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Farmacodinâmica: Mecanismo de ação de Fármacos

Stanley de Almeida Araújo

A farmacodinâmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos
dos fármacos e de seus mecanismos de ação. Assim seu estudo demonstra os efeitos: terapêuticos
(esperado), adversos (potencial tóxico), nos tecidos atingidos e nos sistemas metabólicos.
Paul Ehrlich, no início do século passado, sugeriu que para uma substância apresentar efeito
farmacológico, ela deveria ser capaz de encontrar um local de ligação, um componente celular, que
interagiria com a droga e daria início à cadeia de eventos que levam aos efeitos observados;
afirmando ainda que a droga não funcionaria caso não estivesse ligada. Sua ação decorreria de
interações químicas, derrubando, assim, a idéia que atuariam “forças vitais” mágicas. Seria a
primeira idéia de receptor farmacológico. Contudo o conceito proposto por Ehrlich não se aplica a
todas drogas, como diuréticos e laxantes, que atuam sem estar ligados a qualquer constituinte
tecidual. As ligações ocorrem por interações químicas que podem ser de todos tipos conhecidos –
iônicas, ligações de hidrogênio, hidrofóbicas, van der Waals e covalente. Quanto maior o número de
ligações que um fármaco é capaz de realizar, mais seletivo será; quanto menor mais promíscuo,
apresentará uma menor especificidade.
O termo receptor se refere ao componente macromolecular funcional do organismo com o
qual os agentes químicos interagiriam. Esses agentes não criam funções do órgão ou do sistema
sobre o qual atuam, apenas modificam funções preexistentes. As proteínas são o maior grupo e mais
importantes receptores de fármacos; outras macromoléculas como os ácidos nucléicos devido às
propriedades específicas de ligação também são importantes.
Os receptores farmacológicos protéicos podem ser separados como: Receptor - que possui
atuação fisiológica, atua como receptor de reguladores endógenos como neurotransmissores e
hormônios. Os fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos, promovem modificação no
receptor que pode ativar ou inibir uma via de sinalização são chamados agonistas. Já aqueles
fármacos que ligam aos receptores e não modificam vias, não desencadeiam respostas, apenas
impedem que o agonista exerça sua função são denominados antagonistas. São classificados com
base nos efeitos de drogas particulares, como os receptores para adrenalina (adrenérgicos), que pode
responder de forma diferente dependo do tecido ou via de ativação sendo divididos em sub tipos
como α e β . Canais iônicos – os fármacos que têm sitio de ligação nessas proteínas e que
bloqueiam a permeabilidade de íons são denominados bloqueadores; aqueles que aumentam a
probabilidade do aumento ou diminuição da abertura dos canais, ajuste fino, são ditos moduladores.
Enzimas – fármacos que visam essas macromoléculas são classificados como inibidor, se ligarem à
enzima (não necessariamente no sitio de ligação do substrato), impedindo a interação do substrato
normal. Adquirem o nome de substrato falso caso a interação resultante com a enzima seja um
metabólito anormal produzido e pró-droga quando a droga ativa é o resultante. Transportadores –
fármacos que se ligam ao carreador impedindo o transporte do substrato normal intitulam-se
inibidores e falso substrato quando a interação promove o transporte do fármaco no lugar do
substrato normal e assim o acúmulo de composto não natural.
Além das que se ligam as proteínas plasmáticas ou constituintes celulares, sem produzir
efeito fisiológico evidente. Outros tipos de proteínas atuam como alvo para drogas, como a
colchicina que se liga à proteína estrutural: tubulina.
Fármacos que atuam em receptores que são ácidos nucléicos são muito lipossolúveis, se
ligam ao RNA ou DNA. Ao ligar a uma porção do DNA podem, induzir a alteração da transcrição.
Uma droga terapêutica deve atuar seletivamente sobre determinadas células e tecidos, ou
seja, apresentar alta especificidade de sitio de ligação. As proteínas funcionam como alvos devem
ter grande grau de especificidade de ligante, reconhecendo um tipo preciso e rejeitando moléculas
estreitamente relacionadas. No entanto, a especificidade de um fármaco é relativa, pois quando se
aumenta demasiadamente sua concentração, ele passa a atuar em outros receptores que antes não
agiria se estivesse em concentração terapêutica, interferindo em vias terapeuticamente não visadas;
constituindo efeitos indesejáveis também chamados de efeitos colaterais. Assim quanto maior a
especificidade menor o número de efeitos colaterais.
A formação de um complexo farmaco-receptor (FR) reversível é a primeira etapa da ação
de um fármaco sendo regido pela Lei de Ação das Massas.

F + R K+1 FR
Fármaco receptor livre complexo (1.1)
(xa) (Nlivre) K-1 (Na)

A proporção de receptores ocupados, ou seja, ligados a fármaco, é dado pela proporção(p a)


Na/Ntotal, que também pode ser representada da seguinte maneira:

Pa = xa / xa + Ka (1.2) onde: Ka = K+1/ K-1 (1.3)


A constante de equilíbrio, Ka(1.3), é uma característica do fármaco e do receptor, tem as
dimensões de concentração e é numericamente igual à concentração da droga necessária para
ocupação de 50% dos receptores em equilíbrio.Ou seja, a partir da figura (1.2) quando x a = Ka, Pa
=0,5. É importante observar que nesse ponto (1.4) não se pode dizer que já há uma resposta, apenas
significa que metade dos receptores está ligada ao fármaco.
100 - R -
100 -1
O
c e Resposta agonista T c
u s % total Resposta agonista a u
p p m total
a x p
50 -- - - - - - - - - K o a 50 - -0,5
a a
ç a = 1,0 s x ç
ã t
o d ã
(%) 0_ (1.4) a 0_ _0 e (1.5)
o
-9 -1
0 1,0 10,0 10 10
Concentração (escala log) Concentração (escala log)

Observando-se a figura (1.5) é possível notar que quanto maior for Ka, menor será a taxa de
ocupação e assim será necessário uma grande quantidade de fármaco para ter uma resposta máxima.
Contudo, é a estrutura do receptor e do fármaco que diz a força de interação. Há fármacos que ao
interagir com seu receptor podem levar o efeito máximo e outros, ainda que, ocupando todos os
receptores disponíveis não são capazes de atingir uma resposta máxima. Portanto, a capacidade de
fornecer uma resposta máxima é uma característica intrínseca da relação fármaco x receptor
conforme pode ser observado na figura (1.6).

100 - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - -- - 0,2
R O
e T c O
s % - 1,0 a u
p m x p a u
o a 50 - a a x p
s x ç a a
t d ã ç
a e o d ã
e o
0 (1.6)
0- - 0

0 1,0 10,0 100,0 1000,0


Concentração (escala log)

Ao se fazer a administração de drogas em um sistema onde elas atuarão competindo por um


mesmo receptor (isso significa que apenas uma das drogas se liga por vez ao receptor), como se era
de esperar o antagonista(b) competitivo irá reduzir a ocupação pelo agonista (a) dos receptores. Pela
Lei de Ação das Massas o sistema pode ser representado na figura (1.7) assim:

pa = xa/Ka________ r = xb/Kb + 1 (1.8)


xa/Ka + xb/Kb +1 (1.7)

r= x’a/xa (1.9)

Em um sistema onde há apenas atuação do agonista, o valor pa é dado pela figura (1.2).
Quando existir atuação de um antagonista como na figura (1.7), se necessário, é possível
restabelecer pa para o valor alcançado na ausência do antagonista. A concentração de (a) pode ser
aumentada para x’a e a relação r(x’a/xa), pela qual a concentração precisará ser aumentada é dado
pela figura (1.8). Assim, conhecendo-se o valor r e o valor inicial de xa, é fácil determinar o valor
x’a assumido para que o efeito do antagonista competitivo seja ultrapassado. É importante destacar
que r depende de características intrínsecas do antagonista, da sua concentração e constante de
equilíbrio. Logo, ao se fazer a representação em um gráfico o efeito do antagonista consistirá em
desviar a curva para a direita sem alterar a forma da curva, conforme na figura (1.10).
R
100 -
e 4-
s % 80 - L -
p M o
o a 60 - g 3-
s x 40 - - Kb = 2,2 x 10-9 (1.11)
t 20 - (r –1) 2-
a 0 - -
1-
10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 -
Concentração (mol/l) de agonista 0-
(1.10) 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5
Concentração (mol/l) de antagonista

A relação r da dose obtida deve aumentar linearmente com xb, e a inclinação de uma
plotagem de (r – 1) contra xb deve produzir uma linha reta, com unidade de interseção e inclinação
da abscissa igual ao log Kb, figura (1.11). É preciso ressaltar que essa relação é independente das
características do agonista, deveria ser a mesma para todos os agonistas que atuam sobre a mesma
população de receptores.
Seguindo a notação de pH e pK, a potência do antagonista competitivo, pA2 = - log Kb.
Numericamente, pA2 é definido como logaritmo negativo da concentração molar do antagonista
necessária para produzir uma relação de dose de antagonista igual a 2. Como na notação de pH, sua
principal vantagem é produzir números simples, sendo pA2 de 6,5 é equivalente a Kb = 3,2 x 10- 7
mol/l.
É importante para os mecanismos de ação conceito de eficácia e potência. A eficácia está
relacionada ao fato de um fármaco conseguir ou não desempenhar uma resposta máxima,
independente de sua concentração.Um fármaco muito eficaz é capaz de ativar os receptores com
uma força muito grande. Já a potência refere-se a quantidade necessária para desencadear a resposta
máxima possível para o fármaco. Isso fica claro na comparação entre fármacos na figura (1.12).

f 100 X Z X e Z – igual eficácia


e X e Y – igual potência
i % Y (1.12) X > eficiência que Y
t
o Y > potência que Z
0
0 Concentração (escala log)
Stanley de Almeida Araújo
Fone: (31) 88117655
(31) 32620424
email: stanleyaa@gmail.com
stanley2a@hotmail.com

Bibliografia:

1. RANG, H. P., DALE, M. M., RITTER, J. M. Farmacologia. 4 ed. Editora Guanabara Koogan,
Cap. 1-2: 2-38.
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & clínica. 6 ed. Editora Guanabara Koogan
3. SILVA, P. Farmacologia. 5 ed. Editora Guanabara Koogan
4. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Décima edição. Editora
MCGraw-Hill