul mucoasetor: = calea oralé (per os) sau enterala (medicamentul este inghijt si se absoarbe prin mucoasa gastric si/sau intestinal; = calea sublingual (medicamentul este menfinut in cavitatea bucalé, sublingual, iar absorbjia ae loc la nivelul mucoasei sublinguale); — calea intrarectala (medicamentul este introdus in rectul inferior si se absoarbe prin mucoasa rectal); ~ calea respiratorie (medicamentul se administreazi inhalator, iar absorbyia ate loc prin mucoasele nazala sau brongiolara si alveolasa); = calea oculara (medicamentul se edminisreaza la nivelul ochiului, fn sacul ‘onjunctival, iar absorbta are loc prin conjunctiva sau/sicornee); ~ calea intravaginalé (medicamentul se introduce in vagin si se ebsoarbe prin ‘mucoasa vaginal); = calea uretrala (medicamentul se introduce in uretr i se absoarbe prin mu- coasa uretrei). ‘La nivelul peli ~calea cutanati (aplicare pe gi absorbtie prin piele). n5.2.1.6.2. Cai artificiale — injectabile — parenterale (gt. para enteron = in afara intestinului) Lanivelul sistemului cardio-vascular: ~ elle intravasculare: = intravenoast, = intraarteriald, — intracardiac’, Lanivel tisular: ~ efile extravasculare: ~ subcutanats, intramusculara; ~calea intraosoasé (in miiduva oaselor spongioase, scurte sau late). Lanivelul seroaselor: trarahidiand sau subarahnoidind (in LCR); intraventricular (in ventriculi cerebrali). CGile de administrare po f utlizate pentru aciune: — generalé si locala; = general; = local. (Cle de administrare utilizate exclusiv pentru actiune general sunt: sublin- ‘gual intravenoasd, intracardiacd, subcutanatd, intramuscular, intraosoas ile de utilizare exclusiv local sunt: ocular, intravaginali, intrauretr intraarticular, intrapleurald,intrapericardicd, intraventricular’. 3.2.2. ABSORBTIA PE CAINATURALE 3.2.2.1, Absorbfia pe cale oral (per 0s) CCalea oral este numiti gi calea enterali (gr. enteron = intestin), 3.2.2.1.1, Utilizarea cdi orale — Pentru actiune general (sistemicd), la nivelul diferitelor fesuturi, organe gi sisteme. = Pentru actiune local (topic#), la nivelul tubului digestiv. Exemple: , purgative, antidiareice, antihelmintice, antimicrobiene intestinale. ae 3.2.2.1.2. Particularitijile cai orale ‘Modul de administrare: inghitire. ‘Mucoasele la nivelul clrora se face absorbjia sunt mucoasele gastricd sau/si intestinal. ‘Membrancle biologice strabatute sunt in numir de dou epiteliul mucoasei si cendoteliul refelei capilare din mucoasa. 3.2.2.1.2.1. Mucoasa gastrici are epiteliu unistratificat, cilindric; glande secretoare numeroase; suprafafi relativ mare (aprox. Im?); vascularizajie bogati; pH = 1-3; sucul gastric confine HCI si enzime proteolitice; timpul de contact este {in functie de motilitatea gastrick si confinutul alimentar. 3.2.2.1.2.2, Mucoasa intestinului subfire este adaptati pentru absorbtic, seprezentind locul principal de absorbfie al caii orale; are epiteliu unistratificat cilindric si suprafafa foarte mare (aprox. 100 m*) realizata de prezenta valvulelor conivente cu vilozitti (20 ~ 40/mm’) si microvili; vascularizafia foarte bogatd (anguind si limfatic); pH-ul variazd intr 4,8 si 8,2, in functic de segment (tabelul 13.2; la punctul 3.1); sucul intestinal confine NaHCOs iar enzimele epiteliului jntestinal in perie” sunt enzime proteolitice, lipolitice, amiloltice; secrefile jpancreatia si biliarA (secrefie a hepatocitului) se vars in lumenul intestinal; timpul ‘de-contact este in functie de peristaltismul intestinal 322.123, Mucoasa intestinului gros este mai pufin adaptat pentru absorbie; are cpitlil unistratificat, cilindric; este mai groas gi prezintapliuis pH = 70~ 7,5. Caracteristic pentru mucoasa gastro-intestinald este faptal cd vascularizatia venoasi dreneazi sfingele spre vena porti ce int in ficat, apoi prin venele supra- hhepatice spre vena cava inferioard, inima (atriul si ventriculul drept), mica Circulate pulmonar, inim (atriul si ventriculul sting) si numai in final, prin c&rja aortic’, spre marea circulaie arterial. Deci substanfele absorbite per os, dupi ce tree direct prin filtral enzimatic {ntestinal, tec direct si prin fill enzimatic hepatic si pulmonar, suferind astfel biotransformari fn functie de structura chimicd, fnainte de a intra in circulayia generald si de a ajunge la locul actiunii (efectul primului pasaj intestinal, efectul primului pasaj hepatic asi pulmonar). Acestefect reprezinta un mare dezavantaj al cli orale. 5.2.2.1.3, Factorii specifici ce influenjeazit absorbfia $i biodisponibilitatea pe cale oralé ‘Sunt: = factori fiziologici specifici; factor corelafi cu stile fiziologice particulare (sarcin8, nou-niscut, vrstnic); = stiri patologice: ~ ale caii (aclorhidrie, spasm piloric, tranzit intestinal accelerat); = generale (febri, debit sanguin local diminuat prin insuficienf& cardiaca); = asocieri (medicament - medicament, medicament - aliment). B32.2.13.1. Factorii fiziologici sunt urmator 3.2,2.1.3.1.1. Factori locali: ~ pHLurile extreme (aci intestinal), mult diferite de pH-ul sanguin, favorizeaza pradul de disociere si defavorizeazi absorbtia; Motilitatea gastricd si intestinalé influenfeaz3 timpul de contact cu mucoasele absorbant = Timpul de golire a stomacului (influenfat si de absenja sau prezenja diferitelor alimente sau medicamente) este factor limitant pentru absorbyia intestinala, =_Sistemele enzimatice (amilolitice, proteolitice si lipolitice) din secreiile salivari, gastric, pancreaticd si de la nivelul marginii in perie” intestinalé pot degrada unele structurichimice; — Bacteriile intestinale pot provoca degradarea unor medicamente; = Circulafia venoasé de la nivelul mucoaselor stomacului si intestinului dre- neaz& direct in sistemul venos port, ce intr direct in ficat(fesut specializat pentra rmetabolizare); enzimele hepatice reduc cantitatea de substan medicamentoast activi, a priori atingerii circulafiei sanguine sistemice arterile si jesutului fintd pentra Jocu! de acfiune, Absorbfia prin sistemul limfatic nu contribuie substangial Ia absorbfia total a moleculelor de medicament, deosrece debitul limfei este lent; exceptic fac ‘oleculele mari si cele intens liposolubile (ex. griseofulvina).. 3.22.1.31.2, Efectul primului pasaj. Primul pasaj intestinal se soldeaz cu biotrnsformarea unor medicamente, sub actiunea enzimelor peretelui intestinal Primul pasaj hepatic provoaci biotransformarile medicamentelor, sub actiunea sistemelor enzimatice hepatic. Primul pasaj pulmonar consti in biotransformarea unor medicamente, sub ‘actiunea enzimetor din fesutul pulmonar. Efectul primutui pasaj poate fi: = nedorit, atunci cind biotransformarea este in sensul inactivarii unei structuri active terapeutic; in acest caz, calea oral nu este indicat; — util, atunci cdnd structura chimica administratd este inactiva si poate fi bio- transformati la 0 structuré activ, le primul pasaj intestinal sau/si hepatic; in acest caz, calea oral este indicatl; exemplu clorazepatul inactiv este biotransformat in metabolitul activ desmetildiazepam (tranchilizant), ‘% 32.2132. Stiri fiziologice particulare, ce influenfenza absorbfia oral, sunt: ~ Starea de gravidiate este insofitd de hiposecretie de sue gastric (reducere cu 40%) si hipomotilitate a tubuluidigestiv (pind la 50%), cu prelungireatimpului de gore a stomacului; rezulté modifica ale absorbiei la nivel gastric si intestinal. = Nownéscutul are un pH gastric neuiru Ia nastere (pH = 6 ~ 8), care scade progresi pan la 2—3 ani, clin se ating valorile de la adult (pH = 1 ~3); in consecing& absorbyiaunor medicamente acide este diminuat la nivel gastric; de asemenea Ia nou- lgcutsbsorbiaferul este redusé foarte mult, deoarece mumai Fe" se absoarbe, iar Fe" se feduce la Fe numa in prezenfi de HC din sucul gastric, “ i i a a = Varstnicul prezinti o reducere a secretiei gastrice acide, o intirviere a golist stomacului si tranzitului intestinal si o reducere a sistemelor de transport activ cu reducerea procesului de absorbtie. 3.2.2.1.3.3. Stiri patologice, care influenteazii absorbtia oral, sunt: 3.22.1.3.3.1, Stari patologice ale edi orale. ‘Aclorhidria influenteaza negativ absorbfia unor medicamente acide. Spasmul sfincterului piloric tntarzie evacuarea confinutului gastric, cu i {rzierea absorbjiei intestinale a medicamentelor, dar influenteaza pozitiv absorbjia {gastric a medicamentelor acide. Tranzitul intestinal accelerat (in diaree, enterocolite) reduce absorbyia intesti- Hala, prin micsorarea timpului de contact cu mucoasa intestnala; influenjeazi negativ in special absorbjia medicamentelor efectuaté in partea superioard a {nlestinului, la nivel duodenal (ca de ex. riboflavin). 3.2.2.1.3.3.2, Stiri parologice sistemice, ce influenfeaxd absorbjia ,per os”. Febra reduce aciditates gastricd (cu 1/3) si reduce motilitatea gastric’, cu Stirierea evacvirii confinutului gastric, avand consecinje negative asupra absorbfiei medicamentelor acide si bazce, la nivel gastric si intestinal. Anumite boli, precum insuficienfacardiacl, pot diminua debitul sanguin local, 4 diminuarea absorbjiei 32.2.1.34, Asocierea medicamentelor cu ate substane medicamentoase sau cu alimente poate influenfaabsorbjia. - Medicamentele care modifica pH-ul gastric modifica si absorbtia gastric silintestinalé a medicamentelor acide gi bazice. Exemplu: antiacidele alcalinizante ica NaHCO.) ridict pH-ul gastric, artificial, si crese absorbfia gasticd a ‘substantelor bazice; pot influenta favorabil si absorbfia gastricl a substanfelor acide, prin cresterea hidrosolubilitii lor. =" Medicamentcle ce influenjeari motiltatea gasticd pot modifica timpul de racuare a confinutuli stomacal si deci viteza absorb intestinale Exemple: antispastice, paresimpatolitice, analgezice, morfinomimetice ~ ce Intarzie absorbtia; anti-acide, parasimpatomimetice, anticolinesterazice, cafeina — ‘ce miresc absorbjia. — Toni bi i trvaleni pot forma chelai cu substanfle medicamentoase active, reducind solubilittea acestora si absorbs. Exempl: tetacicinee, fluorochino. Jonele 5 antiostenporotcele bifosfonatiformeazi chelai greu absorbabili cu ioni retalicibi- si trivalent (Ca™", Me™, Fe", Fe", Al") gi de aceea este contraindicats asocierea lr cu antiaide, sisi anianemice ou fier su lactate. = Substanfele cu proprietiji adsorbante pot adsorbi o parte din substanya activa, diminuénd astel doza absorbabila. Exemplu:caolin (antacid, adsorbant), colestiramind (hipocolesterolemiant). Substanele mucilaginoase reduc absorbtia substanelor medicamentoase ‘active, prin reducerea contactului cu mucoasa. — Biuturile acide (sucurile din fracte eu pH = 2,2 — 4,5; sifonul si coca-cola cu pH = 24 - 2,7; vinul cu pH = 2,3 — 3,8) influenfeaza absorbjia substanelor bazice i stabiltatea unorsubstanfe medicamentoaseinstabile la pH acid (exemple: 15ampicitina, oxacilina, penicilina V, eritromicina baz). Aceste medicamente se administreazd, in general, la aproximativ 2 ~ 3 ore dup masi, end pH-ul gastric acid este mai redus. = Alimentele: influenjeaz® negativ absorbjia medicamentelor, pentru ci reprezinté 0 barierd fizicd spre suprafafa de absorbtie; —Intérzie absorbfia intestinal, prin intarzierea golirii stomacului, in functie de cantitatea alimentelor, viscozitatea, compozifia si temperatura lor; —influenfeaza absorbjia si datoriti inducerii unei hipersecrefi biliare (de exemplu: alimentele bogate in lipide), putind creste absorbfia pentru substanfele pufin hidrosolubile, prin marirea solubilitifi lor sub actiunea acizilor biliari din secrefia biliar’; ~cresc absorbfia fn cazul medicamentelor putin solubile; ex. griseofulving; = scad absorbtia pentru medicamentele degradate in stomac; ex. peniciline. in genéral (daci nu existi indicafii speciale), este indicat administrarea ‘medicamentelor ,pe neméncate” (adicd intre mese) Prezenja alimentelor ese utilé in cazul substanjelor medicamentoase irtante ‘ale mucoaselor, care se administreaz%, in general, dup& mese sau asociate cu lapte. Exemplu: sirurile de Fe antianemice, KC1, derivafi de teofilind, cafeina, antiinflamatoarele (ca fenilbutazona, indometacina, acid acetilsalicilic). 3.2.2.1.4, Substanfe medicamentoase absorbite per os 32.2.1.4.1. Substanfele medicamentoase absorbite prin mucoasa gastrici. Mucoasa gastricd, find 0 membrana lipidicd, este permeabila pentru substanele nedisociate g lipofile, care se absorb prin difuziune simpla. {n conformitate cu teoria pH-parttiei se vor absorbi bine substanfele acide: acizi organici slab, cu pKa mai mare decat 2,5 ~ 3 si in functie de coeficientul de partite lipide - api al formei nedisociate. Exemple: sulfamide, peniciline, acid folic, acid accilslicilic, acid ascorbic, barbiturice (cu pKa respectiv: 15 ~ 2.75; 2,50 ~ 3,00; 2,50; 349; 4,17; 7,41 -7,94) (v.tabelul 3.4) 32.2.1.42. Substanfe medicamentoase absorbite prin mucoasa intestinului subfire, Intestinal subjire este locul principal al absorbfiei per os. ‘Mucoasa intestinuli subtre (duoden, jjun gi ileon), find o membrant lipides, cu por i avind sisteme membranare de transport activ, este permeabilé pentru: ~ substan nedisociatelipoil, in functie de coeficientl de liposolubilitae, prin dfuziune simpl&s = substanjele hidrosolubile, prin filtrare; = oni, substane polare gi substanfe disociate cu structuri analoage compusilor slimentariabsorbobli (ca aminoaczi, monoaharide, hexoze), prin transport activ, = macromolecule, in cantitafi foate mici, prin pinocitoci (invaginarea mucoasci cu preluerea macromoleculei si interiorizarea ei intr-o veziculA, ce se deplaseazi spre intriorul mucoase 16 fn conformitate cu teoria pH-panttii, se absorb mai bine substanjele bazice: | are organice slabe cu pKa mai mic decat 8. Exemple: alcaloizi (papaverind, atroping, reserpinf, morfing,efedrina cu pKa respectiv 5,9 $i 8,07 5.93 $i 9,65: 6,60; 7,87 $1 9,85" 9,50), tetraciclind (pKa = 8,30) (v. tabelul 3.4). Dar se absorb si acai slabi, in partea superioara a duodenului, unde pH-ul este variabil inre 4,8 ~ 7 si uneori chiar mai bine decat prin mucoasa gastric, datorité conditilor speciale favorabile absorbjei 1a acest nivel. Exemplu: acidul acetil- salicilic (aspirina) care se absoarbe bine in mediu bazic, datoriti. cresteri ‘nidrosolubilitfi, prin disociere. ‘Absorbjia ionilor scade cu cresterea valenfei Se absorb mai bine cei monovalengi Exemplu; Mg” se absoarbe mai grea prin mucoast intestinal, ier MgSO, se ‘concentreazi in intestin (avand astel efect purgativ, prin mecanism osmotic); Fe se sbeoatbe, iar Fe™ mu se absoarbe (doar redus la Fein prezenfa HCI din sucal gastric), Substanfele organice hidrosolubile, der polare, disociate, sunt greu absorbabile. Exemple: streptomicina (antibiotic aminoglicozid) nu se administreaza pe cale oralé pentra efect sistemic, deoarece nu se absoarbe; guanetidina {antihipertensiv neurosimpetolitic) se absoarbe incomplet i variabil in functic de individ G - 30%); neostigmina (anticolinesterazic) trebuie administraté. oral ‘doze de cea 15 ori mai mari decat pe cale injectabilA; derivafi cuaternari de amoniu (Ganglioplegice, curarizante si parasimptoltice) se absorb greu si incomplet; ei se abgorb numai dact formeaza complecsi cu fosfolipidele. Substanfele organice, a céror forma nedisociaté nu este liposolubild, nu se absorb ‘Bxemple: sulfaguanidina gi faisulfatiazol (sulfamide antimicrobiene intestinale). ‘Unele substan insolubile in api se pot absorbi la acest nivel, datorté emul ‘onirii gi solublizarii cu ajutoral acizilor biliai si sdrurilor biliare, din secretia bilird, ce au proprietfi tensioactive, Prodrogurile (promedicamente) sunt derivafi chimici ai substanjelor medice- ‘mentoase active; ei sunt inactivi farmacologic si devin activi numai dupii ce sufera {n organism o biotransformare enzimatic®, la substanfa activi. Se folosese prodrogurile pentru obfinerea unor medicamente cu proprictii far- maceutice si farmacocinetice superioare, optimizate din punct de vedere al biodis- ‘ponibilitiiy, functie de scopul terapeutic. Astfel: = pentru realizarea de medicamente retard (cu efect de lung duratt); ‘exemple: hormonii steriozi si neurolepticele sub forma de esteris = in cazul substanfelor instabile si degradabile in sucurile digestive; ‘exemplu: eritromicina propionat; = fn cam substanjelor cu gust sau miros dezagre loramfenicol palmitat. {ractele fitoteraputice prezintd o absorbjie uneori superioar’, comparativ cu principiul activ vegetal izolat (pur), obfindndu-se efecte farmacologice superioare pentru extracte. Se presupune ca este vorbe de o actiune complex a substanfzlor din extract, prin care se obfine o crestee a solubilizii substanfelor active sawsi un sivergism de potenfare @actiunii principiului act exemplu: * Substanje cu dovs grupiri ionizable. nUn exemplu fl reprezinté cafeina extrasi din ceai sau cafes. Astfe! in produsul vegetal ceai exist o cantitate mai mare de cafeina decat tn produsul cafea. Totusi, la acecasi cantitate de produs vegetal, in soluile apoase extractive, situafia se inversea2A, si anume In ceai este 0 cantitate mai micd de cafeina decat in cafea Cauza: in ‘ceai se afld cafeina sub forma de tanat, iar in cafea sub forma de lorogenat care este mai solubl decattanatl de cafeind. 322.143, Substanfe medicamentoase absorbite prin mucoasa intestinulul ‘gros. Mucoasa intestinului gros (colon, sigmoid si rect), fiind 0 mucoasd lipidict ‘cu pori, absoarbe apa si substanfehidro- sau liposolubile, prin transfer pasiv Se absorb la acest nivel substanfele neabsorbite la nivelul intestinului subgie. 3.2.2,1.5. Forme farmaceutice specifice céit orale ~ Forme farmaceutice cu cedare: ~ rapida, accelerata, =_prelungité (forme retard); ~ Forme farmaceutice moderne: = sistemele cu eliberare controlati (programati), cum este minipompa cosmoticd pentra calea orald, denumité ,OROS", sistemul OROS este un comprimat ‘nvelit cu un film semipermeabil care are un orificiu riguros calibra; prin film intr apa sau alte lichide biologice, dizolvarea avand loc in interioral comprimatului apoi cedarea substanfelor active dizolvate se face programa, prin orficiul calibrat; exemplu: minipompe osmotice cu beta-blocante adrenergice ca oxprenolol, cu duraté de actiune mai mare de 24 ore; ~ formele eu transportor la int apumite celule (anticorpi antidiotip), Biodisponibilitatea formelor farmaceutice scade in ordinca: solufii~ emulsii ~ suspensii ~ capsule - comprimate — drajeuri - comprimate retard (v. tabelul 2.2) ‘Variabilitatea formularii poate face totusi aceasté ordine destul de relativa, modifi- cind-o, ‘Semnificata clinic& a diferenjelor de biodisponibilitate intre diferitele produse este evidenti pentru substanfele medicamentoase cu indice terapeutic mic. Exemple: digoxina (cardiotonic), chinidina (antieritmic). lipozomi, anticorpi monoclonali pentru 3.2.2.1,6. Avantajele si dezavantajele citi orale Avantaje: ~ Reprezinté calea natural, fiziologic& de aport, cu 0 autoadministrare ‘comod a medicamentelor; = Poate fi utila mai ales pentru administriri repetate si tratament de ‘ntrefinere precum si pentru medicamente cu efect retard; ~ Poate fi locul activiri unor substanje medicamentoase. Ex. uleiul de ricin inactiv este transformat prin intermediul lipazei pancreatice fn acid ticinoleic, activ pe chemoreceptori intestinali, avd astfl actiune purgat B = Substanjele iritante ale mucoasei gastrice se pot administra ,pe stomacul pilin” (dup masa), asociate cu mucilagii sau in forme farmaceutice enterosolubile, = Substanjele cu gust sau miros neplécut se pot incorpora in forme farmaceutice orale, care le mascheazi sau pot fi transformate in esteri; exemplu: cloramfenicol palmitat. Dezavantaje: = Latenja (debutul acjiunif) este relativ mare si deci nu reprezinta 0 cale pentru urgenfele medicale; = Biodisponibititatea este mai mick decit pe cli parenterale, pentru c& absorbjia depinde de foarte multi factori si poste fi uneori incompleta si variabilé; 4e aceea, uneori dozele administrate per os Sunt cu mult mai mari in comparajie cu calea injectabil&; de exemplu: neostigmina se aflé in produsul Miostin comprimate 15 mg sin fio 0,5 me/m! = Biodisponibilitatea este in mod particular influenfatd negativ de efectele primului pasaj intestinal (biotransformarea de catre enzimele peretelui intestinal si bacterile intestinale) si hepatic (biotransformarea de citre sistemele enzimatice hhepatice); = Viteza absorbjeiintestinele este influenfatd si limitatl de timpul de golire stomacului, acest timp reprezentind un factor limitant al absorbjeiintestinale; = Absorbfia este dependenti de funcrionalitatea tractului gasto-intestinal; Este inutiizabilé la bolnavii incongtiengi (in coma), cu stare de vom, in crize convulsive sila sugari; ~ Calea oral nu este utilzabila pentru: — substanjele medicamentoase ce mu se absorb digestv (exemplu: strepto- nicina); ~ substanele medicamentoase inactive fn media acid (exempu: penicina G); ~ substanjele inactivate de enzimele proteolitice (medicamente cu structuri polipeptidicd, ca de exemplu: heparina, insulina, ACTH); ~ substanfele medicamentoase inactivate fn ficat mai mult de SO ~ 75%, prin efeetul primului pasaj hepatic (exemplu: hormonii steroizi), * 3.2.2.2. Absorbfia pe cale sublingual Dup§ locul de administrare distingem: = calea sublinguald propriu-zis&; ~ calea bucalé, 3.2.2.2.1. Calea sublingual propriu-zis ‘Locul administrasi: sub- sau per-lingual, Locul absorbjiei: mucoasa sublingual 3.2.2.2.1.1. Utilizarea cdii sublinguale propriu-zise este indicat pentru acti- ‘une generala (sistemici), exclusiv; exemple: nitroglicerina (antianginos), izoprenalina (antiastmatic), hormonii steroizi sexual 93.2.2.2.1.2, Particularitifile e&li, Mucoasa sublingual este 0 mucoast subfire, cu epiteliu pluristratificat pavimentos, bine vascularizati; suprafafa este foarte mici (0,02 m?), iar timpul de contact scurt, datorita secretici salivare permanente; pH-ul in cavitatea bucala este 6,5 ~7,2. Factor specific al c&ii sublinguale: secrefia salivar’ permanent, ce face ca timpul de contact si fie foarte scurt si 0 parte din doza de substanfl activi si fie inghigiti cu saliva, absorbindu-se prin mucoasa gastric sau/si imtestinalé. Caracteristicd: vascularizatia venoasi dreneazi singele in sistemul venos cefalic gi apoi in vena cavé superioard, ocolind filtral hepatic si efectul primului pasaj hepatic. 3.2.2.2.1.3, Substantele absorbite prin mucoasa sublingual. Mucoasa sub- linguald, fiind 0 mucoasi lipidic, absoarbe bine substantele cu liposolubilitate mare gi active la doze mic, 3,2.2.2.1.4. Forme farmacentice specifice cili sublinguale sunt: = solufii, administrate in picdturis = comprimate sublinguale de talie foarte mici, cu dizolvare si cedare rapid (pind la 3 min); = granule (pentru medicagia homeopatl) Form farmaceuticd modem’: ip ,oralet”; de ex. OTFC (oralet cu fentanilcitra). 3.2.2.2.1.8. Avantajele edii sublinguale sunt: = absorbtia este rapida si latenfa scurtd; reprezinté o cale de urgent in crize (angin& pectorala, astm bronsic); — ocoleste degradarea sub influenta sucurilor digestive; deci este utilé pentru ‘medicamentele degradabile in tubul digestiv (exemplu: izoprenalina); ocoleste bariera hepatic#, deci poate fi o cale utilé pentru medicamentele biotransformate in procent mare in ficat (exemplu: hormoni steroiz). 3.2.2.2.2. Calea bucala Locul administririi: medicamentele sunt agezate intre gingie si buze sau ‘gingie si peretele interior al obrazului. Locul absorbtiei: — mucoasa sublingual — mucoasele gastrica si intestinal’. Utilizarea clii bucale: pentru acfiune general; = pentru acfiune local’. Forme farmaceutice specifice ci bucale: = comprimate bucale cu dizolvare lent& (pind la 4 ore), pentru actiunea general (exemplu: hormoni steroizi sexvali): tablete de talie mare, usoare, cu dizolvare lenti (pnd la 1 orf), utiizate pentru acfiunea generala (exemplu: vitamine) sau cu acfiune localé (exemplu: antiseptice). 80 3.2.2,2.3. Particularitate farmacocinetic’, pentru caile sublinguala si bucalés Nivelete plasmatice reveleazA dous picuri, corespunzitoare cu dovl etape de absorbfie succesive: una sublingual si a doua gastrointestinal’, pentru cantititile de substanfd ingerate odatl cu saliva. 3.2.2.3. Absorbfia pe cale rectal 3.2.2.3.1. Utilizarea edit = Pentru acfiune generalt: la copii, bolnavi inconstienfi sau cu varsBturi gi pentru medicamentele degradabile sub actiunea secreillor digestive si in ficat sau medicamente iritante, la bolnavi cu intolerant gastricd; exemple: antipiretice, ‘nalgezice, antispastice, antinflamatoare, antivomitive. ~ Pentru acfiune local; exemple: purgative, antihemoroidale, antiseptice. 3,2.2.3.2, Particularitifile cit “Modul de administrare:introducere la nivelul rectuui “Maacoasa rectal este 0 mucoasé cu epiteliu unistratificatcilindric si suprafat mica (200 cm"); pH = 5,5 -7.5 Caracteristici: = venele hemoroidale inferioard si mijlocie dreneaz& sAngele direct in vena cava inferioar si ocolese bariera hepatic3; = vena hemoroidal& superioari dreneazi sSngele in sistemul port hepatic, ex- pintnd soboanfle nedcuretose, absorbite In nvelil etl super, ‘osibil prim pasaj hepatic. 3.2.2,3.3, Factori specifici ce influengeazd absorbjia rectal = Localizarea supozitorului in rectal inferior si mijlociu scurtcircuiteazt cfectul primului pasaj hepatic; = Reflexul de respingere scurteaz durata retentiei supozitorului in rect; = pHLul local poate fi modificat de substanjele administrate (capacitatea tampon a fluidului rectal este nefnsemnat). 3.2.2.3.4, Substanjele medicamentoase absorbite rectal ._ Mucoasa rectal, find o membrand li sulbstanje liposolubile sau hidrosolubile. Dezele trebuie si fie cu 25 ~ 30% mai mari decdt cele per os. 1 cu pori, este permeabilé pentru 813,2,2,3.5. Forme farmaceutice specifice cai rectale = Microclisme (cu volum pan la 100 ml); = Supozitoare, din care substanfa activi este eliberati prin dizolvare sau ‘opie, maxim in 10 minute, pentru o absorbfie bund. 3.2.2.3.6. Avantajele si dezavantajele cai rectale Avantaje: ~ ocolirea primului pasaj hepatic gi intestinal; — abordabilé la copii, bolnavi cu varsituri, inconstienfi fn coma. Dezavantaje = absorbjia incompleti si inegala; = aparijia eventuald a reflexului de respingere, care micsoreazii perioada de retenfic in rect, deci timpul de contact. De aceea este necesar ca substanga activi si substanfele auxiliare si nu fie iri- tante, pentru a avea o bund toleranfi locald. 3.2.2,3.7. Particularitate farmacocineticé a cdi intrarectale fn functie de localizarea supozitoarelor in rect, pe curbi apar un singur pic, acd absorbia s-a produs in rectul inferior gi miflociu, sau dow picuri, dack supozitorul a migrat mai sus in rect si absorbjia s- produs gi prin venele hhemoroidale superioare care dreneazi singele in vena portk (de exemplu: suporitoarele cu butir de cacao). Localizarea este deci functie de excipiengi. 3.2.2.4, Absorbfia pe cale respiratorie Dupé nivelul absorbtici, distingem: = calea nazalit — calea respiratorie propriu-zis& (pulmonari. 3.2.2.4.1. Calea nazala 32.2.4.11. Utilizaren cli nazale este indicat pentru: =" acfiune locald fn rnite, inflame, infect locale; exemple: antiseptice gi chimioterapice antimicrobiene (mentol, ‘gomenol, camfora, cucaliptol, uleiuri volatile, sulfacetamida), decongestive de tip vasoconstrictor (eedrina, nfazolina); ~ ‘acne generalé; exemple: pulbere de hipofizA posteioar& (confine ADH), cu efect antidiuretic; butorfanol cu efectanalgezic. Avtenfie la copii, Ia care, in urma unui tratament local, intensiv, pot apérea efectele generale, sistemice (datoriti. mucoasei care este’ mai subfire si mai cy Sea al ante a age la permeabila); de exemplu: decongestivele de tip vasoconstrictor, din grupa simpatomimeticelor (ca nafezolina gi efedrina) pot produce efecte sistemice stimulatoare cardio-vasculare sila nivel SNC. 3.2.2.4.1.2, Particularitiile cli se referi la: Local absorbtici: mucoasa rinofaringiana. Mucoasa rinofaringiand are epiteliu pluristratificat, pavimentos, suprafaps nicl (80 cm); este bine vascularizat; se realizeazA o absorbyie bund. Factor specific ~sectetia nazalé, ce poate antrena si elimina substanja medica- mentoasé, 3.2.2.4.13, Substanfele medicamentoase absorbite. Mucoasa nazali, find 0 ‘membrana lipidicd cu por, este permeabilé pentru substanfe: liposolubile gi hidro- solubile. 3.22.4.1.4, Forme farmaceutice specfice cai nazale sunt: ‘oluti apoase (izo- si hipertone) si uleioase, administrate sub form de instiaii, badijonaj, spAlaturi,spray-uri si inhalaii (In cazul substangelor volatile); = Pulbeti administrate prin prizare ex. pulberea de retrohipofiza); = Formi modem cu absorbtie sistemicd; de ex. cu butorfanol (analgezic ‘morfinomimetic). 3.2.2.4.2. Calea pulmonar: 3.2.2.4.2.1, Utilizarea ciii pulmonare este indicat pentru actiune: = general = local. Actiune general: = anestezice generale gazoase sau volatile (protoxid de azot, eter, cloroform, ~"‘ronhodlattoare (beta adrenomimetice, aminofilint), administrate tn xm trons; P" expectorante, dn grapa mocolticelor; = antneptie gi antibiotic, administrate n bron, inflamai infec loa 32.2.4.2.2. Particularitifile cli Local absorbtei: ~ mucoasa bronsiolart; ~epiteliul alveolar. _Macoase brongiolar8 are epiteliu unistratificat, cubic; este adaptaté pentru pro- {ectie si secrefie de mucus protector (secretat de glandele bronsice). Epiteliul alveolar este un epiteliu unstratifica, cubic, cu celule de dimensini ‘ici, 3 - 4 microni, suprafafa foarte mare (100 m’) si refea capilarii foarte bogata; este adaptat pentru schimburile gazoase. Reprezinti 0 membrani lipidict cu port mar, adaptati pentru absorbjie foarte ujoari i rapid a substanfelorlipfile si hidrofle.32.2423. Substanfe medicamentoase absorbite sunt: ~Substanje liposolubile si hidrosolubile — prin mucoasa brongiolard; = Substanfe gazosse gi volatile — prin epitelil alveolar. 3.2.2.4.24. Forme farmaceutice specifice ciii pulmonare: - =" Gaze § lichide volatile, administrate cu ajutorul unei aparaturi speciale, in anesteziologie; = Solufii apoase sau pulberi inhalate sub formi de aerosol, admi aparate speciale (nebulizatoare sau inkalatoare). Inhalatoarele sunt ~ dozatoare presurizate; ~ dozatoare cu pulbere uscatt, ‘Acrosolireprezinti 0 dispesie fink de particule lichide sau solide in aer sau fn alt saz inert. Conditia biofarmaceutic& obligatorie pentru aerosoli o reprezintl alegerea diametrului optim pentru particulele de aerosoli, in functie de nivelul aparatului respirator fntt penta absorbie. Diametral optim este fm general de 2—5 jm. 32.2.4.25, Etapele fazei biofarmaceutice, in cazal aerosolilor, de la iesirea din aparatul generator, plnd la absorbfie, sunt: ~ inhalata gi trenzitl prin arborele brongi = captarea si fixarea pe epiteliul bronhoalveolar, cu refinerea pe epiteliu. Paralel se pot desfisura procesele in sens invers: ~ respingere; = epurare (clearance). | . Epurarea se face prin captarea aerosolilor in mucus si transportul cu ajutoral nigearilor cililor celulelor epiteliului bronsiolar, ce au rol fiziologic de eliminare @ cexcesului de mucus. ‘Astel se poate epura 30 ~ 40% din canitatca total de aerosoli in primele 24 ore, 32.2.4.2.6, Factoril specifici ce influenteazi absorbtia pe cale pulmonarii sunt urmato 32.24.2.6.1. Factori dependenti de medicament, cum at fi =" Presiunea parialé in amestecul de gaze alveolar si gradul de difuzabiitate side volatiitate (in cazul gazelor si lichidelor volatile); "= Mirimea, densitatea si diametrul aerodinamic al particulelor de aerosol ~ Densitatea gazului vector al aerosolilor; ~ Solubilitatea substanjelor active 3.2.24.2.6.2. Factori dependenti de organism (de cale): =""Anatomici: dihotomiile suecesive ale arborelui bronsic (calibrol, numrul, ‘unghiurile de racord); ~ Fiiologici: | - ~ respiraia (ritm, viteza curentului si volurmul curentului gazos respirator, capacitatea vital), ‘umiditatea aerului pulmonar (normal 44 g api/m’); secrefia bronsicd (cantitatea gi viscozitatea); tnt se 4 Sie ~ Patologic: obstrucfi brongice; ~ inflam = hipersecreie bronsict; ~_Efectul primului pasaj pulmonar. Diametrul partculelor de aerosoi: ~ panicue cu diametrl mai mare de 10 ym rimn nce respirator superioae; = particule cu diametrul mai mic de 0,5 ~ 1 jm se absorb la nivel alveolar, dar pot fi rapid eliminate in expiratc (ca fumul de fgard); — particule cu diametrul egal cu 1 - 8 jum stribet arborele bronsic pn la nivel bronhiilor pulmonare si respirator, find retnute; diametrul optim, pentru acfine local Ia nivel brongiolarprofund, este considerat de 3 micron. Respirayia: un sitm respirator lent este favorabil absorbjie, deoarece reduce turbulenja fluxului gazos, facilitind penetrjia aerosoilor si mirind timpul de tranzit si de retentie al aerosol. Oprirea voluntari a respirafiei este favorabilé. Umiditatea:influenjeazi mai ales pariculele de substan higroscopice, ce pot {imirite considerabil gi astfel se pot depune prematur in edie respirator superiare. 3.2.2.4.2.7. Avantajele chil respirator, Raportat la uilizarea pentru acfiune Iocalé, avantajele sunt urmtoarele: = doza necesari mult mai micd, fay de administrarea pe cale general; ~ evitareaefectelor generale, sistemice, ale medicamentelor. 3.2.2.4.2.8, Particularitate farmacocineticd, pentru aerosoli. 80% din canti- tatea de aerosoli ajunge fn stomac, in urma deglutifei, find absorbiti la acest nivel, fapt ce poate determina aparifa efectelor sistemice. Nivelele serice prezint& douk picuri, 3.2.2.5. Absorbfia pe cale oculara 3.2.2.5.1. Utilizarea citit Exclusiv pentru actiune local; exemple: in glaucom (miotice), in ‘conjunctivite (antimicrobiene), in leziuni oculare (anestezice locale). 3.2.2.5.2. Particularitigile citi oculare Nivelul absorbjici: = conjunctiva (cale conjunctivala), = come (cale transcomeeand). Secrefia lacrimald are: —pH= 74; — presiune osmoticd = 0,9%. 85iene see 3.2.2.5.3, Factori specifici, ce influenjeazit absorbtia oculara = Dependenti de medicament; — Dependenti de organism. 3.22.53.1, Factorii dependenti de medicament sunt: = Tonicitatea solutiei: — soluileizotone sunt preferabile; — solufile hipertone sunt acceptate pentru cd sunt rlativ bine tolerate, desi ‘mu modificd permeabilitatea cornceand favorat — solufile hipotone favorizeaza permeabilitatea, dar nu sunt bine tolerate, putand produce ulcerafii comeene, datorté fenomenului de osmoz. |: pH-ul preferabil este 748. $-a constaat cf nu sunt irtante soluiile ‘Trebuie gisit un pH care si satisfack toleranja local, stabilitatea formei farmaceutice §ieficacitatea. 3.2.2.5.3.2. Faetorii dependenti de organism (de cale): prezena proteinelor lacrimale; unele medicamente afinitate pentru aceste proteine, ceca ce duce la sciderea eficactaii n acest caz 2 propus adaosul de substanfe tensioactive care sunt inhibitori competitivi ai legituri de proteine; = secrejia gi scurgerea lacrimalé, ce scurteazA timpul de contact cu medicament; ~ Patologici: ~ leziunile epteiale; = inflamafile 3.2.2.5.4. Substanjele medicamentoase absorbite ‘Mucoasa oculari fiind o membrand lipidicd cu pori, se absorb substanfe hidro- siliposolubile, 3.2.2.5,5. Forme farmaceutice specifice cdi oculare — Solufii apoase (colire, oculoguttae),izotone cu secrefia lacrimal la concen- trafic 0,9% (utilizand diferite substanfe ca: NaCl, HsBOs, borax), cu pH = 7,4-9,6 (PH optim =7,4— 8), sterile, Atenfie! Soluile hipotone pot produce uleerafii comeene (prin fenomenul de osmozd). ‘Modul de administrare: pipetare in sacul conjunctival. Timpol de contact scurt se poate prelungi putin, prin impiedicarea scurgerii solufiei prin canalul lacrimo-nazal, prestnd usor canalul, céteva minute dupi aplicarea solutiei. ~Unguente oftalmice, eu T° topire 3°C (temperatura suprafefei ochiului). 86 actA ink: i Ele prelungesc timpul de contact pans la 24 ore. ~ Forme fermaceutice moderne: = sistemele terapeutice oftalmice (OTS), cu eliberare programats, prelungiti; 4ée exemplu: sistemul ,Ocusert” cu pilocarpina (miotic administrat in glaucom), Sistemul adeziv Ocusert este un rezervor, intre dows membrane ce controleazl difuzia substanjelor active, pe timp de mai multe zie, ‘mplantele terapeutice solubile (ITS); de exemplu: Lacrisert (contine Jacrimiarfciale gi sustituielacrimil in deficit lacrimal, din boala ochiulu se) ~ lente simple hidrofile. 3.2.2.6, Alte cil en absorbfie la nivelul mucoaselor Sunt edie: = intravaginala; = intrauretrala, ‘Sunt utilizate exclusiv pentru actiune local: exemple: antibiotice, antimico- tice, antiinflamatoare, 3.2.2.7. Absorbfia pe cale cutanatii (percutani) 3.2.2.7.1. Utilicarea citi percutanate Pentru actiune: ~_locali, in afectiuni dermatologice; exemple: medicamente antipruriginoase, antiinflamatoare, antimicrobiene, antifungice, keratoplastice 5i keratolitice; reflex, cu efecte generale benefice; = general, in formele moderne TTS, cu eliberare programata si prelungitd 3.2.2.7.2. Particularitigile cdi percutanate Locul absorbtiei ~ in principal la nivetul epitetiului unistratificat de la nivetulfoticulilor pilogi si glandelor sebacee (calea transfoliculas®); ~ absorbfie redusi se poate produce sila nivelul epidermei, care este un epiteliu pluristratificat, pavimentos, keratinizat $i in mod fiziologic reprezinti 0 basieri pentru absorbtie (caleatransepidermica). Straturile epidermei: = film lipidic, foarte ugor penetrabil; — strat commos, cu keratin, 0 barieri practic impermeabili, ce regleaz& schim- Duile cutanate; ~ stratul Malpighi, cu permeabilitate selectiva. Rfectul de ,rezervor” al satului comos epidermic este freevent. Const in acu- ‘iulare de substanfe medicamentoase in stratal cornos, dupa o singurl aplicate si eli- berare dupii mai mule timp. Exemplu:hidrocortizonul (ca antinflamator, antialergic) 87ae = Efectul de retentie in stratul adipos subcutanat apare in cazul substanjelor liposolubile. Exemplu: hormoni sexuali feminini (estradiol). 3.2.2.7.3, Factori specifici ce influenjeazit absorbjia pereutanata — Dependenti de medicament; — Dependenfi de organism. 3.2.2,7.3.1. Factori dependenti de medicament sunt: ~Coeficientul de partajlipide-ap&: ~ cel mai bine sunt absorbite substanfele la care este preponderent caracte- ul ipofil; — extremele sunt foarte pufin absorbite. ~Coeficientul de partaj intr stratul cornos al epidermei gi vehiculul formei farmaceutice: = coeficientul optim este 1 (repartie egalé intre cele dou’ compartimente); = coeficientul mai mic decat 1 presupune o afinitate forte pentru vehicul si ccedare slabi' a substanjei active; ~ coeficientul mai mare decit 1 determing o difuzie favorabilé dar, peste 0 Timitd, substanfa are afinitate pentru stratul comos de manierl c se fixeazA ireversibil. 3.22,7.3.2. Factorii dependenti de organism sunt: ~ Fiziologici: =" rosea stratului comes si loc absorb segmente ale organismului; = debitul sanguin cutanat (vasodilatajia creste absorbfia); ; — hidratarea pielii ce poate fi miriti prin aplicarea unui pansament ocluziv (avorizeaza absorbtia); ~ virsta ce influenjeazi grosimea piclii (astfel, 1a copil permeabilitatea este crescuta. = Patologici: = integritatea piel (leziunile epidermice mirese absorbfia); — inflamafi i arsuri ale piel. Factorii favorizangi ai absorbyiei percutanate sunt: = Masajul local ce produce: = vasodilatatie local; . — comprimarea foliculului pilos si expulzia sebumului, facilitind patrunderea fn folicul a substanjei medicamentoase; : — Pansament ocluziv (aplicat deasupra preparatului), ce menfine hidratarea pielis — Leziunile epidermice ce fac posibile efectele sistemice prin absorbjie percutant; se cunoaste cazul aparifiei unor leziuni hepatice dupa tratamentul cu tanin pe tegumente arse pe suprafefe mari. la nivelul. diferitelor 88 ee (ii 3.2.2.7.4, Substangele absorbite percutan Pielea, fiind 0 membrant biologict lipidicd, este permeabilé pentru: = gaze (H,S, HCN ete. = substanfe volatile (solvenfi organic, salicilarul de metil -revulsiv etc.); = substanje organice liposolubile cu greutate molecular mica. 3.22.75, Forme farmaceutice = Unguente, creme, gelur; = Emplastre, cataplasme. ‘Mod de administrare: bedijoniri, comprese,frecfi, ungeri, bai. Forma special de administrare este galvanoionotcrapia sau iontoforeza, in care absorbtia este favorizatii de curentul electric, solufia cu ionul activ find plasati la electrodul cu acelagi semn, ‘Fore farmuceutice modeme sunt dspoztivele terapeuticetransdermice (TTS). TTS este un rezervor foarte mic, cu substantl activa, adeziv, putnd fi aplicat pe piele, la nivelul brajului, precordial, dup ureche etc. Substanja activa este ‘cedati controlat printr-0 membrand semipermeabila. ‘TTS sunt folosite pentru actiunea generalé i contin substanfe active cu coefi- cient de parta lipide-apa favorabil. Exemple: TTS cu nitroglicerina (antianginos), terbutalind (antiastmatic), scopolamind (antiemetic), estradiol (hormon sexual feminin), fentanil (analgezic morfinomimetic forte). Condiii obligatorii pentru excipienjii si solvengii utiliza tm formele farmaceutice percutane: — si nv fie irtangi (pentru a nu produce leziuni de contact Ia administrarea prelungita); ~ simu fie toxici. Un exemplu de solvent cu toxicitate general la aplicarea pe piele, datoriti ‘unei absorbii foarte mar, este dimetilsulfoxidul (DMSO), ce nu trebuie utilizat in formele farmaceutice. 3.2.3. ABSORBTIA PE CAI ARTIFICIALE (INJECTABILE) Ciile artificiale, injectabile, numite si parenterale (gr. para enteron = in afara fnvestimutui) sunt: © = Intravasculare: ~ intravenos (Lv.); = intraarterial (2. — intracardiac. 89= Extravasculare: = intramuscular (im); = subcutan (8.0); ~ intraosos; = intraseroase - intraperitoneal, intrapleurali,intrapericardic&; — intraarticular; = intrarahidian (subarahnoidian); ~ intraventricular. Conditi obligatorii, generale, pentru formele farmaceutice injectabile: — sterile si apirogene; = izotone sau slab hipertone; = pH egal aproximativ eu 7,4, 3.2.3.1. Caile intravasculare Conditii obligatorii, pentru formele farmaceutice intravasculare: excluse sub- stanfele hemolitice si care precipita proteinele plasmatice. 3.2,3.1.1. Calea intravenoasi: (i.v.) ‘Administrarea se face prin injectare, direct in stngele circulatiei sistemice venoase. 3.2.3.1.1.1, Utilizarea clit i.v, este indicaté exclusiv pentru actiune generalt: in cazuri de urgent (inlocuitori de singe in hemoragii acute, antidot in ‘otriviri, cardiotonice fn edem pulmonar acut etc.); ~ ‘penta efect rapid (anestezice generale); = pentra volume mari, pan la $00 mi (in perfuzii, pe timp de ore). 3.2.3,1.1.2, Particularitii farmacocinetice ale cil iv.: =" Timpal de absorbyi . — Timpul de transport = 25 45 s (timp determinat experimental cu NaCl ‘marcati, ce se administreazi la nivelul antebrafului, in vena cubital&; se urmareste ‘timpul pani ce ajunge la nivelul piciorului). Important! Viteza de administrae este un factor ce determin’ alura curbelor concentafilor sanguine. : | ‘Asifel, o injcfie rapid (,bolus") poate produce pe curb un pi instantaneu gi consecutiv aparitia rapid a efectului. Exemplu: la administrareai.v. de Ca” sub form de clorura sau gluconat, chiar in timpul administri,subiectul india o sen- zatie de cllduri Ia nivelul capulu si sub timba. ‘Atengie! Se recomandi ca injectarea si se fac in minim 1 minut, imp necesar unui circuit complet al singelui, deoarece la o injectare prea repidé pot fi eclansate efecte brutal, la nivelul chemo- si baroreceptorilor din glomusul si sinusul carotiian sireflexe vegetative periculoase. ; Efectal primului pasaj pulmonar este posibil, fn funcfie de structura chimics. 90, ila ia aie tina ctl 3.23.13. Substanfele administrate iv. sunt exclusiv hidrosolubile. Se pot administra: =_substanfe irtante pentru jesuturi (de exemplu: aminofiling, digoxing, siruri deca); ~ Solu iritante, datorité pHL-ului care mu este egal cu 7,4 (pH-ul singelui si al lichidului interstitial) saw/si unei presiuni osmotice mai mari de 0,9% intruct stingele confine sisteme tampon si prin circulatie permite diluarea rapid. ‘Nu se administreazl: ~ substanfe ce produc hemoli28; ~ substanje ce precipité proteinele plasmatice. 3.23.1.1.4, Formele farmacentice sunt: ~ Solupii apoase: — Foarte rar emulsiiulei-api, cu particule extrem de fine (exemplu: perfuzii cu lipid). Formele farmaceutice trebuie si fie sterile si apirogene. 3.2.1.1. Avantajele $i dezavantajele cdi i. sunt: Avantaje: ~ Latenja efectl deurgenfi uilizatécurent; = Potfi administrate Volume mari de solufii (sub forma de perfuzii). Dezavantaje - sunt posibile accidente ca: — frisonul si reactile febrile (datorate prezentei pirogenilor bacterieni in solu- fille injectabile incoreet preparate gi sterilizate); = declansarea unei insuficienfe cardiace prin cresterea presiunii arteriale (la ‘administrarea unor volume excesive de solutic). ind scurtl (timpul de absorbjie = 0), calea iv. este calea 3.2.3.1.2. Calea intraarteriala (i.a.) Uiiizare: rar Exemple ~ in ratamentul unor tulburir circulator periferie grave (vasoilatatoare tn arterite, insulin’ in gangrena diabetic’); ~ in vederea diagnosticului radiologie (substanje radioopace de diagnostic); ‘in tumori canceroase (se administreaz& regional substanje citotoxice), in situafii de excepfie. Substane administrate: exclusiv hidrosolubile Forme farmaceutice: exclusiv solufii apoase, sterile si apirogene. Dezavaniaje ~injectarea i. poate genera accidente mai multe si mai grave deci injectarca iv, si anume: ~ poate declansa reflexe puternice si spasm artri ~ poate provoce aparifa de hematom la loco injects si tromboza Avantaje: = ‘Timpol de transport cel mai scurt cite fesutul int a1= Administrarea, direct in singele arterial, realizeazK cea mai scurts latent (timpal de la administrare pind 1a atingerea fesutului fint& pentru actiune), si cefectul cel mai rapid posibil din punct de vedere farmacocinetic, fiind astfel — Substange organice cu caracter acid slab, caré la pH-ul plasmei disociaz& in firoportie mai mare, se leagi de albumine, pe sedille cationic, prin legaturi ionice (CNH) Aceste locuri de legare pe albumine sunt in numér redus (1 — 6) si apare ‘competitia intre diferite substanfe medicamentoase acide, pentru locurile de legae. ‘Exemple de medicamente acide legate de albumine: antinflamatoare tip fenil- thutazond si indometacin; salictati; sulfamide antidiabetice, antimicrobiene si diu- setice; anticoagulante cumarinice (warfarin); peniciline; diuretice (acid etacrinic). Existé doui pozifi principale pe care se fixeazl selectiv medicamentele acide ionizate (tabelul 3.12). 7 Tabet 3.12 ‘Situsurile de legare pe slbuminele plasmatice, pentru medicamentele acide (duptavery’s, 1987) [SITUSUL.1 Gitusul warfarine!] SITUSUL Mito _] sibilirubine!) dliszepamatu) TAINS pizotone TAINS ace carbonic fenilbutazona seid fnfeuic oxifenbotazone ibuprofen : ketoprofen ‘ [AINS hetero [AINS beterocicict =| ‘ indometscina indometacina rAmteplepie Tanchiizante benzodiazepine acid valproic fentoina diazepert [Cumarine ancoagulante | Diaretice scenocumarol seid etacine ‘icomarol stibiscumacett i fran 4 [Diureice Penile acid nalidixic cloxacilin clorotiazide ; forosemid Satclaj Sate Sulfonamide antdlabeuee —|Sulfonamide antidiabetic ‘clorpropansd lbenclamid atibenclamid tofbutamia ” tofbutamid Sulfonamideaninicobiene 99De exemplu: pe porifia I se fixeaza fenilbutazona (antiinflamator) $i warferina (anticoagulant), iar pe pocitia Ilse fixeaza ibuprofemul (antiinflamator) si diazepamul (tranchilizant). = Substanjele bazice slabe sunt in proportie mic in forma disociat, 1a pH-ul plasmei, Alfa I-acid glicoproteina (AAG) are o pozifie de legare pentru substangele bazice. Exemple de medicamente bazice legate de AAG: beta-adrenolitice (propra- nolol); chinidind; dipiridamo|; lidocaings antidepresive triciclice (amitriptiling, imi- pramini); neuroleptice fenotiazinice (clorpromazina); eritromicind Substangele complet nedisociate se leagi de proteine prin pungi de hidrogen. Ex. digitoxina, Aceste locuri de legare sunt mai numeroase (aprox. 30/proteind) si ‘competifa intre diferite medicamente pentru aceste locuri de legare este redusi. 3.3.1.2.3. Procentul de legare de proteinele plasmatice Este diferit, in functie de structura chimicd, Procent foarte mare de legare il au de exemplu: fenilbutazona 98%, sulfadime- toxin 99,8%, digitoxina 95%, fenitoina 95% ete. Exista diferenfe mari in procentul de legare, chiar in aceeagi grup chimicd, ‘numai prin schimbarea unor radicali chimici. Exemple = in grupa cardiotonicelor: digitoxina 95%, digoxina 25% iar strofantina 0%; = in grupa sulfamidelor antimicrobiene: sulfametoxazol 60 ~ 70% (sulfamid semiretard), iar sulfafurazol 16% (sulfamida cu eliminare rapid). Procentul variazi functie de concentrafia medicamentului in singe. Procentul scade cu cresterea concentrafiei medicamentelor in singe, datorité diminuisii numiru- lui de locuri de legare disponibile. Astfel de ex. in cazulsulfadimetoxinei, procentul de legare scade de la 99.8% la 92,3%, cand concentratia in plasma creste de cea 6 ori. 3.3.1.2.4. Cinetica procesului de legare pe proteinele plasmatice Legiturie sunt: ones, pug de hidrogen ivan der Waals (legitur cu energie mica). Tn consecinfi, legarea de proteine este reversbilé gi nespecific8. Bchilibrul Ante forma ier ice lepatdete dinar. Conform leg messlor: mse Hour, ‘Mz molecula de medicament; P= molecula de proteina. unde: A, ky Echilibrul se deplaseazd fn sensul desfacerii complexului, pe masura ce forma liberd iese din singe, prin difuziune. T 1/2 al complexului MP ~ 20 ms. Constanta de afinitate pentru proteine: ka= 100 ie Forma libera este consideratd activi din punct de vedere farmacocinetic si far- ‘macodinamic, deoarece numai ea difuzeaza in fesuturi. Forma legatd este considerati inactiv pentru ci nu poate s& difuzeze. Este formi de rezervi care menjine concentratia plasmatic’ a formei libere si jnfluenfeaz latenfa gi durata acfiunii medicamentului. Poste reprezenta chiar 0 form’ de stocare a medicamentului in organism, dacé afinitatea medicamentelor proteincle plasmatice este mare. Astfel, un medicament, care se afld in form legatd peste 95%, se afléstocat fn singe mai mult de 50%. 3.3.1.3. Asocierea medicamentelor. Interactiunile de deplasare Asocierea_medicamentelor influenjeazi legarea de proteinele plasmatice, eerminind interaciuni de deplasare a medicamentelor de pe proteincle plasmatice, intrucdt legarca este un fenomen nespecifie i poate sh apari ‘competitia, mai ales tn cazul in care legarea se face prin leg&turi ionice, numirul Jocurilor de legare cationice find limitat (1 ~ 6/albuming), La asocierea a dou medicamente cu afinitate diferité pentru proteinele plas- ‘matice, cel cu afiitate mai mic& va fi deplasatintr-un anumit procent. Interactiunile de deplasare nu sunt provocate de substanjle slab ionizate sau nedisociable 1a pH-ul sanguin, care se leagl de proteine prin punti de hidrogen, chiar dack se leaga in procent mare (ca de exemplu digitoxina). Interacfiunile de deplasare, semnificative din punct de vedere terapeutic, au Iniportanfl cd cele oui medicamente se leaga in procent mare de proteine (peste 90%) pe sediile cationice care sunt in num&r redus (1 — 6/1 albumind), smedicamentul deplasat (cu afinitate mai mica) este activ le doze mic (este puter activ). Medicamentul cu afinitate mai micd va avea o latenjé mai scurté si un efect ‘10 intenstate mai mare, functie de dozé side procentul deplasat, puténd si apard <"-Exemple de asocieri cu interactiuni de deplasare semnificative terapeutic: = antiinflamatoare (fenilbutazona) si anticoagulante cumarinice —> accidente hemoragice; in acest caz se reduc dozele de anticoagulant; ~ fenilbutazond si antidiabetice de sintezi —> exacerbarea efectelor pind la ‘comi hipoglicemica; in acest caz se evitd asocierea; ‘2: fenilbutazond si fenitoind —>reactii adverse; se evithasocierea. Medicamentele cu afinitate mare pentru proteinele plasmatice pot intra in ‘compettie pentru protcinele plasmatice $i cu moleculele endogene. ‘Astfel, fenilbutazond poate deplasa de pe proteinele plasmatice chiar Dilirubina; cresterea bilirubinemiei poate avea efecte neurotoxice Ia nou-niscut Geter nuclear) 3.3.1.4, Concentrafia plasmatici a medicamentului __ Concentrajia plasmatica reprezinta un parametru farmacocinetic deosebit de ‘important si util pentru farmacografia medicamentulu. 1013.3.1.4,1. Avantajele concentrafiei plasmatice Fat de doza de medicament, pentru farmacografe si famacoterapic, sunt: = doza este supusi actiunilorfactorlor biofarmaceutici; = concentrafile plasmatice sunt mult mai direct si mai bine corelate cu concentrafia medicamentulu lalocul de actiune (tn biofaz8), — efectelefarmacologice (eficienjaterapeutica gi riscl farmacotoxicologic) pot fi estimate mai bine pe baza concentrafiilor plasmatice dec8t in functie de dozele administrate. 3.3.1.4.2. Utilitatea concentratiei plasmatice ‘Supravegherea efecielor farmacoterapic institute la bolnavii ,cu riscui” (in- suficien renal sau hepatick ete.) si pentru medicamentele greu ,maniabile” (cu in- dice teapentic de siguranji mic, cu mari variapit de biodisponbilitate sau cu lang variabilitate biologicd a parametilor farmacocinetci, se ghideazs dupé concentraile plasmatice eficace, pe baza cirora se indviduelizeazi ise optimizeazl posologi. 3.3.1.4.3, Tipurile de concentraii plasmatice Concentrafile plasmatice sunt: = concentraia plasmatici eficientd terapeutic; = concentrafie plasmaticdtoxict Concentratia plasmatic’ eficienté terapeutic fluctueaz& fntre: = concentratia plasmaticd eficientd minima (Cosa = concentraia plasmaticd eficienti maxima (Coys) Concentratia plasmaticd stajionaré, in platou (, steady state”) este concentratia plasmatic& atins& in starea de echilibru, la.administrarea de doze repetate, Ia intervale regulate de timp. jin , steady state” cantitatea de medicament epuraté in unitatea de timp este cgalé cu cantitatea absorbit Valoarea concentrafiei plasmatice medi (C,,), la starea de echilibru intre canttatea ce intr in singe prin procesul de absorbfie si cantitatea ce iese din singe prin procesele de distribute si epurare, poate fi calculaté dup ecuafia: FxDxTi/2 Vaxt Cu = 144 x unde: D = doza administrati F = factorul de biodisponibilitate absolut pe calea respectiv T= timpul de injumatijire plasmatic (In faza de eliminare) folumul de distributie ‘¢=imervalul de timp dintre dou doze. 102 1» Concentratia ficients maxim (Cymn) $i concentrata ficient minima (Cyan) sunt date de ecuafille: Cas Comin unde: Fu = fractiunea absorbits; Fep= fractiunea epurati; Fog = fracfiunea rezidualé (fractiunea rimasi in organism, Ja sflrsitul jntervalului dintre doze). 3. 4.4, Zona terapeuticit Este zona concentratillor plasmatice eficiente terapeutic, intre Cain $i Coes ‘Aceasti zond terapeutici este determinati si cunoscutd pentru medicamente ,grev ‘miniabile” (glicozizi cardiotonici, antibiotice aminozide, antiepileptice, siruri de lita) (a se vedea la cap. 7). 3.3.1.5. Clearance plasmatic (Cl, Este definit ca volumul de plasma (ml sau 1), din care medicamentul a fost epurat in unitatea de timp (minut sau orf) si este exprimat fn mi/minut sau Vor8, CClearance-ul plasmatic (C,) poate fi calculat cu urmatoarele ecuafi: ‘unde: D = doza in mgfora sus... © = concentrafia plasmatica in my] * Utiitatea farmacograficd a Cl,: permite determinarea dozei de menfinere a oricentrafiei in stare de echilibru (steady state”): bs, Dy= Coa ¥ Cl ‘inde: D,,=doza de menginere in m/min; Cy = cone. plasmaticd stajionari fa starea de echilibru (steady state"), in i, = clearance plasmatic in ml/min, 3.3.2, DIFUZIUNEA MEDICAMENTELOR iN TESUTURI Exe cpa deere a medcamentlr din compartment invavascla in f- ‘suturi, si anume: portale a In compartimentul interstitial, prin membrana copilari; joo Mv compartimentul intracelular, prin membrana celular. 103Concentrafiile substanfelor din cele tei compartimente hidrice sunt in cechilibru dinamic. ‘Macromoleculele proteice nu difuzeaz& dintr-un compartiment in altul. Factorii ce influenteaz4 difuziunea ~ Dependent de medicament: ~ structura chimics; = lipo- si hidrosolubilitatea; = concentrajia plasmaticd gi interstifald. ~ presiunea hidrostaicds masa fesutuluis — pHLl din compartimente; — perfuzia cu singe a fesuturior; ~numérul si diametrul capilarelor deschise; ~ permeabilitatea capilara; activitatea metabolic a fesutului si gradul de oxigenare; ~ tipul de membran& biologic& (endoteliu caplar si situafile particulare: bariera hemato-encefalicd, placenta, bariera singe — lapte; membrani celular). 3.3.2.1. Difuziunea prin membrana capilari 3.3.2.1.1. Particularitéfile membranei capilare Structura peretelui caplar: endoteliu copilar unistrtificat pavimentos, mem- brand bazalé gi periteliu (Jesut conjunetv lax ca fibre de reticulnd si de colagen); celulele endoteiale sunt legate prin substan fundamental, care formeaza ,pori" ‘mari, cu diametrul de cca 60 - 80 A, prin care pot sa treacé (filtrare) substante cu ¢greutate molecular mare (pani la aprox. 60 000). Endoteliul capilarreprezint& o membrand lipid, cu pori mar sare o supre- {ph foarte mare (raportat la tot organism). Este adaptat pentru schimburi de substanje gazoase (Oz,CO:), de substanje nutritive (glucozs, acai grasi, vitamine et.) $i plastice (aminoacizi,acizi grasi, caleiu ete). 3.3.2.1.2, Substanjele ce difuzeazi prin membrana capilaré Difuziunea prin endoteliul capilar se face prin toate tipurile de transfer prin | ‘membranele biologice: filtrae, difuziune simpl, transfer specializat. Este posibild sifiltrarea moleculelor cu greutate molecular mare (paid la 60 000). 104 i 3.3.2.1. Factorii specifici ce influenjeaza difuziunea la nivelul peretetui capilar Sunt: = presiunea hidrostatica a sangelui; = perfuzia cu stnge a jesurulul; ~ umiral si diametrulcapilarelor deschise; — permeabilitatea capita; + masa fesutului; — activitatea metabolic a fesutului si gradul de oxigenare; = pil din compartimente Astfel: =n ficatsirinichi, permeabilitatea capilard este foarte mare, iar creier este sal tics ~ Perfuzia cu singe a fesuturilor este diferita: de ex. plimfnii, rinichi,ficatul, {nima, creierul au circulajie foarte bogati si Bux sanguin ridicat; de aceea primese fhajoritatea cantitiii de medicament in primele minute ale administrsi iv = Jn miocard, numirul capilarelor deschise este dublu fay de fesutul miscular strat; {In muschiul strat in activitate, numirul capilarelor deschise pe mm* este de 10%ri mai mare comparativ cu muschiul stiat in repaus; — La fat, fluxul sanguin cerebral este mai mare gi in consecinjé concentafia stedicamentelor in SNC este mai ridicatfayd de adult. 3.3.2.2, Aspectele particulare ale difuziunii prin membrana capilara ‘Sunt: = difuziunea prin bariera hemato-encefalicl; = difuziunea prin placent; ~ difuziunea prin bariera singe/lapte. ‘ 3.3.2.2.1. Difuziunea prin bariera hemato-encefalica ‘Bariera hemato-encefalicd reprezintd o barierd pentru difuziunea: = sange-creier; ‘= _singe-lichid cefalorahidian (LCR). Difuziunea in sens invers, din creier in singe (creier/singe si LCR/stngo), nu seprezinti o barierd, fiind mult mai ugoari, intrucat membranele creier/singe $i ‘LCRi/singe au caracteristicl de membrane lipidice cu pori mari si cu sisteme mem- specializate de transport. 332.2.1.1, Particularititile barierel hemato-encefalice, Bariera hematoence- falicd (singe-creier) este reprezentatd de: = endoteliul capilarelor cerebrale; = jesutul glial (nevroglia). 105Celulele gliale (astrocitele) inconjoard neuronii si se interpun intre neuroni si capilarele cerebrale, reprezentind un fesut de protectic si de nutrifi. Toate schim- burile capilare-neuroni se fac prin traversarea fesutului glial Capilarele cerebrale au un endoteliu cu celule endoteliale mai strins unite dec8t in cazul capilarelor din celelalte jesuturi. Bariera singe - LCR este reprezentati de plexul coroid (endoteliul capilar si un epiteliu), Din LCR, medicamentele difuzeaza pasiv in fesutul cerebral 332.212. Substanfele ce difuzeazh prin bariera hemato-encefalict. Bariera hemato-encefalica reprezinta o membrani lipidicd cu sisteme membranare de transport activ. fn consecinti, difuzeazi ugor in ereier substanfele liposolubile, cu atat mai rapid cu eft coeficientul de part lipide-apa este mai mare, De exemplu trec mult ‘mai rapid barbituricele narcotice (tiobarbituricele gi N-derivaii acidului barbituric), fai de barbituricele hipnotice; difuzeaz& usor narcoticele administrate fie pe cale respiratorie, fe Lv. “Trec foarte greu substanjele disociat, derivaiicuaternari de amoniu (exemplu reactivatorii de. colinesterazi, utilizati ca antidot in intoxicatia cu deriva organofosforici), precum si aminele (exemplu dopamina, neuromediator in SNC, deficitar si necesar in boala Parkinson). “Trec medicamentele polare, in misura in care sunt similare structural cu sub- stanele fziologice. De exemplu, cu sistemul de transport al aminoacizilor, poate si treacd L-DOPA (ioxifenilalanina) administrata Sn boala Parkinson, ca precursor al dopaminei, ce nu difvzeazA prin bariera hemato-encefalict, 3.3.2.2.1.3 Faetoril specifil sunt =" Bariera hemato-encefalicd nu este dezvoltaté la nou-niscut in primele zile si difuziunea este crescutd, comparatv cu adultul si chiar cu coplul = Inflamatia meningelui poate grabi difuziunea. 3,3.2.2.2. Difuciunea prin placenti 33.2.2.2.1. Particularititile placentel, Placenta are rolul de nutrijie pentru ‘it, Placenta este 0 memrani lipidici cu pori mari gi cu suprafati de schimb mare (12-15 mt in luna a noua). Ea reprezintd o membrand de schimb sincifio-capilart, interpusi fntre ecle dou tertorii sanguine, mater si fetal. Aceast membrand este formata din: = endoteliul capilarelorvilozitare; = o banda subfire de fesut conjunct = lamele citoplasmatice anucleare, ale sincitiotrofoblastului. Placesta prezinti douk porfuni: mater gi fetal. Caracteristicd: placenta are sisteme speciale de transport de la mama Ia fat i ru are fn sens invers. Fitul nu are mecanisme active de transport, dar nu posedii nici sisteme enzi- rmatice. Aceasté corelaiefiziologick particulars fitului este avantajoasi, deoarece nu pot sf apard la fi, prin metabolizare enzimatié, din medicamente nedisociate Tiposolubile, medicamente polar, de care fatul nu se poste deberasa, 106 3.3.2.2.2.2. Substanfele ce difwzeazii prin placenti. De ta mami la fat difuzeaza: — substanje liposolubile (exemplu: tiopental, hormoni estrogeni, vtamine tiposolubile); ~ substanfe hidrosolubile (ex glucuronizii hormonilor estrogeni, vitamine hidrosolubile); ~ acizi slabi cu pK, > 4,3 si baze slabe cu pK, < 8,5, nedisociate; — oni si medicamente polare cu grupiri chimice ce permit trecerea lor cu temele transportoare specializate, fiziologice, pentru ionii anorganici, glucozd, aminoaciz et. imunoglobuline, prin pinocitozs. De la fat la mama: = difuzeazd substanfele nedisociate,liposolubile i hidrosotubile; = na pot trece substanfele polare, disociate, de provenientl materné sau aplrute la fit fn urma nei degradéri neenzimatice; acestea se concentazi la ft, ‘putind deter mina efecte adverse. Un exempla istoric egretail il constitu talidomida, care a fost introdusk tn farmacoterapie acum aproximativ 40 de ani, ca trancilizant. Fiind liposolubil, a difuzat de la femeia gravida la fit, unde a hidrolizat neenzimatic, la un metabolit polar care, nemaiputind difuza inapoi la mam, s-a putut concentra Ia fit (de 20 de fori mai mult decat la mam, tn timp de 24 ore) gi astfel a putut produce efectele adverse teratogene, cu malformatii ale membrelor superioare la fat. 33.2.2.2.3, Factor specific ce influenfeazi sunt: ~~ suprafafa placentei, tn crestere pe misura evolujiei sarcinii (12 ~ 15 m? in iia a 9-2); -— flaxul sanguin placentar, ce poste fi modificat;astfel, contracile uterine din timpul travaliului, medicamentele ocitocice gi vasoconstrictoarele reduc fluxul sanguin, iar vasodilatatoarele crese fluxul sanguin, ‘Numeroase medicamente pot difuza prin placenta, putind provoca efecte ad- verse la fit. Aceste medicament au regim restictiv san sunt contraindicate la femeia srivids. ; Exemple: antibiotice (cloramfenico, fluorochinolone,tetraciclint), hormoni sexual anabolizante, antitroidiene antidiabetice orale, anticoagulante cumarinice, antiepileptice, citostatce,retinoizi antiacneici, antihipertensive, antagonigti AT-I i {nibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (IEC). 3.3.2.2,3, Difuciunea prin bariera sange-lapte Are loc la nivelul glandelor mamare, in procesul lactajiei (procesul fiziologic ‘rin care se realizeaz gi se inrefne secrejia lactatd). ‘Bariera singe/lapte, fiind 0 membrand lipidict cu pori, este bine permeabilé Pentru multe medicamente lipofile neionizate gi limitat permeabil& pentru medica- ‘mente hidrofile, disociate si cu moleculi relativ mare, 107Laptele este izoton cu plasma, dar mai acid decét plasma. De aceea in laptele matern se pot concentra medicamente bazice. Difuziunea medicamentelor in laptele matern poate avea consecinfe farmaco- toxicologice la sugar. Medicamente numeroase pot difuza in laptele mater, putind si aibi efecte nedorite asupra sugarul Exemple = alcool; = alcaloizi (cafeind, nicotind, codeind, morfina, atropini, papaverind); — bromuri sedative gi hipnotice (barbiturice); — purgative (antrachinone, fenolftaleina); — antibiotice si chimioterapice (tetraciclind, pencil, cloramfenico, sulfamide); = antiepileptice (fenitoind, fenobarbital). 33.2.3, Difuziunea prin membrana celular 3.3.2.3.1. Particularitigile membranei celulare Membrana celulari este un mozaic, alcdtuit dintr-un strat bimolecul ipidic perpendicular pe suprafata membranei, cu partile polare spre extremitafi $i din dova straturi glicoproteice agezate la extremitifile stratului lipidic si care for- ‘meazA fie ,porii” (de dimensiuni mici = 8 A), fie transportorii (,cérausii”) mem- branei. Grosimea membranei celulare este de cca 100 A. Membrana celulara este polarizaté electric. ‘pELulintracelular este mai acid dec&t pH-ulinterstifial si cel sanguin. 3.3.2.3.2, Substanjele ce difuzeazi prin membrana celularé Find 0 membrant lipidic8, cu pori mici si sisteme specializate de transport, difuziunea prin membrana celular se face prin toate tipurile de transfer. 332.321. Filtrarea prin pori se face pentru medicamentele hidrosolubile cu greutatea molecular mai micd de 100. 332322. Difuziunea simpli prin stratul lipidie se face pentru medicamente liposolubile cu greutatea molecular mai mict de 350. Bazele slabe ating concentafii intracelulare mai mari decét acizii slabi, deoarece disociazi Ia pH-ul intracelular. Substanfele foarte liposolubile mu se pot cOncentra intracelular si durata lor de actiune este foarte scurta, pentru cd ele se reintore tot atat de repede in spaiulinter- celular i apoi in singe. De ex. narcoticele barbiturice administrate i.v. (ca ‘tiopentalul) au durata ultrascurti. 108 332.323, Transportul activ, cu sisteme active de transport, se face pentra medicamentele polare; de exemplu: alfé-metil DOPA (antihipertensiv), cu ‘ransportorii aminoacizilor, 5-luorouracil (citostatc), cu transportori uracilului. | 3.3.2.3.3, Factorii ce influenfeaza difuciunea prin membrana celulard ‘Acestia sunt: — concentrafile plasmatic, intersifial si intracelulars; * = pH-ul intracelular mai acid dec&t pH-ul interstitial si cel sanguin; = pHbal din cele trei compartimente hidrice, pH ce poate fi modificat de nu :merosi factor; de exemplu in timpul somnului se instaleaza acidoz& (datortl acu- smuliii CO,), care fevorizeazA difuziunea intracelularé a medicamentelor acide cu prclungirea duratei Jor de actiune. ; 3.3.3. DISTRIBUIREA PROPRIU-ZISA A MEDICAMENTELOR IN JESUTURI Distribuirea medicamentelor cuprinde doud aspecte: = distribuirea in compartimentele hidrice: © = distribuirea tn jesutur, 3.3.3.1. Distribuirea in compartimentele hidrice Existi 3 compartimente (spafii) hidrice ale organismului, separate prin mem- ‘rane biologi = compartimentul intravascular (5 1 singe, 3 1 plasma); ~~ compartimentul intercelular (10-12 1); = compartimentulintracelular (20 ~ 35 1) (tabelul 3.13). Fabel 3.13 ‘Apa in compartimentele hdrce ale organismulut CCompartimestal | Volum vig. | Vot APA (6 din masa bed tummul 1/70 2 | ce ganismalul de 70 kg) laavasctar singe om s 2 asm aoe 3 a5 Esrvasaar ners 14-047 “a7 frachlr 030-050 30-50 “APA TOTALA 50-74 : (etn 62%) 109 cereConcentrafile substanfelor din cee rei commpartimente sunt in echilibr dinamic Macromoleculele proteice nu difuzeazi dintr-un compartiment inu-altul. Stile fiziologice speciale, care modificd volumele compartimentelor hidrice si influenteaza difuziunea, sunt: = La femeia gravid’ cresc hidremia si apa extracelulari; apare un compartiment hidric fn plus i anume compartimentul fetal, care reprezint aproximativ 10% din Ve al mamei, la sférsitul gestatici; La nou-ndscut si prematur sunt crescute apa total, hidremia si apa extra- celular, = La batréni, diminueazi apa totala, volumul plasmatic si mai ales apa extracelulari (cu 40%) gi creste cantitatea de fesut adipos (cu 30%); — Obezitatea scade cantitatea de api total. Medicamentele se pot distribui in unul, dou. sau toate trei compartimentele hidrice. Exemple = Se distribuie exclusiv in spatiul intravascular medicamentele cu molecull ‘mare, aga cum sunt inlocuitori de plasma (dextran), heparin; ~ ‘Se distribuie in doua spafi hidrice, intravascular si interstgial: diureticele osmotice (manitol), aminoglicoridele (ca streptomicina), peniciline, cefalospo- rine, Na’s = Se distibuie in toate cele tei spatiihidrice: Li’, K" alcool, alfa-metildopa, guanetidina, teofilina glicozidele cardiotonice. Consecinfele distribuiri in toate tei compartimentele hidrice sunt: ~micgorarea vitezei de eliminare; ~cresterea timpului de injumatiie; = farmacodinamice: ~ cresterea duratei de actiune. 3.3.3.2. Distribuirea in fesuturi si organe 3,3,3.2.1. Tipurile de distribuire in yesuturi Sunt: = uniform: in toate fesuturle (exemplu: alcool, narcotice); selectivi: in anumite fesuturi (exemplu iod in tiroida, Fe in fesutul reticulohistioetar, Ca gi Pin oase,vitamina By in ficat, tetraciclina in oase gi dint, ‘metale fn rinichi fixate selectiv pe metalo-tionein’, As gi Hg in piele si pir); ~ bifazica: distribuire rapid in SNC si apoi o redistribuire cu stocare fn {esutul adipos (exemplu substanfele foarte liposolubile ca narcoticele). Consecinfele distributiei bifazice: narcoticele (ca de exemplu hexobarbital gi tiopental au latenga gi durata ultrascurte (cca 10 minute), medicamentul riménnd ‘ns in organism dupa ce efectul a incetat; este posibil ca, dupa o primi dozd la care apare efectul, acesta si fie menfinut, administrind ulterior doze mai mici. 10 Factorii ce influenteazit distribuirea Sunt: -i = Dependenti de medicament: jos = Structura chimica’, = lipo- sau hidrosolubilitatea; >. = doza gi concentratia sanguind; = viteza de absorbfie, metabolizare gi eliminare; ~ Dependent de organism (jesuturi): Fo = fiziologic = vascularizatia; = confinutul in lipide; proteinele tisulare; bs) = fesuturi inflamate; = jesttur cicatriciale; {In jesuturile cicatriciale difuzeaz& preu §i se distribuie intr-o concentratie mic antibioticele si sulfamidele. .,. Mirimea distributiei este exprimatd prin volumul de distributie aparent (Va). 33.33. Volumul de distribute aparent (Vd) (3.3.3.3.1, Exprimarea matematici ni, Volwmul de distributie aparent (Vd) este definit ca spatiul (volumul) in care substanla este distribuitd uniform, int-o concentraic egal cu cea plasmatica (ca $1 ‘fnd organismul a fi un singur compartiment). Si va= 2, Fess © IKE D = dora administratis Cy = concentrata sanguin, misuratl imediat dupladministrarea iv. in aca dni. ses" oa api), ac’ doza este exprimaté in mg si concentrafia plasmaticd in nei ‘este dat in 1. wae ime anche “"Dacl doza este exprimatd in mg/kg corp gi concentratia plasmaticd in m atunci Vd este dat in Ukg. ae “ 1°"Vdse determina Ia administrare pe cale i ‘,, V4 aparent nu corespunde fntotdeauna cu Vd real. Astfe!: “+ In cazul in care medicamentul se leagk fn procent mare de proteinele plas- atic, Vd aparent este mai mic decit Vd real (exemplu fenilbutazona care se leagt 98% are Va aparent = 8%). m= fn cazul in care medicamental se leag’ preferential de proteinele tisulare, Vd aparent este mai mare decft cel real exemplu digoxina are Vd aparent = 500 1, ‘valoare cu mult mai mare decdt volumul apei totale fn organism). — fn cazul in care imtervine o interaciune de deplasare de pe proteinele plas- ‘matice la asocierea a dou medicamente, Vd aparent crest, prin reducerea procentul de legare de protenele plasmatice, pentri medicamentul cu afnitate mai mict. Cantitatea de medicament din organism Q, in timpul stiri de echilibru (steady state”), este: Q = Vaiss) x Cun de unde VAlss)= O/Cin {in modelul matematic bicompartimentat, Vd este exprimat prin dout valor, gi anume: Vatss) si VetB): Vaiss) = Val determinat in starea de echilibru (,steady state"); Va(B) = Vd determina in faza ultima, de eliminare,faza B. Va(B) este puternie dependent de rata de eliminare si creste cu aceasta. unetie de clearance-ul de eliminare (Ci): Va(B) = CVB. {n modelul matematic monocompartimentat, Vd(ss) = Va(B), iar n functie de elearance-l de eiminare (CD: Vde ‘Timpol de injumatitie (T 1/2) se poate calcula in functie de Vd, astfel: In2_In2xVd ppp _ Mn2xVAG) Tins 22 hea) a 3.3,3.3.2, Utilitatea Vd — In funcjie de mirimea volumului de distribute se poate sti in cite spa hide se distibuie un medicament in organism, Exemple: numai in spajiul intravascular (Wd = 5%, ex. ilocuitori de plasma); gin spafal intercetular (Vd = 20%, ex. manitol Na’); sin spaiulintacelolar (Vd = 70%, ex. alcool, sruri de Hit). = Vaeste util in calculele farmacografice. (A se vedea la cap.7.) Exemple de Va (1/70 kg): warferina (8), aspirina (12), gentamicina (18), teofi- Jina (35), chinidina (189), amitriptilina (581), clorochina (15 000) (Merck Manual of diagnosis and therapy, 1992], 3.3,3.3.3, Factorii ce influenjeazt Vd ‘Sunt factorii care modifick volumul compartimentelor hidrice. (A se vedea punctul 3.3.3.1) — La gravide, datorit cresterii cantititt totale de apa din corp, pentru medicament hidrosolubile reste Vd si timpul de tnjumatifre (71/2). — La varstnici, datoriti scderii apei totale, concentrafia plasmatic& pentru sub- stanfle hidrosolubile creste si Vd scade, in timp ce pentru substanfele liposolubile concentrajia plasmatic’ scade si Vd reste. Astfel diazepamul (tranchilizant) tiposolubil, la bitrini, are Va mai mare si se elimind mai lent, timpul de injumatigire 12 (7 1) fiind dublu la batrani faji de adult (71/2 = 52 ore si respectiv 22 ore). De aceea, la varstnici, dozele trebuie si fie mai mici pentru medicamentele hidrosolubile, si relaiv mai mari pentru medicamentele iposolubile (comparativ cu adult, n corelage gi cu clearance-ul hepatic si renal. Factori care influenfeazA concentrata protcinelor plasmatice (tabelele 3.9 gi 3.10) modificd i Vd. Astfel de ex. in stresulfiziologic, este crescuta concentratia acidului alfa I-glicoproteic si procentul de legare al medicamentelor bazice (ex. chinidind, propranolol), iar Vd este scBzut, 3.3.3.4. Cireuitul entero-hepatic si circuitul entero-gastric Reprezintl aspecte particulare ale distributiei (fig. 3.3). Siomae | M wt intesin y — Bie ; M ¢—— nto sti mecnuet GR] yyctnan (idzolies) M Circuit pa a catero-bepatic nae ¥ M Mconjagat poe Stnge venos porta Flex ¥ Crs neni Jy Sn ses Fig. 33. Circuitele entero-hepatice si entero-gasric, 3.3.3.4,1. Circuitul entero-hepatic Circuitul entero-hepatic se desfisoard pentru medicamentele administrate per ‘sau pe alte ci si care, odati ajunse la fica, se elimind la acest nivel, prin bila secretati de hepatoct, putdnd apoi sd fie reabsorbite din intestin si, pe calea venei porte, sf reajungi in ficat si circuitul se repeti. Astfel se elimina prin bilé si ‘participa Ia circuitul entero-hepatic antibiotice ca rifampicina, eritromicina $i {etraciclind (ase vedea la punctul 3.4.3.3). 113Bariera singe/fcat si ficat/bilA reprezinté o membrand lipidica cu pori mari si cu sisteme membranare active de transport nespecifice (pentru acizi baze si glucuronizi). Consecingele participari la circuitul entero-hepatic sunt: = farmacocinetice: intarzierea elimin&rii, mai ales dacd medicamental este si ‘concentrat in vezica biliars; cresterea 7 1/2; = farmacodinamice: cresterea duratei de acfiune gi a intensitafi de actiune; = farmacotoxicologice: efecte adverse cfind eliminarea biliard este intarziats (exemplu rifampicina produce efecte toxice hepatice).. CClnd substanjele sunt metabolizate in ficat in procent mare, urmarile farmaco- cinetice $i farmacoterapeutice sunt in funcfie de tipul de metabolit care apare (activ sau inactiv. 3.33.42. Circuitul entero-gastric Cirouitul enterogastric se desfigoari pentru medicamentele bazice liposolu- bile, administrate per os sau alte cli gi care fn singe se aflé in canttate mare in form& nedisocial8. Aceste medicamente bazice se pot elimina prin mucoasa ‘gastric, prin difuziune simpli gi apoi se pot reabsorbi la nivel intestinal, circuit putindu-se repeta. ‘Astfel se elimina prin mucoasa gastric& si partici la circuitul entero-gastic alealoiaii(morfina atropina etc.) {fn intoxicatille cu alcaloizi (de ex. morfina), se scurtcircuiteaz& circuital centero-gustric-intestnal, prin aplicare de spalatur gastric, impiedic&nd astfelreab- sorbiia, 3.3.4, FIXAREA MEDICAMENTELOR IN TESUTURI Tipori de fixare: — reversibila, = ineversibita (mult mai rar). Consecinjelefixari sunt: = farmacocinetice ~eliminare lent&; ~ farmacodinamice — prelungirea durate de actiune; farmacotoxicologice: — la administrarea repetaté, prin cu ~ prelungirea duratei unei intoxicati Locurile de stocare in jesuturi reprezinti fn marea majoritate a cazurilor, nu rezervoare pentru acfiune sistemicé continua, ci locuri de pierdere sau de toxicitate tisulard,favorizind R.A. toxice tisulare. ‘Aspectele fixarii: = stocarea in fesutul adipos; — legarea de proteinele tisulare si plasmatice; legarea pe substraturi receptoare. are, apar efecte adverse; 14 a ~m: 33.4.1. Stocarea in fesutul adipos Este posibila pentru substanfele iposolubile,funcie de coeficientul de partie fipide/aps. Pentni substanfele foarte liposolubile,jesutul gras funcfioneazi ca un adevarat sezervor, in care se pot acumul si elibera lent; ex. tiopental (narcotic barbiturc, iv), La administrarea percutanaté, unele medicamente lipofile pot fi stocate in stratal adipos subcutanat a 334.2. Legarea de proteinele tisulare si plasmatice 3.3.4.2.1. Legarea de proteinele tisulare Este functie de afinitatea pentra proteinele tisulare si poate fi diferiti de ‘egarea de proteinele plasmatice. Exemple = guanetidina (antihipertensiv neurosimpatolitic) este stocata in terminafiile evr adrenergic prin sistemul de stocare a arealine (neuromediton; sminoglicozidele (tip sreptomicind) se fixeaz si depociteaz in cortexul renal. * Consecingele sunt de ordin: ~ Farmacocinetic: etapa de eliminare a aminozidelor are doud faze si doi timpi de in- jumitafire, si anume: = faza B, cu T 12 scurt = 1,5 ~2,4 ore; faza de climinare tardiva 7, cu T 1/2 = 50~ 120 ore; ~ semiviafa de eliminare a aminozidelor este hungii; ~ Farmacotoxicologic: ~ fara yeste responsabild de nefrotoxicitatea aminozidelor. __.Medicamentele bazice sunt legate in celula, in special la nivelul nucleulu, de Aiecleoproteine, " Bxemple: antimalaricele. Mepacrina (antimalaric) se localizeaz fn ficat mai mult decft in plasms, reali- isd concentrafii foarte ridicate gi la administrare timp de dows stptimfni, zilnic, atingt concentrafii hepatice de 22 000 ori mai mari decét cele plasmatice. Consecinja farmacografica: pentru a obfine concentrafii plasmatice eficiente in ‘cct¥ul de malarie acut, trebuie si se administreze doze de atac suficient de mari, ‘vontinuate cu doze de intreyinere, Clorochina (antimalaric) se localizeazi in irs provocdnd tulburdri oculare la doze mari si are T 1/2 de 200 h. ‘In piele gi pir se distribuie selectiv si se fixeazH metalele toxice (As, Hg etc.). Eliminarea se produce in timp tndelungat (ani). De aceea, aceste locuri de stocare a metalelor toxice pot fi utilizate pentru cercetarea toxicologicd a mori, intrucét ‘Pema investigarea mult timp dupa deces.{n acest sens se cunose doud cazuriistorice, si anume: = detectarea As in pirul Ini Napoleon dup 150 de ani, fapt ce a ridicat - ‘ntrebari privind cauza mort: = detectarea Hg in pirul Iui Mozart, fapt ce a dat o explicatie comportamen- tului su maniac, din timpl compuneri ltimei sale mari compoziti, .Recviemal” (97) 3.3.4.2.2. Legarea de proteinele plasmatice Legarea in procent mare, pentru substanjele medicamentoase cu afinitate ‘mare, este considerati 0 adevaratd stocare a medicamentelor in compartimentul sanguin (peste 50% fn singe, faji de camtitatea totald din organism, la ‘medicamentele legate mai mult de 95%). Consecinge: efect terapeutic retard, prin mecanism farmacocinetic. 3.3.4.3. Legarea de substraturi receptoare (farmacoreceptori sau enzime) Receptorii sunt complexe biochimice, aflate in interiorul celulei sau pe suprafaja membranei celulare, ce pot fixe substante fiziologice sau medicamente, cu aparifia unei acfiun biologice sau farmacodinamice. ‘Acumularea unui medicament intr-un fesut, la nivelul receptorilor, poate fi = urmatd de efectul farmacologic; = independenté de efect, reprezenténd numai o simpli stocare (In cazul legarii pe receptor de rezervi sau pe locurile de pierdere). M+R MR ~ efect (nu obligatoriu). Unele medicamente au afinitate mare pentru anumite sisteme enzimatice, putindu-se stoca la acest nivel. Exemple = Clortalidona (diuretic tiazidic) are afinitate mare gi se fixeaz& pe anhidraza ccarbonici din eritrocite; in consecinf3,timpul de fnjumititie al clortalidonei, in faza de climinare , este foarte lung (T 1/2 = 30-60 ore). ~ Parasimpatomimeticele anticolinesterazice cu structurd de derivati organo- fosforiei se leagi ireversibil de acetlcolinesterazi, realizind o adevaratd stocare pe acest sistem enzimatic. Legarea de substraturile receptoare (receptori si sisteme enzimatice) este in functie de afinitate side tipurile de legiturd si poate fi: ~ reversibii (in general); ineversibild (rar). Tipurile de legéturi: ~ legturi van der Waals (0,5 keal/mol); = ionice side hidrogen (5 kcal/mol); = covalente (20-~ 100 kcal/mol). 116 © jue Legitura covalent, avand o energie ce depaseste 10 kcal/mol, este ireversbilé — Sincondifille fiziologice si nu poate fi desficuts decat prin intervenjia altor molecule ce se pot lega de substrat. De exemplu in intoxicatia cu derivati organofosforici, eliberarea moleculelor de acetileolinesterazi se realizeaza numai prin intervenjia unui antidot ,reactivat de colinesterazi. 3.4, EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM ". Epurarea este ctapa farmacocineticd tn care structura chimic& medicamentoast este degradata si eliminati din organism, Epurarea medicamentelor din organism se poate face prin douii procese ce se ‘Metaboifcuacelai ip de actiane enacting Paracetamol Corathidat ficloretnot Adenalinn Adrenorom Diazepam Nordazepem, Oxazepam (sinpatomimetc) Chemex) Feniutazonk loxitentbuazons 5s 9 ig. 34. Exempla de metabolt activ cu acne farmacodinamic iter de substan |Codeind |Morfind activi: adrenalina = simpatomimetic; adrenocrom = hemostatic, * Acid oe satcie Acid saicie R Primidons Fenobarbital semple de medicamente metabolzae la metabolip cu toxicate mai mare: |Amitrptiling |Nortiptilind = Sulfamidele antimicrobiene cu climinare renal rapidi (ca sulfatiazolul), {imipramin IDesipramin subform de metabolifi acetilafi, precipita in urina acid, productind cristalurie si lPrednison Prednisolon ‘titaie la nivel renal; — Toniazida (HIN) este biotransformata prin acetilare, la acetil hidrazin’, Medicamente active > “Metaboli cu alt ip de atiane settle enone Og oo eaibutazond eninflamator) Feil hidronbui fenazond Adrenaind(simpatomimetic) (uricocuric, util tn gu) Cowes Necetlare, < proms ree |Adrenocrom (hemostatic) \. \ ‘BIN (Hidrazide acidului ‘N-acetil HIN: Medicamente inactive ~> Me igi activi ‘izonicotic) hidro! as ik Paton aroxon Atop Mercaptpuring |Fenoxibenzamin |erivatd eiesimonia “™ [Ulei de ricin, Acid ricinoleic

“Medicamentul activ tormfeniclpamiat Comer ‘Acidionictnie —Acetihidrzion Exiromicintpropionat Estromicing (metabolthepattoxe) Procain pening Penciioa G Benain pricing Penicitina G ur, |Cefuroxim axetil |Cefuroxim 5 deeviied enieryeeensy ioenrizon a Fig. 35 Exemple de metbolt (N-acethidrzins) aoe cies reaponsbil de orcitate hepatic a substan medcamentose (owiarda) ~ Modicamente (ca paracetamol) sunt oxidate de S.O.M.H. la epoxizi, ce realizeaziilegituri covalente cu macromoleculele tisulare gi produc efecte toxice ‘hepatic, la doze mari. ~~ Azatioprina (medicament imunosupresiv) este biotransformatii pe mai ‘multe c&i enzimatice, putind genera un metabolit potenfial hepatotoxic sau un » metabolit potential mielotoxic, funcfie de capacitatea de metabolizare a enzimelor ‘TPMT si IMPDH gi de cumularea fie de 6-MMP fie de 6-TGN (fig. 3.6). 1AZATIOPRINA > ac rouric NONENZIMATIC xo A | | PRT ‘TIOZIN 5* MONOFOSFAT (6-TIMP) TeMT METILMERCAPTOPURINA ¢____ [_ MERCAI IMPDH TPMT 3,3 AH aan iN E tin oxidaza), HPRT (hipoxantin-guanin fosforibosiltransferaza), TMPDH (inosin monofosfatdihidrogenaza) (dup Flockhart D.A. si colab.,2007).. Fig. 36. Metaboli potential toxic! al azatioprinel (imanosupresiv). ‘TPMT (tiopurin $-metitransferaza), XO (x 3.4.2.1.2. Locul biotransformérilor /Poate fi: ocul administrrti (tub digest etc.) singe; = ficat; alte fesuturi(plémAni, rinichi, corticosuprarenale). 342.1.2.1, Blotransformiri la locul administrarii, fn tubul digestiv Gin lumen A © au la nivelul mucoasei intestinale), datoriti acidului clothidric si enzimelor sau florei microbiene intestinale se pot produce numeroase biotransformaci si anume: inactiviri; ex.: medicamentele olipepiice (ek insinn ai ACTH, __ penicilina G, adrenalina, izoprenalina, nit = activirisex: —leiul dericin. =» sci cnoteic i (Gnactiv) (purgaiv) re SOL neabsorbabil absorbabil © Medicamentele inactivate total in tubul digestiv nu se administreazX pe cale oral. 3.4.2.1.2.2. Biotransformiri in singe. Uncle medicamente pot fi biotransfor- matte in singe. De exemplu procaina este inactivati in singe fig. 3.7): procaina SSE, APAB + DEAE. 3.42.1.2.3. Biotransformiri fn fleat, Ficatul reprezintdlocul principal de me- {abolizare, el avand ca principal funcfie aceea de detoxifiere (antitoxic8). 1a adminis pe cale oral atl repesnt dil princi al prima pasa] (primul pasaj hepatic). (A se vedea punctele 3.4.2.1.3; 3.4.2. © 3421.24, Biotransformiri ta plimani, Pliminii pot reprezenta locul Primului pasaj pulmonar, tn administrare pe clile extraarteriale. (A se vedea unetul 3.4.2.1.4) ® ux-{~ )-coott Ho-cri—et1-Nem, 7 ‘Acid p-aminobenzoie Dietiaminoetanol ‘Fig. 3:7. Exemplu de medicament metabolizat i stnge: hidoliza plasmatic a procsini. 1233.4, 3. Coeficientul de extractie hepatica Pentru medicamentele administrate per os si metabolizate in fica, biodispo- nibiltatea absoluté (F) per os este functic de coeficientul de extratie hepatica Ep), ce defineste mirimea efectului primului pasa hepatic. Fo(\-Edxf coeficientul de absorbs. y= GaGa, Ce ‘unde: Cy = concentrafia medicamentului in vena port Gwn= concentrajia medicamentului fn venele suprahepatice. Masur farmacografict Ivathatunci clind Ey este mare (Ey > 0,25): = fie este crescuti doza de medicament; = fie sealege oats cale de administrare. -Exemple de medicamente, ce suerdefectul primi pas hepatic si au Ey > 0:25 si F< 0.75, feat nu se pot administra per os, sunt hormonii steoizi sexual. Pentru toate medicamentele biotransformate Ia nivel ficatului, indiferent de calea de administrare, coeficientul de extra{ie hepatica (E) poate fi exprimat fanctie de clearance-ul hepatic (Cl,), astfe: ' | e ' | 1 y= Sa, On unde: Qy = fluxul sanguin hepatic. 3.4.2.1.4, Bfectul primului pasaj Medicamentele administrate per os pot suferi efectul primului pasaj. Efectul t primuiui pas conan biotanformarea moleulelor de medicament activ fort, | Thain de atngerea circu sistemiceanterale, \ nee de locl posibi al biotansformi, primal psa pote fi ' = intestinal (enzimele marginii in ,perie”); = hepatic (enzimele hepatocitare); = pulmonar (enzimele pulmonare). . Primal pasa (intestinal gi hepatic) reprezint& unul dintre factori important ce ‘pot contribui masiv la clearance-ul presistemic al unor medicamente administrate per os, fiind responsabil de biodisponibilitatea redusi per os a acestor ‘medicamente, in pofida coeficientului lor de absorbjie inalt. — Dintre monooxidazele dependente de citocromii P450, isoforma enzimatick Cyp3A4 este cel mui bine exprimati fo mucoasa intestinalé si ficat. Ca urmare, cefectul primului pasaj intestinal si hepatic supra concentratci plasmatice & medicamentelor biotransformate majoritar sau exclusiv de cltre aceastd isoform de citocromi P450 este important. Exemplu: blocantiicanalelor de calcu tp nifedipina. Inhibliorii CYP3A4 medicamentosi sau alimentari (de ex: sucul de grapefruit) pot si diminueze mult efectul de prim pasaj intestinal si hepatic al medicamentelor 18 ar fiotransformate exclusiv de aceast isoform, mirindu-le astfel biodisponibilitatea 4 efectul. Exemple: antihistaminice H-1 modeme (ca astemizol, terfenadina), blocanji canalelor de calciu tip nifedipin& (felodipina, nicardipina, nifedipina, simodipina, nisoldipina, nitrendipina), statine (atorvastaina, cerivasatina, pravastatin, simvastatin) 3.4.2.1.4.1. Consecinfele negative ale efectului primului pasaj pot fi: = Farmacocinetice: concentrjie plasmaticl a moleculelor active de ‘medicament netransformat, redusi si inefcientterapeutic; "= Biofarmaceutice: biodisponiblitate absoluid redusi a medicamentului respect, per os (F< 75%); = Farmacografice: = contraindicata calea per os, pentru medicamentele cu efect mare al pimului pasaj intestinal sau/si hepatic, exprimat printr-un coeficient mare de exttacie al organului (E > 759%); ~ sau indicate per os, doze cu mult mai mari deetesleeficace injctabile iy, de exempl propranolol (ea anihipertensv) per os, do de 20 40 ori ai mare 3.42.1.4.2. Consecinfele pozitive ale efectulul primului pasaj se manifesti n cazul medicamentelor administrate in form inactivk si biotansformate intestinal sau/i hepatic, la metaboliti activi, fn acest caz, de ,activare metabolica”, este indicat calea de’ administrre per os; exemplu: clorazepat (tranchilizant benzodiazepinic), sulindac (antiinflamator) et. -Efectul primului pasaj se exprimé canttativ prin coeficientul de extractie (E) siclearance-ul organi (Clyq)(intestin, fica, pliman), 3.4.2.1.5. Clearance hepatic Pentru medicamentele administrate indiferent pe ce cale, dar metabolizate in fiat, epurarea hepatica este exprimatd prin clearance-ul hepatic (Cl,): concentrafia in venele suprahepatice. Cand Ciy este diminuat pot apiirea efecte toxice hepatice si generale. ‘Clearance-ul hepatic (Cl,) depinde de: = fluxul sanguin hepatic (Q,); = clearance-u! intrinsec hepatic, pentru medicamentul respectiv (Cly.). Clearance-ul hepatic (Cl): = nu depinde de fluxul sanguin arterial hepatic (Q,), fn cazul medicamentelor biotransformate putin in ficat, deci cu clearance intrinsec mic (Cli = depinde de fluxul sanguin arterial hepatic (Q,), in cazul medicamentelor biotransformate rapid in ficat, deci cu clearance intrinsec mare (Cy). 125