Skripta Iz Farmakologije

SKRIPTA IZ
FARMAKOLOGIJE
Koristiti tablice i slike iz Temeljne i klinike farmakologije
Anela V.
www.perpetuum-lab.com.hr
Sadraj
1.POGLAVLJE - UVOD............................................................................................................................... 1
2.POGLAVLJE - FARMAKODINAMIKA....................................................................................................... 7
3.POGLAVLJE - FARMAKOKINETIKA ....................................................................................................... 12
4.POGLAVLJE - METABOLIZAM LIJEKOVA .............................................................................................. 15
6.POGLAVLJE - UVOD U FARMAKOLOGIJU AUTONOMNOG IVANOG SUSTAVA ............................... 18
7.POGLAVLJE - AGONISTI KOLINERGINIH RECEPTORA I INHIBITORI KOLINESTERAZE ........................ 23
8.POGLAVLJE - BLOKATORI KOLINERGINIH RECEPTORA ..................................................................... 27
9.POGLAVLJE SIMPATOMIMETICI....................................................................................................... 30
10.POGLAVLJE - BLOKATORI ADRENERGINIH RECEPTORA ................................................................. 35
11.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE HIPERTENZIJE ......................................................................... 39
12.POGLAVLJE - VAZODILATATORI I LIJEENJE ANGINE PEKTORIS ....................................................... 43
13.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE ZATAJENJA SRCA .................................................................... 47
14.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE SRANIH ARITMIJA ................................................................ 51
15.POGLAVLJE DIURETICI ................................................................................................................... 56
16.POGLAVLJE HISTAMIN, SEROTONIN, ERGOT ALKALOIDI ............................................................... 61
17.POGLAVLJE ANGIOTENZIN ............................................................................................................. 66
20.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE ASTME .................................................................................... 67
22.POGLAVLJE ANKSIOLITICI I SEDATIVNI-HIPNOTICI ........................................................................ 72
24.POGLAVLJE ANTIEPILEPTICI ........................................................................................................... 76
25.POGLAVLJE OPI ANESTETICI ........................................................................................................ 79
26.POGLAVLJE LOKALNI ANESTETICI .................................................................................................. 84
27.POGLAVLJE RELAKSATORI SKELETNIH MIIA ............................................................................... 87
28.POGLAVLJE FARMAKOTERAPIJA PARKINSONIZMA ....................................................................... 91
29.POGLAVLJE ANTIPSIHOTICI I LITIJ .................................................................................................. 95
30.POGLAVLJE ANTIDEPRESIVI ......................................................................................................... 100
31.POGLAVLJE OPIOIDNI ANALGETICI I ANTAGONISTI..................................................................... 104
32.POGLAVLJE OPOJNE DROGE ........................................................................................................ 109
33.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE ANEMIJA I HEMATOPOEZNI IMBENICI RASTA ................... 114
34.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE POREMEAJA KOAGULACIJE ................................................ 119
35.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE DISLIPIDEMIJA ...................................................................... 124
36.POGLAVLJE NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI, ANTIREUMATICI KOJI MODIFIRAJU BOLEST,
NEOPIOIDNI ANALGETICI I LIJEKOVI ZA LIJEENJE ULOGA .................................................................. 128
37.POGLAVLJE HORMONI HIPOTALAMUSA I HIPOFIZE .................................................................... 134
38.POGLAVLJE TIROIDNI HORMONI I ANTITIROIDNI LIJEKOVI ......................................................... 138
39.POGLAVLJE HORMONI KORE NADBUBRENE LIJEZDE I NJIHOVI ANTAGONISTI ....................... 141
40.POGLAVLJE SPOLNI HORMONI I NJIHOVI INHIBITORI ................................................................. 144
41.POGLAVLJE HORMONI GUTERAE I LIJEKOVI ZA LIJEENJE EERNE BOLESTI......................... 150
42.POGLAVLJE LIJEKOVI S UINCIMA NA HOMEOSTAZU MINERALA KOSTI .................................... 156
43.POGLAVLJE BETA-LAKTAMSKI I DRUGI ANTIBIOTICI KOJI DJELUJU NA STANINU STIJENKU I
MEMBRANU ........................................................................................................................................ 159
44.POGLAVLJE KLORAMFENIKOL, TETRACIKLINI, MAKROLIDI, KLINDAMICIN, STREPTOGRAMINI I
LINEZOLID ............................................................................................................................................ 165
45.POGLAVLJE AMINOGLIKOZIDI...................................................................................................... 171
46.POGLAVLJE SULFONAMIDI, TRIMETOPRIM I KINOLONI .............................................................. 174
47.POGLAVLJE LIJEKOVI KOJI DJELUJU PROTIV MIKOBAKTERIJA ..................................................... 178
48.POGLAVLJE LIJEKOVI PROTIV GLJIVICA ........................................................................................ 181
49.POGLAVLJE ANTIVIRUSNI LIJEKOVI.............................................................................................. 186
50.POGLAVLJE ANTIMIKROBNA SREDSTVA ...................................................................................... 192
52.POGLAVLJE LIJEKOVI PROTIV PROTOZOA METRONIDAZOL I TINIDAZOL ................................... 193
53.POGLAVLJE ANTIHELMINTICI....................................................................................................... 193
54.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE ZLOUDNIH BOLESTI............................................................ 195
55.POGLAVLJE IMUNOFARMAKOLOGIJA ......................................................................................... 202
58.POGLAVLJE ESTI TOKSINI SINDROMI ....................................................................................... 206
62.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA .......................................... 208
1.POGLAVLJE - UVOD
Farmakologija je znanost koja se bavi utjecajem kemijskih tvari na bioloke sustave.
Medicinska farmakologija je dio farmakologije koja se bavi tvarima koje se rabe u svrhu
prevencije, dijagnoze i lijeenja bolesti. Toksikologija je dio farmakologije koja je bavi
nepoeljnim uincima kemijskih spojeva na bioloke sustave. Farmakokinetika opisuje
utjecaj tjela na lijek, npr. apsorpcija, izluivanje itd. Farmakodinamika istrauje djelovanje
lijeka na tijelo, mehanizme interakcije, terapeutske i toksine uinke.
Priroda lijekova
Lijekovi koji se najee koriste ukljuuju anorganske ione, organske molekule, male peptide
i proteine, nukleinske kiseline, lipide i ugljikohidrate. Neki su naeni u biljkama ili
ivotinjama, ali veinom su parcijalno ili potpuno sintetiki. Mnoge bioloki vane endogene
molekule i egzogeni lijekovi su optiki aktivni, znai da sadre jedan ili vie asimetrinih
centara i mogu postojati kao enantiomerni parovi. Enantiomeri optiki aktivnih lijekova se
razlikuju u afinititetu za mjesto na receptoru. Takoer se mogu razliitim brzinama
metabolizirati, to moe dovesti do vanih klinikih posljedica.
VELIINA I MOLEKULARNA MASA

Lijekovi variraju veliinom od Mr7(ion litija) do Mr59050(trombolitiki enzimi). Meutim
veina lijekova ima molekularnu masu izmeu 100 i 1000. Lijekovi sa Mr manjom od 100 su
rijetko dovoljno selektivni u svom djelovanju, dok oni sa Mr veim od 1000 se teko
apsorbiraju i teko se difundiraju po tijelu.
LIJEK-RECEPTOR VEZE
Lijekovi se veu sa vie vrsta veza. To su jake kovalentne veze(najee ireverzibilne), malo
slabije elektrostatske veze(izmeu kationa i aniona), i mnogo slabije(vodikove, van der
waalsove, hidrofobne).
PRINCIPI FARMAKODINAMIKE
Uinci lijekova proizilaze iz djelovanja molekule lijeka na receptore u tijelu. Mnogi receptori
su velike regulatorne molekule koje utjeu na vane biokemijske procese(enzimi u
metabolizmu glukoze) ili fizioloke procese(neurotransmitorski receptori, ionski kanali).
Ako vezanje lijeka za receptor rezultira aktivacijom receptora onda se lijek nazova agonist, a
ako je rezultat inhibicija onda je antagonist*slika1-3. Molekula receptora moe imati
nekoliko veznih mjesta. Zbroj uinaka interakcije lijek-receptor ovisno o dozi se moe
prikazati pomou krivulje doza-odgovor. Neki lijekovi kao enzimi ne djeluju na endogene
receptore nego na endogene supstratne molekule.
Inertna vezna mjesta
Lijekovi se veu za neregulatorne molekule u tijelu bez ikakvog efekta. To su inertna vezna
mjesta. U nekim tjelesnim odjeljcima(plazma) inertno vezanje igra vanu ulogu u raspodjeli
lijeka utiui na koliinu slobodnog lijeka u cirkulaciji albumin.
PRINCIPI FARMAKOKINETIKE
Da bi dolo do pozitivnih uinaka lijeka, veina lijekova se mora apsorbirati, distribuirati i

eliminirati. Principi farmakokinetike omoguuju racionalno doziranje lijeka zbrajajui sve ove
procese.
Prolazak lijeka kroz bioloke barijere

Da bi doao do receptora i izazvao bioloke efekte, molekula lijeka mora putovati od mjesta
primjene(crijeva) do mjesta akcije(mozak).
PERMEABILNOST prolazak lijekova kroz bioloke barijere, ukljuuje nekoliko procesa:

Difuzija kroz vodeni medij je difuzija kroz vodene odjeljke, ekstracelularne i intracelularne.
Membrane mnogih kapilara imaju male vodene pore koje omoguuju difuziju molekula(mali
proteini) izmeu krvi i ekstravaskularnih prostora. Ovaj pasivni proces se opisuje Fickovim
zakonom. Kapilare u mozgu, testisima nemaju vodene pore pa su ova tkiva tee dostupna
nekim lijekovima.
Difuzija kroz lipidni medij pasivna difuzija molekula kroz membrane i druge lipidne
strukture, takoer opisana Fickovim zakonom.
Posebni nosai Lijekovi koji ne mogu pasivnom difuzijom proi izmeu membrana, prenose
se mehanizmima kao i sline endogene tvari. Veliki broj takvih transportera je identificiran, i
mnogi su bitni za prijenos lijekova kao i samo mjesto akcije lijekova. Ovakav prijenos nije
opisan Fickovim zakonom i limitiran je kapacitetom. Vani primjeri su transporteri
iona(Na+/K+ ATPaza), neurotransmitera(serotonin, noradrenalin), metabolita(glukoza,
aminokiseline), i kemoterapijskih lijekova.
Selektivni inhibitori ovih transportera imaju kliniku vanost, jer nekoliko antidepresiva
djeluje preko inhibicije transportera koji amino neurotransmitere vraaju u ivane zavretke
iz kojih su izali(dopamin, noradrenalin, serotonin).
ENDOCITOZA, PINOCITOZA
Proces endocitoze se obavlja vezanjem molekule za specijalizirane dijelove na membrani,

koja onda uzrokuje uvlaenje tog dijela membrane. Iz toga nastaju intracelularne vezikule
koje se pucaju i tvar se oslobaa u citoplazmi. Endocitoza omoguuje velikim molekulama te
i lipofobnim molekulama ulaz u stanicu, proteini, vitamin B12. Endocitoza je veoma
selektivan proces. Egzocitoza je obrnuti proces.
FICKOV ZAKON DIFUZIJE
Fickov zakon difuzije opisuje brzinu toka molekula kroz barijeru; koncetracijski gradijent(C1-
C2), koeficijent permeabilnosti lijeka, povrina, debljina barijere. Ovaj zakon kae da je lijek
bre apsorbiran kroz organ koji ima veu povrnu(tanko crijevo) nego kroz onaj koji ima
manju povrinu(eludac). Takoer apsorpcija je bra kroz organe sa tanjom
membranom(plua) nego sa debljom(koa).

Difuzija kroz vodeni medij topljivost lijeka u vodi je ovisna o ionizaciji(polarnosti) molekule,
jer molekule vode djeluju kao dipoli i privlae ih nabijene molekule lijeka, stvarajui vodeni
tit. Takoer lipidna topljivost molekule je obrnuto proporcionalna naboju.
Difuzija kroz lipidni medij mnogi lijekovi su slabe baze i slabe kiseline. Za takve molekule pH
okoline odreuje koji dio molekula e biti ionizirane a koji dio ne. Ako je poznat Pka lijeka i
pH medija, dio molekula koje e biti ionizirane se moe prikazati Henderson-
Hasselbalchovom jednadbom(moe se primjeniti i na kisele i bazine lijekove):
! " #$!$ %#$& '$

) *+ *,
!( ! " #$!$ %#$& '$
IONIZACIJA SLABIH KISELINA I BAZA
Slabe baze su ionizirane i sukladno tome vie polarne i vie topljive u vodi kada su
protonirane. Slabe kiseline nisu ionizirane znai manje su topljive u vodi kada su protonirane.
RNH3+ RNH2 + H+
protonirana slaba baza neprotonirana slaba baza proton
(nabijen, vie topljiv u vodi) (vie liposolubilna)
RCOOH RCOO- + H+
protonirana slaba kiselina neprotonirana slaba kiselina proton
(vie liposolubilna) (vie topljiva u vodi)
Henderson-Hasselbachova jednadba je kliniki bitna kada je potrebno procjeniti ili

promjeniti udio lijeka izmeu tjelesnih odjeljaka ovisno o pH. Npr. mnogi lijekovi se slobodno
filtriraju kroz glomerul, ali liposolubilni lijekovi se mogu brzo reaspsorbirati iz tubularnog
urina. Ako je pacijent predoziran lijekom slabom kiselinom(aspirin), izluivanje se moe
ubrzati alkalizacijom urina(davanje bikarbonata). To se dogaa jer je lijek slaba kiselina koja
se disocira u polarni oblik u alkalnom mediju, a taj oblik se ne moe difundirati iz tubula u
krv, tj. lijek je zarobljen u tubulu. Obrnuto, izluivanje slabe baze(metamfetamin) se moe
ubrzati zakiseljavanjem urina(amonijev klorid).*slika1-6
APSORPCIJA LIJEKA
Putevi administracije lijekovi obino ulaze u tijelo na mjestima udaljenima od ciljnog tkiva i
zahtjevaju transport cirkulacijom do mjesta akcije. Da bi lijek uao u krvotok mora se
apsorbirati sa mjesta administracije(osim ako nije izravno). Brzina i efikasnost apsorpcije se
razlikuje zavisno o mjestu administracije lijeka. U nekim sluajevima, koliina lijeka koja se
apsorbira je mala frakcija onog to je primjenjeno. Koliina apsorbiranog lijeka podjeljena sa
koliinom primjenjenog lijeka je bioraspoloivost.
Oralna primjena najjednostavnija, ali je apsorpcija sporija i manja. Lijekovi prolaze kroz
eliminaciju prvog prolaska, gdje se vei dio lijeka metabolizira u crijevima, portalnoj
cirkulaciji i jetri prije nego to doe u sistemnu cirkulaciju. Znai neki lijekovi imaju malu
bioraspoloivost ako se primjene oralno.
Parenteralna primjena omoguuje instantnu i komplentnu apsorpciju(bioraspoloivost

100%). Ovaj nain je vie opasan, ako je doza prevelika ili prebrzo primjenjena.
Intramuskularna primjena bra i kompletnija od oralne primjene. Veliki volumen lijeka se

mou primjeniti bez neugodnosti. Eliminacija prvog prolaska je izbjegnuta, ali recimo
antikoagulansi(heparin) se ne mogu primjeniti ovako jer bi izazvali krvarenje u miiu.
Subkutana primjena sporija apsorpcija nego intramuskularna primjena. Heparin ne izaziva

hematome. Izbjegava se eliminacija prvog prolaska.
Bukalna i sublingvalna primjena doputa izravnu apsorpciju u sistemsku vensku cirkulaciju,

zaobilazei portalnu cirkulaciju i eliminaciju prvog prolaska. Ovaj nain moe biti sporiji.
Rektalna primjena izbjegava eliminaciju prvog reda, ali dio moe iz gornjeg rektuma otii u
portalnu cirkulaciju. Velike koliine lijeka i lijekovi neugodnog okusa se daju na ovaj nain.
esto se koristi kod pacijenata koji povraaju. Mogu izazvati iritacije.
Inhalacija u sluaju respiratornih bolesti, najbri put. Brza apsorpcija zbog velike i tanke
povrine alveola. Pogodna za lijekove koji su plinoviti pri sobnim temperaturama(NO,N2O) ili
koji lako isparavaju.
Topikalna primjena primjena na kou, mukozne membrane oka, uha, grla, dinih putova,
vagine za lokalnu primjenu. Brzina apsorpcije ovisi o podruju primjene i forumulacije lijeka.
Transdermalna primjena aplikacija na kou za sistemnu primjenu. Apsorpcija je jako

spora(zbog debljine koe), ali eliminacija prvog reda je izbjegnuta.
Protok krvi utjee na apsorpciju intramuskularne, subkutane i gastrointestinale primjene.

Vei protok krvi osigurava vei dotok lijeka u krv i poveava koncetraciju(difuzija), i tako
potie apsorpciju.
Koncetracija lijeka na mjestu primjene je vana u odreivanju gradijenta koncetracije u
krvi. Prema fickovom zakonu razlika koncetracija je glavni utjecaj u brzini apsorpcije.
Koncetracija lijeka u flasteru je bitna za topikalnu primjenu.
DISTRIBUCIJA LIJEKA
Veliina organa odreuje gradijent koncetracije izmeu krvi i organa. Miii mogu upiti
veliku koliinu lijeka jer koncetracija u tkivu miia ostaje niska i kad se velike koliine lijeka
primjene. Nasuprot tome mozak je manji, distribucija manje koliine lijeka e podii
koncetraciju u tkivu i smanjiti gradijent do nule tako sprjeujui daljnje upijanje lijeka.
Protok krvi u tkiva je vana odrednica brzine unosa lijeka, iako protok krvi ne utjee na
koliinu lijeka pri ravnotei. Kao rezultat dobro prokrvljena tkiva(mozak, srce, bubrezi)
postiu visoke koncetracije lijeka ranije nego loe prokrvljena(mast,kost). Ako je lijek brzo
eliminiran, koncetracija u loe prokrvljenim tkivima se nikad ne digne dovoljno.
Topljivost lijeka u tkivu utjee na koncetraciju lijeka u ekstracelularnoj tekuini oko krvnih
ila. Ako je lijek jako topljiv u stanicama, koncetracija u perivaskularnom prostoru e biti
manja i difuzija iz krvnih ila e se ubrzati. Neki organi(mozak) imaju visok sastav lipida i u
njima su topljivi lijekovi koji su liposolubilni. Kao rezultat jako liposolubilni anestetici e
prijei iz krvi u tkivo mozga bre i u veim koliinama nego neki lijek koji je manje
liposolubilan.
VEZANJE lijeka sa makromolekulama u krvi ili tkivu poveava koncetraciju lijeka u tom
odjeljku. Varfarin se jako vee za albumin, to smanjuje difuziju iz vaskularnog odjeljka.
Klorokvin se jako vee za proteine ekstravaskularnog tkiva to rezultira smanjenjem
koncetracije u plazmi.
Prividni volumen distibucije i fizioloki volumen Vd je vaan farmakokinetski parametar

koji reflektira determinante distibucije lijeka. Vd je omjer koliine lijeka u tijelu i koncetracije
u plazmi. Fizioloki volumen u razliitim odjeljcima tijela su manje vani u farmakokinetici. Ali
pretilost mijenja omjere vode i masti u tijelu naspram totalne teine, i ovo moe biti vano
ako se koriste jako liposolubilni lijekovi.
METABOLIZAM LIJEKOVA prekida njegov uinak, ali i neki drugi efekti su bitni. Neki lijekovi
nakon oralne primjene se metaboliziraju prije nego dou u sistemnu cirkulaciju. Eliminacija
prvog prolaska je razlog slabe bioraspoloivosti. Metabolizam lijekova se prvenstveno
obavlja u jetri.
Uinak mnogih lijekova(simpatomimetici, fenotiazini) je prekinut prije nego izau iz tjela jer
se metaboliziraju u neaktivne derivate. Konverzija u metabolite je dio eliminacije.
Prolijekovi(levodopa, minoksidil) su neaktivni pri primjeni i moraju se metabolizirati u tijelu

da postanu aktivni. Mnogi lijekovi su aktivni pri primjeni, ali imaju aktivne
metabolite(benzodiazepini).
Neki lijekovi(litij), nisu modificirani u tijelu, oni djeluju dok se ne izlue.
Eliminacija lijekova uz dozu lijeka, brzina eliminacije zadnje doze(nestanak aktivnih

molekula iz krvotoka ili tijela) odreuje trajanje uinka veine lijekova. Znai, poznavanje
trajanja koncetracije u plazmi je vano u odreivanju inteziteta i trajanja uinka mnogih
lijekova. Eliminacija lijeka nije isto kao i izluivanje lijeka, lijek se moe eliminirati puno ranije
nego to se modificirane molekule izlue iz tijela. Za mnoge lijekove i metabolite izluivanje
je preko bubrega. Anestetski plinovi se izluivaju primarno preko plua. Za lijekove sa
aktivnim metabolitima(diazepam), eliminacija prve molekule metabolizmom nije isto kao i
prekid uinka. Za lijekove koji se ne metaboliziraju izluivanje je nain eliminacije. Mali broj
lijekova se vee ireverzibilno sa receptorom, pa nestanak iz krvotoka nije jednak prestanku
uinka;ovi lijekovi imaju jako produen uinak. Fenoksilbenzamin je ireverzibilni inhibitor
adrenoreceptora, pa je eliminiran iz krvotoka za manje od sat vremena nakon primjene, ali
djelovanje lijeka traje 48 sati.
Eliminacija prvog reda
Pojam eliminacija prvog reda govori da je brzina eliminacije proporcionalna koncetraciji(vea

koncetracija, vea koliina lijeka se eliminira u vremenu). Rezultat je da koncetracija lijeka u
plazmi se smanjuje eksponencijalno s vremenom. Ovi lijekovi imaju karakteristian poluvijek
eliminacije koji je konstanta neovisna o koliini lijeka u tijelu. Koncetracija ovakvih lijekova u
krvi se smanjuje za 50% za svaki poluvijek. Mnogi lijekovi koji se koriste u klinici pokazuju
ovakvu kinetiku.
Eliminacija nultog reda(ogranienog kapaciteta)
Pojam eliminacija nultog reda govori da brzina eliminacije je konstantna i neovisna o

koncetraciji. Ovo se dogaa kada lijek zasiti mehanizme eliminacije pri koncetracijama koje
su od klinikog interesa. Kao rezultat koncetracija lijeka u plazmi opada linearno, ovo je
tipino za etanol, fenitoin, i aspirin pri toksinim koncetracijama.
Distribucija po odjeljcima
Nakon apsorpcije u cirkulaciju, mnogi lijekovi prolaze kroz ranu fazu distribucije pa nakon
toga sporiju fazu eliminacije. Matematiki, ovo se moe simulirati sa 2-odjeljka modelom
krv i ekstravaskularni prostor. Svaka faza ima karakteristian poluvijek, i ako je koncetracija
na log krivulji, eliminacijska faza za eliminaciju prvog reda je ravna linija.
2.POGLAVLJE - FARMAKODINAMIKA
Farmakodinamika se bavi djelovanjem lijeka na bioloki sistem, dok se farmakokinetika bavi
djelovanjem sustava na lijek. Principi farmakodinamike vrijede za sve, od izoliranih receptora
do pacijenata sa specifinim bolestima.
RECEPTORI
Receptori su specifine molekule u biolokom sustavu s kojima lijek reagira i zapoinje lanac
dogaaja koji rezultiraju uinkom lijeka. Receptori moraju biti selektivni u svom vezanju sa
ligandom da bi mogli reagirati na prave kemijske signale. Takoer moraju biti promjenjivi
kada se veu sa lijekom da bi dolo do promjene funkcije. Mnogi receptori su identificirani,
proieni, kemijski okarakterizirani i klonirani. Veinom su proteini, neki su makromolekule
kao DNK. Vezno mjesto receptora za lijek je specifina vezna regija koja je relativno jako
selektivna za molekulu lijeka. Interakcija lijeka sa receptorom je kljuni dogaaj koji
zapoinje uinke lijeka, te mnogi lijekovi su klasificirani na raun primarnog afiniteta za
receptor.
EFEKTORI
Efektori su molekule koje prevode interakciju lijek-receptor u promjenu u aktivnosti stanice.

Najbolji primjer je adenilat-ciklaza. Neki receptori su u jednom i efektori, npr.tirozin-
kinaza(dio inzulin receptora) i Na/K kanal je dio nikotin/acetilkolin receptora.
ODNOS IZMEU KONCETRACIJE LIJEKA I UINKA
Kada odgovor odreenog receptor-efektor sustava je mjeren uz poveanje koncetracije

lijeka, graf koji pokazuje taj odnos je hiperbola, kada taj odnos stavimo u logaritamski sustav
krivulja je sigmoidna i to pojednostavljuje matematiki odnos izmeu doze i uinka*slika2-1.
Efikasnost(Emax) i potentnost(EC50 ili ED50) se izvode iz ovih podataka. Ako su manji EC50 ili
ED50 potentnost lijeka je vea.
KRIVULJE ODNOSA KONCETRACIJE I UINKA I VEZANJE AGONISTA
Mogue je izmjeriti postotak receptora na koji su vezane molekule lijeka, i ako nacrtamo ovaj
postotak uz logaritam koncetracije lijeka dobit emo slian odnos kao i odnos izmeu lijeka i
uinka. Koncetracija lijeka da bi se vezalo 50% na receptore je odreena sa Kd i korisna je
mjera afiniteta lijeka za receptorsko mjesto. to je Kd manji to je vei afinitet lijeka prema
receptoru. Ako je poznat broj veznih mjesta na receptoru, onda je mogue i izmjeriti
sveukupni broj receptora u sustavu iz Bmax.
KRIVULJE DOZA-UINAK ZA KVANTNE(BINARNE)UINKE
Kada se odredi minimum doze za specifini odgovor u svakog pojedinca u populaciji

dobijemo kvantnu krivulju doza-uinak*slika2-16. Npr.lijekovi za sniavanje tlaka mogu se
prouavati mjerenjem doze potrebne za smanjenje tlaka po 20mmHg u 100 hipertenzivnih
pacijenata. Kada se nacrta na graf kao postotak populacije koji pokazuje odgovor na dozu u
usporedbi sa logaritmom doze koja je administrirana dobijemo kumulativnu kvantnu krivulju
doza-uinak, najee sigmoidnog oblika. Sredinja potentnost(ED50), sredinja toksina
doza(TD50) i (ivotinje) sredinja letalna doza(LD50) se dobiju iz ovakvih testova. Jer je opseg
specifinog efekta proizvoljno odreen, ED50 odreen kvantnom krivuljom doza-uinak nije u
vezi sa ED50 odreen krivuljom konc.lijeka-uinak. Za razliku od krivulje konc.lijeka-uinak,
kvantnom krivuljom se ne odreuje maksimalni uinak lijeka. Kvantna krivulja doza-uinak
daje informacije o varijacijama na osjetljivost lijeka u populaciji, i ako je varijacija mala
krivulja je strma.
DJELOTVORNOST(EFIKASNOST)
Djelotvornost je maksimalni uinak(Emax) koji se moe proizvesti ukoliko je doza lijeka jako
velika. Efikasnost je odreena prirodom lijeka i receptora te sustava. Moe se izmjeriti
pomou ODNOSA IZMEU KONCETRACIJE LIJEKA I UINKA. Po definiciji parcijalni agonisti
imaju manju maksimalnu djelotvornost nego puni agonisti.
POTENTNOST
Potentnost oznaava koliinu lijeka koja je potrebna da bi dolo do odreenog uinka. U

odnosu lijeka i uinka, do uinka najee dolazi na 50% maksimalnog uinka, pa i doza koja
je za to potrebna se oznaava EC50. Potentnost je odreena ponajvie afinitetom prema
receptoru i brojem dostupnih receptora. U kvantnoj krivulji doza-uinak mjere ED50, TD50 i
LD50 su varijable potentnosti. Znai, potentnost se moe odrediti iz krivulje konc.lijeka-uinak
i iz kvantne krivulje doza-uinak, ali dobiveni rezultati nee biti jednaki.
PRIUVNI RECEPTORI
Priuvni receptori se primjete ako maksimalni uinak(Emax) se dogaa ukoliko nisu svi
receptori zauzeti(Bmax). U praksi se to moe vidjeti ako se usporede koncetracija za 50%
maksimalne potentnosti(EC50) sa koncetracijom za 50% maksimalnog vezanja(Kd). Ako je EC50
manji od Kd, onda priuvni receptori postoje*slika2-2. To je rezultat jednog od dva
mehanizma. Prvi, vrijeme aktivacije efektora moe biti puno due nego trajanje veze lijek-
receptor. Drugo, stvarni broj receptora moe biti vei od broja dostupnih efektorskih
molekula. Prisustvo priuvnih receptora poveava osjetljivost agonista jer vjerovatnost da se
poveu lijek-receptor, se poveava proporcionalno poveanjem broja receptora.
AGONISTI, PARCIJALNI AGONISTI I INVERZNI AGONISTI
Moderni koncept lijek-receptor interakcije se zasniva na tome da receptor ima najmanje dva
stanja aktivno i inaktivno. U odsustvu liganda, receptor moe biti u potpunosti aktivan ili
inaktivan, alternativno u ravnotenom stanju mogu postojati neki receptori koji su u
aktivnom stanju i veina koja je u inaktivnom stanju (Ra+Ri)*slika1-4. Mnogi receptori
pokazuju aktivnost i u odstustvu liganda, pokazujui da neki receptori su u aktivnom stanju,
to se naziva konstitutivna aktivnost. Puni agonist je lijek sposoban u potpunosti aktivirati
efektorski sustav kada se vee za receptor. Na slici 1-4, puni agonist ima visoki afinitet za
aktiviranu konformaciju receptora, tako dovoljna visoka koncetracija dovodi do aktiviranog
stanja u svim receptorima(Ra+Da). Parcijalni agonist proizvodi manji uinak iako zasiti sve
receptore(Ra+Dpa + Ri+Dpa), jer se vee za obje konformacije receptora ali favorizira aktivno
stanje. U prisustvu punog agonista, parcijalni agonist se ponaa kao inhibitor(antagonist). U
ovom modelu, neutralni antagonisti se veu sa istim afinitetom za Ri i Ra stanje, sprjeavajui
vezanje agonista i sprjeavajui ikakav pomak od konstitutivne aktivnosti. Obrnuto, inverzni
agonisti imaju puno vei afinitet prema Ri, nego Ra i tako sprjeavaju ikakvu konstitutivnu
aktivnost.
ANTAGONISTI
Kompetitivni i ireverzibilni antagonisti
Kompetitivni antagonisti su lijekovi koji se veu ili na mjesto jako blizu gdje se agonist vee
ili na isto mjesto, veu se reverzibilno bez ikakve aktivacije efektorskog sustava tog
receptora. Neutralni antagonisti se veu za receptor bez promjene Ra u Ri*slika2-3. U
prisustvu kompetitivnog antagonista na krivulja konc.lijeka-uinak doza agonista se
poveava(krivulja u desno), ali maksimalni uinak je jednak. Ako je koncetracija agonista
dovoljno velika, moe u potpunosti zamjeniti antagonista i u potpunosti aktivirati receptore.
Dok u ireverzibilnih antagonista, krivulja se ne pomie u desno(jedino ako postoje priuvni
receptori), ali se smanjuje maksimalni uinak. Uinak ireverzibilnog antagonista se ne moe
promjeniti poveanjem konc. agonista. Kompetitivni antagonisti poveavaju ED50, a
ireverziblni jedino ako postoje priuvni receptori. Nekompetitivni antagonisti(alosteriki
inhibitor) se vee na alosteriko mjesto receptora i moe se vezati ireverzibilno ili
reverzibilno, ali ako se vee za receptorsko mjesto onda je ireverzibilno.
Fizioloki antagonisti se veu za drugaiju molekulu receptora, te proizvode obrnuti uinak

nego lijek kojeg antagoniziraju. Znai razlikuju se od farmakolokih antagonista jer se oni
veu sa isto mjesto kao i lijek kojeg inhibiraju. Primjer je bronhokonstrikcija sa
histaminom(preko histaminskih receptora) te bronhodilatacija adrenalinom(preko
adrenoreceptora). Takoer glukagon(preko glukagonskih receptora) antagonizira uinak
predoziranja propranololom( receptori) na srce.
Kemijski antagonisti reagira direktno sa lijekom tako to ga ukloni ili sprjeava vezanje sa
receptorom. Ne ovisi o reakciji agonista s receptorom. Primjer dimerkaprol, koji kelira olovo i
neke druge otrovne metale. Pralidoksim se vee sa fosforom i organofosfatima koji su
inhibitori kolinesteraze.
TERAPEUTSKI INDEKS I TERAPEUTSKI RASPON
Terapeutski indeks je omjer TD50 prema ED50, koje su odreene iz kvantne krivulje doza-
uinak. Predstavlja procjenu sigurnosti lijeka, jer za veoma siguran lijek moe se oekivati da
ima jako veliku toksinu dozu i mnogo manju efektivnu dozu. Ali nije koristan u praksi, jer
nije etiki prouavati ljude. Dok terapeutski raspon, vie kliniki vaan, opisuje raspon doze
izmeu minimalne efektivne doze i minimalne toksine doze.
SIGNALNI MEHANIZMI
Kada se agonist vee za receptor, neki efektorski mehanizmi se aktiviraju. Receptor-efektor

sustav moe biti enzim intracelularno(ciklooksigenaza) ili na membrani ili
ekstracelularno(acetilkolinesteraza). Receptori mnogih lijekova su kanali koji vraaju
neurotransmitere(noaradrenalin nosa, NET, dopamin nosa, DAT). Mnogi antiaritmici ciljaju
naponom aktivirane ionske kanale na membrani za Na, K, Ca. Najvea grupa lijek-receptor
interakcija lijek je u ekstacelularnom prostoru dok je efektorski mehanizam unutar stanice i
regulira unutarstanine procese. Oni predstavljaju klasinu lijek-receptor interakciju i
ukljuuju signalizaciju preko membrane. Definirano je 5 glavnih transmembranskih
signalizirajuih mehanizama.*slika2-5
Intracelularni receptori neki lijekovi liposolubilni, difuzibilni(steroidni hormoni,NO) prolaze

membranu i veu se za unutarcelularni receptor koji djeluje na intracelularni efektorski
mehanizam. Nije potreban nikakav transmembranski signalni mehanizam.
Trasmembranski receptor povezan sa unutarstaninim enzimom lijekovi se veu sa

ekstracelularnom stranom receptora i modificiraju intracelularnu aktivnost. Inzulin djeluje na
tirozin kinazu koja je na membrani.
Transmembranski receptor koji vee proteinsku tirozin kinazu kada se lijek vee(citokin)
JAK se aktivira, dovodi do fosforilizacije STAT molekula, one tada putuju do jezgre i reguliraju
transkripciju.
Receptori na membrani ionski kanali receptori koji reguliraju ionske kanale na membrani
mogu direktno otvarati kanale(acetilkolin na nikotinskom receptoru) ili modificirati reakciju
kanala na druge agense(benzodiazepini na GABA-aktiviranom kloridnom kanalu). Molekule
kanala djeluju kao receptori i efektori, i rezultat je promjena u transmembranskom
potencijalu.
Receptori povezani sa efektorima pomou G proteina primjer simpatomimetiski lijekovi,

koji aktiviraju ili inhibiraju adenilat ciklazu preko vie koraka: aktivacija receptora lijekom
dovodi do aktivacije G proteina a oni do aktivacije adenilat ciklaze.*tablica2-1
10
REGULACIJA RECEPTORA
Receptori se dinamiki reguliraju u broju, lokaciji i osjetljivosti. Promjene se mogu dogaati u

kratkom vremenu(minute) ili dugom(dani). esta ili konstantna izloenost agonistima
rezultira u kratkotrajnom smanjenju inteziteta uinka, to se naziva tahifilaksija. Nekoliko
mehanizama je odgovorno za ovaj fenomen. Prvo intracelularni proteini blokiraju pristup G
proteinima aktiviranom receptoru, tipa -arestin se vee za unutarstanini dio
adrenoreceptora, te sprjeava vezanje Gs proteina. Ako uklonimo agonist onda -arestin
nestane i vrati se normalni uinak.
Drugo, receptori mogu biti endocitozom ui u stanice, i tako se sklone od agonista. Kasnije se
ti receptori mogu vratiti na membranu(receptori morfina) ili metabolizirati (
adrenoreceptori, EGF receptor).
Tree, konstantna aktivacija receptor-efektor sustava moe voditi do potronje nekih

esencijalnih supstrata koji su potrebni za uinak. Npr.nedostatak tiolskih kofaktora je
odgovorna na toleranciju na nitroglicerin.
11
3.POGLAVLJE - FARMAKOKINETIKA
Farmakokinetika opisiva utjecaj biolokog sustava na lijek. Procesi su apsorpcija, distribucija i
eliminacija lijeka. Primjena podataka o farmakokinetici dozvoljava izraun doze i koncetracije
lijeka.
EFEKTIVNA KONCETRACIJA LIJEKA
Efektivna konc. lijeka je koncetracija lijeka na mjestu vezanja. Na izoliranim tkivima ta se

koncetracija lako odredi. No u vivo uvjetima(pacijenti) koncetracija lijeka se mjeri u krvi.
Osim za topikalno primjenjene lijekove, koncetracija lijeka na mjestu vezanja je najee
proporcionalna koncetraciji lijeka u plazmi ili krvi pri uravnoteenom stanju. Koncetracija u
plazmi je funkcija brzine ulaska u plazmu(apsorpcija), brzine raspodjele po tkivima(ciljni
organ) i brzine eliminacije. Ove sve funkcije su vremenske, ali ako je brzina apsorpcije
nepoznata, druge dvije se mogu odrediti pomou 2 primarna parametra: volumen
raspodjele(Vd) i klirens. Ovi parametri su jedinstveni za svaki lijek i pacijenta, ali se prosjene
vrijednosti iz populacije mogu iskoristiti za izraun koncetracije lijeka.
VOLUMEN RASPODJELE
Volumen raspodjele(Vd) povezuje koliinu lijeka u tijelu s koncetracijom lijeka u plazmi(C):
& !$ '(&$ / 0 '( /

- )
1
Izraun Vd nije u potpunosti toan, zato se naziva prividnim. Lijek koji se u potpunosti
zadrava u plazmi e imati Vd jednak volumenu plazme(4% teine tijela). Vd lijekova koji se
veu za proteine plazme(albumin) mogu biti promjenjeni u sluaju bolesti jetre ili bubrega.
Na drugu stranu ako se lijek vee za periferna tkiva, koncetracija lijeka u plazmi moe biti
jako niska iako je ukupna koliina u tijelu velika. Onda Vd moe biti puno vei nego totalni
volumen tijela.
KLIRENS
Klirens(CL) stavlja u omjer brzinu eleminacije prema koncetraciji u plazmi(C):
3#" !$ ( 4 !$ '(
12 )
1
Za lijek koji je ide kroz eliminaciju prvim redom klirens je konstantan, to znai brzina
eliminacije prema koncetraciji plazme je ista bez obzira na koncetraciju plazme. The
magnitudes of clearance for different drugs range from a small percentage of the blood flow
to a maximum of the total blood flow to the organs of elimination. Klirens ovisi o lijeku i
uvjetima u organima eliminacije. Klirens nekog lijeka prema odreenom organu je jednak
kapacitetu ekstrakcije pomnoen sa dolaskom tog lijeka u organ. Klirens lijeka koji se
efektivno ekstraktira organom je esto ovisan o protoku krvi. Za takav lijek ukupni klirens je
funkcija protoka krvi kroz organ i ovisan je o dotoku krvi. U ovom sluaju, bolest ili neki drugi
12
lijekovi koji ometaju protok krvi mogu imati jako dramatian utjecaj na klirens u odnosu na
bolest samog organa eliminacije. Za lijekove koji su nultim redom eliminacije, klirens nije
konstantan.
POLUVIJEK ELIMINACIJE
Poluvijek eliminacije(t1/2) je parametar u potpunosti odreen pomoi Vd i CL. Kao i klirens,

poluvijek eliminacije je konstantan za lijekove koji se eliminiraju prvim redom. Moe se
odrediti iz
0.7 -
0 / )
12
Bolest, godine i druge varijable esto mjenjaju klirens lijeka vie nego volumen raspodjele.
Poluvijek eliminacije se nee promjeniti ako se obje vrijednosti smanje. Npr.kada se lidokain
primjeni sranom bolesniku. Poluvijek eliminacije odreuje brzinu poveanja koncetracije u
krvi tijekom konstantne infuzije i smanjivanja nakon prestanka infuzije.*slika3-3 The effect of
a drug at 8790% of its steady-state concentration is clinically indistinguishable from the
steady-state effect; thus, 34 half-lives of dosing at a constant rate are considered adequate
to produce the effect to be expected at steady state with a specified rate of chronic dosing.
BIORASPOLOIVOST
Bioraspoloivost lijeka je frakcija(F) primjenjene doze koja doe do sistemske cirkulacije.

Bioraspoloivost je definirana kao 100% u sluaju intravenske primjene. Nakon primjene
drugim rutama, bioraspoloivost je generalno smanjena zbog nekompletne apsorpcije. ak i
za lijekove jednake bioraspoloivosti, ulazak u sistemnu cirkulaciju se dogaa u odreenim
periodima vremena, ovisno o formuli lijeka i drugim faktorima. Da bi ukljuili i te faktore,
koncetracija u plazmi se usporeuje s vremenom, i dobijemo AUC(povrinu ispod krivulje
koncetracija-vrijeme).*slika3-4
EKSTRAKCIJA
Izluivanje lijeka organom se moe gledati kao ekstrakcijski omjer, tj.postotak lijeka koji je
uklonjen iz krvi dok prolazi kroz taj organ. Nakon uspostave ravnotee koncetracije u plazmi,
ekstrakcijski omjer je mjera eliminacije za taj organ. Lijekovi koji imaju visok ekstrakcijski
omjer u jetri, imaju veliku eliminaciju prvog prolaska, pa je bioraspoloivost ovih lijekova
nakon oralne primjene mala.
REIM DOZIRANJA
Reim doziranja je plan za primjenu lijeka u odreenom periodu vremena. Optimalan reim
doziranja rezultira uspjehom da koncetracije u krvi ne dosegnu minimalne toksine
koncetracije. Da bi se odrala koncetracija u plazmi u specifinom rasponu tijekom dugih
perioda primjene terapije, raspored doze odravanja se koristi. Ako je potrebno postii ciljne
koncetracije u plazmi brzo, udarna doza se koristi da se Vd napuni lijekom. Idealno plan
13
doziranja se bazira na znanju o minimalnoj terapeutskoj i minimalnoj toksinoj koncetraciji
lijeka, klirensu i Vd.
Doza odravanja
Poto je brzina doziranja lijeka je jednaka brzini eliminacije lijeka u ravnotenom stanju, doza
odravanja je funkcija klirensa:
12 '!$ & ! . / * $"4

3#" !$ 9 " #$!'$ )
3 #$:* < :0
Vd nije u ovoj formuli. Brzina doziranja za dozu odravanja je prosjena doza po jedinici
vremena. Zbog jednostavnosti primjene u kroninoj terapiji, doze lijeka bi se trebale
primjenjivati oralno jednom ili vie puta dnevno. Broj dnevnih doza se odreuje poluivotom
lijekova i razlici izmeu minimalne terapeutske i toksine koncetracije.
Ako je potrebno odravati koncetraciju iznad minimalne terapeutske vrijednosti stalno, ili se
daje vea doza u duim intervalima ili manja doza u eim intervalima. Ako je razlika izmeu
toksine i terapeutske koncetracije mala, onda se manje i ee doze lijeka moraju
primjenjivati da bi se izbjeglo otrovanje.
Udarna doza
Ako se terapeutska doza mora uspostaviti brzo i ako je Vd velik, velika doza se mora
primjeniti na poetku terapije.
- '!$ & ! . / * $"4

/9$#!$ 9 "$ )
3 #$:* < :0
Nema klirensa u ovoj formuli. Ako je udarna doza jako velika(Vd mnogo vei od volumena
krvi), doza se mora davati polagano da bi izbjegli toksinost zbog jako velikih kocetracija u
plazmi tijekom faze distribucije.
TERAPEUTSKI RASPON
Terapeutski raspon je sigurni raspon izmeu minimalne terapeutske koncetracije i

minimalne toksine koncetracije lijeka. Ovaj koncept se koristi za odreivanje prihvatljivog
raspona konc.u plazmi za reim doziranja. Znai minimalna efektivna koncetracija oznauje
najmanju vrijednost koliine lijeka koji se daje intermitentno, dok minimalna toksina
koncetracija najveu koncetraciju u plazmi.*slika3-6 Teofilin ima terapeutski raspon 8-
20mg/L, ali moe biti toksian pri konc.veoj od 15mg/L. Znai za tog pacijenta terapeutski
raspon je 8-16mg/L. Lijek se daje svaki poluvijek tog lijeka.
14
4.POGLAVLJE - METABOLIZAM LIJEKOVA
Svi organizmi su izloeni stranim kemijskim tvarima(ksenobiotici) u zraku, vodi i hrani. Da bi
osigurala eliminaciju farmakoloki aktivnih ksenobiotika kao i prekid djelovanja mnogih
endogenih substanci, evolucija je napravila metabolike puteve koji mijenjaju njihovu
aktivnost i podlonost izluivanju.
ZATO JE BIOTRANSFORMACIJA NUNA
Mnoge stanice koje djeluju kao ulazi za eksterne molekule u tijelo(pluni epitel, crijevni
epitel) sadravaju transporterske molekule(P-glikoprotein) koje izbacivaju molekule odmah
nakon aposorcije. Ipak neke strane molekule napadaju ove transportere i ipak se apsorbiraju.
Svi organizmi zahtjevaju mehanizme rjeavanja od toksinih stranih molekula te neeljenih
molekula proizvedenih u tijelu. Biotransformacija lijekova je jedan od takvih procesa. To je
vaan mehanizam u kojem tijelo prekida djelovanje mnogih lijekova, ali u nekim sluajevima i
za aktivaciju prolijekova. Mnogi lijekovi su relativno liposolubilni, pa se lako apsorbiraju kroz
membrane. Ta karakteristika rezultira i sporijim izbacivanjem lijeka jer nepromjenjena
molekula se lako reasporbira iz urina u renalne tubule. Tijelo ubrzava izbacivanje
transformirajui mnoge lijekove u manje liposolubilne, teko reapsorbirajue molekule.
TIPOVI METABOLIKIH REAKCIJA
REAKCIJE I FAZE
Reakcije I faze ukljuuju oksidaciju(citokrom P450 grupa enzima, tj.oksidaze mjeovite
funkcije), redukcija, deaminacija i hidroliza. Ovi enzimi su naeni u velikim koncetracijama u
glatkom ER jetre. Nisu jako selektivni, pa mali broj P450 izoformi je odgovorni za
metabolizam tisue lijekova. Od lijekova metaboliziranih s citokrom P450, 75% je
metabolizirano sa samo dva: CYP3A4 ili CYP2D6. Ponekad, selektivnost se moe vidjeti, pa
optiki enantiomeri su metabolizirani razliitim brzinama.
REAKCIJE II FAZE
Reakcije faze II su sintetike reakcije koje ukljuuju konjugaciju na funkcionalne skupine
OH,-NH2 i SH. Dodaju se endogeni supstrati poput glukuronske kiseline, sulfurne kiseline,
octene kiseline, glutation, glicin i metilne skupine. Veina ovih molekula su relativno polarne
i ine produkt manje liposolubilnim nego orginalni lijek. Enzimi faze II nisu jako selektivni.
Lijekovi koji se metaboliziraju sa obje faze, prvo prolaze kroz fazu II.
MJESTA METABOLIZMA LIJEKOVA

Najvaniji organ metabolizam lijekova je jetra. Bubrezi imaju vanu ulogu u metabolizmu
nekih lijekova. Rijetki lijekovi(esteri) se metaboliziraju u mnogim tkivima(jetra,krvi,crijeva)
zbog rairenosti njihovih enzima.
15
DETERMINANTE BRZINE BIOTRANSFORMACIJE
Brzina biotransformacije lijeka se dosta razlikuje izmeu pojedinaca. Ove varijacije su zbog
genetskih ili zbog utjecaja lijekova. Za neke lijekove, godine ili bolesti mogu znatno utjecati
na metabolizam. U ljudi, spol je bitan samo kod nekih lijekova(uinak prvog prolaska na
alkohol je vei u mukaraca). Na drugu ruku, veina lijekova moe inducirati ili inhibirati
enzime metabolizma. Puenje je est razlog indukcije enzima u jetri i pluima i moe poveati
metabolizam nekih lijekova. Jer je brzina biotransformacije esto primarna determinanta
klirensa, varijacije u metabolizmu lijekova se moraju primjeniti u dizajniranju reima
doziranja.
HIDROLIZA ESTERA
Sukcinilkolin je ester koji se metabolizira u fazi I pomou plazmatske kolinesteraze
(pseudokolinesteraza ili butirilkolinesteraza). U veine ljudi ovaj proces se zbiva jako brzo, i
jedna doza ovog neuromuskularnog blokatora ima djelovanje 5 minuta. Prosjeno 1 osoba
od 2500 ima abnormalan oblik ovog enzima koji metabolizira sukcinilkolin i sline estere
puno sporije. U takvih osoba, neuromuskularna paraliza od jedne doze moe trajati nekoliko
sati.
ACETILACIJA AMINA
Izoniazid i drugi amini kao hidralazin i prokainamid se metaboliziraju u fazi II reakcijom N-
acetilacije. Ljudi koji imaju manji kapacitet acetilacije(spori acetilatori), imaju produljenje i
toksine odgovore na normalne doze ovih lijekova. Spori acetilatori se prenose
autosomalnim recesivnim genom, 50% bjelaca.
INDUKCIJA ENZIMA
Indukcija je rezultat poveane sinteze enzima oksidacije citokroma P450 u jetri i kofaktora
hema. Nekoliko citoplazmatskih receptora je odgovorno za aktivaciju gena za P450 izoforme.
Induciraju se neke supgrupe izoenzima P450.*tablica4-2 Potrebno je nekoliko dana da bi se
postigla maksimalna indukcija; toliko vremena je potrebno da se vrate u normalno stanje.
Najei jaki supstrati za indukciju metabolizma lijekova su karbamazepin, fenobarbital i
rimfampicin.
INHIBICIJA ENZIMA
Najvjerovatniji inhibitori metabolizma lijekova su amiodaron(benzofuran),cimetidin,

furanokumarini(sok grejpa), antifugalni azoli, ritonavir.*tablica4-2 Samoubilaki inhibitori
su lijekovi koji su metabolizirani u tvari koje ireverzibilno inhibiraju enzime metabolizma. To
su etinil estradiol, noretindron, spironolakton, sekobarbital, alopurinol, fluroksen i
propilacetilurea. Metabolizam se moe smanjiti i zbog farmakodinamikih faktora kao
redukcija protoka krvi u organ koji metabolizira(propranolol smanjuje protok krvi u jetri).
16
BIOTRANSFORMACIJA LIJEKOVA U TOKSINE METABOLITE
Metabolizam lijekova nije sinonim sa inaktivacijom lijekova. Neki lijekovi se pretvaraju u

druge aktivne produkte metabolizma. Ako su ovi proizvodi toksini, moe doi do ozbiljnih
oteenja u nekim sluajevima. Vaan primjer je paracetamol kada ga se uzme u velikim
dozama.*slika4-5 Acetaminofen se konjugira s glukuronidom i sulfatima u sigurne spojeve
ako se uzme u dozi koja je preporuena pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Ako se
uzme u prevelikim dozama, faza II metabolizma se optereti, i onda P450 GSH(glutation)
preuzimma i dio lijeka pretvara u reaktivni N-acetilbenzoiminokinon. Ovaj spoj se konjugira
sa glutationom u siguran spoj ako nije preoptereen. Ako je, onda reaktivni spoj se spaja sa
sulfhidrilnim grupama na esencijalnim proteinima jetrenih stanica to rezultira smru
stanice. Brza primjena drugog sulfhidrilnog donora(acetilcistein) moe spasiti. U tekim
bolestima jetre, koliine glukuronida, sulfata i glutationa mogu biti male, to pacijenta
dovodi do hepatotoksinosti i u normalnim dozama paracetamola. Induktori enzima(etanol)
mogu poveati toksinost acetaminofena jer poveavaju metabolizam faze I vie nego faze II,
a to rezultira u poveanom proizvodnjom reaktivnog metabolita.
17
6.POGLAVLJE - UVOD U FARMAKOLOGIJU AUTONOMNOG IVANOG
SUSTAVA
AS je veinom nenamjeran, nesvjestan, automatski dio ivanog sustava i kontrast je
somatskom(voljnom) ivanom sustavu.
GRAA AS
Eferentni dio AS-a je glavni put za informacije iz CNS-a prema nevoljnim efektorskim
tkivima(glatki miii, srani mii, lijede). Njegova 2 glavna dijela su parasimpatiki i
simpatiki AS. *slika6-1 Enteriki ivani sustav(ES) je poluautonoman i lociran je u
gastrointestinalnom traktu, i svojim specifinim fukcijama kontrolira ovaj organski sustav.
Sastoji se od mijenterikog pleksusa(Auerbach) i submukoznog pleksusa(Meissner); oni alju
senzorike informacije prema parasimpatikom i simpatikom sustavu i primaju od njih
motorike informacije.
Mnogo je aferentnih vlakana u autonomnim ivcima. Oni su vani za fizioloku kontrolu ali
rijetki lijekovi djeluju na njih.
Parasimatika preganglijska motorika vlakna izlaze iz kranijalnih jezgri III, VII i X i iz sakralnih
segmenata(S2-S4). Simpatika preganglijska vlakna izlaze iz torakalnog(T1-T12) i
lumbalnog(L1-L5) segmenta modine.
Veina simpatikih ganglija je locirana u dva paravertebralna lanca uz kraljenicu. Nekoliko
prevertebralnih ganglija je locirano na anteriornom dijelu abdominalne aorte. Veina
parasimpatikih ganglija je locirano na organima koji su inervirani daleko od modine. Zbog
lokacije ganglija, preganglijska simpatika vlakna su kratka, a postganglijska duga. Obrnuto je
za parasimpatiki sustav.
Neki receptori koji odgovaraju na autonomne transmitere i lijekove nemaju inervaciju. Ovi
ukljuuju muskarinske receptore na endotelu krvnih ila, te neki presinaptiki receptori.
NEUROTRANSMITERSKI ASPEKTI AS
Sinteza, pohrana, otputanje, interakcije receptora, prekid djelovanja neurotransmitera
sudjeluju u djelovanju autonomnih lijekova.*slike6-3 i 6-4
KOLINERGIKA NEUROTRANSMISIJA
Acetilkolin(Ach) je primarni neurotransmiter u svim autonomnim ganglijima i na sinapsi

izmeu parasimpatikih postganglijskih neurona i stanica. Takoer je primarni transmiter na
somatskim skeletnim neuromuskluranim spojevima.
Sinteza i pohrana acetilkolin se sintetizira na krajevima ivaca iz acetil-CoA(mitohondrij) i

kolina(iz izvanstaninog prostora) pomou enzima kolinacetiltransferaze(ChaT). Korak koji
utjee na brzinu je transport kolina u ivani zavretak. Ovaj transport se moe inhibirati sa
lijekom hemikolinij. Acetilkolin se aktivno transportira u vezikule za pohranu pomou
transportera zdruenog s mjehuriima(VAT). Ovaj proces se moe inhibirati sa vesamikol.
18
Otputanje acetilkolina otputanje transmitera iz vezikula zahtjeva ulaz Ca kroz kalcijske
kanale i izaziva interakciju izmeu SNARE proteina. SNARE proteini ukljuuju v-SNARE
povezani sa vezikulama(VAMPs:sintaptobrevin, sinaptotagmin) i t-SNARE proteini povezani
sa membranom ivanog zavretka(SNAPs:SNAP25, sintaksin). Ova interakcija rezultira
usidrenjem vezikule na terminalnu membranu i sa ulaskom Ca, dolazi do fuzije membrana
vezikula i ivca, otvori se pora prema ekstracelularnom prostoru, i uskladiteni transmiter
izlazi van. Nekoliko tipova botulin toksina enzimatski mijenja sinaptobrevin da bi sprjeio
otputanje.
Dokidanje funkcije acetilkolina djelovanje acetilkolina se normalno dokida metabolizmom u

acetat i kolin pomou enima acetilkolinesteraze u sinaptikoj pukotini. Ovi produkti se
recikliraju u tijelu. Inhibicija acetilkolinesteraze je vaan terapeutski efekt nekoliko lijekova.
Lijekovi koji blokiraju sintezu acetilkolina(hemikolinij), pohranu(vesamikol),

otputanje(botulinum toksin) nisu jako korisni u sistemskoj terapiji jer njihovi efekti nisu
dovoljno selektivni. Ipak molekule botulinum toksina su jako velike i jako sporo difundiraju,
mogu se koristi za selektivne lokalne efekte.
ADRENERGINA NEUROTRANSMISIJA
Noradrenalin(NA) je primarni transmiter na simpatikim postganglijskim sinapsama u

mnogim tkivima. Vane iznimke su simpatika vlakna na termoregulatornim znojnim
lijezdama i vjerovatno vazodilatacijskim simpatikim vlaknima u skeletnim miiima, oni
izluuju acetilkolin. Dopamin je vazodilatator u bubrenim krvnim ilama, ali noradrenalin je
vazokonstriktor.
Sinteza i pohrana sinteza dopamina i noradrenalina je u nekoliko koraka. Nakon transporta

preko stanine membrane, tirozin se hidroksilira u noradrenalin. Tirozin hidroksilaza se
inhibira sa metirozinom. Noradrenalin i dopamin se transportiraju u vezikule i tu se
pohranjuju. Monoaminoksidaza(MAO) je prisutna u mitohondrijima u adrenerginim
ivanim zavrecima i inaktivira dio dopamina i noradrenalina u citoplazmi. Znai MAO
inhibitori mogu poveati pohranu ovih transmitera i ostalih amina u ivanim zavrecima.
Vezikularni transporter se inhibira sa rezerpinom, to smanjuje koliinu pohranjenih
transmitera.
Otputanje i prekid djelovanja dopamin i noradrenalin se otputaju iz ivaca na isti nain

kao i acetilkolin. Prekid djelovanja je potpuno drugaiji. Difuzija i vraanje(NET, DAT)
smanjuju njihovu koncetraciju u sinaptikoj pukotini i prekidaju djelovanje. Izvan sinaptike
pukotine ovi transmiteri se metaboliziraju sa MAO i katekol-O-metiltransferazom(COMT) i
njihovi produkti se izluuju. Analizom 24-satnog izluivanja metanefrina,
VMA(vanilmandelina kiselina) se moe izmjeriti potpuno stvaranje katekolamina, i ovo je
korisno za dijagnozu feokromocitoma. Inhibicijom MAO se poveava koliina katekolamina i
to ima terapeutski i toksini potencijal.
19
Lijekovi koji blokiraju sintezu noradrenalina(metirozin) ili pohranu katekolamina(rezerpin) ili
otputanje(gvanetidin) se mogu koristiti za lijeenje(feokromocitoma, hipertenzije) jer
blokiraju simpatike funkcije. Lijekovi koji poveavaju otputanje katekolamina(amfetamin)
mogu izazvati simpatomimetike efekte.
KOTRANSMITORI
Mnogi autonomni ivci imaju vezikule u kojima su osim primarnih(acetilkolina,

noradrenalina) i neke druge transmiterske molekule. Ovi kotransmiteri se mogu lokalizirati u
vezikulama s primarnim transmiterima ili sama. To su ATP, enkefalini, VIP(vazoaktivni
intestinalni peptid), neuropeptid Y, tvar P, neurotenzin, somatostatin. Glavna uloga im je
modulacija sinaptike transmisije. Ovi transmiteri su primarni u nekim drugim sinapsama.
KARAKTERISTIKE RECEPTORA
Receptori u AS su kolinoreceptori, adrenoreceptori, dopaminski receptori.
KOLINORECEPTORI kolinergiki receptori, molekule koje reagiraju na acetilkolin i

analoge.*tablica6-2
Muskarinski receptori ovi receptori reagiraju na muskarin(alkaloid) i acetilkolin. Efekti
aktivacije ovih receptora su kao stimulacija postganglijskih parasimpatikih ivaca.
Muskarinski receptori su locirani na autonomnim stanicama(srce,vaskularni endotel,glatki
mii, presinaptiki ivani zavreci, egzokrine lijezde). 3 podvrste su vane u perifernoj
autonomnoj regulaciji. Svi su receptori povezani sa G-proteinima.
Nikotinski receptori oni su locirani na ionskim kanalima i reagiraju na acetilkolin i nikotin
otvarajui se. Dvije glavne podvrste su locirane na ganglijima i neuromuskularnim spojevima.
Nikotinski receptori su primarni receptori za prijenos informacija na tim mjestima.
ADRENORECEPTORI *tablica6-2
Alfa receptori locirani na krvoilnim glatkim miiima, presinaptikim ivanim zavrecima,
trombocitima, lipocitima, neuronima u mozgu.
Beta receptori locirani na glatkim miiima, sranom miiu, presinaptikim ivanim
zavrecima, lipocitima, mozgu. Tri tipa koriste iste G-proteine.
Dopaminski receptori bitni u bubrenim krvnim ilama i mozgu. D1 podvrsta je najvaniji
dopaminski receptor u perifernim tkivima. D2 su na presinaptikim ivanim zavrecima.
UINCI AKTIVACIJE AUTONOMNIH IVACA*tablica6-3

Dvostruko inervirani organi kao arenica oka, sinusatrijalni vor srca primaju i simpatiku i
parasimpatiku inervaciju. Zjenica ima prirodan uroeni promjer u koji se vraa ako nema
utjecaja AS. Farmakoloka blokada ganglija uzrokuje vraanje u prirodni promjer. Slino,
sinusni vor srca ima uroeni ritam(100-110/min) u sluaju nedostatka AS. Kako e se ove
vrijednosti promjeniti(poveati ili smanjiti) ako se gangliji blokiraju? Odgovor je lagan ako
znamo koji sustav je dominantan. I zjenica i sinusastrijalni vor su dominantno inervirani sa
20
parasimpatikim sustavom. Znai blokada obadva sustava, sa uklanjem dominantnog
parasimpatikog i nedominantnog simpatikog sustava, rezultira midrijazom i tahikardijom.
NEURONI KOJI NISU NI ADRENERGINI NI KOLINEREGINI (NANC)
Neka ivana vlakna u autonomnim efektorskim tkivima ne pokazuju histokemijsku

karakteristiku kolinerginih ni adrenerginih vlakana. Neka su motorna vlakna koja uzrokuju
otputanje ATP i slinih purina. Odgovor uzrokovan purinima je identificiran u bronhima,
gastrointestinalnom traktu, urinarnom traktu. Druga vlakna su peptidergina, znai otputaju
peptide kao primarne transmitere.
Druga neadrenergina, nekolinergina vlakna imaju anatomske karakteristike senzornih
vlakana i sadre peptide, kao tvar P, koja se otputaju. Ova vlakna se nazivaju ''senzorno-
eferentna'' ili ''senzorno-lokalno-efektorna'' jer kad se aktiviraju pomou senzorikih
podraaja mogu otputati peptidne transmitere iz svojih zavrnih vlakana, lokalni aksonskih
grana, kolaterala koje zavravaju u autonomnim ganglijima. Uz svoju neurotransmitersku
ulogu ovi peptidi su potentni agonisti u mnogim autonomnim tkivima, glatki miii.
MJESTA DJELOVANJA LIJEKOVA

Zbog vie koraka u transmisiji autonomnih poruka iz CNS-a prema efektorskim stanicama,
postoji vie mjesta na koje autonomni lijekovi mogu djelovati. Oni ukljuuju CNS
centre;ganglije, postganglijske ivane zavretke;receptore efektorskih stanica;mehanizme
sinteze neurotransmitera, pohrane, otputanja i prekida djelovanja. Najselektivnije
djelovanje je ako lijek djeluje na receptore koji utjeu na selektivne radnje.*tablica6-5
Mnogi prirodni i sintetiki toksini imaju vane efekte na autonomnu i somatsku ivanu
funkciju.
INTEGRACIJA AUTONOMNE FUNKCIJE
Funkcionalna integracija u AS se dogaa pomou mehanizama negativne povratne sprege i

vana je u odreivanju ukupnog odgovora na endogene i egzogene AS transmitere i njihove
analoge. Ovaj proces koristi modulaciju presinaptikih i postsinaptikih receptora na
lokalnim razinama i homeostatske reflekse na sistemskim razinama.
Lokalna integracija nadzorni mehanizmi postoje na svim ivanim zavrecima. Najbolje

istraen je negativni povratni mehanizam noradrenalina nakon njegovog otputanja iz
adrenerginih ivanih zavretaka. Ovaj mehanizam ukljuuje 2 receptore locirane na
presinaptikoj membrani. Presinaptiki receptori koji veu primarni transmiter i reguliraju
njegovo otputanje zovu se autoreceptori. Otputanje transmitera se modulira i sa drugim
presinaptikim receptorima(heteroreceptori); u sluaju adrenerginih ivanih zavretaka,
receptori acetilkolina, histamina, serotonina, prostaglandina, peptida i drugih tvari su
naeni. Presinaptika regulacija razliitim endogenim tvarim se dogaa na svim ivanim
vlaknima.
Postsinaptiki modulatorni receptori, 2 tipa muskarinskih receptora, 1 tip peptiderginih
receptora su naeni na ganglijskim sinapsama, gdje je nikotinska transmisija primarna. Ovi
21
receptori pojaavaju ili inhibiraju transmisiju aktiviranjem sporog eksitacijskog ili
inhibicijskog postsinaptikog potencijala(EPSP ili IPSP).
SISTEMNI REFLEKSI
Sistemni refleksi ukljuuju mehanizme koji reguliraju krvni tlak, gastrointestinalni motilitet,
tonus mjehura, glatke miie dinih putova. Kontrola krvnog tlaka sa baroreceptorskim
refleksom i renin-angiotenzin-aldosteron hormonalnim sustavom je jako vana.*slika6-7 Ovi
homeostatski mehanizmi odravaju srednji arterijski tlak na razini odreenoj vazomotornim
centrom i bubrenim senzorima. Svaka devijacija od odreene vrijednosti uzrokuje promjene
u AS aktivnosti i koliini renin-angiotenzin-aldosteron hormona. Ove promjene su jako
vane u odreivanju odgovora na uvjete ili lijekove koji mjenjaju krvni tlak. Npr.sniavanje
krvnog tlaka zbog krvarenja uzorkuje poveanje simpatikog sustava i otputanje renina. Kao
rezultat periferni otpor, venski tonus, otkucaji srca, snaga kontrakcije srca se poveavaju
noradrenalinom iz simpatikih vlakana. Volumen krvi se poveava retencijom soli i vode u
bubrezima pod utjecajem aldosterona. Ovi kompezatorni mehanizmi mogu biti dovoljno jaki
da predvladaju utjecaj nekih lijekova. Npr.terapija za hipertenziju sa vazodilatatorima kao
hidralazin moe biti neuspjena ako kompezatorna tahikardija(baroreceptorski refleks) i
retencija vode i sole(renin sustav) nisu zaustavljeni sa nekim drugim lijekovima.
FARMAKOLOGIJA OKA
Oko se sastoji od mnogih tkiva sa razliitim funkcijama, i nekoliko ih je pod autonomnnom

kontrolom.*slika6-9 Zjenica je pod recipronom kontrolom simpatikog sustava( receptori
na dilatatoru) i parasimpatikog sustava(muskarinski receptori na sfinkteru). Cilijarni mii
koji kontrolira akomodaciju oka, je primarno pod kontrolom muskarinskih receptora
inerviranih parasimpatikusom. Cilijarni epitel ima receptore koji pomau u luenju one
vodice. Svaki od ovih receptora je cilj lijekova.
22
7.POGLAVLJE - AGONISTI KOLINERGINIH RECEPTORA I INHIBITORI
KOLINESTERAZE
Kolinomimetiki lijekovi su lijekovi koji imitiraju acetilkolin izravno ili neizravno aktivirajui
receptore s kojima se acetilkolin spaja. Lijekovi koji djeluju izravno spajaju se sa
kolinoreceptorima kao i acetilkolin. Inhibitori kolinesteraze koji djeluju neizravno imaju
sline efekte kao i izravno djelujui agonisti ali oni djeluju inhibirajui enzime koji prekidaju
djelovanje endogenog acetilkolina.
Kolinomimetici se sastoje od 2 glavne podvrste zavisno o tome djeluju li izravno ili neizravno.
Lijekovi koji djeluju izravno djele se na one koji djeluju na muskarinske ili nikotinske
receptore.
AGONISTI KOLINERGINIH RECEPTORA
Ova grupa lijekova se sadri od estera kolina(acetilkolin, karbakol i betanekol) i druge grupe
prirodnih alkaloida(muskarin, pilokarpin, nikotin, lobelin). Ovi lijekovi se razlikuju u spektru
djelovanja i farmakokinetici.
Klasifikacija
Muskarinski agonisti su parasimpatomimetici, postoji 5 podtipova muskarinskih receptora
ali agonisti ih aktiviraju neselektivno.*tablica7-1 Nikotinski agonisti se klasificiraju ovisno o
dominaciji ganglijske ili neuromuskularne stimulacije, ali selektivnost je ograniena.(U drugu
ruku postoje selektivni antagonisti za 2 nikotinska receptora)
MEHANIZAM DJELOVANJA
Muskarinski mehanizam
Definirano je nekoliko mehanizama djelovanja muskarinskih receptora. Jedan je za M1 i M3
preko Gq proteina povezanih sa fosfolipazom C, ijim djelovanjem nastaju diacilglicerol(DAG)
i inozitol-1,4,5-trifosfat(IP3). DAG modulira djelovanje protein kinaze C, dok IP3 uzrokuje
otputanje Ca iz unutarstaninih spremita, to rezultira kontrakcijom glatkog miia. Drugi
mehanizam za M2 receptore je povezan sa adenilat ciklazom preko Gi proteina. Trei
mehanizam povezuje M2 receptore sa podjedinicom G proteina sa kalijevim kanalima u
srcu; muskarinski agonisti uzrokuju otvaranje ovih kanala.
Nikotinski mehanizam
Nikotinski acetilkolinski receptor je lociran na proteinskim kanalima koji su selektivni za Na i
K. Kada je receptor aktiviran, kanal se otvara i dogaa se depolarizacija stanica kao direktan
rezultat uticanja Na, uzrokujui ekstitacijski postsinpatiki potencijal(EPSP). Ako je dovoljno
visok, EPSP proiri se na ostatak membrane. Nikotinski receptori na simpatikim i
parasimpatikim ganglijskim stanicama(NN) se razlikuju od onih na neuromusklarnoj
ploi(NM).
23
Djelovanje na tkiva i organe*tablica7-3
Vazodilatacija(snienje krvnog tlaka) nije parasimpatiki odgovor(nije prouzroeno
parasimpatikim ivcima, iako direktno djelovanje kolinomimetika uzrokuje vazodilataciju).
Ovo djelovanje je rezultat otputanja relaksirajueg imbenika endotelnog porijekla(EDRF,
NO) u ilama, to se dogaa pomou neinerviranih muskarinskih receptora u endotelnim
stanicama. Snieni tlak aktivira baroreceptorski refleks, to rezultira snanim kompezatornim
simpatikim djelovanjem na srce. Male koliine direktno djelujuih muskarinskih
kolinomimetika uzrokuju tahikardiju, dok parasimpatikus(vagus) uzrokuje bradikardiju. Efekt
kolinomimetikih lijekova a ne parasimpatike stimulacije jest termoregulacijsko znojenje; to
je simpatiki kolinergini efekt.
Efekti djelovanja nikotinske ganglijske stimulacije ovise o automnoj inervaciji organa i tkiva.
Krvne ile su dominantno simpatiki inervirane, znai aktivacija nikotinskih receptora
rezultira vazokontrikcijom preko simpatikih postganglijskih vlakana. Crijeva su pod
dominantnom parasimpatikom kontrolom;nikotinski lijekovi poveavaju motilitet i sekreciju
zbog jaeg parasimpatikog postganglijskog djelovanja. Nikotinska neuromuskularna ploa
aktivirana direktno djelujuim lijekovima rezultira fascikulacijama i spazmom miia.
Produena aktivacija rezultira paralizom, to je rezultat izloenosti insekticidima sa
nikotinom i organofosfatima.
Klinika primjena
Nekoliko bolesti koristi od pojaane kolinergike aktivnosti, glaukom, Sjorgenov sindrom,
manjak parasimpatike aktivnosti u crijevima i mjehuru. Direktno djelujui nikotinski agonisti
se ne koriste u terapeutske svrhe osim za prestanak puenja i stvaranja paralize skeletnih
miia(sukcinilkolin). Indirektno djelujui lijekovi se koriste ako je potrebna poveana
nikotinska aktivnost u neuromuskularnom spoju. Nikotin se koristi kao insekticid. Vareniklin
je novi nikotinski agonist koji je parcijalni agonist i smanjuje elju za nikotinom u ovisnika.
Toksinost
Znakovi i simptomi predoziranja se procjenjuju iz farmakologije acetilkolina.
MUSKARINSKA TOKSINOST
Ovi efekti ukljuuju stimulaciju CNS-a(nije esto za estere kolina i pilokarpine), mioza,
spazam akomodacije, bronhokonstrikcija, prejaka aktivnost gastrointestinalnih i
genitourinarnih glatkih miia, poveano izluivanje ljezda(znojne lijezde, dini put,GI trakt,
suzne lijezde) i vazodilatacija. Nastaje prolazna bradikardija, praena refleksnom
tahikardijom ako je lijek primjenjen intravenski. Muskarin i slini alkaloidi se nalaze u nekim
gljivama, i krivci su kratkog otrovanja sa muninom, povraanjem i proljevom.
NIKOTINSKA TOKSINOST
Toksini efekti su ganglijska stimulacija i blokada, i depolarizacija neuromuskularne ploe to
vodi do fascikulacija i paralize. Toksinost CNS-a je stimulacija(konvulzije) praena
depresijom.
24
NEIZRAVNI AGONISTI
Stotine neizravnih kolinomimetika spadaju u 2 vrste: karbamati i organofosfati. Neostigmin

je prototip karbamata, dok paration(insekticid) je prototip organofosfata. Trea vrsta ima
samo jednog lana edrofonij, alkohol kratkog djelovanja.
Mehanizam djelovanja
I karbamati i organofosfati su inhibitori koji se veu za kolinesterazu te se hidroliziraju.
Oslobaa se alkoholni dio molekule. Kiseli dio(karbamatni ion i fosfatni ion) se oslobaaju
mnogo sporije, i ovo sporo odcjepljivanje sprjeava vezanje i hidrolizu endogenog
acetilkolina, i tako pojaava djelovanje acetilkolina.
KARBAMATI
Nakon hidrolize, karbamatni ion se oslobaa u periodu od 2 do 8 sati.
ORGANOFOSFATI
Organofosfati su dugo djelujui lijekovi, oni stvaraju jako stabilan fosfatni kompleks sa
enzimom. Nakon poetne hidrolize, ostatat fosfata se oslobaa u periodu od nekoliko dana
do nekoliko tjedana. Oporavak je i djelom zbog sinteze novih enzima.
Uinak
Inhibicijom kolinesteraze, ovi lijekovi uzrokuju poveanje koncetracije, poluivot i djelovanje
acetilkolina u sinapsama gdje se oslobaa fizioloki. Znai, neizravni lijekovi imaju
muskarinske i nikotinske efekte zavisno o organu na koji djeluju. Inhibitori kolinesteraze
nemaju bitno djelovanje u tkivima koja nisu inervirana, gdje se acetilkolin normalno ne
oslobaa(stanice endotela).
KLINIKA PRIMJENA
Karbamati, neostigmin, fizostigmin i piridostigmin se koriste puno vie nego organofosfati.
Lijeenje miastenie gravis je bitno. Rivastigmin(karbamat) se koristi u Alzheimerovoj. Njihovi
efekti su skromni i privremeni.
Edrofonij se koristi za brzi prekid nedepolazirajue neuromuskularne blokade, u dijagnozi
miastenije, u diferencijaciji mijastenine krize i kolinergine krize u pacijenata s boleu.
Poto kolinergina kriza moe rezultirati miinom slabou kao u miasteniji, razlika to dvoje
moe biti teka. Primjena kratko djelujueg kolinomimetika(edrofonij) moe poboljati snagu
miia u mijasteninoj krizi, a jo vie pogorati u kolinerginoj krizi.
TOKSINOST
Uz terapeutsku primjenu, neki neizravno djelujui lijekovi(posebno organofosfati) su bitni
zbog sluajne izloenosti toksinim koliinama u pesticidima. Najtoksiniji(paration) mogu
biti fatalni ako se odmah ne lijee. Nakon standardne zatite vitalnih znakova, protulijek je
antimuskarinski lijek atropin, ali on nema djelovanja na nikotinske znakove toksinosti. Ona
se lijei regeneracijom kolinesteraze. Odmah nakon vezanja za kolinesterazu, veina
organofostata se moe ukloniti pralidoksimom, i tako prekinuti i nikotinske i muskarinske
25
znakove toksinosti. Ako su fosfati vezani za enzim predugo, lijekovi za regeneriranje ne
djeluju.
Znakovi trovanja su isti kao i kod izravno djelujuih lijekova, sa ovim iznimkama:
vazodilatacija je kasnija i rijea, bradikardija je esta, CNS stimulacija esta sa
organofosfatima(konvulzije), usporenje disanja i srca. Proljev, mokrenje, mioza,
bronhokonstrikcija, bradikardija, eksitacija(skeletnih miia, CNS), lakrimacija, salivacija,
znojenje.
26
8.POGLAVLJE - BLOKATORI KOLINERGINIH RECEPTORA
Antagonisti kolinerginih receptora su grupirani po njihovom djelovanju(da li blokiraju
muskarinske ili nikotinske receptrore). Ovi lijekovi su farmakoloki antagonisti. Specijalna
grupa su regeneratori kolinesteraze, oni nisu blokatori receptora ve kemijski antagonisti
organofosfatnih inhibitora kolinesteraze.
BLOKATORI MUSKARINSKIH RECEPTORA

Muskarinski antagonisti se dijele po selektivnosti za specifine M receptora ili nedostatku
iste. Veina lijekova je nespecifina. Muskarinski blokatori se dijele i na bazi njihovih ciljnih
organa(CNS, oko, bronhi, GI trakt, genitourinarni trakt). Lijekovi koji se koriste za CNS i oko
moraju biti dovoljno liposolubilni da bi proli lipidne barijere. Odrednica liposolubilnosti je
prisutnost ili odsutnost kvarterne amino grupe na molekuli lijeka. Nabijene moleuke su vie
polarne i znai puno tee penetriraju lipidnu barijeru, kao krv-mozak barijera i ronica oka.
FARMAKOKINETIKA ATROPINA
Atropin je prototip neselektivnog blokatora muskarinskih receptora. Ovaj alkaloid je naen
u Atropa belladona i drugim biljkama. Jer je tercijarni amin, atropin je relativno liposolubilan
i prolazi kroz membranske barijere. Lako se distribuira kroz CNS i druge organe, djelomino
se metabolizira u jetri, a dio nepromjenjen urinom. Poluivot mu je 2 sata, a trajanje
djelovanja 4-8 sati, a u oku 72 sata i due.
FARMAKOKINETIKA DRUGIH BLOKATORA MUSKARINSKIH RECEPTORA

U oftamologiji, topikalno djelovanje(mogunost da ue u oko nakon konjuktivne primjene) i
trajanje djelovanja su vani u odreivanju koristi nekoliko antimuskarinskih lijekova. Slinu
sposobnost prolaska kroz lipidne barijere imaju lijekovi za Parkinskonovu. Dok, lijekovi protiv
mokrenja i protiv spazma u mjehuru,crijevima i bronhima se koriste zbog minimalnog
djelovanja u CNS-u; ovi lijekovi imaju kvarterne amino grupe da smanje prolazak kroz krv-
mozak barijeru.
Blokatori muskarinskih receptora djeluju kao kompetitivni antagonisti; njihovo blokiranje se
moe prekinuti poveanim koncetracijama muskarinskih agonista.
Periferno djelovanje blokatora muskarinskih receptora se mogu procjeniti iz blokade
kolinoreceptora. Efekti na CNS se teko procjenjuju, u terapeutskim koncetracijama su
sedacija, smanjenje bolesti kretanja, smanjenje nekih znakova parkinsonizma.
Kardiovaskularni efekti su poetno usporenje sranog ritma zbog centralnog ili
presinaptikog vagalnog djelovanja praeno tahikardijom i smanjenjem atriventrikularne
provodljivosti prije perifernog bloka vagusa.( Cardiovascular effects at therapeutic doses
include an initial slowing of heart rate caused by central or presynaptic vagal effects
followed by the tachycardia and decreased atrioventricular conduction time that would be
predicted from peripheral vagal blockade.)
M1 selektivni lijekovi su selektivni za gastrointestinalni trakt.
27
KLINIKA PRIMJENA
CNS
Skopolamin je standardna terapija za bolest kretanja; jedan je od najefektivnijih dostupnih.
Postoji i transdermalni flaster. Benztropin, biperiden, triheksifenidil su antimuskarinski
lijekovi koji se koriste u parkinsonovoj. Iako nisu djelotvori kao levodopa, ovi lijekovi postaju
korisni ako pacijenti ne odgovaraju na levodopu. Benztropin se ponekad koristi parenteralno
za akutnu distoniju(nevoljne miine kontrakcije) zbog antipsihotika.
OKO
Antimuskarinici se koriste za uzrokovanje midrijaze. Uzorkuju i cikloplegiju(inhibiciju
cilijarnog miia) i koe akomodaciju. Trajanje djelovanja; atropin-72h, homatropin-24h,
ciklopentolat-2-12h, tropikamid-0.5-4h. Svi ovi lijekovi se dobro apsorbiraju iz konjuktive u
oko.
BRONHI
Parenteralni atropin se ve dugo koristi za smanjivanje sekreta u dinim putevima tijekom
generalne anestezije. Ipratropij je kvarterni blokator muskarinskih receptora koji se
primjenjuje inhalacijom da bi izazvao bronhodilataciju u astmi i KOPB(kronina opstrukcijska
pluna bolest). Iako nije efektivan kao agonisti, ipratropij rijee uzrokuje tahikardiju i
sranu aritmiju u osjetljivih pacijenata. Ima malo uinaka blokatora muskarinskih receptora
izvan plua jer se loe apsorbira i brzo metabolizira. Tiotropij je novi lijek i ima dulje
djelovanje.
CRIJEVA
Blokatori muskarinskih receptora se koriste protiv greva i hipermotiliteta u prolaznim
proljevima, ali lijekovi poput difenoksilata i loperamida su uinkovitiji.
MOKRANI MJEHUR
Oksibutinin i tolterodin se koriste u slabijem cistitisu i za smanjenje spazma mjehura nakon
operacije. Tolterodin, darifenancin, solifenancin, fezoterodin i trospij se koriste za urinarnu
inkotinenciju.
TOKSINOST
Dry as a bone, red as a beet, mad as a hatter.(Suh kao barut, crven kao cikla, lud kao
klobuar)
Antimuskarinsko djelovanje moe dovesti do vanih i potencijalno opasnih uinaka. Blokada
termoregulatornog znojenja moe rezultirati hipertermijom(atropinska vruica). Ovo je
najopasniji uinak za djecu i dojenad. Otrovanje atropinom se naziva suh kao barut jer
znojenje, salivacija i lakrimacija su zaustavljeni. Umjerena tahikardija je esta, a jaka
tahikardija i aritmije u sluaju predoziranja. U starijih toksini simptomi ukljuuju
oko(glaukom zatvorenog kuta) i mjehur(urinarna retencija, pogotovo u mukaraca sa
hiperplazijom prostate). Zatvor i mutan vid su zajedniki simptomi za sve dobne skupine.
Toksinost u CNS-u ukljuuje sedaciju, amneziju, delirijum ili halucinacije i konvulzije. U ove
28
uinke su vjerovatno ukljueni centralni muskarinski receptori. Tricikliki antidepresivi sa
antimuskarinskim uincima mogu izazvati halucinacije ili delirij kod starijih.
Kod velikih doza, blokira se intraventrikularna provodljivost, ali ovo nije preko muskarinske
blokade i teko se lijei. Dilatacija kutanih krvih ila na rukama, glavi, vratu i trupu se dogaa
pri velikim dozama(atropinsko crvenilo), i nepoznat je mehanizam ovog uinka.
KONTRAINDIKACIJE
Ovi lijekovi se trebali paljivo primjenjivati kod dojenadi zbog opasnosti od hipertermije,
kod osoba sa glaukomom zatvorenog kuta i mukaraca sa hiperplazijom prostate.
REGENERATORI KOLINESTERAZE
Pralidoksim je prototip regeneratora kolinesteraze. Ovi lijekovi nisu antagonisti receptora

nego kemijski antagonisti. Ove molekule sadre oksimsku grupu, koja ima veliki afinitet za
atom fosfora u organofosfatnim insekticidima. Poto je afinitet oksimske grupe za fosfor vei
od afiniteta aktivnog mjesta enzima za fosfor, ovi lijekovi se veu za inhibitor i zamjene
enzim(ukoliko nije dolo do starenja enzima). Onda su ovi aktivni enzimi regenerirani.
Pralidoksim se koristi za pacijente izloene insekticidima(paration), ili bojnim otrovima.
29
9.POGLAVLJE SIMPATOMIMETICI
Simpatomimetici se sastoje od jako vane grupe lijekova koja se koristi za kardiovaskularne,
dine i druge bolesti. Podjeljeni su po njihovom djelovanju(po afinitetu za ili receptore) ili
nainu djelovanja(izravno ili neizravno).
KLASIFIKACIJA
Simpatomimetiki agonisti mogu izravno aktivirati adrenoreceptore ili neizravno poveati

koncetraciju katekolamina u sinapsi. Derivati amfetamina i tiramina uzrokuju otputanje
pohranjenih katekolamina, znai ovi simpatomimetici djeluju neizravno. Drugi nain
neizravnog djelovanja je kod kokaina i triciklikih antidepresiva; oni inhibiraju povrat
katekolamina pomou NET(transporter noradrenalina) i DAT(transporter dopamina) u
ivanim zavrecima i tako poveavaju sinaptiku aktivnost osloboenog transmitera.
Blokada metabolizma[blokada COMT(katekol-o-metiltransferaza) i MAO(monoamin
oksidaza) ima mali izravan uinak na autonomnu aktivnost, ali inhibicija MAO poveava
zalihe katekolamina i slinih molekula u adrenerginim sinaptikim vezikulama, te moe
pojaati djelovanje neizravno djelujuih simpatomimetika koji uzrokuju otputanje
pohranjenog transmitera.
Spektar djelovanja
Adrenoreceptori se dijele na i receptore, koji se jo dijele na podgrupe.*tablica9-3
Adrenalin je prototip agonista koji djeluju na sve podtipove receptora. Dok fenilefrin je
agonist, a izoproterenol je agonist. Dopaminski receptori su trea vrsta adrenoreceptora.
Ovi prije spomenuti lijekovi ne djeluju na ove receptore, no dopamin kao lijek u srednjim
dozama aktivira receptore, a velike doze i receptore.
KEMIJA I FARMAKOKINETIKA
Endogeni agonisti adrenoreceptora(adrenalin, noradrenalin i dopamin) su katekolamini koji

se brzo metaboliziraju sa COMT i MAO. Ako se koriste kao lijekovi ovi agonisti se primjenjuju
parenteralno(oralno se inaktiviraju). Kada se otpuste iz ivanih zavretaka, odmah se
vraaju sa NET ili DAT u zavretak i perisinaptike stanice(to se dogaa ako se primjene kao
lijek). Ovi agonisti imaju kratko djelovanje. Kada se daju parenteralno, ne ulaze u velikim
koliinama u CNS. Izoproterenol, sintetiki katekolamin je slian endogenim transmiterima
ali se ne vraa u ivane zavretke. Amfetamin koji je rezistentan na MAO, veina njih nisu
katekolamini koji su po grai rezistentni na COMT. Amfetamin je oralno aktivan, ulazi u CNS,
i njegov uinak traje due nego katekolamini. Tiramin se brzo metabolizira sa MAO.
1 RECEPTORI
Uinci 1 receptora djeluju preko Gq proteina. Kada se Gq aktivira, alfa podjedinica ovog
proteina aktivira enzim fosfolipazu C, to rezultira oslobaanjem IP3 i DAG iz lipida
membrane. Ca se oslobaa iz zaliha u stanicama glatkim miiima zbog IP3, a enzimi se
aktiviraju zbog DAG. Izravno djelovanje na kalcijske kanale moe igrati ulogu u poveanju
intracelularnog kalcija.
30
2 RECEPTORI
2 receptori djeluju preko inhibicije adenilat ciklaze preko Gi proteina.
RECEPTORI
1, 2, 3 receptori stimuliraju adenilat ciklazu preko GS proteina, to dovodi do poveanja
koncetracije cAMP u stanici.
DOPAMINSKI RECEPTORI
D1 receptori aktiviraju adenilat ciklazu preko Gs u neuronima i vaskularnim glatkim miiima.
D2 receptori djeluju preko Gi proteina i smanjuju sintezu cAMP u mozgu i perifernim ivcima.
CNS
Katekolamini ne ulaze lagano u CNS. Simpatomimetici koji ulaze u CNS(npr.amfetamini)
imaju spektar stimulirajueg djelovanja, lagano razbuivanje, smanjenje umora,
anoreksija(smanjuje tek), euforija i insomnija. Neki od ovih centralnih uinaka su rezultat
oslobaanja dopamina u nekim dopaminerginim putovima. Ponavljajua primjena
amfetamina rezultira brzom tolerancijom i ovisnou. Ovi uinci u CNS-u su refleksija
pojaavanja djelovanja dopamina u ventralnom tegmentalnom podruju i drugim jezgrama.
Velike doze amfetamina mogu dovesti do anksioznosti, agresivnosti, paranoje, i rijetko
napadaja. Predoziranje kokainom esto rezultira napadajom.
OKO
Dilatatator pupile(glatki mii) reagira na topikalni fenilefrin i sline agoniste sa
kontrakcijom i midrijazom. Utjecaj na akomodaciju je minimalan. Oticanje one vodice se
moe pojaati neselektivnim agonistima, sa posljedicom smanjenja intraokularnog tlaka.
Ovo se dogaa preko uveoskleralne drenae. 2 selektivni agonisti isto smanjuju
intraokularni tlak, preko smanjena sinteze one vodice.
BRONHI
Glatki mii bronha se oputa na djelovanje 2 agonista. Ovi lijekovi su najkorisniji protiv
bronhospazma.
GASTROINTESTINALNI TRAKT
U GI traktu postoje i i receptori, locirani na glatkim miiima i neuronima enterikog
ivanost sustava. Aktivacija i i receptora dovodi do oputanja glatkih miia. 2 selektivni
agonisti smanjuju sekreciju soli i vode u crijevima.
GENITOURINARNI TRAKT
U trokutu mjehura i sfinktera mjehura se nalaze receptori; oni sudjeluju u kontrakciji
sfinktera. U mukaraca 1 receptori su na glatkim miiima prostate i sudjeluju u kontrakciji.
Simpatomimetici nekad uzrokuju pojaanje tonusa sfinktera. 2 agonisti uzrokuju relaksiranje
miia maternice u ena pretkraj trudnoe, ali te iste doze uzrokuju znatnu tahikardiju.
31
VASKULARNI SUSTAV razliita tkiva imaju razliite uinke ovisno o dominantnim
receptorima.*tablica9-4
1 agonisti tipa fenilefrin uzrokuje konstrikciju krvnih ila koe i splanhinog bazena i
poveava periferni vaskularni otpor i venski tlak. Poto ovi lijekovi uzrokuju poveanje
krvnog tlaka, esto uzrokuju kompezatornu refleksnu bradikardiju.
2 agonisti kao klonidin uzrokuju vazokonstrikciju kada se primjene intravenski ili

topikalno(nosni sprej), ali ako se primjene oralno nakupljaju se u CNS-u i smanjuju simpatiki
izljev i krvni tlak.
agonisti 2 agonisti(albuterol) uzrokuje znatno smanjenje arterijskog tonusa u skeletnim

miiima i moe smanjiti periferni otpor i arterijski krvni tlak. 1 imaju mali uinak na ile.
Dopamin uzrokuje vazodilataciju su sphlaninom bazenu i bubrenim ilama aktivirajui D1

receptore. Ovaj uinak je koristan u lijeenju bubrenog zatajenja povezanog sa okom. U
veim dozama dopamin aktivira receptore u srcu i ostalim tkivima, a u jo veim dozama i
receptori se aktiviraju.
SRCE u srcu je dosta 1 i 2 receptora. 1 receptori dominiraju u jednom dijelu srca, dok oba
receptora uzrokuju poveanje sranog ritma, poveanje brzine atrioventrikularne
provodljivosti, i pojaanje srane snage kontrakcije.
Zajedniki kardiovaskularni uinak

Simpatomimetici koji djeluju na i 1 receptore(noradrenalin) mogu uzrokovati refleksno
poveanje vagalnog uinka jer poveavaju krvni tlak to budi baroreceptorski refleks. Ovaj
refleksni vagalni uinak moe dominirati nad beta uincima na srce, pa spora infuzija
noradrenalina zavrava poveanim krvnim tlakom i bradikardijom.*slika9-6 Ako je refleks
blokiran(ganglijskim blokatorima), noradrenalin e preko 1 receptora uzrokovati tahikardiju.
Selektivni agonist(fenilefrin) usporava srce preko baroreceptorskog refleksa, dok selektivni
agonist(izoproterenol) uvijek ubrzava puls. Dijastoliki krvni tlak je pod utjecajem
perifernog vaskularnog otpora i frekvencije srca. (frekvencija srca je vana jer dijastoliki
interval odreuje izljev krvi iz arterijskog odjeljka). Adrenoreceptori sa najveim uinkom na
vaskularni otpor su i 2 receptori. Tlak pulsa(razlika sistolikog i dijastolikog) je odreen
udarnim volumenom(funkcija snage srane kontrakcije), to je pod utjecajem 1 receptora.
Sistoliki tlak je zbroj dijastolikog i tlaka pulsa i zbog toga je pod utjecajem i i receptora.
METABOLIKI I HORMONALNI UTJECAJ

1 agonisti poveavaju sekreciju renina. 2 agonisti poveavaju sekreciju inzulina u guterai,
i poveavaju glikogenolizu u jetri, rezultat toga je hiperglikemija zbog poveane koncetracije
inzulina. Transport glukoze iz jetre je povezan sa hiperkalijemijom, a transport u periferne
organe(skleteni miii) je povezano sa kretanjem kalija u stanice, to kasnije rezultira
hipokalijemijom. Svi agonisti stimuliraju lipolizu preko 3 receptora.
32
KLINIKA PRIMJENA
ANAFILAKSA adrenalin je lijek izbora u neposrednom lijeenju anafilaktikog oka jer je

uinkovit fizioloki antagonist mnogih medijatora anafilakse. Adrenalin se nekad zamjeni sa
antihistaminicima ili kortikosterodima ali oni nisu ni blizu uinkoviti ni brzi kao adrenalin.
CNS amfetamini se nairoko zlouporabljuju zbog svojih uinaka na CNS. Opravdane

indikacije za primjenu su narkolepsija, poremeaj hiperaktivnosti i deficita panje(ADHD), i u
nekim sluajevima mravljenje. Anoreksini uinak moe biti koristan za poetno gubljenje
kilograma, ali jedino primjerena dijeta, vjeba i psiholoka potpora mogu dugorono pomoi
pacijentima. Ovi lijekovi se iskoritavaju za odgodu spavanja i za podizanje raspoloenja jer
izazivaju euforiju, i izazivaju ovisnost.
OKO agonisti, fenilefrin i tetrahidrozolin se esto koriste topikalno da bi izazvali

midrijazu, smanjili svrbe spojnice i kongestiju zbog iritacije ili alergije. Ovi lijekovi ne
uzrokuju cikloplegiju. Adrenalin i predlijek dipivefrin su se prije koristili topikalno za
glaukom. Novi 2 agonisti koji se koriste za glaukom su apraklonidin i brimonidin, oni
smanjuju proizvodnju one vodice.
BRONHI agonisti, posebno 2 selektivni agonisti su lijekovi izbora za lijeenje akutne

asmatine bronhokonstrikcije. Kratko djelujui 2 selektivni agonisti(albuterol,
metoproterenol, terbutalin) se ne preporuuju za profilaksu, ali su sigurni i efektivni za
bronhospazam. Dugo djelujui 2 selektivni agonisti, salmeterol i formoterol zajedno sa
kortikosteroidima se koriste za profilaksu.
KARDIOVASKULARNI UINCI
Stanja u kojima je poeljan poveani protok krvi u akutnom sranom zatajenju i nekim
tipovima oka, poveani srani izljev i protok krvi prema tkivima je potreban. 1 agonisti su
korisni u ovim situacijama jer poveavaju sranu kontraktilnost, za ovo se koriste dobutamin
i dopamin. Naalost, aritmogeni uinak ovih lijekova ograniuje dozu koja se moe koristiti.
Stanja u kojima je poeljno smanjenje krvnog protoka ili poveanje krvnog tlaka 1 agonisti
su korisni za izazivanje vazokonstrikcije. To ukljuuje lokalno hemostatiko djelovanje
adrenalina i smanjenje kongestije sa fenilefrinom, spinalni ok(noradrenalin i fenilefrin), u
kojima prolazno odravanje krvnog tlaka moe odrati perfuziju mozga, srca i bubrega. ok
uzrokovan sepsom ili infarktom se samo moe pogorati vazokonstrikcijom jer je djelovanje
simpatikusa dovoljno visoko. agonisti se esto mijeaju sa lokalnim anesteticima da bi
smanjili gubitak anestetika iz podruja primjene. Kronina ortostatina hipotenzija zbog
nedostatnog simpatikog tonusa se moe lijeiti efedrinom ili novim oralno aktivnim 1
agonistom, midodrinom.
33
GENITOURINARNI TRAKT 2 agonisti(ritodrin, terbutalin) nekad koriste za prekidanje
preuranjenog poroda, ali stimulacija srca moe biti pogubna za majku i dijete. Nesteroidni
protuupalni lijekovi, blokatori kalcijevih kanala i magnezij se koriste za ovu indikaciju.
Dugo djelujui oralni simpatomimetici kao efedrin se nekad koriste za urinarnu inkotinenciju
kod starijih i enureze(nekontrolirano mokrenje tijekom sna) kod djece. Ovo djelovanje je
preko receptora u trokutu mjehura, i glatkih miia prostate u mukaraca.
TOKSINOST
KATEKOLAMINI zbog ogranienog prolaska u mozak, ovi lijekovi imaju malu CNS toksinost
kada se primjene sistemski. U periferiji, tetni uinci su zbog pojaavanja uinaka koje inae
imaju: pretjerana vazokonstrikcija, aritmija, infarkt miokarda, modani udar, pulmonarni
edem ili krvarenje.
DRUGI SIMPATOMIMETICI amfetamini uzrokuju slabu do jaku CNS toksinost, zavisno o
dozi. U malim dozama su: nervoza, anoreksija, insomnija, a u veim anksioznost, agresivnost,
paranoidno ponaanje i konvulzije. Periferna toksinost se moe procjeniti ovisno na koje
receptore djeluju. Znai 1 agonisti uzrokuju hipertenziju, 1 agonisti uzrokuju sinusnu
tahikardiju i aritmije. 2 agonisti uzorkuju tremor skeletnih miia. Vano je naglasiti da
nijedan od ovih lijekova nije savreno selektivan, pri velikim dozama 1 selektivni lijekovi
imaju 2 uinak i obrnuto. Kokain je vaan zbog zlopotrebe; najvanija toksinost je srana
aritmija, infarkt i konvulzije. Smrt je esta u akutnom kokainskom predoziranju za razliku od
ostalih simpatomimetika.
34
10.POGLAVLJE - BLOKATORI ADRENERGINIH RECEPTORA
Lijekovi blokatori i adrenoreceptra su podjeljeni po njihovoj selektivnosti. Ovi lijekovi su
antagonisti i parcijalni agonisti.
BLOKATORI ADRENERGINIH RECEPTORA
Podjela blokatora je bazirana na selektivnom afinitetu prema 1 ili 2 receptorima ili

manjku iste. Ostale klasifikacije su po reverzibilnom ili ireverzibilnom vezanju i trajanju
uinka.
Ireverzibilno, dugog uinka fenoksibenzamin, jako malo je 1 selektivan.

Reverzibilno, kratkog uinka fentolamin, nimalo selektivan.
1 selektivan prazosin, vee se reverzibilno. Slini su doksazosin, terazosin.
2 selektivan johimbin, koristi se u istraivanjima.
Farmakokinetika
Lijekovi koji blokiraju receptore su oralno aktivni kao i parenteralno, iako se fentolamin
rijetko primjenjuje oralno. Fenoksibenzamin ima kratak poluivot eliminacije, ali dugo
vrijeme uinka oko 48 h jer se vee kovalentno za receptor. Fentolamin ima vrijeme
uinka 2-4 h kada se uzima oralno, i 20-40 min ako se primjeni parenteralno. Prazosin i drugi
1 selektivni blokatori djeluju 8-24 h.
Fenoksibenzamin se vee kovalentno za receptor, i tako proizvodi ireverzibilnu blokadu.
Drugi lijekovi su kompetitivni farmakoloki antagonisti znai njihov uinak se moe
prekinuti u prisustvu dovoljno agonista. Ova razlika je vana u lijeenju feokromocitoma jer
masivno otputanje katekolamina iz tumora moe prekinuti reverzibilnu blokadu.
NESELEKTIVNI BLOKATORI
Ovi lijekovi uzrokuju predvidljivu blokadu adrenerginih uinaka simpatikusa i egzogenih
simpatomimetika. Najvaniji uinak je neselektivna blokada receptora u
kardiovaskularnom sustavu; sniavanje vaskularnog tonusa sa smanjenjem arterijskog i
venskog tlaka. Nema bitnih direktnih uinaka na srce. Ipak neselektivni blokatori receptora
mogu uzrokovati baroreceptorski refleks i s time tahikardiju zbog smanjenog arterijskog
tlaka. Ova tahikardija moe biti jaa zbog utjecaja na 2 receptore na krajevima
adrenerginih neurona u srcu, koji inae smanjuju ukupnu kolinu otputanja noradrenalina.
Obrat uinka adrenalina je predvidljiv rezultat upotrebe agonista kod pacijenata koji primaju
blokatore.*slika10-3 Ovaj pojam se odnosi na preokret krvnog tlaka kod velikih doza
adrenalina, reakcije porasta tlaka(preko receptora) do smanjenja tlaka(preko 2
receptora). Ovaj efekt se ne dogaa sa fenilefrinom i noradrenalinom jer oni nemaju uinak
na 2 receptore. Obrat uinka adrenalina je ponekad vidi kao neoekivan uinak lijekova kod
kojih je blokada nuspojava(fenotiazin, antihistaminici).
35
SELEKTIVNI BLOKATORI
Poto prazosin i njegovi analozi blokiraju vaskularne 1 receptore puno uinkovitije nego 2
modulatorne receptore na zavrecima simpatikih sranih ivaca, ovi lijekovi uzrokuju puno
manju refleksnu tahikardiju nego neselektivni blokatori tijekom sniavanja krvnog tlaka.
Ovi lijekovi imaju vaan uinak na glatke miie prostate.
KLINIKA PRIMJENA
NESELEKTIVNI BLOKATORI
Ovi lijekovi imaju ogranienu kliniku primjenu. Najznaajnija primjena je preoperativnoj
kontroli feokromocitoma. Ovi pacijenti mogu imati jaku hipertenziju i smanjen volumen krvi,
to se mora ispraviti prije operacije. Fenoksibenzamin se inae koristi tijekom preoperativne
faze, fentolamin tijekom operacije. Fenoksibenzamin blokira i serotoninske receptore, to
opravdava njegovo koritenje tijekom lijeenja karcinoidnog tumora; i blokira H1
receptore(histamin) to je korisno u lijeenu mastocitoze(hiperplazija mastocita u raznim
tkivima).
Sluajna lokalna infiltracija jakih agonista poput noradrenalina moe uzrokovati ishemiju
tkiva i nekrozu ako se ubrzo ne poniti djelovanje, primjena fentolamina se koristi u takvim
sluajevima. Predoziranje amfetaminom, kokainom, fenilpropolaminom moe dovesti do
ozbiljne hipertenzije zbog indirektnog djelovanja na simpatikus. Ovakva hipertenzija dobro
reagira na blokatore. Nagli prestanak terapije klonidinom dovodi do hipertenzije, ovaj
fenomen se lijei fentolaminom.
Raynaudov sindrom(spazam arteriola u prstima) nekad reagira na blokatore, ali njihova
uinkovitost nije ba uspjena. Fentolamin i johimbin se primjenjuju direktno u penis za
izazivanje erekcije u mukaraca koji imaju erektilnu disfunkciju.
SELEKTIVNI BLOKATORI
Prazosin, doksazosin i terazosin se koriste u lijeenju hipertenzije. Ovaj 1 blokator,
tamsulosin se koristi u kontroli oteanog mokrenja i prevenciji urinarne retencije u
mukaraca sa beningnom hiperplazijom prostate.
TOKSINOST
Toksinost blokatora je produljenje njihovih blokatorskih uinaka. Najvanija manifestacija

je ortostatika hipotenzija i u sluaju neselektivnih lijekova refleksna tahikardija. Tahikardija
je rijea i puno blaa kod 1 selektivnih blokatora. Fentolamin ima vazodilatacijske uinke
koji nisu preko receptora. U pacijenata sa koronarnom bolesti, angina se moe uzrokovati
tahikardijom. Oralna primjena nekih lijekova uzrokuje muninu i povraanje. 1 selektivni
blokatori su povezani sa pretjeranom ortostatikom hipertenzijom pri prvoj primjeni. Zato je
prva doza mala i uzima se prije spavanja.
36
BLOKATORI ADRENERGINIH RECEPTORA
Svi bloktori koji se koriste kliniki su kompetitivni farmakoloki antagonisti.*tablica10-2

Prototip je propranolol. Lijekovi u ovoj grupi su podjeljeni po 1 selektivnosti, parcijalnoj
aktivnosti agonista, lokalnom anestetikom uinku i liposolubilnosti.
RECEPTORSKA SELEKTIVNOST
1 selektivnost(1 blokiranje > 2 blokiranje) je svojstvo acebutolola, atenolola, esmolola,
metoprolola i nekoliko drugih lijekova. Ovo svojstvo je prednost u lijeenju astmatiara.
Nadolol, propranolol i timolol su tipini neselektivni blokatori.
Labetalol i karvediol su blokatori i 1 receptora. Ovi lijekovi su optiki aktivni, pa razliiti
izomeri imaju svojstvo blokatora ili 1 receptora.
UINAK PARCIJALNOG AGONISTA

Uinak parcijalnog agonista(intrizina simpatomimetika aktivnost) je prednost u lijeenju
astmatiara jer ovi lijekovi(pindolol, acebutolol) bar teoretski e rijee prouzroiti
bronhospazam. Na drugu stranu, puni antagonisti kao propranolol e prije uzrokovati
brohospazam u pacijenata sa dinim bolestima.
LOKALNI ANESTETSKI UINAK

Lokalni anestetski uinak(uinak stabilizacije membrane) je nedostatak ako se blokatori
primjene topikalno u oko, jer smanjuju zatitni refleks i poveavaju rizik za ulcerativni
keratitis. Lokalni anestetski uinak nije prisutan kod timolola i drugih blokatora koji su
korisni u lijeenu glaukoma.
FARMAKOKINETIKA
Veina sistemskih lijekova je razvijena za kroninu oralnu primjenu, ali bioraspoloivost i
trajanje uinka se razlikuje od lijeka do lijeka. Esmolol je kratko djelujui ester blokator koji
se primjenjuje parenteralno. Nadolol je blokator najduljeg djelovanja. Acebutolol,
atenolol, nadolol su manje liposolubilni nego ostali blokatori i zato teko ulaze u CNS.
UINAK I KLINIKA PRIMJENA
Veina djelovanja blokatora na organske sustave se moe procjeniti iz blokade simpatikog

uinka preko blokatora. Klinika primjena blokade je jako iroka. Lijeenje glaukoma
otvorenog kuta ukljuuje nekoliko grupa autonomnih i drugih lijekova.*tablica10-3
Kardiovaskularni uinak blokatora je jako bitan pogotovo u hipertenziji, angini i
aritmijama. Lijeenje kroninog sranog zatajenja se lijei blokatorima, nekoliko klinikih
istraivanja je pokazalo da pravilna upotreba blokatora moe znaajno smanjiti morbiditet i
mortalitet. Labetalol, karvediol i metoprolol su posebno korisni za taj uinak.
Feokromocitom se nekad lijei kombiniranim i (labetalol) blokatorima, posebno ako
tumor proizvodi velike koliine adrenalina i noradrenalina.
37
TOKSINOST
Kardiovaskularne nuspojave su produetak uinka blokade ovih lijekova, to su bradikardija,
atrioventrikularni blok i srani zastoj. Pacijenti sa dinim bolestima mogu dobiti teke
astmatine napadaje. Eksperimentalno, blokatori smanjuju sekreciju inzulina. Nuspojave u
CNS-u su sedacija, umor i promjene sna. Atenolol, nadolol i drugi manje liposolubilni
blokatori nemaju uinka u CNS-u, jer slabije prolaze barijeru krv-mozak. Seksulna disfukcija je
prijavljena kod nekih pacijenata.
38
11.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE HIPERTENZIJE
Antihipertenzivi imaju razliite mehanizme djelovanja, diurezu, simpatoplegiju, vazodilataciju
i inhibiciju angiotenzina. Nedavno je u ovu grupu lijekova dodan i inhibitor renina.
Manje od 20% sluajeva hipertenzije je sekundarna hipertenzija koja se moe odrediti i
ispraviti. Ova vrsta hipertenzije je povezana sa feokromocitomom, koarktacijom aorte,
bubrenom vaskularnom boleu, tumorom kore nadbubrene lijezde i nekoliko drugih
rijetkih poremeaja. U veini sluajeva, hipertenzija je idiopatska, tj.primarna ili esencijalna
hipertenzija. Strategija lijeenja idiopatskog povienog krvnog tlaka se temelji na
odrednicama krvnog tlaka.*slika6-7 Ova strategija ukljuuje smanjenje krvnog volumena,
tonusa simpatikusa, tonusa glatkih miia ila, i djelovanja angiotenzina. Naalost,
baroreceptorski refleks i odgovor renina u primarnoj hipertenziji su resetirani (programirani)
da odravaju visok krvni tlak. Kao rezultat, oni reagiraju na smanjen krvni tlak sa
kompezatornim homeostatskim odgovorom, koji moe biti znaajan. Taj kompezatorni
odgovor se moe sprjeiti blokatorima(za tahikardiju) i diureticima ili inhibitorima
angiotenzina(za retenciju vode i soli).*slika11-4
DIURETICI
Diuretici su opisani u 15.poglavlju, ali se spominju ovdje jer su vani u lijeenju hipertenzije.
Ovi lijekovi smanjuju krvni tlak tako to smanjuju volumen krvi i vjerovatno direktnim
krvoilnim uinkom(koji jo nije objanjen). Najvaniji diuretici u lijeenju hipertenzije su
tiazidi(hidroklortiazid) i diuretici Henleove petlje(furosemid). Tiazidi su primjereni za blagu
hipertenziju, dok diuretici Henleove petlje se koriste za srednju, teku i malignu hipertenziju.
Kompezatorni mehanizam zbog smanjenja krvnog tlaka diureticima je minimalan. Pri
primjeni tiazida, maksimalni antihipertenzivni uinak se postie pri dozama manjima od onih
koje su potrebne za maksimalni diuretiki uinak.
SIMPATOLITICI(LIJEKOVI KOJI MIJENJAJU FUNKCIJU SIMPATIKOG IVANOG SUSTAVA)
Simpatolitici utjeu na simpatiku kontrolu kardiovaskularnog sustava. Rezultat je smanjenje

jednog ili vie od navedenih: tonus vena, puls, snaga kontrakcije srca, udarni volumen,
ukupni periferni otpor. Simpatolitici su podjeljeni po mjestu djelovanja.*slika11-2
Lijekovi koji uzrokuju senzitizaciju baroreceptora nekoliko prirodnih spojeva kao alkaloid
veratrum, poveava osjetljivost baroreceptorskih ivaca i smanjuje simpatiki uinak, dok
poveava vagalni tonus prema srcu. Ovi spojevi su toksini i nisu kliniki dostupni.
SIMPATOLITICI SA SREDINJIM DJELOVANJEM

2 selektivni agonisti(klonidin, metildopa) uzrokuju smanjenje simaptikog uinka tako to
aktiviraju 2 receptore u CNS-u. Ovi lijekovi ulaze u CNS ako se primjene oralno. Metildopa je
prolijek, on se pretvara u metilnoradrenalin u mozgu. Klonidin i metildopa sniavaju krvni
tlak, tako to smanjuju udarni volumen i krvnoilni otpor. Kompezatorni odgovor je retencija
soli. Iznenadni prestanak primjene klonidina uzrokuje teku hipertenziju. Ovo se moe
sprjeiti polaganim smanjivanjem doze klonidina ili primjenom blokatora(fentolamin).
39
Metildopa nekad uzrokuje hematoloku imunotoksinost, koja se moe detektirati
aglutinacijom crvenih krvnih stanica(pozitivan Coombsov test) i u nekih pacijenata
hemolitikom anemijom. Oba lijeka uzrokuju sedaciju metildopa vie pri terapeutskim
dozama.
Blokatori ganglija - Nikotinski blokatori ganglija su jako uinkoviti, ali zbog tekih nuspojava
se ne koriste.
BLOKATORI POSTGANGLIJSKIH SIMPATIKIH IVANIH ZAVRETAKA

Lijekovi koji smanjuju zalihu noradrenalina u adrenerginom ivanom zavretku(rezerpin) ili
koji smanjuju zalihe i blokiraju otputanje(gvanetidin) mogu sniziti krvni tlak. Najvei
kompezatorni odgovor je retencija soli i vode. U velikim dozama i rezerpin i gvanetidin su
jako efikasni ali imaju teke nuspojave. Rezerpin se ponekad koristi u malim dozama kao
dodatak drugim lijekovima. Gvanetidin se ne koristi u RH. Rezerpin ulazi u CNS, a gvanetidin
ne. Oba imaju dugotrajno djelovanje(dani-tjedni). Najtoksinija nuspojava rezerpina je teka
depresija. Nuspojave gvanetidina su ortostatska hipotenzija i seksualna disfunkcija.
Gvanetidin koristi NET(ponovni unos noradrenalina) za ulazak u stanicu i uinak. Znai
lijekovi koji blokiraju NET(kokain, tricikliki antidepresivi) ometaju uinak gvanetidina.
BLOKATORI ADRENORECEPTORA
1 selektivni blokatori(prazosin, doksazosin, terazosin) su umjereno uinkoviti kao
antihipertenzivi. Alfa blokatori smanjuju vaskularni otpor i venous return(ejekcijska
frakcija?). Neselektivni blokatori(fentolamin, fenoksibenzamin) se ne koriste kod kronine
hipertenzije zbog pretjeranog kompezatornog odgovora, posebno tahikardije. 1 selektivni
blokatori imaju manje nuspojave od neselektivnih blokatora i postganglijskih simpatolitika.
Uzrokuju ortostatsku hipotenziju, pogotovo tijekom prvih nekoliko doza. Oni relaksiraju
glatke miie u prostati, to je korisno kod benigne hiperplazije prostate.
blokatori se dosta koriste u lijeenju hipertenzije. Prototip je propranolol, a korisni su i

atenolol, metoprolol i karvedilol. Prvotno smanjuju udarni volumen, a nakon nekoliko dana
smanjuju vaskularni otpor. Ovaj drugi uinak je moda rezultat smanjivanja koncetracije
angiotenzina( blokatori smanjuju luenje renina iz bubrega). Nebivolol je noviji blokator
koji ima izravno vazodilatativno djelovanje. Terapija blokatorima je povezana sa umjereno
poveanom konc.glukoze, LDL i triglicerida, i smanjuje HDL, to moe imati potencijalne
nuspojave. 1 selektivni blokatori sa manje uinka u CNS-u imaju prednost pred
neselektivnim i vie liposolubilnim lijekovima.
40
VAZODILATATORI
Lijekovi koji dilatiraju krvne ile djelujui na glatke miie preko neautonomnih mehanizama
su korisni u ljeenju hipertenzije. Vazodilatatori djeluju preko 4 mehanizma: oslobaanje NO,
otvaranje kalijevih kanala(to dovodi do hiperpolarizacije), blokada kalcijevih kanala, i
aktivacija D1 dopaminskih receptora.*tablica11-3 Kompezatorni odgovor za neke
vazodilatatore(hidralazin, minoksidi) je retencija soli i tahikardija.
HIDRALAZIN I MINOKSIDIL
Ovi stariji vazodilatatori imaju vei uinak na arteriole nego vene. Oralno su aktivni i prigodni
za kroninu primjenu. Hidralazin djeluje preko oslobaanja NO iz endotelnih stanica. Ipak,
rijetko se koristi u visokim dozama jer je jako toksian, znai uinak je ogranien. Toksinost
ukljuuje kompezatorni odgovor(tahikardija, retencija soli i vode), simptome eritematoznog
lupusa, koji su reverzibilni pri prekidu primjene. Ipak, lupus uzrokovan hidralazinom je
rijedak pri dozama manjim od 200mg/dan.
Minoksidil je jako uinkovit, i sistemska primjena je rezervirana samo za teku hipertenziju.
Minoksidil je prolijek, njegov metabolit minoksidil sulfat otvara kalijeve kanale i uzrokuje
hiperpolarizaciju i oputanje glatkih miia ila. Toksinost minoksidila ukljuuje pretjeranu
hipotenziju, jaki kompezatorni odgovor(tahikardija, retencija soli i vode), hirzuitizam,
palpitacije, angiozne smetnje. Zbog hirzuitizma, minoksidil se koristi topikalno za lijeenje
androgene alopecije.
BLOKATORI KALCIJSKIH KANALA

Blokatori kalcijskih kanala(nifedipin, verapamil, diltiazem) su uinkoviti vazodilatatori;
oralno su aktivni, pa su prigodni za kroninu primjenu. Verapamil i diltiazem smanjuju
udarni volumen u veine pacijenata. Nifedipin je prototip dihidropiridina, dostupni su jo
amlodipin, felodipin, isradipin. Uzrokuju slab kompezatorni odgovor, pa se puno vie koriste
nego hidralazin i minoksidil. Mehanizam djelovanja i toksinost su objanjeni u 12.poglavlju.
NITROPRUSID, DIAZOKSID I FENOLDOPAM

Ovi parenteralni vazodilatatori se koriste u hipertenzivnim krizama. Nitroprusid je osjetljiv
na svjetlost, kratko djeluje(nekoliko minuta) i mora se primjenjivati kontinuirano.
Mehanizam djelovanja je preko oslobaanja NO(iz same molekule lijeka), koja stimulira
gvanilat-ciklazu i poveava koncetraciju cGMP u glatkom miiu. Toksinost nitroprusida
ukljuuje pretjeranu hipotenziju, tahikardiju, i ako infuzija traje nekoliko dana, akumulaciju
cijanida ili tiocijanata u krvi.
Diazoksid je derivat tiazida koji nema diuretiki uinak. Primjenjuje se intravenskom
injekcijom ili infuzijom i djeluje nekoliko sati. Diazoksid otvara kalijske kanale, i
hiperpolarizira i oputa glatke miie. Ovaj lijek takoer smanjuje oslobaanje inzulina i
moe se koristiti pri lijeenju hipoglikemije zbog inzulinoma. Toksinost ukljuuje
hipotenziju, hiperglikemiju i retenciju soli i vode.
Aktivacija D1 dopaminskih receptora fenoldopamom uzokuje brzu vazodilataciju arteriola.
41
Ovaj lijek se primjenjuje infuzijom. Ima kratko djelovanje(10 min) i koristi se za hipertenzivnu
krizu.
INHIBITORI RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERONSKOG SUSTAVA(RAAS)
Dvije glavne grupe antagonista angiotezina su ACE(angiotenzin konverzirajui enzim)

inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin II.
ACE inhibitori(kaptopril), inhibirajui angiotenzin konvertirajui enzim, kininazu II, peptidil

dipeptidazu, uzrokuju smanjenje koliine angiotenzina II i aldosterona, a poveavaju koliinu
endogenih vazodilatora (bradikinin).*slika11-5 ACE inhibitori imaju malu vjerovatnost
neeljenih uinaka pri normalnim dozama(osim u trudnoi) i izazivaju minimalan
kompezatorni odgovor. ACE inhibitori su korisni kod sranog zatajenja, dijabetesa i
hipertenzije. Toksinost ACE inhibitora ukljuuje kaalj(30% pacijenata), zatajenje bubrega
kod pacijenata sa postojeim krvoilnim bolestima bubrega(ali tite dijabetiki bubreg),
oteenje bubrega u fetusa. Ovi lijekovi su u potpunosti kontraindicirani u trudnoi.
Druga grupa antagonista angiotenzina, blokatori receptora koja kompetitivno inhibiraju

angiotenzin II na AT1 receptoru, predstavnik je oralno aktivni losartan. Losartan, valsartan,
irbesartan, kandesartan i drugi blokatori su uinkoviti u sniavanju krvnog tlaka kao i ACE
inhibitori, i njihova prednost je u rijetkom izazivanju kalja. Ipak, uzrokuju renalnu toksinost
u fetusa, pa su kao i ACE inhibitori kontraindicirani u trudnoi.
Novi lijek u antihipertenzivnoj grupi lijekova je aliskiren, inhibitor djelovanja renina na

angiotenzinogenu. Znai smanjuje stvaranje angiotenzina I i posljedino angiotenzina II.
Toksinost ukljuuju glavobolju i dijareju. Jo uvijek se istrauje.
Antagonisti angiotenzina i inhibitori renina smanjuju koncetraciju aldosterona(angiotenzin II

stimulira oslobaanje aldosterona) i uzrokuju zadravanje kalija. Akumulacija kalija se moe
primjetiti ako pacijent ima oteenje bubrega, konzumira hranu bogatu kalijem, pije lijekove
koji zadravaju kalij poput diuretika koji tede kalij. U ovim uvjetima, koncetracija kalija moe
postati toksina.
42
12.POGLAVLJE - VAZODILATATORI I LIJEENJE ANGINE PEKTORIS
Angina pektoris predstavlja bol, pritisak zbog srane ishemije. Bol je lokalizirana
substernalno i nekad se iri u vrat, rame, ruku ili epigastrij. ene rijee imaju substernalnu
bol. Lijekovi za lijeenje angine imaju dvije glavne strategija: smanjenje potrebe za kisikom i
poveanje dotoka kisika u miokard.
PATOFIZIOLOGIJA ANGINE
Aterosklerotina angina klasina angina. Povezana je sa ateromatoznim plakovima koji
djelomino zaepljuju jednu ili vie koronarnih arterija. Kada se povea rad srca(tijekom
vjebanja), opstrukcija protoka i nedovoljan dotok kisika rezultiraju akumulacijom kiselih
metabolita i ishemijskim promjenama koje uzrokuju bol. Odmor dovodi do prestanka boli za
15 min. U 90% sluajeva angine je rije o klasinoj angini.
Vazospastina angina varijantna, Prinzmetalova angina se dogaa u 10% sluajeva. Rije je
o reverzibilnim spazmima koronarki na mjestu aterosklerotinog plaka. Spazam se moe
dogoditi bilo kad, ak i tijekom sna. Vazospastina angina moe napredovati u nestabilnu
anginu.
Nestabilna angina trei tip angine, akutni koronarni sindrom karakterizirana je
poveanom frekvencijom i teinom napadaja koji su rezultat kombinacije aterosklerotinih
plakova, tromba na oteenom plaku i vazospazma. Nestabilna angina je povezana sa
infarktom miokarda i smatra se hitnim stanjem.
ODREDNICE POTREBE SRCA ZA KISIKOM

Lijeenje koronarne insuficijencije se bazira na fiziolokim faktorima koji kontroliraju potrebu
miokarda za kisikom. Najvanija odrednica je napetost srane stijenke(vea napetost vea
potreba za kisikom).
Predoptereenje i postoptereenje predoptereenje(volumno optereenje ventrikula) je
funkcija volumena krvi i venskog tonusa. Venski tonus kontrolira simpatikus.
Postoptereenje je odreeno arterijskim krvnim tlakom i tonusom velikih arterija, jedno je
od sistolikih determinanti potrebe za kisikom.
Frekvencija srca doprinosi ukupnoj napetosi stjenke jer ako je vea frekvencija, vlakna su
due u sistolikoj napetosti. Dalje, pri veim frekvencijama dijastola je skraena, a ona
odreuje trajanje koronarnog toka krvi(protok krvi u koronarnim arterijama tijekom sistole
je nizak ili nikakav).
Kontraktilnost srca snaga srane kontrakcije je jo jedan sistoliki faktor koji je kontroliran
simpatikusom. Produena sistola poveava potrebe za kisikom.
Terapeutska strategija
Nastanak anginalne boli je povezan sa nedovoljnim dotokom kisika naspram potrebama

miokarda. Ovo se moe ispraviti na dva naina: poveanjem dotoka kisika i smanjenjem
potrebe za kisikom. Tradicionalni lijekovi ukljuuju nitrate, blokatore kalcijskih kanala i
blokatore. Svi oni smanjuju potrebe za kisikom u aterosklerotinoj angini. Nitrati i blokatori
43
kalcijskih kanala mogu poveati dotok kisika smanjenjem spazma kod vazospastine angine.
Terapija nestabilne angine se razlikuje od drugih, hitna angioplastika i sprjeavanje stvaranja
ugruaka. Koriste se inhibitori IIb/IIIa glikoproteinskih receptora abciksimab, eptifibatid i
tirofiban(poglavlje 34). Nekada se koristi i intravenski nitroglicerin.
NITRATI
Nitroglicerin(aktivni sastojak u dinamitu) je najvaniji od nitrata, postoji u mnogim oblicima i

ima razliite duine djelovanja od 10-20min(sublingvalno) do 8-10sati(transdermalno). Zbog
lijeenja akutnih napadaja i prevencije vana nam je farmakokinetika oba oblika primjene.
Sa nitroglicerina(gliceriltrinitrat) se brzo uklanjaju nitratne skupine u jetri i glatkim miiima
prvo jako brzo nastaje dinitrat(gliceril dinitat), koji ima vazodilatativno djelovanje a onda
sporije mononitrat koji ima jo slabije djelovanje. Zbog velike enzimske aktivnosti u jetri,
bioraspoloivost je jako niska oko 10%. Uinkovitost oralno primjenjenog nitroglicerina je
vjerovatno rezultat visokih koncetracija gliceril dinitrata. Uinak sublingvalno primjenjenog
nitroglicerina je velika jer lijek izbjegava fenomen prvog prolaska.
Drugi nitrati su slini nitroglicerinu u farmakokinetici i farmakodinamici. Izosorbid dinitrat je
dostupan u sublingvalnom i oralnom obliku. Sa njega se brzo uklanjaju nitratne skupine u
jetri i glatkim miiima i nastaje izosorbid mononitrat, koji je isto uinkovit. On je takoer
dostupan za oralnu primjenu. Amilnitrit je hlapljiva tekuina i brzo djelujui vazodilatator i
koristio se za anginu inhalacijom, ali danas se rijetko primjenjuje.
Mehanizam djelovanja denitriranjem nitrata u glatkim miiima se oslobaa duikov

oksid(NO), koji stimulira gvanilat-ciklazu i uzrokuje poveanje koncetracije drugog glasnika
cGMP, zbog toga nastaje relaksacija glatkih miia zbog defosforilizacije lakih lanaca
miozina.*slika12-2(ima isto djelovanje kao natrijev nitroprusid)
Uinak na kardiovaskularni sustav Relaksacija glatkih miia sa nitratima dovodi do

venodilatacije, koja rezultira smanjenjem srca i sranog minutnog volumena preko smanjenja
predoptereenja. Relaksacija glatkih miia arterija poveava protok kroz djelomino
zatvorene epikardijalne koronarne ile. Smanjenje postoptereenja preko dilatacije arterija
pridonosi poveanju ejekcije i daljnjem smanjenju srca. Vene su najosjetiljivije, arterije
manje, arteriole najmanje osjetljive. Dilatacija vena dovodi do smanjenja dijatolikog srca i
tenzije vlakana. Dilatacija arterija dovodi do smanjena perifernog otpora i krvnog tlaka. Ove
promjene doprinose sveukupnom smanjenju napetosti stjenke, i potronje kisika. Znai, to je
primarni mehanizam smanjena potrebe za kisikom u aterosklerotinoj angini. Drugi
mehanizam poveava koronarni protok kroz kolateralne ile u ishemijskom podruju. U
vazospastinoj angini se smanjuje spazam i poveava protok krvi.
Nitrati nemaju direktni uinak na srani mii, ali znaajna tahikardija i poveana
kontraktilnost srca su rezultat smanjena krvnog tlaka. Ovi kompezatorni uinci su rezultat
baroreceptorskog refleksa.
44
Uinak na druge organe nitrati relaksiraju glatke miie u bronhima, GI traktu,
genitourinarnom traktu, ali ovi uinci su jako slabi da bi bili kliniki korisni. Intravenski
nitroglicerin(koristi se kod nestabilne angine) smanjuje agregaciju trombocita.
Klinika primjena standardni oblik lijeenja akutne anginalne boli je sublingvalna tableta ili
sprej koji ima vrijeme djelovanja 10-20 min. Izosorbid mononitrat je slian sa djelovanjem
30min. Oralno primjenjeni nitroglicerin djeluje 4-6 sati, zbog cirkulirajueg gliceril dinitrata.
Transdermalna primjena moe odravati koncetraciju 24 sata. Tolerancija nastaje nakon 8-10
sati, i smanjuje se uinkovitost. Savjetuje se skidanje flastera sa nitroglicerinom nakon 10-12
sati da bi vratila osjetljivost na lijek.
Toksinost toksini uinci su odgovor na vazodilataciju. Oni ukljuuju tahikardiju

(baroreceptorski refleks), ortostatiku hipotenziju (dilatacija vena), sijevajua glavobolja
zbog vazodilatacije meningealnih arterija.
Nitrati djeluju sa sildenafilom i slinim lijekovima protiv erektilne disfunkcije. Ovi lijekovi
inhibiraju fosfodiesterazu tipa 5(PDE-5) koja metabolizira cGMP u glatkim miiima.
Poveana koncetracija cGMP oputa erektilne glatke miie, to poveava protok krvi,
poboljava i produuje erekciju. Ovaj efekt se dogaa i u glatkim miiima krvnih ila. Kao
rezultat kombinacije nitrata(poveano stvaranje cGMP) i PDE5 inhibitora(smanjenje
metabolizma cGMP) uzrokuje sinergistiku relaksaciju vaskularnih glatkih miia sa
potencijalno opasnom hipotenzijom i nedovoljnom perfuzijom bitnih organa.
Nitriti uzrokuju u visokim koncetracijama methemoglobinemiju. Ovaj uinak ima prototrovno
djelovanje u trovanju cijanidom. Nitrati ne uzrokuju methemoglobinemiju. U prolosti, nitrati
su bili uzrok bolesti u radnika u kemijskoj industriji(proizvodnja eksploziva). Najea bolest
je bila ''bolest ponedjeljka'', to je naizmjenini razvoj tolerancije(tijekom tjedna) i nestanak
iste(tijekom vikenda) zbog vazodilatacijskog uinka i povezane tahikardije i glavobolje svakog
ponedjeljka.
Djelovanje nitrita kod trovanja cijanidom ion cijanida se brzo vee sa eljezom u citokrom
oksidazi, to dovodi do bloka oksidativnog metabolizma i stanine smrti. Sreom, eljezo u
methemoglobinu ima vei afinitet za cijanid nego eljezo iz citokrom oksidaze. Nitriti
konvertiraju fero u feri eljezo i stvara se methemoglobin. Danas se zamjenjuje sa
hidroksikobalaminom oblikom vitamina B12.
BLOKATORI KALCIJSKIH KANALA
Postoji nekoliko lijekova, to su nifedipin, diltiazem i verapamil. Svi su oralno aktivni i

poluivot im je 3-6 sati.
Mehanizam djelovanja blokatori kalcijskih kanala blokiraju voltane L tipa kanale, koji su
najvaniji u sranom i glatkim miiima. Smanjenjem ulaska kalcija tijekom akcijskih
potencijala, ovi lijekovi smanjuju koncetraciju kalcija i miinu kontraktilnost. Ovi blokatori
ne djeluju na neurotransmisiju ovisnu o kalciju ili oslobaanje hormona jer ovi koriste druge
tipove kalcijskih kanala.
45
Uinak i klinika primjena blokatori kalcijskih kanala relaksiraju krvne ile, i u manjoj mjeri
maternicu, bronhe i crijeva. Diltiazem i verapamil sniavaju frekvenciju i kontraktilnost srca.
Takoer se koriste za lijeenje aritmija atrioventrikularnog vora jer smanjuju brzinu
provoenja u AV voru. Nifedipin i drugi dihidropiridini uzrokuju veu vazodiltaciju, to
uzrokuje simpatiki refleks koji sprjeava bradikardiju i poveava frekvenciju. Svi blokatori
sniavaju krvni tlak.
Blokatori kalcijskih kanala su uinkoviti kao profilaksa u klasinoj i vazospastinoj angini,
nifedipin se koristi i u akutnim napadajima angine. U tekoj aterosklerotinoj angini, ovi
lijekovi su posebno korisni ako se kombiniraju sa nitratima.*tablica12-7 Ovi lijekovi se koriste
za anginu, hipertenziju, supraventrikularnu tahikardiju, migrene, preuranjeni porod, modani
udar i Reynaudov sindrom.
Toksinost blokatori kalcijskih kanal mogu uzrokovati konstipaciju, pretibijalni edem,

muninu, crvenilo lica, omaglica. Ozbiljniji neeljeni uinci su zatajenje srca, AV blok,
depresija sinusnog vora, koji su ei sa verapamilom.
BETA BLOKATORI
Ovi lijekovi su opisani u 10.poglavlju. Smanjuju srani rad(i potrebu za kisikom) svi blokatori
su uinkoviti u profilaksi anginalnih napadaja.
Uinci ovih lijekova imaju antianginalno djelovanje, smanjenje srane frekvencije, srane
snage, krvnog tlaka, te tetne uinke(porast volumena na kraju dijastole i porast ejekcijskog
vremena).
Ovi lijekovi se koriste samo za profilaksu, nemaju uinak u akutnim napadajima. Uinkoviti su
u prevenciju angine uzrokovane vjebanjem, ali nemaju uinak na vazospastinu anginu.
Kombinacija blokatora i nitrata je korisna jer neeljeni uinci nitrata(tahikardija i poveana
kontraktilnost) se sprjeuju sa blokatorima.
46
13.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE ZATAJENJA SRCA
Srano zatajenje nastaje kada srani minutni volumen postane nedovoljan za opskrbu tijela
kisikom. Oteenje srane kontrakcije se pogorava zbog raznih kompezatornih procesa.
Lijekovi koji se koriste za lijeenje sranog zatajenja su podjeljeni u tri grupe po cilju i
djelovanju.
PATOFIZIOLOGIJA
Zatajenje srca je ozbiljna bolest sa visokim mortalitetom. Temeljni fizioloki defekt je

smanjenje sranog minutnog volumena, te simptomi dispneje i umora. Uzroci zatajenja srca
nisu u potpunosti poznati. U nekim sluajevima, je gubitak funkcije miokarda kao u infarktu
miokarda. esto je povezano sa kroninom hipertenzijom, bolestima zalistaka, bolestima
koronarnih arterija i mnogih kardiomiopatija. U jednoj treini zatajenja, primarni nedostatak
je smanjenje snage kontrakcije srca i ejekcijske frakcije(sistoliko zatajenje). U drugoj treini
je rije o zadebljanju ili drugim promjenama ventrikula koji sprjeavaju odgovarajue
punjenje tijekom dijastole; ejekcijska frakcija moe biti normalna iako udarni volumen je
smanjen(dijastoliko zatajenje). U ostalim sluajevima je rije o kombinaciji sistolikog i
dijastolikog zatajenja. Razvoj sranog zatajenja je karakterizirano polaganim pogoranjem
srane funkcije, isprekidano akutnom sranom dekompezacijom povezanom sa plunim i/ili
perifernim edemima.
Smanjenje udarnog volumena je najbolje prikazano Frank-Starlingovom krivuljom.*slika13-4
Promjene u krivulji ventrikularne funkcije reflektiraju neke kompezatorne odgovore tijela, te
takoer objanjavaju odgovor na lijekove. Kada se smanji udarni volumen, produe se vlakna
na kraju dijastole. Uinak u toki B je manje uinkovit zbog poveanja potrebe za kisikom
miokarda to je povezano sa rastezanjem vlakana.
Homeostatiki odgovor tijela na smanjeni srani minutni volumen je jako vaan i posredovan
je simpatikim sustavom i renin-angiotenzin-aldosteron sustavom.*slika13-2 Glavni odgovori
su: tahikardija rana manifestacija simpatikog tonusa, poveani periferni otpor simpatiki
tonus, retencija soli i vode u bubrezima RAAS i simpatikus. Poveani volumen krvi uzrokuje
edem i plunu kongestiju i potpomae produenju vlakana na kraju dijastole. Kardiomegalija
je sporiji kompezatorni odgovor, posredovan simpatikusom i angiotenzinom II. Iako ovi svi
kompezatorni odgovori mogu privremeno poboljati sranu funkciju, oni takoer poveavaju
napor na srce to dugorono pogorava zatajenje. Apoptoza je kasni odgovor, i rezultira
smanjenjem miocita koji se zamjenjuju sa vezivnim tkivom, ovo je posredovano
katekolaminima, angiotenzinom II i aldosteronom.
STRATEGIJA TERAPIJE
Farmakoloka terapija za srano zatajenje ukljuuje uklanjanje zadrane soli i vode pomou
diuretika; smanjenje postoptereenja i zadrane soli i vode pomou ACE inhibitora;
smanjenje pretjerane simpatike stimulacije pomou blokatora; smanjenje
predoptereenja ili postoptereenja sa vazodilatatorima; i u sistolikom zatajenju, izravno
pojaanje srane kontraktilnosti sa pozitivnim ionotropnim lijekovima poput digitalisa.
47
Dokazano je da antagonisti angiotenzina, neki -blokatori, antagonisti
aldosterona(spironolakton, eplerenon) takoer imaju dugorono koristan uinak.
Trenutani kliniki dokazi govore da bi se akutno zatajenje srca trebalo lijeiti sa diureticima
petlje; a ako je jako teko sa brzodjelujuim ionotropnim lijekovima poput agonista ili
inhibitora fosfodiesteraze i vazodilatatorima. Kronino zatajenje se lijei sa
diureticima(diuretici petlje i spironolakton) i ACE inhibitorom, i ako se dobro tolerira
blokatorom. Digitalis je koristan ako je istaknuta disfunkcija sistole. Nesiritid, rekombinantni
oblik modanog natriuretskog peptida, ima vazodilatacijski i diuretski uinak i koristi se za
akutno zatajenje.
KARDIOAKTIVNI GLIKOZIDI
Digitalis glikozidi vie nisu lijekovi prvog izbora za lijeenje sranog zatajenja.
Prototip i farmakokinetika svi kardioaktivni glikozidi sadre steroidnu jezgru sa laktonskim

prstenom i ostacima eera. Zovu se digitalis jer ih nekoliko dolazi iz vunastog
naprska(digitalis). Digoksin je prototip grupe. Digoksin ima oralnu bioraspoloivost 60-75%, i
poluivot 36-40 sati. Eliminacija je preko izluivanja bubrezima(60%) i metabolizma
jetrom(40%).
Mehanizam djelovanja primarni biokemijski mehanizam djelovanja je preko inhibicije

Na+/K+ ATPaze.*slika13-1 Inhibicija rezultira malim poveanjem unutarstanine koncetracije
natrija, koji uzrokuje relativno smanjenje izbacivanja kalcija iz stanice preko natrijsko-
kalcijskog izmjenjivaa(NCX). Poveana koncetracija kalcija se sprema u sarkoplazmatski
retikulum i kada se oslobaa uzrokuje poveanje kontraktilnosti srca. Posljedice inhibicije
Na+/K+ ATPaze se vide i na mehanikoj i elektrinoj funkciji srca. Digitalis modificira
autonomni ivani sustav i tako utjee na elektrinu funkciju.
Mehaniki uinak pojaanje kontraktilnosti rezultira poveanjem ventrikularne ejekcije,

smanjenjem volumena na kraju dijastole i sistole, poveanjem minutnog volumena, i
poveanjem perfuzije bubrega. Ovi blagotvorni uinci smanjuju kompezatorne simpatike i
bubrene odgovore. Smanjenje tonusa simpatikusa je posebno blagotvorno: smanjenje
frekvencije srca, predopterenja i postoptereenja omoguuju da srce funkcionira efikasnije.
Elektrini uinak to su rani parasimpatomimetiki uinak i kasniji aritmogeni

uinak.*tablica13-2
Rani odgovor poveanje PR intervala, zbog smanjenja brzine atrioventrikularne(AV)
provodljivosti i sputanje T-vala su esti uinci na EKG. Uinak na atrij i AV vor su
parasimpatiki(preko vagusa) i mogu biti pacijalno blokirani atropinom. Produenje
refraktornog odgovora u AV voru je posebno vano kada je prisutna atrijska fibrilacija poto
refraktornost AV vora odreuje ventrikularnu brzinu ovih aritmija. Digitalis usporava
ventrikularnu frekvenciju. Smanjenje QT, inverzija T, i depresija ST se dogaa kasnije.
48
Toksini odgovor - poveanje simpatike aktivnosti, zbog unutarstaninog preoptereenja
kalcijem, je najvaniji oblik toksinosti zbog digitalisa. Unutarstanino preoptereenje
kalcijem rezultira kasnim naknadnim depolarizacijama, koje mogu izazvati ekstrasistole,
tahikardiju ili fibrilaciju u bilo kojem dijelu srca. U ventrikulima, ekstrasistole se prepoznaju
kao preuranjeni ventrikularni otkucaji(PVO). Kada se izmjenjuju sa normalnim otkucajima u
omjeru 1:1, taj ritam se zove bigeminija.*slika13-6
KLINIKA PRIMJENA
Kongestivno zatajenje srca digitalis je tradicionalni pozitivni ionotropni lijek koje koristi za
lijeenje kroninog zatajenja srca. Ipak, klinika istraivanja pokazuju da smanjuje simptome,
ali ne produuje ivot. Drugi lijekovi(diuretici, ACE inhibitori, vazodilatatori) su jednako
uinkoviti, manje uinkoviti i neki produuju ivot. Poto je poluivot jako dug, ovi lijekovi se
znaajno akumuliraju u tijelu, pa doziranje mora biti paljivo odreeno i monitorirano.
Atrijska fibrilacija u fibrilaciji je poeljno smanjiti brzinu provoenja i produiti refraktorni
period u AV voru, tako da je ventrikularna frekvencija bude dovoljno niska za uinkovito
punjenje i izbacivanje. I to digitalis uspjeva preko parasimpatomimetikog uinka ali pri
velikim dozama. Alternativni lijekovi za kontrolu frekvencije su blokatori i blokatori
kalcijevih kanala, ali oni imaju negativni ionotropni uinak.
Interakcije kinidin uzrokuje smanjenje klirensa digoksina i moe poveati koncetraciju

digoksina ako se doza ne prilagodi. Toksinost digitalisa, pogotovo aritmogenost je poveana
zbog hipokalijemije, hipomagnezijemije i hiperkalcijemije. Diuretici petlje i tiazidi, koji su
uvijek ukljueni u lijeenje zatajanja srca, mogu znaajno sniziti koncetraciju kalija i tako
izazvati toksinost digitalisa. Povraanje zbog digitalisa moe smanjiti koncetraciju magnezija
i izazvati toksinost. Ove interakcije iona su vane u lijeenju toksinosti.
Toksinost znakovi toksinosti digitalisa su aritmije, munina, povraanje, i proljev. Rijetko,

konfuzija, halucinacije i poremeaji vida se mogu dogoditi. Kronino otrovanje je produenje
terapeutskog uinka lijeka i uzrokovano je pretjeranom akumulacijom kalcija u miocitima.
Ovo predoziranje kalcijem uzrokuje abnormalan uinak simpatikusa i aritmije.
Teko, akutno otrovanje rezultira depresijom srca koja vodi do sranog aresta.
Lijeenje toksinosti:
Ispravak manjka kalija i magnezija umjerena toksinost se kontrolira izbjegavajui jednu do
dvije doze digitalisa i primjenom oralnog ili parenteralnog suplementa kalija. Teko akutno
otrovanje uzrokuje znaajnu hiperkalijemiju i ne bi se trebalo lijeiti suplementima kalija.
Antiaritmici su korisni ako je pojaana aktivnost simpatikusa znaajna i ako ne odgovara na
snienje kalija. Koriste se lijekovi koji minimalno utjeu na kontraktilnost(lidokain, fenitoin),
ali koristi se i propranolol. Teko akutno predoziranje digitalisom uzrokuje znaajnu
inhibiciju svi sranih pacemakera. Antiaritmici su opasni kod takvih pacijenata.
Protutijela protiv digoksina su iznimno uinkovita kod trovanja sa svim kardioaktivnim
glikozidima.
49
OSTALI LIJEKOVI ZA LIJEENJE KONGESTIVNOG ZATAJENJA SRCA
DIURETICI su prva linija terapije za sistoliko i dijastoliko zatajenje srca. Furosemid je

veoma uinkovit lijek za neposredno smanjenje kogestije plua i tekih edema povezanih sa
akutnim zatajenjem srca i za umjereno i teko kronino zatajenje. Tiazidi poput
hidroklorotiazida se nekad dovoljni za blago kronino zatajenje. Spironolakton i
eplerenon(antagonisti aldosterona) imaju povoljne dugorone uinke i mogu smanjiti
smrtnost kod kroninog zatajenja.
ANTAGONISTI ANGIOTENZINA ovi lijekovi smanjuju morbiditet i mortalitet kod kroninog

zatajenja srca. Oni se sada smatraju, zajedno sa diureticima, prva linija terapije za kronino
zatajenje. Blokatori receptora angiotenzina(ARB, losartan) imaju iste dobre uinke kao ACE
inhibitori(kapropril).
AGONISTI 1-ADRENORECEPTORA dobutamin(1 selektivan) i dopamin su korisni u

akutnom sistolikom zatajenju. Ipak, oni nisu prigodni za kronino zatajenje zbog tolerancije,
nedostatka oralne uinkovitosti, i znaajnog aritmogenog uinka.
ANTAGONISTI -RECEPTORA - karvedilol, bisoprolol, metoprolol smanjuju progresiju

kroninog zatajenja srca. blokatori nisu korisni za akutno zatajenje i mogu biti tetni ako je
prisutna disfunkcija sistole.
INHIBITORI FOSFODIESTERAZE(BIPIRIDINI) inamrinon i milrinon su glavni predstavnici ove

grupe lijekova koji se rijetko primjenjuju. Ovi lijekovi poveavaju koncetraciju cAMP
inhibicijom fosfodiesteraze i uzrokuju poveanje unutarstaninog kalcija slino kao i agonisti
receptora. Takoer uzrokuju vazodilataciju, to je najvaniji razlog njihovog blagotvornog
uinka, pri dovoljno visokim dozama pojaavaju osjetljivost kontraktilnih proteina na kalcij.
Ne smiju se koristiti za kronino zatajenje jer poveavaju morbidited i mortalitet.
VAZODILATATORI terapija vazodilatatorima nitroprusidom i nitroglicerinom se esto

koristi za akutno kongestivno zatajenje. Primjena vazodilatatora se bazira na smanjenju
veliine srca i pojaanju efikasnosti preko smanjenja volumnog predoptereenja i tlanog
postoptereenja. Terapija vazodilatatorima moe biti dramatino uinkovita, pogotovo u
sluajevima gdje postoptereenje uzrokuje zatajenje srca. Natriuretiki peptid nesiritid
uglavnom djeluje preko vazodilatacije, iako ima i diuretiki uinak. Nesiritid je znaajno
toksian za bubrege. Kronino zatajenje nekad dobro odgovara na oralne vazodilatatore
poput hidralazina i izosorbid dinitrata.
50
14.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE SRANIH ARITMIJA
Srane aritmije se esto pojavljuju kod pacijenata sa postojeim bolestima srca. Najei su
uzrok smrti kod pacijenata sa infarktom miokarda ili terminalnim zatajenjem srca.
Najozbiljnija su manifestacija toksinosti digitalisa i esto su povezane sa anestezijom,
hipertireozom, poremeajima elektrolita. Lijekovi koji se koriste protiv aritmija spadaju u pet
grupa, ali veina ima malu terapeutsku indikaciju, i kada je mogue koristi se terapija bez
lijekova.
PATOFIZIOLOGIJA
Normalna elektrina srana funkcija(normalni sinus ritam) zavisi o stvaranju impulsa u SA

voru i provodljivosti preko miia atrija, AV vora, purkinjeovih vlakana do miia
ventrikula.*slika14-1 Normalno stvaranje ritma i provodljivost zahtjevaju akcijske
potencijale(zavise o kalijevim, kalcijskim, natrijskim kanalima) koji nastaju pod primjerenom
autonomnom kontrolom. Aritmije su definirane iskljuivanjem, tj.svaki ritam koji nije
normalan sinusni ritam.
Aritmogeni mehanizmi abnormalni predvodnici ritma i abnormalna provodljivost podraaja

su dva mehanizma stvaranja aritmija. Nekoliko kliniki vanih aritmija su fibrilacija atrija(FA),
supraventrikularna tahikardija(SVT), ventrikularna tahikardija(VT), undulacija atrija(UA),
ventrikularna tahikardija po tipu torsade te pontes(VT-TdP).*slika14-7 VT-TdP je
ventrikularna aritmija koja je jako bitna jer je esto inducirana antiaritmicima i drugim
lijekovima, mijenja oblik akcijskog potencijala i produuje QT interval.
Normalna elektrina aktivnost u sranoj stanici stanini akcijski potencijali prikazani na slici
14-1 su rezultat toka iona kroz voltane kanale i transportere. U veem dijelu srca, struja
natrija dominira depolarizacijskom fazom akcijskog potencijala i najvanija je determinanta
brzine provodljivosti. Nakon kratke aktivacije, struja natrija ulazi u dui period inaktivacije. U
AV voru, koji ovisi o struji kalcija, struja kalcija odrava depolarizaciju i brzinu provodljivosti
kroz AV vor. Kroz plato akcijskog potencijala dominira struja kalcija i repolarizirajua struja
kalija. Na kraju platoa, struja kalija uzrokuje brzu repolarizaciju.
Refraktorni period veine miocita(ovisnih o natriju) je funkcija trajanja inaktiviranog stanja
natrijevih kanala. Oporavak iz inaktivacije zavisi o potencijalu membrane, koji varira sa
vremenom repolarizacije i izvanstaninoj koncetraciji kalija, i djelovanju lijekova koji se veu
za natrijeve kanale. Funkcija transportera(natrijeva pumpa, Na/Ca izmjenjiva) doprinosi
malo obliku akcijskog potencijala(ali su jako bitni za odravanje gradijenta iona). Antiaritmici
djeluju na jednu ili vie od tri vane struje ili na -adrenoreceptore koji moduliraju ove struje.
Slino, u AV voru, koji je ovisan o struji kalcija, trajanje refraktornosti ovisi o oporavku
inaktiviranih kalcijevih kanala.
Klasifikacija lijekova antiaritmici su klasificirani na bazi toga na koji kanal ili receptor
djeluju. Podjeljeni su u etiri grupe plus grupa raznih lijekova:
51
1.blokatori natrijevih kanala
2.blokatori -adrenoreceptora
3.blokatori kalijevih kanala
4.blokatori kalcijevih kanala
*razno grupa:adenozin, kalij, magnezij
GRUPA 1 - BLOKATORI NATRIJSKIH KANALA
Lijekovi u grupi 1 su podjeljeni na bazi uinka na duinu akcijskog potencijala. Grupa 1A

lijekova(prokainamid) produuje akcijski potencijal. Grupa 1B lijekova(lidokain) skrauje
akcijski potencijal u nekim djelovima sranog tkiva. Grupa 1C lijekova(flekainid) nema uinak
na trajanje akcijskog potencijala.
Svi lijekovi u grupi 1 usporavaju ili blokiraju provodnost u isheminim i depolariziranim

stanicama i usporavaju ili ponitavaju abnormalne predvodnike ritma ako ti procesi ovise o
kanalima natrija. Najselektivniji lijekovi(grupa 1B) imaju znatan uinak na natrijeve kanale u
isheminom tkivu, ali zanemariv uinak na normalne stanice. Kontrasno, manje selektivni
lijekovi(grupa 1A i 1C) uzrokuju smanjenje struje natrija i u normalnim stanicama.
Korisni blokatori natrijskih kanala se veu za receptor bolje kada je otvoren ili inaktiviran
nego kada je repolariziran. Ionski kanali u aritminom tkivu su due otvoreni ili inaktivirani
nego u normalnim tkivima. Znai, ovi antiaritmici uinkovitije blokiraju kanale u
abnormalnim tkivima. Kao rezultat, ovi lijekovi su ovisni o uporabi ili ovisni o stanju (znai
selektivno blokiraju tkivo koje se esto depolarizira, tijekom tahikardije, ili tkivo koje je
relativno depolarizirano tijekom odmora, hipoksija).*tablice14-2i14-3
LIJEKOVI 1A Prokainamid je prototip ove grupe. Ostali lijekovi su kinidin i dizopiramid.

Amiodaron, lan grupe 3, takoer ima uinak grupe 1A. Ovi lijekovi imaju uinak na atrijske i
ventrikularne aritmije. Blokiraju struju natrija(INa) i tako usporuju provoenje u atriju,
purkinjeovim vlaknima i ventrikulu. Pri visokim dozama usporuju provoenje u AV voru.
Usporenje provoenja u ventrikulu rezultira duim QRS. Dodatno lijekovi 1A grupe blokiraju
struju kalija(IK) i usporavaju repolarizaciju. Znai, produuju akcijski potencijal i refrakterni
period, uz usporavanje provoenja i ektopinih predvodnika ritma. Amiodaron ima slian
uinak na struju natrija i ima najdui uinak produenja akcijskog potencijala(blokada struje
kalija).
LIJEKOVI 1B Lidokain je prototip ove grupe i koristi se intravenski ili intramuskularno.

Meksiletin je oralno aktivni lijek. Lidokain ima selektivni uinak na ishemino tkivo ili
depolarizirano purkinjeovo i ventrikularno tkivo, i ima jako malo uinak na tkivo atrija; u
nekim tkivima skrauje akcijski potencijal, ali poto usporava vraanje natrijevih kanala iz
inaktivnog oblika, ne skrauje refrakterni period. Ovi lijekovi imaju mali uinak na normalne
stanice, pa ima jako mali uinak na EKG. Fenitoin, antiepileptik, se moe koristiti za lijeenje
aritmija zbog digitalisa.
52
LIJEKOVI 1C Flekainid je prototip ove grupe lijekova. Ovi lijekovi nemaju uinak na duinu
akcijskog potencijala u ventrikulu ili na QT interval. Snano usporuju struju natrija, mogu
usporiti provoenje u atriju i stanicama ventrikula. Produuju QRS. Propafenol, ima i slabu
blokirajuu aktivnost, moricizin.
Klinika primjena i toksinost
LIJEKOVI 1A Prokaindamid se koristi za sve vrste aritmija:aritmije atrija i ventrikula najbolje

odgovaraju. Kinidin i dizopiramid imaju slian uinak ali se rjee koriste. Prokainamid se
koristi za aritmije tijekom akutne faze infarkta miokarda.
Prokainamid moe uzrokovati hipotenziju(pogotovo kada se koristi parenteralno) i
reverzibilne simptome sline lupusu. Kinidin uzrokuje cinhonizam(glavobolja, vrtoglavica,
zujanje u uima); depresiju srca, smetnje GI trakta; autoimune reakcije. Kinidin smanjuje
klirens digoksina i moe poveati koncetracije lijeka znaajno. Dizopiramid ima znaajan
uinak antimuskarinika i moe potaknuti srano zatajenje. Svi lijekovi ove grupe izazivaju
nove aritmije. Torsade de pointes je povezana sa kinidinom i ostalim lijekovima koji
produuju akcijski potencijal.
Hiperkalijemija obino pojaava toksinost lijekova grupe 1A. Lijeenje predoziranja je sa
natrijevim laktatom(ponitava aritmije) i simpatomimeticima(ponitavanje hipotenzije) ako
je indicirano.
LIJEKOVI 1B Lidokain je koristan za akutne ishemine ventrikularne aritmije, npr.nakon

infarkta miokarda. Djeluje na aritmije u atriju jedino ako su uzrokovane digitalisom.
Meksiletin ima slian uinak i primjenjuje se oralno. Lidokain se primjenjuje intravenski, jer
ima jako veliki uinak prvog prolaska i metaboliti su potencijalni kardiotoksini.
Lidokain i meksiletin nekad uzrokuju tipine toksinosti lokalnog anestetika(stimulacija CNS-
a, konvulzije); kardiovaskularnu depresiju; alergije(osip, anafilaksa). Ovi lijekovi takoer
stvaraju aritmije, ali su puno rjee nego od grupe 1A. Hiperkalijemija pojaava
kardiotoksinost.
LIJEKOVI 1C flekainid je uinkovit za aritmije atrija i ventrikula, ali je odobren samo za

supraventrikularne aritmije. Flekainid i srodni spojevi imaju najvei rizik izazivanja
aritmija(proaritmici). Ovi lijekovi se koriste za perzistentne aritmije koje ne odgovaraju na
druge lijekove. Takoer imaju toksine uinke kao lokalni anestetici. Hiperkalijemija pojaava
kardiotoksinost.
53
GRUPA 2 BLOKATORI -ADRENERGINIH RECEPTORA
Propranolol i esmolol su prototipi ove grupe. Njihov mehanizam u aritmijama je primarno

blokada receptora i sniavanje cAMP, to rezultira smanjenjem struje natrija i kalcija i
supresijom abnormalnih predvodnika ritma. AV vor je posebno osjetljiv na blokatore. U
nekim uvjetima, ovi lijekovi imaju direktni uinak lokalne anestezije(blokada natrijskih
kanala) na srce, ali ovo je rijetko pri klinikim koncetracijama. Sotalol i amiodaron(grupa 3)
imaju uinak blokade.
Klinika primjena i toksinost esmolol, kratkodjelujui blokator za intravensku primjenu,

koristi se za akutne aritmije. Propranolol, metoprolol i timolol se koriste kao profilaksa kod
pacijenata koji su imali infarkt miokarda. Ovi lijekovi osiguravaju uinak zatite dvije godine i
due nakon infarkta.
Toksinosti blokatora su iste kod pacijenata sa aritmijama i pacijentima sa ostalim
bolestima. Pacijenti sa aritmijama ee razvijaju smanjenje minutnog volumena zbog
blokade. Pametno koritenje ovih lijekova smanjuje progresiju kroninog zatajenja srca i
smanjuje incidenciju fatalnih aritmija u ovom stanju.
GRUPA 3 BLOKATORI KALIJEVIH KANALA
Dofetilid i ibutilid su tipini predstavnici grupe 3. Sotalol je kiralna smjesa. Jedan izomer je
uinkoviti blokator, a oba izomera imaju antiaritmiki uinak. Amiodaron blokira kalijeve
kanale i produuje trajanje akcijskog potencijala i blokira natrijeve kanale. Dronedaron, lijek
slian amiodaronu ali je manje uinkovit i manje toksian.
Mehanizam i uinak znak grupe 3 je produenje akcijskog potencijala. Uzrok tome je

blokada kalijevih kanala koji su odgovorni za repolarizaciju. Produenje akcijskog potencijala
rezultira produenjem efektivnog refraktornog razdoblja i smanjuje mogunost odgovora
srca na tahikardiju. Sotalol, ibutilid, dofetilid i amiodaron izazivaju ovaj uinak u skoro svim
stanicama srca, njihovo djelovanje na EKG-u se vidi kao produenje QT intervala.
Klinika primjena i toksinost sotalol je dostupan i za oralnu primjenu. Moe izazvati

torsade de pointes aritmiju kao i znakove pretjerane blokade poput sinusne bradikarijde i
astme. Ibutilid i dofetilid se koriste za undulaciju atrija i fibrilaciju atrija. Najvanija toksinost
je indukcija torsade de pointes.
Amiodaron je koristan kod veine aritmija i smatra se najuinkovitijim od svi antiaritmika.

Blokira natrijeve, kalcijeve, kalijeve kanale i adrenoreceptore. Zbog toksinosti, odobren je
za aritmije koje ne reagiraju na druge lijekove, no ipak se koristi zbog svoje uinkovitosti.
Amiodaron uzrokuje depozite u ronici i koi, disfunkciju titnjae, parestezije, tremor,
fibrozu plua. Rijetko uzrokuje nove aritmije. Dronedaron, analog amiodarona, odobren je za
lijeenje fibrilacije atrija i unulaciju atrija.
54
GRUPA 4 BLOKATORI KALCIJSKIH KANALA
Verapamil je prototip. Diltiazem je takoer uinkovit antiaritmik. Nifedipin i ostali

dihidropiridini nisu korisni kao antiaritmici, zato jer snizuju krvni tlak toliko da izazivaju
kompezatorni simpatiki uinak na srce, to potie aritmije.
Mehanizam i uinak verapamil i diltiazem su uinkoviti za aritmije koje prolaze kroz tkivo
ovisno o kalciju(AV vor). Ovi lijekovi uzrokuju ovisnu o uporabi i stanju selektivnu depresiju
struje kalcija u tkivima koja koriste L-tip kalcijevih kanala. Smanjuju brzinu provoenja kroz
AV i produuju efektivno refraktorno razdoblje.
Klinika primjena i toksinost uinkoviti su u konverziji tahikardije AV vora u normalni

sinus ritam. Uglavnom se koriste za prevenciju takvih aritmija. Ovi lijekovi su oralno aktivni;
dostupni su i za parenteralnu primjenu. Neeljeni uinci su zbog pretjeranih farmakolokih
uinaka, zbog kontraktilnosti srca, provoenja u AV voru, i mogu znaajno sniziti tlak. Ovi
lijekovi se trebaju izbjegavati kod tahikardije ventrikula. Amiodaron ima umjereni uinak
blokade kalcijskih kanala.
RAZNI ANTIARITMICI
ADENOZIN je normalno prisutan u tijelu, ali kada se primjenjuje u velikim dozama

intravenski, lijek znaajno usporava ili potpuno blokira provoenje u AV voru, vjerovatno
preko hiperpolarizacije tkiva(preko struje kalija) i smanjenjem struje kalcija. Adenozin je
iznimno uinkovit u prekidu paroksizmalne supraventrikularne tahikardije, i zbog jako male
toksinosti lijek je izbora za ove aritmije. Djeluje jako kratko. Toksinost je crvenilo,
hipotenzija, ali zbog kratkog djelovanja ne ograniava njegovu primjenu. Mogu se pojaviti
prolazna bol u prsima i dispneja.
KALIJ usporava ektopine predvodnike ritma, i onih to su rezultat toksinosti digitalisa.

Hipokalijemija je povezana sa poveanom incidencijom aritmija, pogotovo kod osoba koje
primaju digitalis. Obrnuto, prevelika koncetracija kalija smanjuje provoenje i moe
uzrokovati reentry aritmije. Znai, za vrijeme lijeenja aritmija, kalij se mora odravati na
normalnoj razini.
MAGNEZIJ ima slian uinak kao kalij na aritmije uzrokovane digitalisom. Uinkovit je i za
torsade de pointes aritmije.
55
15.POGLAVLJE DIURETICI
Svaki segment nefrona proksimalni zavijeni tubul, debeli uzlazni krak(henleova petlja),
distalni zavijeni tubul i sabirni tubul imaju razliite mehanizme reapsorpcije natrija i ostalih
iona. Podgrupe diuretika koji izluuju natrij se baziraju na ovim mjestima i procesima u
nefronu. Drugi lijekovi mijenjaju izluivanje vode. Uinak diuretika je predvidljiv iz funkcije
segmenta nefrona na koji djeluju.
TRANSPORTNI MEHANIZMI BUBREGA I GRUPE DIURETIKA
Bubreg filtrira anorganske i organske tvari u glomerulima i reapsorbira veinu ovih tvari prije
izluivanja urina. Najvaniji transportni mehanizmi reapsorpcije iona i vode u razliitim
segmentima tubula su pokazani na slici 15-1. Poto se mehanizmi razlikuju u sva etiri glavna
segmenta, diuretici koji djeluju na te segmente imaju razliite mehanizme djelovanja. Veina
diuretika djeluje sa luminalne strane membrane i moraju biti prisutni u urinu. Filtriraju se u
glomerusu, i neki se izluuju preko nosaa slabih kiselina u proksimalnom tubulu. Iznimka su
antagonisti aldosterona(spironolakton i eplerenon) koji ulaze u stanice tubula preko
bazolateralne strane i veu se za receptor aldosterona u citoplazmi.
PROKSIMALNI ZAVIJENI TUBUL
U ovom segmentu se dogaa izoosmotika reapsorpcija aminokiselina, glukoze, raznih

kationa. Vano je mjesto reapsorpcije natrijevog klorida i natrijevog bikarbonata. Ovaj tubul
je odgovoran za 60-70% reapsorpcije natrija. Nijedan trenutno dostupan lijek ne djeluje na
reapsorpciju NaCl. Mehanizam reapsorpcije bikarbonata je prikazan na slici 15-2. Sam
bikarbonat se slabo reapsorbira kroz luminalnu membranu, ali konverzija u ugljikov dioksid
preko ugljine kiseline omoguuje brzu reapsorpciju ugljikovog dioksida. U tubularnim
stanicama opet nastaje bikarbonat i transportira se u intersticij. Natrij se odvojeno
reapsorbira u zamjeni za vodikove ione i transportira se u intersticij sa Na+/K+ ATPazom.
Karboanhidraza, enzim koji je neophodan za reapsorpciju bikarbonata je cilj diuretika
inhibitora karboanhidraze. Aktivna sekrecija i reapsorpcija slabih baza se isto dogaa u
cijelom proksimalnom tubulu, a veina transporta slabih kiselina u proksimalnom ravnom
tubulu. Transport mokrane kiseline je posebno vaan, te cilj lijekova protiv gihta.
INHIBITORI KARBOANHIDRAZE
Acetazolamid je prototip ove grupe lijekova. Ovi diuretici su derivati sulfonamida.

Mehanizam djelovanja je inhibicija karboanhidraze. Karboanhidraza se nalazi i u drugim
tkivima i igra vanu ulogu u sekreciji likvora i one vodice. Acetazolamid blokira
karboanhidrazu u svim tkivima.
Uinak najvaniji uinak u bubrezima je diureza bikarbonata; smanjenje koliine
bikarbonata u tijelu, i rezultat je metabolika acidoza. Kako do sabirnog tubula dolazi vea
koliina natrija, dio natrija se reapsorbira a kalij se izluuje, to rezultira troenjem
kalija.*tablica15-2 Kao rezultat manjka bikarbonata, izluivanje natrijeva bikarbonata
usporava, ak i uz nastavak primjene diuretika, tako da je diureza ograniena na 2-3 dana.
56
Izluivanje bikarbonata u onu vodicu preko cilijarnog epitela oka i u likvor preko koroidnog
pleksusa je smanjeno. U oku, moe se postii korisno snienje intraokularnog tlaka. U CNS-u,
acidoza likvora rezultira hiperventilacijom, to moe smanjiti simptome planinarske bolesti.
Uinak na likvor i onu vodicu ne ograniava sam sebe kao u burezima.
Klinika primjena - je za lijeenje tekog akutnog glaukoma. Acetazolamid se primjenjuje
oralno ili parenteralno, a dostupni su dorzolamid i brizolamid za topikalnu kroninu
primjenu. Takoer se koriste za prevenciju akutne planinarske bolesti. Koriste se zbog svog
diuretikog uinka samo ako je edem popraen znaajnom metabolikom alkalozom.
Toksinost pospanost i parestezije su esti neeljeni uinci nakon oralne primjene. Rijetko
se pojavljuje prijenosna alergijska reakcija izmeu ovih i ostalih derivata sulfonamida.
Alkalizaciju urina moe uzrokovati stvaranje kalcijevih soli i bubrenih kamenaca. Prisutno je
znatno troenje kalija. Pacijenti sa bolestima jetre esto izluuju velike koliine amonijaka u
obliku amonijevog iona. Ako dobiju acetolazamid, alkalizacija urina sprjeuje konverziju
amonijaka u amonijev ion. Kao rezultat moe nastati hepatina encefalopatija zbog
poveane reapsorpcije amonijaka i hiperamonemije.
DEBELI UZLAZNI KRAK HENLEOVE PETLJE
Ovaj segment reapsorbira natrij, kalij i klor. Vano je mjesto reapsorpcije magnezija i
kalcija.*slika15-3 Reapsorpcija natrija, kalija i klorida ide preko Na+/K+/2Cl- transportera, koji
je cilj diuretika Henleove petlje. Ovaj kotransporter omoguuje dio koncetracijskog
gradijenta, i odgovoran je za reapsorpciju 20-30% natrija. Poto se kalij transportira u stanicu
preko luminalne i bazalne strane, on bjei u lumen preko kalij selektivnog kanala. Difuzija
kalija kroz ove kanale nije u pratnji aniona, stvara se pozitivni naboj u lumenu, koji
omoguuje apsorpciju kalcija i magnezija.
DIURETICI HENLEOVE PETLJE
Furosemid je prototip ove grupe. Furosemid, bumetanid i torsemid su derivati sulfonamida.

Etakrinska kiselina je derivat fenoksioctene kiseline, ali djeluje na isti nain kao ostali.
Diuretici petlje inhibiraju kotransport natrija, kalija i klorida. Ovi diuretici kratko djeluju
(diureza se dogaa 4 sata nakon primjene).
Uinak Henleova petlja je odgovorna za znaajan postotak reapsorpcije natrijeva klorida;
znai puna doza diuretika petlje stvara ogromnu diurezu natrijeva klorida ako je
glomerularna filtracija normalna i volumen krvi moe biti znatno smanjen. Ako je perfuzija
tkiva normalna, tekuina edema se brzo izluuje. Sposobnost razrjeivanja je smanjena, jer
je henleova petlja mjesto gdje se veina urina razrjeuje. Inhibicija Na+/K+/2Cl- transportera
takoer izaziva gubitak pozitivnog naboja u lumenu, to smanjuje reapsorpciju dvovaletnih
kationa(Mg2+,Ca2+), i tako poveavaju izluivanje ovih iona. Etakrinska kiselina minimalno
djeluje kao urikozurik ako je volumen krvi odran. Poto do sabirnih tubula dolazi velika
koliina natrija, dolazi i do velikog izluivanja kalija i protona; to moe rezultirati
hipokalijeminom metabolikom alkalozom. Diuretici petlje djeluju i kao vazodilatatori u
pluima.
57
Prostaglandini su vani u odravanju glomerularne fultracije. Kada je sinteza prostaglandina
inhibirana, sa NSAID, uinkovitost diuretika petlje opada.
Klinika primjena najvanija primjena diuretika petlje je lijeenje edematoznih
stanja(zatajenje srca, ascites). Posebno su korisni za akutni pulmonarni edem, u kojem
vazodilatacija plua igra posebnu ulogu. Nekad se koriste za hipertenziju ako hipertenzija ne
odgovara na tiazide, ali zbog svog kratkog djelovanja nisu ba korisni. Rjea ali vana
primjena je za lijeenje teke hiperkalcijemije(zbog maligniteta). Ovo stanje se lijei sa
velikim dozama furosemida sa infuzijom i elektrolitima. Diureza bez infuzije rezultira
hemokoncetracijom; znai u tom sluaju koncetracija kalcija bi se poveala.
Toksinost obino izazivaju hipokalijeminu metaboliku alkalozu. Poto velike koliine
natrija dolaze do sabirnih tubula, troenje kalija je ogromno. Jako su uinkoviti i mogu
uzrokovati hipovolemiju i kardiovaskularne komplikacije. Ototoksinost je bitna, dovode do
reverzibilnog gubitka sluha. Sulfonamidi rijetko uzrokuju alergijske reakcije.
DISTALNI ZAVIJENI TUBUL
Ovaj segment aktivno pumpa natrij i klorid iz lumena u stanice preko Na+/Cl-
transportera.*slika15-4 Ovaj kotransporter je cilj tiazidskih diuretika. Distalni zavijeni tubul je
odgovoran za 5-8% reapsorpcije natrija. Kalcij se reasporbira iz ovog segmenta pod
kontrolom paratiroidnog hormona. Vraanje reapsorbiranog kalicija u krv ide preko Na+/Ca2+
izmjenjivaa.(13.poglavlje)
TIAZIDSKI DIURETICI
Hidroklortiazid je prototip ove grupe lijekova, i on i ostali lanovi su derivati sulfonamida.

Tiazidi su oralno aktivni i djeluju 6-12 sati, puno due nego diuretici petlje. Najvaniji uinak
tiazida je inhibicija Na+/Cl- transportera u distalnom zavijenom tubulu.
Uinak pri punoj dozi, tiazidi proizvode umjerenu ali kontinuiranu diurezu natrija i klorida.
Moe se pojaviti hipokalemijska metabolika alkaloza. Smanjenje transporta natrija u
tubularne stanice, smanjuje unutarstanini natrij i potie Na+/Ca2+ izmjenjiva na
bazolateralnoj membrani. Kao rezultat, poveava se reapsorpcija kalcija, to je uinak obrnut
diureticima petlje. Tiazidi smanjuju izluivanje vode, to moe uzrokovati hipovolemijsku
hiponatrijemiju. Takoer sniuju krvni tlak, maksimalni uinak sniavanja tlaka se dogaa pri
dozama manjim nego za maksimalni uinak diureze. Inhibicija sinteze prostaglandina u
bubrezima smanjuje uinkovitost tiazida. Kada se koriste sa diureticima petlje, sinergistiki
uinak izaziva znatnu diurezu(metolazon).
Klinika primjena najvanija indikacija je hipertenzija, u kojem je njihovo dugo djelovanje i
umjeren uinak posebno korisno. Kronina terapija edema kod umjerenog zatajenja srca je
druga indikacija, iako se preferiraju diuretici petlje. Nekada se koristi za nefrolitijazu i
nefrogeni dijabetes insipidus.
Toksinost rijetko se pojavljuje masivna diureza sa hiponatrijemijom. Kronina terapija je
povezana sa troenjem kalija zbog istog mehanizma kao i ostali diuretici. Kod dijabetiara se
moe pojaviti hiperglikemija. Kod nekih osoba se poveava koncetracija mokrane
58
kiseline(hiperuricemija) i lipida(hiperlipidemija-LDL). Tiazidi su sulfonamidi pa postoji
mogunost alergijske reakcije.
SABIRNI TUBUL
Zadnji segment nefrona je zadnje mjesto reapsorpcije natrija i kontrolirano je

aldosteronom*slika15-5, steroidinim hormonom koji se lui u kori nadbubrene lijezde.
Ovaj segment je odgovoran za reapsorpciju 2-5% natrija, vie ako je aldosteron povien.
Reapsorpcija natrija se dogaa preko kanala(ne transportera) i povezana je sa jednakim
gubitkom kalija i vodikovih iona. Znai sabirni tubul je glavno mjesto acidifikacije urina i
zadnje mjesto izluivanja kalija. Receptor aldosterona i kanal natrija su ciljevi diuretika koji
tede kalij. Reapsorpcija vode se dogaa pod kontrolom ADH(vazopresin).
DIURETICI KOJI TEDE KALIJ
Spironolakton i eplerenon su sintetski steroidi i djeluju kao farmakoloki antagonisti

aldosterona u sabirnom tubulu. Blokiranjem receptora aldosterona, ovi lijekovi smanjuju
ekspresiju gena koji kontroliraju sintezu epitelnih natrijevih kanala(ENaC) i Na+/K+ ATPaze.
Amilorid i triamteren djeluju preko izravne blokade epitelnih natrijevih kanala u sabirnim
tubulima.(Ovi lijekovi ne blokiraju voltane natrijeve kanale). Spironolakton i eplerenon
polako poinju djelovati i polako prestaju djelovati(24-72 sata). Amilorid i triamteren djeluju
12-24 sata.
Uinak svi lijekovi ove grupe poveavaju klirens natrija i smanjuju sekreciju kalija i
vodikovih iona. Mogu uzrokovati hiperkalijemijsku metaboliku acidozu.
Klinika primjena troenje kalija zbog kronine terapije tiazidima ili diureticima petlje,
dobro odgovara na lijeenje ovim lijekovima. Najea upotreba je u lijekovima koji imaju
tiazide i diuretike koji tede kalij u jednoj tableti.
Aldosteronizam je vana indikacija za spironolakton, takoer se pojavljuje u zatajenju srca,
pa spironolakton i eplerenon imaju povoljan uinak na ovo stanje.
Toksinost najvanija toksinost je hiperkalijemija. Ovi lijekovi se nikad ne smiju primjeniti
sa suplementima kalija. Ostali antagonisti aldosterona(ACE inhibitori, ARB), trebaju se
paljivo primjenjivati. Spironolakton moe uzrokovati endokrine abnormalnosti,
ginekomastiju i antiandrogeni uinak. Eplerenon ima manji endokrini uinak.
OSMOTSKI DIURETICI
Manitol, prototip osmotskih diuretika se primjenjuje intravenski. Manitol se slobodno filtrira

u glomerulu ali se slabo reapsorbira iz tubula, pa ostaje u lumenu i ''uva'' vodu zbog
osmotskog uinka. Glavno mjesto ovog uinka je proksimalni zavijeni tubul, gdje se veina
izoosomotske reapsorpcije dogaa. Reapsorpcija vode je smanjena i u silaznom kraku
Henleove petlje i sabirnom tubulu.
Uinak povean je volumen urina. Veina filtriranih tvari se izluuju, osim ako se aktivno
reapsorbiraju. Izluivanje natrija je poveano jer je poveana brzina toka urina, pa natrijevi
transporteri ne stignu djelovati na sav natrij. Manitol smanjuje volumen mozga i
59
intrakranijalni tlak, jer osmotski izvlai vodu iz stanica, slian uinak se dogaa u oku.
Klinika primjena osmotski diuretici se koriste za odravanje visokog toka urina(kada je
protok krvi u bubrezima smanjen u stanjima poveanog optereenja otopljenim tvarima zbog
hemolize ili rabdomiolize). Manitol se koristi za sniavanje intraokularnog tlaka u akutnom
glaukomu i intrakranijalnog tlaka u neurolokim stanjima.
Toksinost izvlaenje vode iz stanica moe uzrokovati hiponatrijemiju i pulmonarni edem.
Kako se voda izluuje, nastaje hipernatrijemija. esti su glavobolja, munina i povraanje.
AGONISTI I ANTAGONISTI ANTIDIURETSKOG HORMONA(ADH)
Vazopresin i dezmopresin su prototipi ADH agonista, peptidi i primjenjuju se parenteralno.

Konivaptan i tolvaptan su ADH antagonisti. Litij ima uinak antagonista ADH ali se ne koristi
u ovu svrhu.
ADH pojaava reapsorpciju vode iz sabirnog tubula aktivacijom V2 receptora, koji stimuliraju
adenilat ciklazu preko GS. Poveana koncetracija cAMP uzrokuje umetanje novih akvaporin
AQP2 vodenih kanala na luminalnu membranu.*slika15-6 Konivaptan je ADH inhibitor na V1 i
V2 receptorima.
Uinak i klinika primjena

AGONISTI ADH i dezmopresin smanjuju volumen urina, korisni su za lijeenje hipofiznog
diabetesa insipidusa. Za nefrogeni oblik diabetesa se koristi restrikcija soli i vode, tiazidi i
diuretici petlje. Ova terapija smanjuje volumen krvi, to je jaki stimulus reapsorpcije u
proksimalnom tubulu. Tako proksimalni tubul djelomino nadomjeta manjak koncetriranja
u sabirnom tubulu u nefrogenom diabetesu.
ANTAGONISTI ADH antagonisti se protive djelovanju ADH i ostalih peptida koji djeluju na V2
receptor. Takve peptide lue odreeni tumori i uzrokuju znaajnu retenciju vode i opasnu
hiponatrijemiju. Ovaj sindrom neodgovarajueg izluivanja ADH(SIADH) se lijei
konivaptanom i demeklociklinom. Litij radi isto ali uz jaku toksinost.
Toksinost uz prisustvo ADH ili dezmopresina, veliko zadravanje vode moe izazvati
hiponatrijemiju. Velike doze ovih peptida kod nekih osoba uzrokuju hipertenziju. Konivaptan
moe uzrokovati demijelinizaciju ako se hiponatrijemija lijei prebrzo, i reakcije na mjestu
injekcije.
60
16.POGLAVLJE HISTAMIN, SEROTONIN, ERGOT ALKALOIDI
Autakoidi su endogene molekule sa monim farmakolokim uinkom koji ne spadaju u grupu
tradicionalnih autonomnih molekula. Histamin i serotonin(5-hidroksitriptamin;5-HT) su
najvaniji autokaoidni amini. Ergot alkaloidi su heterogena skupina lijekova(nisu autokaoidi)
koji reagiraju sa receptorima serotonina, receptorima dopamina i receptorima. Oni su
opisani u ovom poglavlju zbog njihovog uinka na receptore serotonina i na glatke miie.
HISTAMIN
Histamin nastaje iz aminokiseline histidina i pohranjuje se u velikim koncetracijama u
vezikule mastocita, enterokromafine stanice crijeva i nekim neuronima. Histamin se
metabolizira monoaminoksidazom i diaminoksidazom. Zbog toga to se oslobaa iz
mastocita na odgovor alergijske reakcije ovisne o IgE, ovi autakoidi imaju vanu
patofizioloku ulogu u alergijskom rinitisu, urtikariji, angioedemu. Takoer ima vanu ulogu u
kontroli izluivanja kiselina u eludcu i kao neurotransmiter.
Histamin nema terapeutsku primjenu, ali lijekovi koji blokiraju uinak H1 i H2 receptora su
jako bitni u klinikoj medicini.
Receptori i uinci
Dva receptora histamin H1 i H2, posreduju veinu perifernih uinaka*tablica16-1. Trostruki
odgovor, je klasini primjer djelovanja histamina je posredovan preko H1 i H2 receptora. Ovaj
odgovor ukljuuje malu crvenu toku u centru intradermalne injekcije histamina okruenu
crvenim edemom.
H1 receptor Gq povezani receptor je vaan u uincima glatkih miia, pogotovo onih koji
regiraju na IgE. IP3 i DAG su drugi glasnici. Tipini odgovor je bol i svrbe koe,
bronhokonstrikcija, vazodilatacija(uzrokovana s NO). Kapilarne endotelne stanice uz
oslobaanje NO i drugih vazodilatativnih tvari se kontrahiraju i tako otvaraju pukotine u
membrani i potpomau stvaranje lokalnog edema. Ovi uinci se dogaaju tijekom alergijskih
reakcija i mastocitoze.
H2 receptor Gs povezani receptori kontroliraju sekreciju eluane kiseline u parijetalnim

stanicama. Takoer stimuliraju srce. Tree djelovanje je smanjenje oslobaanja histamina iz
mastocita(negativna povratna sprega). Ovo djelovanje je preko adenilat ciklaze, koja
poveava koncetraciju intracelularnog cAMP.
H3 receptor Gi povezani receptori su ukljueni u presinaptiku modulaciju histaminergike

neurotransmisije u CNS-u.
H4 receptor su lokalizirani na leukocitima(pogotovo eozinofilima) i mastocitima te su

ukljueni u kemotaktiki odgovor.
61
ANTAGONISTI H1 RECEPTORA
Postoje dvije generacije antagonista H1 receptora. Stariji lanovi prve generacije lijekova su
sedirajui lijekovi sa jakom blokadom autonomnih receptora i tipini predstavnik je
difenhidramin. Noviji lijekovi prve generacije su manje sedirajui sa slabijim autonomnim
uinkom, predstavnici su klorfeniramin i ciklizin. Druga generacija antagonista predstavljena
sa cetirizinom, feksofenadinom i loratidinom, je mnogo manje liposlolubilna sa puno manje
sedirajuim i slabijim autonomnim uinkom. Ovi lijekovi su razvijeni za kronine bolesti, svi
H1 blokatori se oralno primjenjuju. Veina se metabolizira u jetri, poluivot starijih H1
blokatora je izmeu 4 i 12 sati, dok novijih lijekova je 12-24 sata.
Mehanizam i uinak H1 blokatori su kompetitivni antagonisti H1 receptora, znai nemaju

nikakav uinak na oslobaanje histamina. Imaju bolji uinak ako se primjene prije
oslobaanja histamina. Zbog strukture koja podsjea na muskarinske blokatore i blokatore -
adrenoreceptora, veina starijih H1 antagonista ima djelovanje i na te receptore, takoer
neki blokiraju u serotoninske receptore. Neki lijekovi iz prve generacije imaju uinak
prevencije bolesti kretanja. Mnogi H1 blokatori su jaki lokalni anestetici. H1 blokatori imaju
neznatan uinak na H2 receptore.
Klinika primjena - H1 blokatori se primjenjuju za lijeenje alergijskih reakcija(koje su

uzrokovane antigenima koji reagiraju sa IgE antitijelima na mastocitima), to su naprimjer
peludna groznica i urtikarija. Difenhidramin, dimenhidrinat, ciklizin, i prometazin se koriste
za lijeenje bolesti kretanja. Difenhidramin se koristi protiv povraanja uzrokovanog
kemoterapijom. Neeljeni uinci H1 blokatora se nekad koriste terapeutski(kao hipnotici).
Toksinost i interakcije difenhidramin i prometazin esto uzrokuju sedaciju. Sedacija je

rijetka kod lijekova druge generacije jer ne ulaze tako lako u CNS. Antimuskarinski uinci kao
suha usta, mutan vid se pojavljuju kod nekih pacijenata tijekom primjene lijekova prve
generacije. Blokada adrenoreceptora, koja je obilna kod prometazina(derivat fenotijazina)
moe uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Interakcije se dogaaju izmeu starijih
antihistaminina i drugih sedirajuih lijekova(benzodiazepini, alkohol). Lijekovi koji inhibiraju
jetreni metabolizam mogu rezultirati opasno visokim koncetracijima histaminika ako se
uzimaju istovremeno.
ANTAGONISTI H2 RECEPTORA
etiri su H2 blokatora u klinikoj primjeni; cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin. Zadnja

tri imaju manje neeljenih uinaka nego cimetidin. Oni su oralno aktivni, poluivota 1-3 sata.
Jer su relativno netoksini, mogu se primjenjivati u visokim dozama, tako da djelovanje jedne
doze bude 12-24 sata.
Mehanizam i uinak H2 antagonisti kompetitivno blokiraju H2 histaminske receptore. Oni

su selektivni i nemaju znaajnu blokadu H1 ili autonomnih receptora. Jedini terapeutski
uinak je smanjenje luenja eluane kiseline, ali je jako korisno.
62
Klinika primjena ovi lijekovi smanjuju simptome duodenalnog peptinog ulkusa, ubrzavaju
cijeljenje i sprjeavaju ponavljanje ulkusa. Akutni ulkus je lijei sa 2 ili vie doza dnevno, dok
oni koji se ponavljaju se mogu sprjeiti jednom dozom prije spavanja. H2 blokatori su
uinkoviti u ubrzanju cijeljenja i sprjeavanju ponavljanja eluanog ulkusa. Intravenski H2
blokatori su korisni u prevenciji gastrinih erozija i krvarenja koji se pojavljuju u pacijenata u
kritinome stanju. U Zollinger-Ellison sindromu, koji je karakteriziran hipersekrecijom, tekim
ponavljajuim peptikim ulkusima, gastrointestinalnim krvarenjem i proljevom, ovi lijekovi
pomau ali su potrebne velike doze i nisu uinkoviti kao inhibitori protonske pumpe. Takoer
se koriste za lijeenje gastroezofagealne refluksne bolesti(GERB) ali nisu uinkoviti kao
inhibitori protonske pumpe.
Toksinost cimetidin je inhibitor enzima koji metaboliziraju lijekove i moe smanjiti protok
krvi u jetri. Takoer ima antiandrogeni uinak. Ranitidin i ostali H2 imaju manji inhibirajui
uinak na enzime i nemaju nikakav uinak na endokrini sustav.
AGONISTI SEROTONINA
Serotonin se sintetizira iz triptofana i sprema se u vezikulama enterokromafinih stanica

crijeva i neuronima CNS-a i enterikog ivanog sustava. Nakon oslobaanja metabolizira ga
monoaminoksidaza. Poveana produkcija(karcinoidni sindrom) se moe dijagnosticirati
mjerenjem 5-hidroksiindol octene kiseline(5-HIAA) u urinu. Serotonin je neurotransmiter u
CNS-u i enterikom ivanom sustavu i kao hormon modulira aktivnost u gastrointestinalnom
traktu. Serotonin se pohranjuje (i minimalno proizvodi) u trombocitima. Do sada je otkriveno
14 razliitih receptora serotonina, no veina agonista serotonina djeluje na 5-HT1D receptore.
Receptori i uinak
5-HT1 receptori su vani u mozgu gdje posreduju sinaptiku inhibiciju pomou poveane
provodljivosti kalija.*tablica16-3 Periferni 5-HT1 receptori posreduju eksitacijske i inhibicijske
uinke u mnogim glatkim miiima. Ovi receptori su Gi vezani receptori (cAMP).
5-HT2 receptori su bitni u mozgu i perfernim tkivima. Ovi receptori posreduju sinaptiku
eksitaciju u CNS-u i kontrakciji glatkih miia(crijeva, bronhi, maternica, ile) i relaksaciji. Ovi
receptori djeluju preko nekoliko mehanizama u razliitim tkivima, povieni IP3, snienje
provodnosti kalija, snienje cAMP. Ovi receptori sudjeluju u vazodilataciji, proljevu i
bronhokonstrikciji zbog karcinoidnog tumora.
5-HT3 receptori se nalaze u CNS-u, pogotovo u centru za povraanje(areja postrema) i

kemoreceptornom podruju, i u perifernim osjetnim i enterikim ivcima. Ovi receptori
posreduju eksitaciju preko 5HT-kanala za katione. Antagonisti ovog receptora su jako korisni
antiemetici.
5-HT4 receptori se nalaze u GI traktu i imaju vanu ulogu u pokretljivosti crijeva.
63
5-HT1D AGONISTI Sumatripan, je prototip ovih lijekova. Naratripan i drugi triptani su slini
sumatripanu. Oni su prva linija lijekova za akutne migrene i klaster glavobolje, to je dokaz
da je abormalnost serotonina povezana sa simptomima glavobolje. Ovi lijekovi su oralno
aktivni, sumatriptan je dostupan i za parenteralnu primjenu. Ergot alkaloidi su parcijalni
agonisti ovih receptora.
Serotoninski sindrom serotonin i agonisti 5-HT receptora pri poveanim dozama su

povezani sa vruicom, uinkom na skeletne miie i kardiovaskularnim abnormalnostima
koje mogu ugroziti ivot.*tablica16-4
ERGOT ALKALOIDI
Ove kompleksne molekule proizvodi pljesan u vlanim itaricama, one su odgovorne za

epidemiju ergotizma(vatra svetog Antuna tijekom srednjeg vijeka). Veina ergot alkaloida su
agonisti adrenoreceptora i 5-HT receptora. Takoer su neki agonisti dopaminskih
receptora. Ergot alkaloidi su podjeljeni u 3 velike podgrupe zavisno o tkivu ili organu na koji
primarno djeluju.*tablica 16-7
Krvne ile ergot alkalodi proizvode produenu vazokontrikciju preko receptora.

Ergotamin je prototip. Predoziranje moe uzrokovati ishemiju i gangrenu udova. Jer su
parcijalni agonisti mogu blokirati uinak simpatomimetika, npr.ergotamin kao snani
blokator moe uzrokovati obrat uinka adrenalina.
Maternica ergot alkaloidi uzrokuju snane kontrakcije maternice, pogotovo pred poroaj.
Ergonovin je prototip. Tijekom trudnoe, kontrakcija maternice je dovoljna da uzrokuje
pobaaj. Ranije u trudnoi(i maternice izvan trudnoe) su potrebne vee doze ergot alkaloida
da bi uzrokovale kontrakciju. Nakon poroaja placente, ergonovin ili ergotamin mogu
uzrokovati jake kontrakcije maternice.
MOZAK Halucinacije su prisutne kod prirodnih ergot alkaloida i kod dietilamid lizergine
kiseline(LSD), ali ne i kod terapeutskih ergot derivata. Iako je LSD moan 5-HT2 blokator u
perifernim tkivima, njegov uinak u mozgu je preko agonistikog uinka na dopaminske
receptore. U hipofizi, neki ergot alkaloidi su agonisti slini dopaminu koji inhibiraju sekreciju
prolaktina. Bromokriptin i pergolid su najsnaniji sintetiki ergot derivati, djeluju na
dopaminske D2 receptore u hipofizi i bazalnim ganglijima.
Migrena ergotamin se koristi za lijeenje akutne migrene u kombinaciji sa kofeinom.

Dihidroergotamin se koristi za profilaksu. Derivati triptana se preferiraju nad ergot
alkaloidima za lijeenje migrena zbog manje toksinosti.
Postpartalno krvarenje ergonovin i ergotamin su uinkoviti lijekovi za smanjenje

postpartalnog krvarenja. Proizvode jaku i dugotrajnu kontrakciju i ne smiju se primjeniti prije
poroda placente.
64
Hiperprolaktinemija i parkinsonizam bromokriptin i pergolid se koriste za smanjenje
luenja prolaktina. Takoer smanjuje veliinu prolaktinoma. Ovi lijekovi se koriste za lijeenje
parkinsonove bolesti.
TOKSINOST
Vaskularni uinci snana produena vazokontrikcija moe rezultirati ishemijom i

gangrenom. Najbolji protulijek je nitroprusid. Ergot alkaloidi ako se koriste dugo mogu
uzrokovati neobinu hiperplaziju vezivnog tkiva. Ova fibroplazija moe biti u
retroperitoneumu, pleuralnoj upljini ili subendokardijalno i moe uzrokovati
hidronefrozu(opstrukcija uretera), srani um. Sline ovakve lezije se nalaze kod nekih
pacijenata sa karcinoidnim tumorom, pa se predpostavlja da ove pojave su uzrokovane
agonistikim uinkom na serotoninske receptore.
Gastrointestinalni uinci uzrokuju muninu, povraanje i proljev

Kontrakcije maternice, zbog toga se ne preporuuju tijekom trudnoe.
Uinak na mozak halucinacije sline psihozi su uzrokovane LSD, i nekad metizergid.
65
17.POGLAVLJE ANGIOTENZIN
Vazoaktivni peptidi su autokaoidi sa snanim djelovanjem na glatke miie i druga tkiva. Oni
ukljuuju vazokontrikciju, vazodilataciju. Antagonisti ovih peptida ili enzima koji ih proizvode
imaju vanu kliniku ulogu. Vazoaktivni peptidi djeluju kao neurotransmiteri i kao lokalni i
sistemni hormoni. Vazoaktivni peptidi djeluju preko G vezanih receptora.
ANGIOTENZIN I NJEGOVI ANTAGONISTI
Angiotenzin I se proizvodi iz cirkulirajueg angiotenzinogena pomou renina(oslobaa se iz

jukstaglomerularnog aparata nefrona). Angiotenzin I je neaktivni dekapeptid i pretvara se u
angiotenzin II(aktivni oktapeptid) pomou angiotenzin konvertirajueg enzima(ACE, kininaza
II). Angiotenzin II se brzo razgrauje pomou peptidaza.
Uinak i klinika uloga

Angiotenzin II je snaan vazokonstriktor arteriola i stimulira oslobaanje aldosterona. On
direktno poveava periferni otpor i preko aldosterona uzrokuje zadravanje soli u bubrezima.
Takoer potie oslobaanje noradrenalina iz adrenerginih zavretaka ivaca preko
presinaptikog djelovanja heteroreceptora. Ovi svi uinci se odvijaju preko angiotenzin AT1
receptora(Gq-vezani receptor). AT2 receptor posreduje vazodilataciju preko NO i vjerovatno
je vaan u tijekom fetalnog razvoja. Angiotenzin II se prije koristio kao intraarterijalna infuzija
za kontrolu krvarenja na teko dostupnim mjestima. Njegova klinika vanost je u tome to
je patofizioloki posrednik u nekim oblicima hipertenzije i otkazivanju srca. ak u normalnoj
hipertenziji i onoj uzrokovanoj niskom koncetracijom renina, angiotenzin II antagonisti imaju
kliniki uinak.
Antagonisti angiotenzina
ACE inhibitori(kaptopril, enalapril) su vani lijekovi za lijeenje hipertenzije i sranog

zatajenja. Blokatori angiotenzin II receptora(losartan, valsartan) su oralno aktivni
nepeptidni inhibitori na angiotenzin II AT1 receptoru. Blokiranje uinaka angiotenzina ovim
lijekovima uzrokuje kompezatorno poveanje renina i angiotenzina I. Aliskiren je novi oralno
aktivni inhibitor renina, snizuje angiotenzin I i angiotenzin II, i odobren je za lijeenje
hipertenzije.
66
20.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE ASTME
Astma je bolest karakterizirana upalom dinih puteva i ponavljajuih reverzibilnih
bronhospazama. Lijekovi za lijenje astme su bronhodilatatori(relaksiraju glatke miie) i
protuupalni lijekovi. Bronhodilatatori ukljuuju simpatomimetike pogotovo 2-selektivne
agoniste, muskarinske antagoniste, metilksantine, i blokatore receptora leukotriena.
Protuupalni lijekovi protiv astme su kortikosteroidi, stabilizatori mastocita i protu-IgE
protutijela. Antagonisti leukotriena igraju obje uloge.
Patofiziologija astme trenutni uzrok bronhokonstrikcije je oslobaanje nekoliko medijatora

iz IgE-aktiviranih mastocita i drugih stanica ukljuenih u imunoloki odgovor. Ovi medijatori
su leukotrieni C4 i D4, te kemotatiki medijatori kao leukotrien B4 privlae upalne stanice. Na
kraju, nekoliko citokina i neki enzimi se oslobaaju i to sve dovodi do kronine upale.
Kronina upala vodi hiperreaktivnosti bronha zbog udisanih tvari(antigeni, histamin,
muskarinski agonisti, iritansi i hladnog zraka). Ova reaktivnost je dijelom zbog vagalnih
refleksa.
Strategija lijeenja astme

Akutni astmatini bronhospazam se mora lijeiti trenutno sa bronhodilatatorima: 2
agonisti, muskarinski antagonisti i teofilinom. Kronino preventivno lijeenje zahtjeva
kontroliranje upalnih procesa u dinim putevima, to su kortikosteroidi, kromolin i
nedokromil (inhibiraju oslobaanje medijatora). Dugodjelujui 2 agonisti mogu poboljati
odgovor na kortikosteroide. Protu-IgE protutijela ine se korisni za kroninu terapiju.
Antagonisti leukotriena imaju uinak na bronhokonstrikciju i upalu, ali se koriste samo za
profilaksu.
2-SELEKTIVNI AGONISTI
Najvaniji simpatomimetici za lijeenje astmatine bronhokonstrikcije su 2-selektivni

agonisti, no nekad se koriste i adrenalin i izoproterenol. Salbutamol, terbutalin,
metaproterenol su kratko djelujui lijekovi, salmeterol i formoterol su dugodjelujui 2-
selektivni agonisti. Ovi lijekovi se primjenjuju inhalacijom ili nebulizatorom. Inhalacijska
primjena smanjuje sistemnu dozu(i neeljene uinke) dok u isto vrijeme omoguuje
efektivnu dozu lokalno na glatke miie dinih puteva. Stariji lijekovi imaju vrijeme trajanja 6
sati, dok salmeterol i formoterol djeluju 12 sati i due.
agonisti stimuliraju adenilat ciklazu(preko 2 adrenoreceptor-GS protein-adenilat ciklaza) i
poveavaju koncetraciju cAMP u glatkom miiu.*slika20-3. Poveanje cAMP rezultira
snanom bronhodilatacijom.
Klinika primjena simpatomimetici su prva linija terapije akutne astme. Kratko djelujui
simpatomimetici(salbutamol) su lijekovi izbora za akutne epizode bronhospazma. Uinak im
traje 4 sata ili krae, i nemaju uinak u profilaksi. Dugodjelujui lijekovi(salmeterol,
formoterol) se koriste u profilaksi, u emu je koristan uinak od 12 sati ili due, ne koriste se
za akutne epizode jer im treba due da ponu djelovati. Ako se koriste sami poveavaju
67
smrtnost, dok ako se koriste sa kortikosteroidima poboljavaju kontrolu astme. Za veinu
pacijenata, kratko djelujui agonisti su najuinkovitiji bronhodilatatori i spaavaju ivote u
akutnoj astmi. Pacijenti sa KOPB takoer koriste od njih, ali postoji rizik od vee toksinosti.
Toksinost tremor skeletnih miia je esta nuspojava 2-selektivnih agonista. 2

selektivnost je relativna, u velikim klinikim dozama ovi lijekovi imaju jak uinak na 1
receptore. ak i kada se primjenjuju inhalacijom, esta je tahikardija. Ako se lijekovi koriste
esto mogu se pojaviti aritmije. Mogue je stvaranje tolerancije i tahiflaksije na kratko
djelujue simpatomimetike. Pacijenti sa KOPB esto imaju istovremeno i srane bolesti, pa se
kod njih aritmije pojavljuju i u normalnim dozama.
METILKSANTINI
Metilksantini su derivati purina. Tri vana metilksantina se nalaze u biljkama i omoguuju

stimulativni uinak 3 pia; kofein(kava), teofilin(aj), teobromin(kakao). Teofilin je jedini lan
ove grupe koji je bitan u lijeenju astme. Ovaj lijek i nekoliko njegovih analoga su oralno
aktivni i dostupni su kao soli. Teofilin je dostupan u brzo i sporo oslobaajuim oblicima.
Eliminira ga P450 enzim u jetri. Klirens ovisi o dobi(najvei u mladih adolescenata),
puenju(vei u puaa), te istovremenoj primjeni lijekova koji inhibiraju ili induciraju jetrene
enzime.
Metilksantini inhibiraju fosfodiesterazu(PDE), enzim koji pretvara cAMP u AMP, te znai
poveavaju koncetraciju cAMP. Ovaj anti-PDE uinak zahtjeva velike koncetracije lijeka.
Takoer blokiraju receptore adenozina u CNS-u i drugdje, ali povezanost ovog djelovanja sa
bronhodilatacijom nije dokazana. Mogue je da bronhodilatacija je uzrokovana nekim treim
jo ne dokazanim uinkom.
Uinak - u astmi, bronhodilatacija je najvaniji terapeutski uinak teofilina. U nekih

pacijenata se pojavljuje jaa kontrakcija dijafragme. Drugi uinci su stimulacija CNS-a, srana
stimulacija, vazodilatacija, povienje krvnog tlaka(oslobaanjem noradrenalina iz
adrenerginih ivaca), i poveana pokretljivost crijeva.
Klinika primjena najvanija klinika indikacija za upotrebu metilksantina je astma, ali

nijedan ovaj lijek nije siguran ni uinkovit kao agonisti. Sporo oslobaanje teofilina
(kontrola nonog bronhospazma) je najvanija primjena metilksantina. Aminofilin je sol
teofilina. Pentoksifilin je lijek za intermitentne klaudikacije, ovaj uinak je preko smanjivanja
viskoznosti krvi.
Toksinost nuspojave metilksantina su probavne smetnje, tremor, nesanica. Teke

munine, povraanje, hipertenzija, srane aritmije i konvulzije zbog predoziranja. Ogromna
predoziranja(pokuaj samoubojstva) su letalne zbog aritmija i konvulzija. blokatori su
korisni kao protulijek za kardiovaskularnu toksinost teofilina.
68
MUSKARINSKI ANTAGONISTI
Atropin i ostali prirodni ''belladonna'' alkaloidi su se koristili godinama za lijeenje astme, ali
su sada zamjenjeni ipratropij bromidom, kvarterni amonijev derivat koji je proizveden za
inhalacijsku primjenu. Kako se ovaj lijek primjenjuje udisanjem ima jako mali sistemni uinak.
Tiotropij je dugo djelujui analog.
Kada se udahnu, ipratropij i tiotropij kompetitivno blokiraju muskarinske recepetore u
dinim putevima i uinkovito sprjeavaju bronhokonstrikciju uzrokovanu vagusom. Ako se
primjene sistemski, ovi lijekovi imaju isto djelovanje kao i kratko djelujui muskarinski
blokatori.
Uinak muskarinski antagonisti prekidaju bronhokonstrikciju kod nekih

astmatiara(pogotovo djece) i u mnogih pacijenata sa KOPB. Nemaju nikakav uinak na
kroninu upalu astme.
Klinika primjena ipratropij i tiotropij u uinkoviti kod jedne do dvije treine pacijenata sa
astmom; 2 agonisti su uinkoviti kod skoro svih. Za akutni bronhospazam, su znai bolji
agonisti. Ipak, u KOPB su antimuskarinici vie uinkoviti i manje toksini.
Toksinost poto se ovi lijekovi primjenjuju izravno u dine puteve i minimalno

apsorbiraju, sistemni uinak je nizak. Kada se primjene u previsokim dozama, pojavljuje se
toksinost slina atropinu (8.poglavlje). Za razliku od 2 agonista ne uzrokuju tremor i
aritmije.
KROMOLIN I NEDOKROMIL
Kromolin(dinatrij kromiglikat) i nedokromil su izrazito netopljive molekule, tako da i u

ogromnim primjenjenim dozama oralno ili aerosolom imaju minimalnu sistemnu
koncetraciju. Za astmu se primjenjuju aerosolom. Kromolin je prototip ove grupe lijekova.
Mehanizam djelovanja ovih lijekova je preko smanjenja oslobaanja medijatora(leukotrieni,
histamin) iz mastocita. Ovi lijekovi nemaju uinak bronhodilatacije, ali mogu sprjeiti
bronhokonstrikciju izazvanu alergenima. Kromolin i nedokromil sprjeavaju rani
(bronhokonstrikcija) i kasni odgovor (upala) na antigen.
Uinak imaju samo lokalni uinak. Kada se primjene oralno, kromolin moe sprjeiti alergiju
na hranu. Slian uinak je primjeen u konjuktivi i nazofarinksu za alergijske reakcije
povezane sa IgE.
Klinika primjena kromolin i nedokromil se koriste u astmi (pogotovo kod djece). One i
nosne kapi kromolina se koriste za peludnu groznicu, a oralni oblik za alergije na hranu.
Toksinost mogu uzrokovati kaalj i iritaciju u dinim putevima. U nekim sluajevim je

prijavljena alergija na lijek.
69
KORTIKOSTEROIDI
Svi kortikosteroidi su potencijalno korisni u tekoj astmi(39.poglavlje). Ipak zbog svoje

toksinosti, sistemski(oralni) kortikosteroidi se koriste kronino samo ako druga terapija ne
djeluje. Za razliku, aerosolna lokalna primjena povrinski aktivnih
kortikosteroida(beklometazon, budesonid, deksametazon, flunisolid, flutikazon) je sigurna, i
inhalacija kortikosteroida je prva linija lijeenja umjerene do teke astme. Za teki napadaj
astme se koriste intravenski kortikosteroidi; prednizon, metilprednizolon.
Kortikosteroidi smanjuju sintezu arahnoidne kiseline sa fosfolipazom A2 i inhibiraju COX-2,
inducirani oblik ciklooksigenaze. Takoer poveavaju odgovor adrenoreceptora u dinim
putevima.
Uinak glukokortikoidi se veu za intracelularne receptore i aktiviraju element reaktivan na

glukokortikoide(GRE) u jezgri, to rezultira sintezom tvari koje smanjuju upalu i alergije.
Smanjena aktivnost fosfolipaze A2 je vana u astmi jer leukotrieni koji nastaju iz sinteze
eikozanoida su snani bronhokonstriktori i sudjeluju u kasnijem upalnom odgovoru.
Klinika primjena inhalacija glukokortikoida je primjerena za umjerenu astmu(i kod djece)

ukoliko ne odgovara na terapiju agonistima. Smatra se da rana upotreba ovih lijekova
moe sprjeiti teke progresivne upalne promjene karakteristine za kroninu astmu. Za
teku astmu, pacijenti se hospitaliziraju i stabiliziraju dnevnom dozom prednizona, a onda
prelaze da dnevnu inhalaciju. Za teki napadaj astme, parenteralni steroidi spaavaju ivot i
bolje djeluju nego u obinoj astmi.
Toksinost esta upotreba aerosola glukokortikoida moe dovesti do supresije

nadbubrenih lijezda. ee, promjene u flori orofarinksa rezultiraju kandidijazom. Ako je
potrebna oralna terapija, supresija nadbubrenih lijezda se moe smanjiti primjenom
terapije svaki drugi dan. Bitna sistemna toksinost je opisana u 39.poglavlju i esta je ako je
sistemna terapija nuna due od 2 tjedna, kao u tekoj ponavljajuoj astmi. esta inhalacija
steroida kod djece moe uporiti rast, ali kasnije dosegnu normalnu visinu.
ANTAGONISTI LEUKOTRIENA
Ovi lijekovi sprjeavaju sintezu ili djelovanje leukotriena. Nisu uinkoviti kao kortikosteroidi u
tekoj astmi.
Blokatori receptora leukotriena zafirlukast i montelukast su antagonisti LTD4 receptora,

ovi lijekovi su oralno aktivni, te su uinkoviti u sprjeavanju bronhospazma izazvanog
vjebanjem, antigenima, aspirinom. Ne preporuuju se za akutne epizode astme. Toksinost
je mala.
Inhibitori 5-lipokisgenaze zileuton je oralno aktivni lijek koji selektivno inhibira 5-

lipoksigenazu(pretvara arahnoidnu kiselinu u leukotriene). Ovaj lijek sprjeava
bronhospazam izazvan vjebanjem i antigenima. Takoer je uinkovit za ''alergiju na aspirin'',
70
to je bronhospazam koji nastaje nakon probavljanja aspirina kod pojedinaca koji preusmjere
svu produkciju eikozanoida u leukotriene ako je put cikooksigenaze blokiran. Toksinost
zileutona je oteenje jetre.
PROTU-IgE PROTUTIJELA Omalizumab je monoklonsko protutijela protiv IgE. Inhibira

vezivanje IgE na mastocite i sprjeava aktivaciju mastocita. Primjenjuje se parenteralno.
71
22.POGLAVLJE ANKSIOLITICI I SEDATIVNI-HIPNOTICI
Sedativni hipnotici pripadaju kemijski heterogenoj grupi lijekova koja veina izaziva sedaciju
CNS-a ovisno o dozi. Najvanija podgrupa su benzodiazepini, no predstavnici drugih
podgrupa, kao barbiturati, razne tvari(karbamati, alkohol, cikliki esteri) se jo uvijek
koriste. Noviji lijekovi sa karakteristinima svojstvima su anksiolitiki buspiron, iroko
koriteni hipnotici(zolpidem, zaleplon, eszopiklon), te ramelteon za probleme sa spavanjem.
FARMAKOKINETIKA
Apsorpcija i distibucija veina sedativnih-hipnotika su liposolubilni i dobro se apsorbiraju iz

gastrointestinalnog trakta, te se dobro distibuiraju u mozgu. Lijekovi sa najveom
liposolubilnosti(tiopental) ulaze brzo u CNS i mogu se koristiti za indukciju anestezije. Uinak
u CNS-u tiopentala se prekida redistribucijom lijeka iz mozga u druga dobro prokrvljena tkiva,
poput skeletnih miia. Drugi lijekovi koji brzo ulaze u CNS su eszopiklon, zaleplon i
zolpidem.
Metabolizam i izluivanje sedativni hipnotici se metaboliziraju jetri. Veina benzodiazepina

se biotransformira u aktivne metabolite sa dugim poluvijekom eliminacije. Nakon nekoliko
dana primjene nekih lijekova(diazepam, flurazepam), akumulacija aktivnih metabolita moe
dovesti do pretjerane sedacije. Lorazepam i oksazepam prolaze ekstrahepatinu konjugaciju
i ne stvaraju aktivne metabolite.
Veina barbiturata se metabolizira, osim fenobarbitala koji se izluuje nepromjenjen urinom.
Brzi metabolizam sa jetrenim enzimima jer odgovoran za kratko djelovanje zolpidema.
Bifazino oslobaanje zolpidema produuje njegov poluvijek u plazmi. Zaleplon se jo bre
metabolizira sa aldehid oksidazom i citokrom P450(CYP3A4). Eszopiklon se metabolizira sa
citokrom P450 i ima poluivot 6 sati. Duljina trajana sedativnih-hipnotika varira od nekoliko
sati (zaleplon < zolpidem = triazolam = eszopiklon) do due od 30 sati(klordiazepoksid,
klorazepat, diazepam, fenobarbital).
BENZODIAZEPINI receptori benzodiazepina(BZ receptori) su prisutni u mnogim regijama

mogza, talamus, limbike strukture, modanoj kori. BZ receptori su dio GABAA receptor-
kloridni ionski kanal makromolekulanog kompleksa, pentamerna struktura sastavljena od 5
podjedinica koje imaju svaka 4 transmembranske domene. Vana izoforma GABAA receptora
se sastoji od 2 1, 2 2, i 12 podjedinica, u ovoj izoformi vezivno mjesto benzodiazepina se
nalazi izmeu 1 i 2 podjedinice. Ipak, benzodiazepini se veu i za druge GABAA izoforme
koje se sastoje od 2, 3, i 5 podjedinica. Vezanje benzodiazepina izaziva inhibicijski uinak
GABA, to se dogaa preko poveane provodljivosti za kloridne ione.*slika22-6
Benzodiazepini poveavaju frekvenciju otvaranja GABA-kloridnih kanala. Flumazenil
zaustavlja uinak benzodiazepina na CNS, i klasificiran je kao antagonist BZ receptora. Neki
-karbolini imaju visoki afinitet za BZ receptore i mogu izazvati anksioznost i epileptine
napadaje, i oni su inverzni agonisti.
72
BARBITURATI smanjuju neuralnu aktivnost u retikularnoj formaciji produljene modine,
pojaavaju i produuju inhibicijski uinak GABA-e i glicina. Barbiturati se veu za razne
izoforme GABAA receptora, ali na drukija mjesta nego benzodiazepini. Flumanezil nije
antagonist njihovog uinka. Barbiturati produuju otvorenost GABA-ionskih kloridnih kanala.
Takoer blokiraju glutaminsku kiselinu, i u visokim koncetracijama kanale natrija.
Drugi lijekovi hipnotici zolpidem, zaleplon, eszopiklon imaju slian uinak u CNS-u kao
benzodiazepini jer se veu za receptore BZ1 ili 1. Za razliku od benzodiazepina, ovi lijekovi
se veu samo za GABAA receptore sa 1 podjedinicom. Njihov uinak zaustavlja flumazenil.
FARMAKODINAMIKA
Uinak u CNS-u veine sedativnih-hipnotika ovisi o dozi.*slika22-1
Sedacija svi lijekovi ove grupe imaju uinak sedacije i anksiolize. Anksioliza je uglavnom
povezana sa smanjenom psihomotornom funkcijom, te nekad dezinhibicijom ponaanja. U
ivotinja, veina sedativnih-hipnotika otkoi kaznom potisnuto ponaanje.
Hipnoza sedativni hipnotici potiu spavanje i produuju spavanje. REM san je obino
skraen pri visokim dozama; kada se prekine kronino uzimanje lijekova dolazi do pojave
povratnog produljenja REM-a. Uinak na faze sna je rijei kod novijih hipnotika poput
zaleplona i zolpidema.
Anestezija pri visokim dozama veine starijih sedativnih-hipnotika, moe doi do gubitka
svjesti, sa amnezijom i supresijom refleksa. Anterogradna amnezija je ea kod
benzodiazepina nego ostalih sedativnih-hipnotika. Anestezija se moe izazvati barbituratima
(tiopental) i benzodiazepinima(midazolam).
Antikonvulzivni uinci veina barbiturata i neki benzodiazepini u velikim dozama inhibiraju

epileptinu aktivnost, ali uz jaku sedaciju. Selektivni antikonvulzivni uinak imaju samo neki
lijekovi (fenobarbital, klonazepam). Velike doze intravenskog diazepama, lorazepama,
fenobarbitala se koriste u tekim epileptinim napadajima, u ovim sluajevima sedacija je
korisna.
Relaksacija miia se dogaa sa velikim dozama veine sedativnih-hipnotika. Ipak,

diazepam je i pri niim dozama uinkovit za specifina spastina stanja, poput cerebralne
paralize.
Depresija produljene modine velike doze sedativnih-hipnotika, pogotovo alkohola i

barbiturata moe izazvati depresiju neurona u produljenoj modini, to dovodi do prestanka
disanja, hipotenzije, smanjivanja kardiovaskularne funkcije. Ovi uinci izazivaju smrt u
samoubilakom predoziranju.
73
Tolerancija i ovisnost
Tolerancija smanjenje odgovora na lijek dogaa se kada se sedativni-hipnotici koriste

kronino u visokim dozama. Krina tolerancija se moe dogoditi izmeu kemijski razliitih
podgrupa. Psihika ovisnost se pojavljuje kod veine hipnotika i manifestira se kompulzivnim
uzimanjem lijeka da bi se smanjila anksioznost. Fizioloka(tjelesna) ovisnost dovodi do
sindroma ustezanja ukoliko se lijek prestane uzimati. Simptomi ustezanja su anksioznost,
tremor, hiperefleksija, konvulzije, koji se dogaaju ee kod kratko djelujuih lijekova.
Zolpidem, zaleplon i eszopiklon izazivaju manje simptome ustezanja nego benzodiazepini.
Klinika primjena
Anksioznost benzodiazepini su lijek izbora za akutno anksiozno stanje i kontrolu napadaja
panike. Iako je teko procjeniti superiornost jednog lijeka nad drugim, alprazolam i
klonazepam su uinkovitiji od drugih benzodiazepina u dugoronom lijeenju panike i fobija.
Poremeaji spavanja benzodiazepini, estazolam, flurazepam, triazolam su se nairoko

koristili u lijeenju primarne nesanice i drugim poremeaja spavanja. Nie doze se koriste
kod starijih pacijenata koji su osjetljiviji na uinak sedacije CNS-a. Sada se koriste zolpidem,
zaleplon i eszopiklon za lijeenje nesanice jer imaju brz nastup sna sa minimalnim
ometanjem faza sna, uz minimalnu mamurnost(pospanost, neraspoloenje, motorika i
mentalna depresija) sljedeeg dana nego benzodiazepini. Sedativni-hipnotici nisi
preporueni za poremeaje sna povezane sa disanjem.
Ostala terapijska upotreba tiopental se koristi za poetak anestezije, i neki

benzodiazepini(diazepam, midazolam) se koriste kao djelovi protokola anestezije. Specijalna
upotreba ukljuuje kontrolu konvulzija(klonazepam, fenobarbital), bipolarni poremeaj
(klonazepam), miina spastinost(diazepam). Dugo djelujui
benzodiazepini(klordiazepoksid, diazepam) se koriste za kontrolu simpotoma ustezanja kod
osoba ovisnih o alkoholu i drugim sedativnim-hipnoticima.
TOKSINOST
Psihomotorna disfunkcija ukljuuje kognitivne poremeaje, smanjena psihomotorna

vjetina, neeljena dnevna sedacija. Ovi neeljeni uinci su ei kod benzodiazepina koji
imaju aktivne metabolite sa dugim poluivotom(diazepam, flurazepam), ali se mogu pojaviti
i kod jedne doze kratko-djelujuih benzodiazepina (triazolam). Doza sedativnih-hipnotika
mora biti smanjena kod starijih pacijenata, jer su vie osjetljivi na lijekove koji uzrokuju
psihomotornu disfunkciju. Kod takvih pacijenata prejaka dnevna sedacija poveava rizik od
padova i fraktura. Benzodiazepini u velikim dozama uzrokuju anterogradnu amneziju, i zato
ih kriminalci koriste za seksualne napade. Zolpidem i noviji hipnotici uzrokuju manju
psihomotornu depresiju sutradan, i nemaju takav efekt amnezije. Ipak, svi lijekovi za lijeenje
poremeaja sna smanjuju sposobnost prosuivanja, vonja su snu(vonja nakon primjene
lijeka, bez sjeanja na dogaaj).
74
Dodatna depresija CNS-a se dogaa kada se sedativni-hipnotici uzimaju sa drugim
lijekovima iz te grupe, alkoholnim piima, antihistamnicima, antipsihotikim lijekovima,
opoidnim analgeticima, triciklikim antidepresantima. Ovo je najei oblik interakcije
lijekova koji ukljuuje sedativne-hipnotike.
Predoziranje sedativnim-hipnoticima uzrokuje teku respiratornu i kardiovaskularnu

depresiju; ovi potencijalni letalni uinci su ei od alkohola, barbiturata, karbamata nego
benzodiazepina ili novijih hipnotika(zolpidem). Lijeenje zahtjeva kontrolu dinih puteva i
respiratornu potporu. Flumazenil ukida uinke depresije CNS-a kod benzodiazepina,
eszopiklona, zolpidema i zaleplona.
Drugi neeljeni uinci barbiturati i karbamati(ne benzodiazepini eszopikon, zolpidem,

zaleplon) induciraju jetrene mikrosomalne enzime koji metaboliziraju lijekove, i to moe
dovesti do viestruke interakcije lijekova. Barbiturati poveavaju sintezu porfirina, pa su
kontraindicirani pacijentima sa akutnom intermitentnom porfirijom.
ATIPINI SEDATIVNI-HIPNOTICI
Buspiron je selektivni anksiolotik, sa minimalnom depresijom CNS-a(ne utjee na vozake

vjetine), nije antikonvulzant i nema uinak relaksacije miia. Ovaj lijek se vee za 5-HT1A
serotonin receptor kao parcijalni agonist, ali toan mehanizam anksiolize nije poznat.
Buspiron sporo poinje djelovati(1 tjedan) i koristi se za lijeenje generaliziranog anksioznog
poremeaja, ali je manje uinkovit za panine poremeaje. Razvoj tolerancije je minimalan
pri kroninoj primjeni, i simptomi su jako mali nakon prestanka primjene lijeka. Buspiron
metabolizira CYP3A4, i lijekovi eritromicin, ketokonazol poviuju koncetraciju u plazmi.
Neeljeni uinci su tahikardija, parestezija, pupilarna konstrikcija, iritacija GI trakta. I siguran
je u trudnoi.
Ramelteon aktivira melatoninski receptor u suprakijazmatikim jezgrama i ubrzava pojavu

sna sa minimalnom rebound nesanicom ili simptomima ustezanja. Ovaj lijek metabolizira
citokrom P450 i stvara aktivne metabolite. Rifampicin inducira CYP i smanjuje koncetraciju
ramelteona i metabolita, dok fluvoksamin(CYP1A2) i flukonazol (CYP2C9) poveavaju.
Neeljeni uinci su vrtoglavica, umor, endokrine promjene(snieni testosteron i povieni
prolaktin).
75
24.POGLAVLJE ANTIEPILEPTICI
Epilepsija je grupa kroninih sindroma koji ukljuuju ponavljajue napadaje(konvulzije)
modana disfunkcija ograniena trajanja posljedica pretjeranog elektrinog izbijanja iz
modanih neurona. Uinkoviti antiepileptici selektivno smanjuju ovakvu abnormalnu
neuronsku aktivnost. Ipak razlikuju se u mehanizmu djelovanja i njihovoj uinkovitosti protiv
specifinih epileptinih poremeaja.
FARMAKOKINETIKA
Antiepileptici se esto primjenjuju kronino, pa je njihova farmakokinetika bitna za

izbjegavanje toksinosti i interakcija sa lijekovima. Za neke od ovih lijekova(fenitoin),
odreivanje koncetracija u plazmi i klirens kod individualnih pacijenata je vano za
odreivanje optimalne terapije. Generalno, antiepileptici se dobro apsorbiraju oralno i imaju
dobru bioraspoloivost. Veina antiepileptika se metabolizira enzimima jetre, i u nekim
sluajevima se stvaraju aktivni metaboliti. Smanjena osjetljivost na lijekove je zbog poveane
ekspresije transportera lijekova na krv-mozak barijeri.
Interakcije lijekova su este u ovoj grupi lijekova. U prisutnosti lijekova koji inhibiraju
metabolizam antiepileptika ili ih zamjenjuju na proteinima plazme, koncetracija
antiepileptika u plazmi moe dosei toksine razine. S druge strane, lijekovi koji induciraju
enzime jetre(rifampicin) smanjuju koncetraciju antiepileptika u plazmi pa nisu dovoljne za
kontrolu konvulzija. Neki antiepileptici induciraju jetrene enzime, karbamazepin i fenitoin.
FENITOIN
Oralna bioraspoloivost je varijabilna zbog individualnih razlika u eliminaciji prvog prolaska.

Oblici lijeka sa brzim djelovanjem i dugim otputanjem su dostupni. Metabolizam fenitioina
je nelinearan; kinetika eliminacije prelazi iz prvog reda u nulti red, izmeu umjerenih i
visokih doza. Lijek se vee za proteine plazme(97-98%), koncetracija slobodnog fenitoina u
plazmi se poveava zbog lijekova koji se bore za vezno mjesto na proteinima(karbamazepin,
valproina kiselina, sulfonamidi). Metabolizam fenitoina se ubrzava u prisutnosti lijekova koji
induciraju jetrene enzime(fenobarbital, rifampicin), a usporava sa drugim lijekovima
(cimetidin, izoniazid). Sam fenitoin inducira jetrene enzime, i tako smanjuje uinak drugih
antiepileptika karbamazepina, klonazepama, lamotrigina. Fosfenitoin je oblik fenitoina
toljiv u vodi i koristi se parenteralno.
KARBAMEZAPIN
Karbamezapin inducira jetrene enzime koji razgrauju sam lijek i druge

antiepileptike(klonazepam, lamotrigin, valproina kiselina). Valproina kiselina, propoksifen i
troleandomicin inhibiraju metabolizam karbamezapina.
76
VALPROINA KISELINA
Se natjee sa fenitoinom za vezno mjesto na proteinima plazme, i inhibira metabolizam

karbamezapina, etosukcimida, fenitoina, fenobarbitala i lamotrigina. Biotransformacijom u
jetri nastaje toksini metabolit koji je povezan sa hepatotoksinou ovog lijeka.
Drugi lijekovi levetiracetam se eliminira bubrezima u neizmjenjenom obliku. Nema nikakve

interakcije sa drugim lijekovima. Topiramat prolazi jetreni metabolizam, i bubrenu
eliminaciju neizmjenjenog lijeka. Lamotrigin se eliminira jetrenom glukuronidacijom.
Openiti uinak antiepileptika je potisnuti ponavljajue akcijske potencijale u epileptinim

aritima mozga.
Blokada natrijevih kanala pri terapeutskim koncetracijama, fenitoin, karbamezapin i

lamotrigin blokiraju voltane natrijeve kanale na membrani neurona. Ovo djelovanje je
ovisno o brzini(frekvenciji akcijskih potencijala) i rezultat je produenje inaktiviranog stanja
Na kanala i refraktornog razdoblja. Fenobarbital i valproina kiselina imaju slian uinak pri
visokim dozama.
GABA-vezana ciljna mjesta benzodiazepini se veu za specifine receptore GABAA-ionski

kloridni kanala makromolekularne komplekse. U prisutnosi benzodiazepina, frekvencija
otvaranja kloridnih kanala je poveana, znai ovi lijekovi pomau inhibitorine uinke GABA-e.
Fenobarbital i drugi barbiturati takoer pomau inhibitorne uinke GABA-e, ali se veu na
drugom mjesto na receptoru, i to rezultira produljenom otvorenou kloridnih kanala.
GABA aminotransaminaza (GABA-T) je vaan enzim u prekidu djelovanja GABA-e. Valproina
kiselina ga inhibira pri visokim koncetracijama, a i pomae inhibitorne uinke GABA-e.
Blokada kalcijevih kanala etosukcimid inhibira utok kalcija kroz voltane kanale T tipa,
pogotovo u talamikim neuronima koji stvaraju ritmika kortikalna izbijanja(apsans
napadaji). Slian uinak ima i valproina kiselina.
Drugi mehanizmi valproina kiselina izaziva hiperpolarizaciju membrane, vjerovatno

poveava permeabilnost kalijevih kanala. Fenobarbital uz uinak na natrijevim kanalima,
GABA-kloridnim kanalima, takoer djeluje kao antagonist na glutamatnim receptorima.
TOKSINOST
Benzodiazepini sedacija, tolerancija

Karbamazepin dvoslike, kognitivna disfunkcija, omamljenost, ataksija, idiosinkratska
promjena krvnih stanica, teratogeni potencijal
Etosukcimid probavne smetnje, letargija, glavobolja, promjene ponaanja
Lamotrigin omaglica, ataksija, munina, osip,
Levetiracetam omaglica, sedacija, umor, agitacija, astenija, halucinacije
77
Fenobarbital sedacija, kognitivne smetnje, hiperaktivnost, indukcija jetrenih enzima
Fenitoin nistagmus, dvoslike, sedacija, hiperplazija desni, hirzuitizam, anemija, periferna
neuropatija, osteoporoza, indukcija jetrenih enzima
Valproina kiselina omamljenost, muina, tremor, opadanje kose, porast tjelesne mase,
hepatotoksinost(do 2god.), inhibicija jetrenih enzima
Teratogenost djeca majki koje uzimaju antiepileptike imaju poveani rizik kongenitalnih
malformacija. Defekti neuralne cijevi(spina bifida) su povezani sa valproinom kiselinom,
karbamazepin se povezuje sa kraniofacijalnim anomalijama i spinom bifidom, i fetalni
hidantoinski sindrom je povezan sa fenitoinom.
Predoziranje veina antiepileptika su CNS depresori, i tijekom predoziranja moe doi do

depresije disanja. Lijeenje je primarno potporno, i flumazenil se koristi kod predoziranja
benzodiazepinima.
Toksinost valproina kiselina moe uzrokovati fatalnu hepatotoksinost kod djece mlae
od 2 god. i pacijenata koji uzimaju vie antiepileptika odjednom. Lamotrigin moe uzrokovati
Steven-Jonhson sindrom ili toksinu epidermalnu nekrolizu.
Sindrom ustezanja prekid lijeenja antikonvulzivima se mora raditi postepeno da bi se

izbjegla poveana frekvencija konvulzija i njihova teina. Openito, lake je prekinuti lijeenje
za apsanse nego od lijekova za parcijalne ili generalizirane napadaje.
78
25.POGLAVLJE OPI ANESTETICI
Opa anestezija je stanje karakterizirano gubitkom svijesti, analgezijom, amnezijom,
relaksacijom skeletnih miia i gubitkom refleksa. Koriste se lijekovi koji su depresori CNS-a
ali njihovo djelovanje je puno bre i moe se prekinuti bre nego djelovanje sedativnih-
hipnotika.
Stadiji anestezije
Moderni anestetici djeluju i postiu duboku anesteziju veoma brzo. Kod starijih i malo
sporijih anestetika, tradicionalno se opisuju faze anestezije, gdje se poveanjem doze i
vremenom postie vea centralna depresija.
Faza 1:analgezija pacijent manje osjea bol, nekad se pojavljuje amnezija, svijest je
oteena ali ne izgubljena.
Faza 2:eksitacija pacijent je u bunilu i uzbuen, pojava amnezije, pojaani refleksi, disanje
je nepravilno, nagon na povraanje, inkotinencija
Faza 3:kirurka anestezija pacijent je bez svijesti i ne osjea bol; disanje je ritmino, krvni
tlak je odran
Faza 4:medularna depresija pacijent razvija respiratornu i kardiovaskularnu depresiju koja
zahtjeva mehaniku i farmakoloku potporu
PROTOKOL ANESTEZIJE
Protokoli anestezije se razlikuju zavisno o dijagnostikim, terapeutskim uvjetima i tipu

operacije. Za manje zahvate, svjesna sedacija je tehnika koja kombinira intravenske lijekove
sa lokalnim anesteticima, ovaj nain osigurava duboku analgeziju uz zadravanje respiratorne
funkcije i odgovora na verbalne naredbe. Za opsene kirurke zahvate, protokol anestezije
ukljuuje intravenozni lijek koji inducira anesteziju, inhalacijske anestetike(sa ili bez
intravenskih) za odravanje anestezije, i neuromuskularne blokatore za miinu relaksaciju.
Nadzor vitalnih znakova je metoda procjene dubine anestezije tijekom operacije. Nadzor
modane funkcije, je tehnika bazirana na zbroju anestetskih uinaka i
elektroencefalografa(EEG).
Kao depresori CNS-a, anestetici povisuju prag akcijskog potencijala neurona. Snaga
inhalacijskih anestetika je otprilike proporcionalna njihovoj liposolubilnosti. Mehanizam
djelovanja ukljuuje uinak na kanale iona interakcijom anestetika sa lipidima ili proteinima
membrane(uinak na mehanizam centralne neurotransmisije). Inhalacijski anestetici,
barbiturati, benzodiazepini, etomidat i propofol pospjeuju GABA-om posredovanu
inhibiciju na GABAA receptorima. Ovi receptori su osjetljivi na kliniki relevantne koncetracije
anestetika i pokazuju svojstva stereospecifine aktivacije(lijekovi sa enantiomerima).
Ketamin je antagonist ekstitacijskog neurotransmitera glutamata na N-metil-D-aspartat
(NMDA) receptoru. Veina inhalacijskih anestetika takoer inhibiraju nikotinske
acetilkolinske(ACh) izoforme receptora pri srednjim do visokim koncetracijama. Receptori za
79
glicin osjetljivi na strihin su jo jedno mjesto djelovanja inhalacijskih anestetika. Neuroni u
razliitim djelovima mozga su razliito osjetljivi na ope anestetike; inhibicija neurona koji
prenose bolne podraaje se dogaa prije nego inhibicija neurona u retikularnoj formaciji
meumozga.
INHALACIJSKI ANESTETICI
Tvari koje se koriste kao inhalacijski anestetici su duini oksidul(plin) i lako hlapljivi tekui
halogenirani ugljikovodici(halotan, izofluran, sevofluran). Oni se primjenjuju kao plinovi,
njihov parcijalni tlak u inhaliranom zraku ili u krvi ili drugim tkvima je mjera njihove
koncetracije. Poto je standardni tlak inhalirane smjese atmosferski tlak(760 mmHg),
parcijalni tlak se moe izraziti kao postotak. Znai 50% duini oksidul u inhaliranom zraku
ima parcijalni tlak 380 mmHg.
Brzina poetka anestetikih svojstava zavisi od nekoliko faktora, a to su:
TOPLJIVOST to se bre parcijalni tlakovi lijeka u zraku i krvi izjednae, to bre lijek prelazi
barijeru krv-mozak i proizvodi anestetiki uinak. Lijekovi sa niskim particijskim koeficijentom
krv:plin(duini oksidul) bre se izjednaavaju nego oni sa veom topljivosti u
krvi(halotan).*slika25-3 Particijski koeficijenti inhalacijskih anestetika su u tablici 25-2.
KONCETRACIJA ANESTETIKA U UDAHNUTOM ZRAKU visoki parcijalni tlak lijeka u pluima

rezultira veom brzinom porasta koncetracije anestetika u krvi. Zato se za poetak anestezije
koriste vee koncetracije lijeka nego za odravanje anestezije.
BRZINA PLUNE VENTILACIJE to je brzina plune ventilacije vea to je bri rast

koncetracije lijeka u alveolama i krvi, te sami poetak anestezije.*slika25-5 Ovaj uinak se
koristi pri poetku anestezije.
PROTOK KRVI KROZ PLUA pri poveanom protoku krvi, parcijalni tlak u krvi raste sporije;
znai poetak anestezije se usporava. Pri smanjenom protoku krvi, poetak anestezije je bri.
U cirkulacijskom oku, ovaj uinak ubrzava poetak anestezije sa lijekovima koji imaju veu
topljivost u krvi.
ATRIOVENSKI GRADIJENT KONCETRACIJE gradijent koncetracije anestetika izmeu

arterijske i venske krvi ovisi i preuzimanju anestetika u sva tkiva, to je ta razlika vea to je
potrebno vie vremena da bi anestetik postigao ravnoteu sa modanim tkivom. To znai i da
je potrebno vie vremena za poetak anestezije.
ELIMINACIJA
Anestezija se prekida redistribucijom lijeka iz mozga u krv i eliminacijom lijeka kroz plua. Pri
koritenju lijekova sa niskim particijskim koeficijentom krv:plin bri je oporavak od anestezije
nego od anestetika sa visokom topljivou u krvi. Halotan i metoksifluran se metaboliziraju
80
sa jetrenim enzimima, i to jako malo utjee na brzinu oporavka, ali zato postoji vei rizik od
toksinosti.
Minimalna alveolarna koncetracija(MAK) je alveolarna koncetracija anestetika potrebna za

eliminaciju standardnog bolnog podraaja kod 50% pacijenata. Svaki anestetik ima odreeni
MAK*tablica25-2, ali ove vrijednosti variraju meu pacijentima ovisno o dobi,
kardiovaskularnom statusu, upotrebi dodatnih lijekova. Procjena vrijednosti MAK-a pokazuje
relativno strmu krivulju doza-odgovor za inhalacijske anestetike. Kod novoroenadi i starijih
pacijenata MAK je nii nego kod adolescenata i odraslih. Kada se koristi nekoliko anestetika
odjednom, njihove MAK vrijednosti se zbrajaju.
UINAK INHALACIJSKIH ANESTETIKA
Uinak na CNS inhalacijski anestetici usporuju metabolizam mozga. Smanjuju otpor krvnih
ila i tako smanjuju protok krvi. To moe dovesti do poveanja intrakranijalnog tlaka. Visoke
koncetracije enflurana mogu dovesti do pojave iljak-val kompleksa i trzaja miia. Iako
duini oksidul ima visoki MAK(nisku snagu anestetika), ipak pokazuje jaku analgeziju i
uinak amnezije.
Uinci na kardiovaskularni sustav veina inhalacijskih anestetika umjereno sniava arterijski

krvni tlak. Enfluran i halotan su depresori miokarda i smanjuju minutni volumen srca, dok
izofluran, sevofluran uzrokuju perifernu vazodilataciju. Duini oksidul rjee sniava krvni
tlak i najmanje od ostalih inhalacijskih anestetika deprimira miokard. Veina inhalacijskih
anestetika sniava krvni protok u jetri i bubrezima. Halotan i u manjoj mjeri izofluran,
senzibiliziraju miokard na aritmogene uinke katekolamina.
Uinci na dini sustav uzrokuju poveanje frekvencije disanja, ali smanjuju respiracijski
volumen i minutnu ventilaciju plua, to dovodi do poveanja koncetracije CO2. Inhalacijski
anestetici smanjuju ventilacijski odgovor na hipoksiju ak i subanestetske koncetracije
(tijekom oporavka). Duini oksidul ima najmanji uinak na disanje. Veina inhalacijskih
anestetika su bronhodilatatori, ali desfluran iritira plua i moe uzrokovati bronhospazam.
Enfluran je isto iritira plua i uzrokuje zadravanje daha pa nije koristan za indukciju
anestezije.
TOKSINOST
U pacijenata sa hipovolemijskim okom i drugim kirurkim stresom tijekom anestezije sa

halotanom moe rijetko nastati postoperativno oteenje jetara. Mehanizam
hepatotoksinosti nije jasan, ali se sumnja na stvaranje reaktivnih metabolita koji direktno
oteuju ili izazivaju imuni odgovor. Metabolizmom metoksiflurana, enflurana i sevoflurana
nastaju flouridni ioni i mogu uzrokovati oteenje bubrega nakon produene anestezije.
Produena izloenost duinom oksidulu smanjuje aktivnost metionin-sintaze i moe
uzrokovati megaloblastinu anemiju. Osjetljivi pacijenti mogu razviti malignu hipertermiju
kada se anestetici koriste zajedno sa neuromuskularnim blokatorima(sukcinilkolin),
81
nekontrolirano oslobaanje kalcija iz sarkoplazmatskog retikula skeletnih miia dovodi do
spazma miia, hipertermije, acidoze, tahikardije, hipertenzije. Za lijeenje se koristi
dantrolen, uz lijeenje simptoma.
INTRAVENSKI ANESTETICI
BARBITURATI
Tiopental i metoheksital su jako liposolubilni, to osigurava brz ulazak u mozak i rezultira

kirurkom anestezijom za manje od minute(jedan prolazak kroz sistemnu cirkulaciju). Ovi
lijekovi se koriste za indukciju anestezije i za kratke kirurke procedure. Anestetiki uinak
tiopentala se prekida redistribucijom iz mozga u druga dobro prokrvljena tkiva*slika25-6, ali
metabolizam u jetri je potreban za eliminaciju iz tijela. Barbiturati su depresori disanja i
cirkulacije; poto smanjuju protok krvi u mozgu mogu smanjiti intrakranijalni tlak.
BENZODIAZEPINI
Midazolam se esto koristi zajedno sa inhalacijskim anesteticima i intravenskim opioidnim

analgeticima. Poetak CNS uinka je sporiji nego tiopental, i dulje djeluje. Pojavili su se
sluajevi teke postoperativne depresije disanja. Flumanezil ubrzava oporavak od
midazolama i drugih benzodiazepina.
KETAMIN
Ovaj lijek proizvodi stanje disocijativne anestezije u kojem pacijent ostaje pri svijesti ali je
karakteriziraju katatonija, analgezija i amnezija. Ketamin je srodan fenciklidinu(PCP), koji ima
psihoaktivna svojstva. Ovaj lijek je stimulator kardiovaskularnog sustava, i to moe dovesti
do poveanog intrakranijalnog tlaka. Pri oporavku od ketamina pojavljuje se dezorijentacija,
eksitacija, halucinacije koje se mogu smanjiti prijeoperativnom upotrebom benzodiazepina.
OPIOIDNI ANALGETICI
Fentanil i sufentanil se koriste zajedno sa drugim depresorima CNS-a(duini oksidul,

benzodiazepini) kod pacijenata koji ne bi mogli preivjeti punu opu anesteziju. Mogu
uzrokovati rigidnost prsnog koa to utjee na disanje. Nalokson ponitava depresiju disanja
uzorkovanog ovim lijekovima. Neuroleptoanestezija je stanje analgezije i amnezije koje
nastaje kada se fenantil koristi zajedno sa duinim oksidulom. Alfetanil i remifentanil su se
koristili za indukciju anestezije. Oporavak od reminfentanila je bri nego od drugih opioida
zbog brzog metabolizma esterazom u krvi i miinom tkivu.
PROPOFOL
Propofol stvara anesteziju jednako brzo kao i intravenozni barbiturati, a oporavak je jo bri.
Propofol djeluje antiemetiki, i oporavak nije dulji nakon produene infuzije. Ovaj lijek je dio
totalne intravenske anestezije i koristi se u ambulantnoj kirurgiji. Takoer je uinkovit u
stvaranju produene sedacije kod pacijenata na intezivnoj skrbi. Uzrokuje znaajnu
82
hipotenziju tijekom indukcije anestezije, primarno kroz smanjeni periferni otpor. Ukupni
klirens propofola je vei nego protok krvi kroz jetru, to nam govori da za njegovu eliminaciju
su potrebni dodatni mehanizmi osim metabolizma jetrenim enzimima. Fospropofol, oblik
lijeka topljiv u vodi, i manje boli mjesto injekcije lijeka.
ETOMIDAT
Derivat imidazola koji brzo inducira anesteziju sa minimalnim promjenama srane funkcije i
frekvencije disanja i ima kratko vrijeme djelovanja. Ovaj lijek nije analgetik, i njegova
primarna primjena je kod pacijenata sa limitiranom sranom i dinom rezervom. Uzrokuje
bol i mioklonus na mjestu primjene i muninu postoperativno. Produena primjena uzrokuje
supresiju nadbubrenih lijezda.
83
26.POGLAVLJE LOKALNI ANESTETICI
Lokalna anestezija je stanje blokade senzorne transmisije iz podruja tijela u mozak. Lokalni
anestetici ine grupu kemijski slinih tvari(esteri i amidi) koji blokiraju natrijeve kanale
podraljivih membrana. Kada se primjenjuju injekcijom na ciljno podruje ili topikalno
anestetiki uinak je samo na lokalizirano podruje(ronica, ruka), a kada se daju
intravenozno imaju uinak na druga tkiva.
Kemijska svojstva
Veina lokalnih anestetika su esteri(benokain, prokain, kokain, tetrakain) ili amidi(lidokain,

bupivakain, prilokain, ropivakain) jednostavnih derivata benzena. Podgrupe lokalnih
anestetika se baziraju na kemijskim svojstvima i na duljini trajanja. Lokalni anestetici su slabe
baze sa najmanje jednom ionizirajuom grupom koji mogu postati nabijeni primanjem
jednog protona(H+). Stupanj ionizacije je funkcija pKa lijeka i pH okoline. Budui da pH tkiva
se razlikuje od fiziolokih 7.4(moe biti 6.4 u inficiranom tkivu), stupanj ionizacije lijeka moe
varirati. Poto je pKa veine anestetika izmeu 8.0 i 9.0(iznimka je benzokain), varijacije pH u
zaraenim tkivima dosta utjeu na omjer ioniziranog i neioniziranog lijeka.
FARMAKOKINETIKA
Veina kratko-djelujuih lokalnih anestetika se apsorbira u krv iz mjesta primjene. Djelovanje

lokalnih anestetika je ogranieno, osim ako je u tom podruju smanjen protok krvi. Ovo se
moe postii sa primjenom vazokonstriktora(-agonist). Kokain je iznimka koji sam ima
simpatomimetiko djelovanje zbog inhibicije povrata noradrenalina u ivane zavretke.
Dugo-djelujui lijekovi(bupivkain, ropivakain, tetrakain) takoer nisu ovisni o dodatnoj
primjeni vazokonstriktora. Povrinska aktivnost(apsorpcija do povrinskih ivaca ako se
primjeni na povrinu mukozne membrane) je svojstvo nekih lokalnih anestetika, posebno
kokain i benzokaina(dostupni samo u topikalnom obliku), lidokaina i tetrakaina.
Lokalni anestetici esteri se metaboliziraju hidrolizom cirkulirajuom
butilkolinesterazom(pseudokolinesteraza), i posebno je brza za prokain(poluivot 1-2 min),
sporije za kokain, i jako sporo za tetrakain. Amidi se metaboliziraju u jetri, djelom
mikrosomksim izoenzimom citokrom P450. Poluivot lidokaina i prilokaina su otprilike 1.5
sati. Bupivakain i ropivakain se najdue djelujui amidni lokalni anestetici sa poluivotom 3.5-
4.2 sata. Disfunkcija jetre moe poveati poluivot amidnih lokalnih anestetika(povean rizik
toksinosti).
Acidifikacija urina potie ionizaciju lokalnih anestetika, i taj ionizirani oblik se prije izluuje
nego neionizirani.
Lokalni anestetici blokiraju voltane natrijeve kanale i smanjuju utok natrijevih iona, i tako
zaustavljaju depolarizaciju membrane i blokiraju provoenje akcijskog potencijala. Lokalni
anestetici dolaze u kontakt sa receptorima preko citoplazme ili membrane.*slika26-1 Poto
molekula lijeka mora proi lipidnu membranu da bi ula u citoplazmu, onda neionizirani oblik
84
lijeka prije postie potrebnu koncetraciju da bi djelovao nego ionizirani oblik. Obrnuto,
unutar aksona ionizirani oblik lijeka je uinkovitiji blokator. Znai oba oblika lijeka igraju
vanu ulogu prvo dolazak do receptora i drugo sami uinak lijeka. Afinitet receptorskog
mjesta za lokalne anestetike je funkcija stanja receptora, ovisno je li u mirovanju, aktivan ili
inaktiviran, znai podilazi istim pravilima kao antiaritmici. Ako su svi uvjeti jednaki, vlakna sa
veom frekvencijom okidanja se prije blokiranju nego ona sa niom. Velika koncetracija
ekstracelularnog kalija poboljava aktivnost lokalnih anestetika, a povieni kalcij sniava
aktivnost.
FARMAKOLOKI UINAK
Uinci na ivce razliita osjetljivost na lokalne anestetike razliitih ivaca ovisi od promjeru
vlakna, mijelinizaciji, uestalosti okidanja, anatomskoj lokaciji.*tablica26-3 Generalno, manja
vlakna se blokiraju lake nego vea, mijelinizirana vlakna se lake blokiraju. Aktivirana vlakna
koja prenose bol se okidaju bre; znai lokalni anestetici selektivno blokiraju osjetna vlakna
za bol. Vlakna locirana perifernije u debelom ivanom vlaknu su blokirana prije nego ona u
sreditu jer su prije izloena veim koncetracijama anestetika.
Uinak na ostala tkiva uinak na srce je opisan u 14.poglavlju. Veina lokalnih anestetika
slabo blokira neuromuskularnu transmisiju na skeletnim miiima. Uinak kokaina na dizanje
raspoloenja je preko djelovanja na dopamin i drugu sinaptiku transmisiju preko amina u
mozgu.
KLINIKA UPOTREBA
Lokalni anestetici se koriste za male kirurke procedure u kombinaciji za vazokonstriktorima

poput adrenalina. Poetak djelovanja se moe ubrzati primjenom natrijeva bikarbonata, koji
poveava koliinu lijeka u neionskom obliku. Artikain ima najbri poetak djelovanja. Lokalni
anestetici se koriste za spinalnu anesteziju i za proizvodnju autonomne blokade u
isheminim uvjetima. Spora epidurana infuzija malih koncetracija se koristi za
postooperativnu analgeziju(na isti nain kao epiduralna opioidna infuzija). Ponavljanje
epiduralne injekcije moe dovesti do tahiflakse. Intravenski lokalni anestetici se koriste za
smanjenje boli poslje operacije. Oralni i parenteralni oblik lokalnih anestetika se koristi
zajedno za lijeenje neuropatskih bolnih sidroma.
TOKSINOST
CNS najvaniji toksini uinci veine lokalnih anestetika su u CNS-u. Svi su sposobni za
spektar centralnih uinaka, poput vrtoglavice, sedacije, nemira, nistagmus, tonino-klonini
grevi. Tee konvulzije moe pratiti koma sa respiratornom i kardiovaskularnom depresijom.
Kardiovaskularni sustav sa iznimkom kokaina, svi lokalni anestetici su vazodilatatori. Kod

pacijenata sa postojeom kardiovaskularnom boleu lokalni anestetici pri visokim
85
koncetracijama mogu blokirati sranu elektrinu funkciju. Bupivakain, racemina smjesa dva
izomera moe uzrokovati teku sranu toksinost, aritmije i hipotenziju. (S) izomer,
levobupivikain je manje kardiotoksian. Ropivikain uzrokuje kardiotoksinost pri upotrebi na
perifernim ivcima. Mogunost kokaina da blokira povrat noradrenalina na simpatikim
sinapsama i vazokonstrikcijski uinak potpomau kardiovaskularnu toksinost. Ako se kokain
koristi kao droga, dolazi do teke hipertenzije, modanih udara, aritmije, infarkta miokarda.
Drugi toksini uinci prilokain se metabolizira u razne spojeve poput -toluidina, tvari koja
konvertira hemoglobin u methemoglobin. ak i umjerena methemoglobinemija moe
uzrokovati dekompezaciju kod pacijenata sa sranom i plunom bolesti. Lokalni anestetici
esteri se metaboliziraju u tvari koje mogu uzrokovati stvaranje protutijela. Alergijske reakcije
su rijetke, i mogu se izbjei ako se koriste amidni lokalni anestetici. U visokim
koncetracijama, mogu uzrokovati neurotoksinost, najvie kloroprokain i lidokain.
Lijeenje toksinosti teka toksinost se lijei simptomatski. Konvulzije se kontroliraju sa

intravenoznim diazepamom ili tiopentalom. Pomae i hiperventilacija kisikom. Nekad,
neuromuskularni blokator se koristi za nasilne konvulzije. Kardiovaskularna toksinost
bupivakaina se teko lijei i mladi mogu umrijeti od nje.
86
27.POGLAVLJE RELAKSATORI SKELETNIH MIIA
Lijekovi u ovom poglavlju podjeljeni su u dvije razliite grupe. Neuromuskularni blokatori koji
djeluju na neuromusklarnoj spojnici i proizvode paralizu miia da bi olakali kirurke
postupke i stavljanje trahealne intubacije tijekom ope anestezije. Spazmolitici skeletnih
miia, koji djeluju u CNS-u, koriste se za smanjenje abnormalnog tonusa miia zbog
neurolokih bolesti ili bolesti sinapse.
NEUROMUSKULARNI BLOKATORI
Kontrakcija skeletnih miia je rezultat prijenosa signala preko nikotinsko kolinerginog

sustava. Blokada transmisije na motorikoj zavrnoj ploi(postsinaptika struktura koja nosi
nikotinske receptore) je kliniki korisna za proizvodnju relaksacije miia, potrebno za
kirurke procedure, trahealnu intubaciju i kontrolu ventilacije. Neuromuskularni blokatori su
kvarterni amini strukturom slini acetilkolinu(ACh). Veina su antagonisti(nedepolirazirajui)
i prototip je tubokuranin. Jedini neuromuskularnin blokator koji se koristi sukcinilkolin je
agonist na nikotinskom receptoru (depolizarirajui).
Nedepolarizirajui neuromuskularni blokatori
Farmakokinetika svi ovi lijekovi se primjenjuju parenteralno. Jako su polarni lijekovi i ne

prolaze krvno-modanu barijeru. Lijekovi koji se metaboliziraju(mivakurij sa plazmatskom
kolinesterazom), eliminiraju u ui(vekuronij) imaju krae djelovanje(10-20 min) nego oni
koji se eliminiraju u bubrezima(tubokurarin, pankouronij, pipekuronij) i imaju djelovanje 35
min. Uz jetreni metabolizam, klirens atrakurija ukljuuje brzo spontano raspadanje
(Hofmannova eliminacija) i proizvodi laudanozin koji pri visokim koncetracijama uzrokuje
konvulzije. Cisatrakurij, steroizomer atrakurija, takoer se inaktivira spontano, ali stvara
puno manje laudanozina.
Mehanizam djelovanja nedepolazirajui neuromuskularni blokatori sprjeavaju djelovanje

acetilkolina na motorikoj zavrnoj ploi.*slika27-6 Djeluju kao antagonisti, znai blokada se
moe ukinuti dovoljnom koliinom agonista. Oni se natjeu sa acetilkolinom na receptor, i
njihov uinak ponitavaju inhibitori kolinesteraze. Neki lijekovi iz ove grupe ulaze u poru
ionskog kanal receptora i pojaavaju blokadu. Post-tetanic potentiation is preserved in the
presence of these agents, but tension during the tetanus fades rapidly.*tablica27-2 Veliki
miii(abdominalni, dijafragma) su otporniji na neuromuskularnu blokadu, ali se oporavljaju
bre nego manji miii(facijalni, ruka). Rokuronij poinje najbre djelovati.
Depolazirajui neuromuskularni blokatori
Farmakokinetika sukcinilkolin se sastoji od dvije molekule acetilkolina povezanih na

krajevima. On se metabolizira sa butirilkolinesterazom u jetri i plazmi. Jedna doza djeluje
nekoliko minuta. Blokada je dua kod pacijenata koji imaju varijantu kolinesteraze koja jako
sporo metabolizira sukcinilkolin. Takve kolinesteraze su otporne na blokadu dibukainom.
Acetilkolinesteraza sporo hidrolizira sukcinilkolin.
87
Mehanizam djelovanja sukcinilkolin djeluje kao nikotinski agonist i depolarizira
neuromuskularnu zavrnu plou. Poetna depolarizacija je povezana sa trzanjem i
fascikulacijama(mogu se izbjei malim dozama nedepolarizirajueg blokatora). Poto se
napetost skeletnih miia ne moe odrati bez periodine repolarizacije i depolarizacije
zavrne ploe, kontinuirana depolarizacija rezultira relaksacijom miia i paralizom.
Sukcinilkolin takoer ulazi u poru ionskih kanala.
Ako se produljeno daje infuzijom, uinak sukcinilkolina se mijenja iz kontinuirane
depolarizacije(blok I. faze) u postepenu repolarizaciju sa otporom na depolarizaciju(blok II.
faze).
Ukidanje blokade djelovanje nedepolarizirajuih blokatora se prekida poveanjem

koncetracije normalnog transmitera na receptoru, najbolji uinak se postie inhibitorima
kolinesteraze poput neostigmina i piridostigmina. S druge strane, paraliza zbog
depolarizirajuih blokatora se pojaava zbog inhibitora kolinesteraze tijekom bloka I.faze.
Tijekom bloka II.faze inhibitori kolinesteraze prekidaju blok sukcinilkolinom.
TOKSINOST
Respiratorna paraliza uinak normalne doze neuromuskularnih blokatora vodi do paralize,

ako nije omoguena mehanika ventilacija, pacijent e se uguiti.
Autonomni uinci i oslobaanje histamina autunomne ganglije sukcinilkolin stimulira, a

slabo blokira tubokurarin. Sukcinilkolin aktivira srane muskarinske receptore, dok
pankuronij slabo blokira i uzrokuje tahikardiju. Tubokuranin i mivakurij uzrokuju oslobaanje
histamina, ali to se moe dogoditi i sa metokurinom, atrakurijom i sukcinilkolinom. Vekuronij
i drugi noviji nedepolarizirajui lijekovi(cisatrakurij, doksakurij, pipekuronij, rokuronij)
nemaju autonomni uinak ni uinak na oslobaanje histamina.*tablica27-3
Specifini uinci sukcinilkolina postoperativno je esta miina bol, i u nekim sluajevima

oteenje miia. Moe uzrokovati hiperkalijemiju, pogotovo u pacijenata sa opeklinama i
oteenjima kraljenine modine, periferne neuralne disfunkcije, miine distrofije.
Poveanje tlaka u eludcu zbog fascikulacija moe uzrokovati povraanje sa moguom
aspiracijom eluanog sadraja.
Interakcije sa lijekovima
Inhalacijski anestetici, pogotovo izofluran jako pojaavaju i produuju neuromuskularnu

blokadu. Rijetka interakcija sukcinilkolina(moda tubokurarina) sa inhalacijskim anesteticima
moe rezultirati zloudnom hipertermijom. Rani znak ovog stanja je kontrakcija miia
eljusti(trizam).
Aminoglikozidi(antibiotici) i antiaritmici mogu pojaati i produiti djelovanje
neuromuskularnih blokatora.
88
Uinci bolesti i starenja na djelovanje lijekova stariji pacijenti(>75 godina) i oni sa
miasteniom gravis su osjetljiviji na djelovanje nedepolarizirajuih blokatora, i doza mora biti
smanjena kod tih pacijenata. Obrnuto pacijenti sa tekim opeklinama i oni koji pate od
bolesti gornjeg neurona su manje osjetljivi, vjerovatno zbog poveanog broja nikotinskih
receptora izvan spojnice.
SPAZMOLITICI SKELETNIH MIIA
Neke kronine bolesti CNS-a(cerebralna paraliza, multipla skleroza, modani udar) su

povezane sa abnormalno visokom refleksnom aktivnou u neuronskim putevima koji
kontroliraju skeletne miie; i rezultat je bolni spazam. Kontrola mjehura i kontrola sfinktera
je oteena i zahtjeva kontrolu autonomnim lijekovima. U drugim sluajevima, akutna
ozljeda ili upala miia dovodi do spazma i boli, i takav spazam se moe smanjiti odreenim
lijekovima.
Cilj spazmolitike terapije i u kroninim i akutnim uvjetima je smanjenje pretjeranog tonusa
skeletnih miia bez smanjenja snage. Smanjenje spazma rezultira smanjenjem boli i
poboljanom pokretljivou.
LIJEKOVI ZA KRONINI SPAZAM SKELETNIH MIIA
Spazmolitici ne nalikuju acetilkolinu ni u strukturi ni uinku. Oni djeluju u CNS-u i u jednom

sluaju na samu miinu stanicu. To su diazepam(benzodiazepin), baklofen(GABA agonist),
tizanidin(srodan klonidinu), dantrolen(djeluje na sarkoplazmatski retikulum skeletnog
miia). Ovi lijekovi se primjenjuju oralno. Intratekalna primjena (izmeu donjih kraljeaka)
baklofena moe smanjiti spastinost koja ne reagira na nita drugo. Botulinum toksin
injiciran u odreene miie moe smanjiti bol i teki spazam, i primjenjuje se u oftamoloke
potrebe i generalizirane spastine poremeaje (cerebralna paraliza). Gabapentin i
pregabalin, antikonvulzivi, su pokazali uinkovitu spazmolizu kod pacijenata sa multiplom
sklerozom.
Mehanizam djelovanja spazmolitici djeluju preko nekoliko mehanizama. Baklofen,

diazepam i tizanidin djeluju na kraljeninoj modini.*slika27-11
Baklofen djeluje kao GABAB agonist na presinaptikim i postsinaptikim receptorima i
uzrokuje hiperpolarizaciju membrane. Presinaptiki, baklofen, smanjuje utok kalcija,
smanjuje oslobaanje ekscitatornog transmitera glutaminske kiseline; a postsinaptiki,
pojaava inhibitorno djelovanje GABA-e.
Diazepam pojaava inhibiciju GABA-om preko GABAA receptora.
Tizanidin, je imidazolinski spoj slian klonidinu, koji je agonist 2 receptora, i on pojaava
presinaptiku inhibiciju u kraljeninoj modini. All 3 drugs reduce the tonic output of the
primary spinal motoneurons.
Dantrolen djeluje na stanice skeletnih miia i smanjuje otputanje kalcija iz

sarkoplazmatskog retikuluma preko interakcije sa kalcijskim kanalom rajanodinski
receptor(RyR1). Srani i glatki miii su minimalno deprimirani(u njih je RyR2). Dantrolen je
89
uinkovit za lijeenje maligne hipertermije, poremeaj zbog ogromnog otputanja kalcija iz
sarkoplazmatskog retikuluma skeletnih miia. Iako rijetka, maligna hipertermija se moe
potaknuti opom anestezijom (sukcinilkolin i tubokurarin), u ovo sluaju dantrolen se
primjenjuje intravenozno.
Toksinost sedacija zbog diazepama je puno manja nego od ostalih sedativnih-hipnotika pri
dozama koje osiguravaju istu relaksaciju miia. Baklofen uzrokuje manju sedaciju nego
diazepam, a tolerancija se pojavljuje pri kroninoj upotrebi, prekidanje lijeenja bi se trebalo
polako raditi. Tizanidin moe uzrokovati opu slabost, pospanost, suha usta i hipotenziju.
Dantrolen uzrokuje slabost miia ali manju sedaciju nego diazepam ili baklofen.
*pacijenti sa otkazivanjem bubrega esto imaju smanjene koncetracije plazma kolinesteraze,
i tako imaju produljeno djelovanje mivakurija i sukcinilkolina
LIJEKOVI ZA LIJEENJE AKUTNOG SPAZMA SKELETNIH MIIA
Mnogi lijekovi se koriste za lijeenje akutnog spazma nakon ozljede miia(ciklobenzaprin,

metokarbamol, orfenadrin). Veina su sedativi ili djeluju na modano deblo. Ciklobenzaprin,
je prototip ove grupe lijekova, djeluje na modano deblo, vjerovatno ometanjem
polisinaptikih refleksa koji odravaju tonus skeletnih miia. Ovaj lijek je oralno aktivan, i
ima sedativno i antimuskarinsko djelovanje. Moe uzrokovati konfuziju, vidne halucinacije.
Nijedan od ovih lijekova nije uinkovit u lijeenju spazma zbog cerebralne paralize ili ozljede
kraljenine modine.
90
28.POGLAVLJE FARMAKOTERAPIJA PARKINSONIZMA
Patofiziologija parkinsonizam(paralyzis agitans) je esta bolest pokreta koja ukljuuje
disfunkciju u bazalnim ganglijima i povezanim modanim strukturama. Znakovi bolesti su
rigidnost skeletnih miia, akinezija(ili bradikinezija), lice poput maske, tremor pri mirovanju.
Idiopatski parkinsonizam je nepoznata podrijetla i pojavljuje se nakon 50 godine. Patoloke

karakteristike su smanjena koncetracija dopamina u striatumu i degeneracija
dopaminerginih neurona u nigrostrijatalnom putu koji normalno inhibiraju aktivnost
strijatalnih GABA-erginih neurona.*slika28-2 Veina postsinaptikih dopaminskih receptora
na GABA-erginim neuronima su D2 podtipa(inhibicija adenilat ciklaze). Smanjenje normalne
dopaminergine neurotransmisije dovodi do pretjerane eksitacijske aktivnosti kolinerginih
neurona na striatalnim GABA-erginim neuronima; aktivnost dopamina i acetilkolina su van
ravnotee u parkinsonizmu.
Parkinsonizam uzrokovan lijekovima mnogi lijekovi uzrokuju simptome parkinsonizma, i ovi

uinci su reverzibilni. Najvaniji su antipsihotici(butirofenoni i fenotiazini) koji blokiraju
modane dopaminske receptore. Pri visokim dozama, rezerpin uzrokuje sline simptome,
smanjujui dopamin u mozgu. MPTP(1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin), je nusproizvod
nedoputene proizvodnje meperidina, uzrokuje ireverzibilno oteenje dopaminerginih
neurona u nigrostrijatalnom putu.
LIJEENJE PARKINSONIZMA
Strategija lijeenja parkinsonizma je poveanje dopaminske aktivnosti u mozgu, smanjenje

muskarinske kolinergine aktivnosti, ili oboje.
Iako postoji vie vrsta dopaminskih receptora u substanciji nigri, uinak lijekova zavisi o
aktivaciji D2 receptora.
LEVODOPA
Mehanizam poto dopamin ima malu bioraspoloivost i ne prolazi lagano krv-mozak

barijeru, koristi se njegov prekurson L-dopa (levodopa). Ova aminokiselina ulazi u mozak
preko transportera L-aminokiselina(LAT) i konvertira ga dopa-dekarboksilaza u dopamin,
koja je prisutna u mozgu i mnogim tkivima. Levodopa se obino daje sa karbidopom, lijekom
koji ne prolazi krv-mozak barijeru ali inhibira dopa-dekarboksilaze u perifernim
tkivima.*slika28-5 Pri ovoj kombinaciji, poluivot u plazmi je produen, uinkovite su manje
doze levodope i ima manje perifernih tetnih uinaka.
Farmakoloki uinak levodopa ublaava znakove parkinsonizma, posebno bradkineziju i

posljedinu onesposobljenost, i smanjuje rizik od smrti. Ipak, lijek ne lijei parkinsonizam, i
osjetljivost varira i postepeno se smanjuje tijekom vremena, to pokazuje napredovanje
bolesti. Kliniki odgovor na lijek moe ovisiti o vremenu uzimanja lijeka(akinezija na kraju
dozirnog intervala), u drugim sluajevima pojavljuje se on-off fenomen(prekidaa) u kojem
se unutar nekoliko sati izmjenjuju razdoblja izrazite akinezije(off) s razdobljima poboljane
91
pokretljivosti(on) ali uz diskinezije, nekad off-periodi mogu odgovarati na apomorfin.
Razdoblje ne uzimanja lijekova smanjuje toksine uinke, ali ne fluktuacije klinikog
odgovora na lijek. Uzimanje inhibitora katekol-O-metiltransferaze(COMT) zajedno sa
levodopom moe smanjiti fluktuacije klinikog odgovora.
Toksinost veina tetnih uinaka ovisi o dozi lijeka. Gastrointestinalni uinci su anoreksija,
munina i povraanje, i mogu se izbjei uzimanjem lijeka u razdjeljenim dozama. Tolerancija
na uinak povraanja nastanje nakon nekoliko mjeseci uzimanja levodope.
esta je ortostatska hipotenzija, pogotovo tijekom poetka lijeenja. Ostali kardiovaskularni
uinci su tahikardija, asistola, aritmije(rijetko).
Diskinezije nastaju u 80% pacijenata, najee su koreoatetoze lica i distalnih dijelova udova.
Bihevioralni uinci su anksioznost, agitacija, konfuzija, deluzije, halucinacije, depresija.
Levodopa je kontraindiciran kod pacijenata sa psihozom.
AGONISTI DOPAMINSKIH RECEPTORA
BROMOKRIPTIN
Je ergot alkaloid. On djeluje kao parcijalni agonist na dopaminskim D2 receptorima u mozgu.

Ovaj lijek pojaava funkcionalnu aktivnost dopaminskih neurotransmitera, i one ukljuene u
ekstrapiramidalne funkcije. Bromokriptin se koristio kao samostalni lijek, u kombinaciji sa
levodopom(i antikolinerginim lijekovima). Opi neeljeni uinci su anoreksija, munina,
povraanje, diskinezija, ortostatska hipotenzija. Behavioralni uinci, ei kod bromokriptina
nego novijih lijekova su konfuzija, halucinacije, deluzije. Sada se lijek puno manje koristi za
lijeenje parkinsonove bolesti, zbog novijih ne-ergot dopaminskih agonista.
PRAMIPEKSOL
Ovaj ne-ergot ima afinitet na dopaminske D3 receptore. Uinkovit je kako monoterapija u

blagom parkinsonizmu i moe se koristiti zajedno sa levodopom u uznapredovaloj bolesti.
Primjenjuje se oralno 3 puta dnevno, i eliminira se nepromjenjen urinom. Pri renalnoj
disfunkciji doza se mora smanjiti. Neeljeni uinci su anoreksija, munina, povraanje,
ortostatska hipotenzija, diskinezija. Mentalni poremeaji(konfuzija, deluzija, halucinacije,
impulzivnost) su ei kod pramipeksola nego levodope. U rijetkim sluajevima, moe se
pojaviti nekontrolirana potreba za snom. Kontraindikacija je kod pacijenata sa aktivnim
peptikim ulkusom, psihozama, ili nedavnim infarktom miokarda. Pramipeksol djeluje
neuroprotektivno jer djeluje kao hvata vodikovog peroksida.
92
ROPINIROL
Jo jedan ne-ergot, ovaj lijek ima jaki afinitet za dopaminski D2 receptor. Uinkovit je kao
monoterapija i moe se koristiti zajedno sa levodopom za smanjenje fluktuacija odgovora.
Standarni oblik se daje 3 puta dnevno, ali postoji oblik sa produenim djelovanjem koji se
uzima jednom. Ropinirol se metabolizira u jetri sa CYP1A2, drugi lijekovi koji se
metaboliziraju sa ovom izoformom(kafein, varfarin) mogu smanjiti njegov klirens. Neeljeni
uinci i kontraindikacije su sline pramipeksolu.
APOMORFIN
On je jak agonist dopaminskih receptora, primjenjen subkutano ublauje brzo ali

kratkotrajno off periode akinezije u pacijenata sa optimiziranom dopaminskom terapijom.
Zbog teke munine, pretretman 3 dana antiemeticima(trimetobenzamid) je neophodan.
INHIBITORI MONOAMINOOKSIDAZE
Selegilin i rasagilin su selektivni inhibitori monoaminooksidaze tipa B, oblik enzima koji

metabolizira dopamin*slika28-5
Selegilin se koristi sa levodopom u lijeenju parkinsonizma. Rasagilin je jai i moe se koristiti
kao monoterapija za rane simptome parkinsonizma i u kombinaciji sa levodopom.
Neeljeni uinci i interakcije sa inhibitorima monoaminooksidaze su nesanica, promjene
raspoloenja, diskinezije, gastrointestinalne smetnje, hipotenzija. Kombinacija ovih lijekova
sa meperidinom rezultira povraanjem, delirijem i smrti. Selegilin je povezan sa
serotoninskim sindromom kada se koristi sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane
serotonina(SSRI).
INHIBITORI KATEKOL-O-METILTRANSFERAZE
Entekapon i tolkapon su inhibitori COMT enzima u CNS-u i perifernim tkivima, koji pretvara
levodopa u 3-O-metildopa(3OMD). Poveana koncetracija 3OMD u plazmi je povezana sa
slabim odgovorom na levodopa, zato jer se ta tvar natjee sa levodopa za aktivni prijenos u
CNS. Entekapon djeluje samo u periferiji.
Ovi lijekovi se koriste kao dodatak levodopa-karbidopa, smanjuju fluktuacije, poboljavaju
odgovor na lijek, produuju on period.
Neeljeni uinci, dijelom povezani sa veom koncetracijom levodopa, su diskinezija,
gastrointestinalne smetnje, ortosatska hipotenzija. Potrebno je smanjenje doze levodope pri
poetnom uzimanju inhibitora COMT. Drugi neeljeni uinci su smetnje spavanja, naranasto
obojenje urina. Tolkapon oteuje jetru, i moe uzrokovati akutno zatajenje jetre.
93
AMANTADIN
On poboljava dopaminerginu neurotransmisiju, poveanjem sinteze i oslobaanja

dopamina ili inhibicijom povrata dopamina. Takoer blokira muskarinske receptore.
Moe olakati bradikineziju, rigidnost, tremor ali samo na nekoliko tjedana. Takoer ima
antiviralni uinak.
Bihervioralni neeljeni uinci su nemir, agitacija, nesanica, konfuzija, halucinacije, akutna
toksina psihoza. Dermatoloka neeljena reakcija je crveno-plava mrea krvnih ila na koi.
Razni neeljeni uinci su gastrointestinalne smetnje, retencija urina, ortostatska hipotenzija.
Takoer uzrokuje periferne edeme, koji reagiraju na diuretike.
ANTAGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA
Lijekovi poput(benztropin, biperiden, orfenadrin) smanjuju eksitacijsko djelovanje neurona

u strijatumu, blokirajui muskarinske receptore.
Ovi lijekovi olakavaju tremor i rigidnost, ali imaju mali uinak na bradikineziju. Koriste se kao
dodatna terapija za parkinsonizam i ublaava ekstrapiramidalne simptome zbog
antipsihotika.
Toksinost u CNS je pospanost, nepanja, konfuzija, halucinacije. Periferni neeljeni uinci su
slini onima od atropina. Ovi lijekovi pojaavaju usporenu diskineziju uzrokovanu kroninom
upotrebom antipsihotika.
94
29.POGLAVLJE ANTIPSIHOTICI I LITIJ
Antipsihotici(neuroleptici) se koriste za lijeenje shizofrenije, nekih psihoza i ublaavanje
anksioznih stanja. Stariji lijekovi imaju jaki afinitet na D2 dopaminske receptore, dok noviji
antipsihotici imaju visoki afinitet na 5-HT2 serotoninske receptore. Iako shizofrenija se ne
moe izljeiti lijekovima, simptomi poremeaja miljenja, emocionalno povlaenje,
halucinacije i deluzije se mogu poboljati. Naalost kronino lijeenje(godinama) je potrebno
i moe doi to teke toksinosti kod nekih pacijenata. Bipolarni poremeaj se lijei litijem, ali
zadnjih godina sve vie se koriste noviji antipsihotici i antikonvulzivi.
ANTIPSIHOTICI
Velike podgrupe antipsihotika su fenotijazini(klorpromazin, flufenazin, tioridazin),

tioksanteni(tiotiksen) i butirofenoni(haloperidol).
Novi antipsihotici, heterociklike strukture su klozapin, loksapin, olanzapin, risperidon,
kvetiapin, ziprasidon, aripiprazol, i uinkoviti u lijeenju shizofrenije. U nekim sluajevima
ovi atipini antipsihotici mogu biti vie uinkoviti i manje toksini nego stariji lijekovi. Ipak oni
su skuplji, pa se manje propisivaju.
Farmakokinetika antipsihotici se dobro apsorbiraju ako se primjene oralno, i zato to su

liposolubilni lako ulaze u CNS i ostala tkiva. Veina se vee za proteine plazme. Ovi lijekovi se
metaboliziraju sa jetrenim enzimima(oksidacija i demetilacija) i imaju dug poluivot pa se
mogu jednom dnevno uzimati. U nekim sluajevima, lijekovi koji inhibiraju citokrom P450
mogu produiti poluivot antipsihotika.
Dopaminergina teorija shizofrenije govori da je poremeaj rezultat pretjerane aktivnosti

neurotransmitera dopamina u specifinim neuronskim putevima mozga. Ova teorija se
bazira na nekoliko injenica. Prvo, mnogi antipsihotici blokiraju dopaminske
receptore(pogotovo D2), drugo dopaminski agonisti(amfetamin, levodopa) pojaavaju
shizofreniju, tree poveana gustoa dopaminskih receptora se nalazi u nekim djelovima
mozga nelijenih shizofreniara. Ova teorija ne zadovoljava u potpunosti jer antipsihotici su
samo djelomino uinkoviti kod veine pacijenata i zato to mnogi uinkoviti lijekovi imaju
vei afinitet na druge receptore, poput serotoninskih.
Dopaminergini receptori naeno je 5 dopaminerginih receptora (D1-D5). Svi su vezani sa

G-proteinima i sadre 7 transmembranskih domena. D2 receptor, lociran je u putamenu,
nukleus accumbens, korteksu, hipotalamusu, i on inhibira adenilat ciklazu. Terapeutska
uinkovitost starijih antipsihotika korelira sa njihovim afinitetom na D2 receptor. Naalost,
postoji veza izmeu blokade D2 receptora i ekstrapiramidalne disfunkcije.
95
Drugi receptori veina novijih antipsihotika ima vei afinitet na druge receptore nego na D2
receptore. Npr, blokada adrenoreceptora je povezana sa antipsihotinim uinkom.
Klozapin, blokira D4 i 5-HT2 receptore i nema nikakav afinitet na D2. Veina novijih atipinih
antipsihotika(olazanpin, kvetiapin, risperidon) imaju velik afinitet na 5-HT2A receptore, a i
veu se i na D2. Ziprasidon je antagonist D2, 5-HT2A i 5-HT1D receptora, a agonist na 5-HT1A
receptoru. Aripiprazol je parcijalni agonist na D2 i 5-HT1A, ali snani antagonist na 5-HT2A.
Karakteristike vezanja novijih antipsihotika je dovela do serotoninergine teorije. Noviji
atipini lijekovi uzrokuju manje ekstrapiramidalnih disfunkcija. Osim haloperidola, svi
antipsihotici u nekoj mjeri blokiraju H1 receptore.
Uinak blokada dopaminskih receptora je vaan dio terapeutskog uinka starijih

antipsihotika. Dopaminergini putevi ukljuuju mezokortikalne-mezolimbike
puteve(regulacija mentalne aktivnosti i raspoloenja), nigrostrijatalni put(ekstrapiramidalna
aktivnost), tuberoinfudibularni put(otputanje prolaktina), medulo-periventrikularni put.
Blokada dopaminskih receptora u mezokortikalno-mezolimbikom putu ini antipsihotini
uinak. Neeljeni uinci zbog blokade receptora u drugim putevima, su ekstrapiramidalna
disfunkcija i hiperprolaktinemija. Skoro svi antipsihotici blokiraju u nekoj mjeri 1 i H1
receptore.
Klinika upotreba
Antipsihotici smanjuju neke pozitivne simptome shizofrenije, hiperreaktivnost, bizarne ideje,

halucinacije, deluzije, zbog toga mogu olakati funkcioniranje pacijenta u bolnici i izvan nje.
Potrebno je nekoliko tjedana da bi se pojavili uinci. Cjelokupna djelotvornost antipsihotika
je jednaka u kontroli simptoma bolesti, iako individualni pacijenti najbolje odgovaraju na
odreene lijekove. Ipak, klozapin je uinkovit u nekih pacijenata kod kojih ostali lijekovi ne
djeluju. Stariji antipsihotici nemaju uinak na negativne simptome shizofrenije, noviji atipini
lijekovi mogu popraviti negativne simptome poput emocionalne tuposti, socijalnog
povlaenja, nedostatka motivacije.
Noviji antipsihotici se esto koriste sa litijem za inicijalno lijeenje manije. Neki se koriste za
lijeenje akutne manije, a arpiprazol i olanzapin za kontrolu bipolarnog poremeaja.
Antipsihotici se koriste za kontrolu psihotinih simptoma u shizoafektivnom poremeaju, i za
kontrolu toksine psihoze uzrokovane nekim CNS stimulansima. Noviji antipsihotici se koriste
za Tourettovom sindromu, za poremeaje ponaanja u Alzheimerovoj bolesti i
parkinsonizmu.
Osim tioriodazina, veina fenotijazina ima antiemetiki uinak, proklorperazin se koristi

samo za ovu indikaciju. Fenotijazini sa kratkim bonim lancima blokiraju H1 receptore, i tako
djeluju za olakanje svrbea i kao sedativi(prometazin).
96
TOKSINOST
Reverzibilni neuroloki uinci o dozi ovisni ekstrapiramidalni uinci su bradikinezija,

rigidnost i tremor. Toksinost se moe obrnuti smanjenjem doze i antagonizirati istodobnom
primjenom muskarinskih blokatora. Esktrapiramidalna toksinost je ea sa haloperidolom i
piperazinskim fenotijazinima(flufenazin). Klozapin moe uzrokovati parkinsonizam. Drugi
neeljeni uinci starijih antipsihotika su akatijiza i distonije, mogu se rijeiti lijeenjem
difenhidraminom ili muskarinskim blokatorima.
Tardivna diskinezija je sindrom koreoatetoidnih pokreta miia usana i bukalne upljine i

moe biti reverzibilan. Razvija se nakon nekoliko godina terapije antipsihoticima.
Antimuskarinici pogoravaju stanje simptoma. Ne postoji lijek za ovaj sindrom. Prelazak na
klozapin ne pogorava stanje. Smatra se da nastaje zbog preosjetljivosti dopaminerginih
receptora u kaudatusu i putamenu.
Autonomni uinci rezultat su blokade perifernih muskarinskih receptora i

adrenoreceptora i tee se kontroliraju kod starijih pacijenata. Tolerancija na autonomne
uinke se dogaa sa dugoronom terapijom. Tioridazin ima najjae autonomne uinke, a
haloperidol najslabije. Klozapin i atipini lijekovi imaju srednje autonomne uinke.
to se tie muskarinske blokade, uinci slini atropinu(suha usta, konstipacija, urinarna
retencija, problemi sa vidom) su esti kod tioridazina i klorpromazina. Ovi uinci su i kod
atipinih antipsihotika ali ne i kod ziprasidona i aripiprazola. CNS uinak blokade
muskarinskih receptora je stanje toksine konfuzije, kao i od atropina i triciklikih
antidepresiva.
to se tie blokade receptora, ortostatska hipotenzija je esta od fenotijazina. Kod starijih,
treba obratiti panju na mogunost padova. Klozapin i ziprasidon takoer blokiraju
receptore. Nemogunost ejakulacije je esta pri lijeenju fenotijazinima.
Endokrini i metaboliki uinci to su hiperprolaktinemija, ginekomastija, sindrom

amenoreje-galaktoreje, neplodnost. Ovi neeljeni uinci su manifestacija blokade D2
receptora u hipofizi; dopamin je inhibitor sekrecije prolaktina. Risperidon posebno podie
razinu prolaktina. Klozapin i olanzapin imaju dijabetogeni uinak(debljanje, hiperglikemija).
Ovi uinci mogu biti posebno opasni u trudnoi. Aripiprazol i ziprasidon nemaju nikakav
endokrini ili metaboliki uinak.
Neuroleptini maligni uinak pacijenti koji su posebno osjetljivi na ekstrapiramidalne

uinke antipsihotika mogu razviti maligni hipertermini sindrom. Simptomi su miina
rigidnost, poremeeno znojenje, hiperpireksija(>41.5 C), autonomna nestabilnost, koji
ugroavaju ivot. Lijeenje ukljuuje dantrolen, diazepam i agoniste dopamina.
97
Sedacija je ea kod fenotijazina(klorpromazin) nego ostalih antipsihotika; ovaj uinak je
neugodan kod ljudi koji nemaju psihozu. Flufenazin i haloperidol imaju najmanji uinak
sedacije, a aripiprazol od novijih lijekova.
Razne toksinosti tioridazin uzrokuje retinalne depozite; pri visokim dozama oteuje
sranu provodljivost i dovodi do fatalnih ventrikularnih aritmija. Kvetiapin i ziprasidon
uzrokuju produenje QT intervala, to moe dovesti do aritmija. Klozapin uzrokuje kod 1-2%
pacijenata agranulocitozu, a pri visokim dozama konvulzije. Klorpromazin uzrokuje depozite
u prednjem onom segmentu.
Predoziranje trovanje sa antipsihoticima osim tioridazina(kardiotoksinost) i mezoridazina

obino nije smrtonosno. Hipotenzija dobro odgovara na infuziju. Veina neuroleptika moe
uzrokovati konvulzije, koji se lijee diazepamom i fenitoinom.
LITIJ I DRUGI LIJEKOVI ZA BIPOLARNI POREMEAJ
Litij je uinkovit u lijeenju manine faze bipolarnog poremeaja i koristi se u akutnoj fazi
bolesti i za prevenciju povratnih maninih i depresivnih epizoda.
Farmakokinetika litij se apsorbira brzo i kompletno iz crijeva. Lijek se distribuira u ukupnoj

tjelesnoj vodi i eliminira se u bubrezima, klirens mu je 20%(petina) klirensa kreatinina.
Poluivot je 20 sati. Koncetracija u plazmi se mora pratiti, pogotovo prvih tjedana terapije da
bi se ustanovila uinkovita i sigurna doza. Koncetracija u plazmi se mijenja promjenom
tjelesne vode. Dehidracija, lijeenje tijazidima, nestereodinim anti upalnim lijekovima
(NSAIDs), inhibitorima angiotenzin-konverzirajueg enzima(ACEIs), diureticima petlje, moe
poveati litij do toksinih razina. Kafein i teofilin poveavaju klirens litija.
Mehanizam djelovanja nije u potpunosti definiran. Litij inhibira nekoliko enzima ukljuenih
u recikliranje fosfoinozitola na membrani neurona. Ovo djelovanje rezultira manjkom drugih
glasnika fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfata(PIP2), a s time i manjkom IP3 i DAG. Ovi drugi
glasnici su vani u neurotransmisiji amina, onih koji su povezani sa adrenoreceptorima i
muskarinskim receptorima.*slika29-4
Klinika upotreba litijev karbonat se i dalje koristi za lijeenje bipolarnog

poremeaja(manino-depresivna bolesti) iako drugi lijekovi poput valproine kiseline i
karbamazepina su jednako uinkoviti. Terapija kontrole sa litijem smanjuje manino
ponaanje i smanjuje frekvenciju i jainu promjena raspoloenja. Antipsihotiki lijekovi i/ili
benzodiazepini su potrebni za poetak lijeenja jer litij i valproina kiselina sporo poinju
djelovati. Olanzapin i kvetiapin su monoterapija za akutnu maniju.
Iako litij ima zatitni uinak protiv samoubojstva i samoozljeivanja, drugi lijekovi se koriste
istodobno tijekom kontrole bolesti.
*monoterapija antidepresivima moe pojaati maniju kod bipolarnih pacijenata
98
Toksinost neeljeni uinci litija su tremor, sedacija, ataksija, afazija. Smanjuje funkciju
titnjae, ali hipotiroidizam je rijedak. Reverzibilni nefrogeni dijabetes se esto dogaa pri
terapeutskim dozama. Edem je esta nuspojava, akneiformne erupcije(akne od lijeka),
leukocitoza je uvijek prisutna. Problem disformogenze nije rijeen, uzimanje litija tijekom
trudnoe moda poveava rizik sranih anomalija. Kontraindiciran je tijekom dojenja.
OSTALI LIJEKOVI ZA LIJEENJE BIPOLARNOG POREMEAJA
Manina faza bipolarnog poremeaja se moe lijeiti antipsihoticima, olanzapin i kvetiapin

su za monoterapiju. Nekoliko antiepileptika se koristi za ovu indikaciju. Valproina kiselina
ima antimanini uinak jednak litiju, i uinkovita je kod pacijenta koji ne odgovaraju na litij.
Antikonvulzivi karbamazepin i lamotrigin se koriste za akutnu maniju i profilaksu
depresivne faze.
99
30.POGLAVLJE ANTIDEPRESIVI
Veliki depresivni poremeaj, ili endogena depresija je depresivno raspoloenje bez ikakvog
oitog medicinskog ili situacijskog uzroka, manifestiran sa nemogunou da se nosi sa
obinim dogaajima ili osjea uitak. Lijekovi koji se koriste za veliki depresivni poremeaj
variraju u kemijskoj strukturi; veina ima uinak poboljavanja djelovanja noradrenalina,
serotonina, ili oboje.
Monoaminska hipoteza raspoloenja govori da amini mozga, pogotovo noradrenalin(NA) i

serotonin(5-HT) su neurotransmiteri u putevima koji kontroliraju izraz raspoloenja. Po ovoj
hipotezi, funkcionalno smanjenje aktivnosti ovih amina rezultira depresijom; a poveanje
aktivnosti rezultira boljim raspoloenjem. Ova hipoteza je bazirana na tome da lijekovi koji
poboljavaju simptome velikog depresivnog poremeaja, pojaavaju djelovanje 5-HT i NA u
CNS-u. injenice koje ne podupiru ovu teoriju su:postmortalno istraivanje nije dokazalo
smanjenje koncetracije NA i 5-HT u pacijenata sa depresijom; iako antidepresivi mogu
uzrokovati promjene aktivnosti amina tijekom nekoliko sati, potrebni su tjedni da bi se vidio
kliniki uinak; veina antidepresiva uzrokuje smanjenje receptora amina; i zadnje, barem
jedan uinkoviti antidepresiv, bupropion ima minimalan uinak na NA i 5-HT.
Klasifikacija lijekova i farmakokinetika
TRICIKLIKI ANTIDEPRESIVI TCA(imipramin, klomipramin, amitriptilin) su strukturno slini

fenotijazinskim antipsihoticima i dijele neke od farmakolokih uinaka. TCA se dobro
apsorbiraju oralno, ali prolaze metabolitam prvog prolaska. Imaju veliki volumen distribucije.
Potreban je opsean metabolizam u jetri prije eliminacije, jednom dnevno se doziraju.
Imipramin ima aktivni metabolit dezipramin.
SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNE POHRANE SEROTONINA fluoksetin je prototip

selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina(SSRI). Svi prolaze metabolizam u jetri.
Ipak, fluoksetin stvara aktivni metabolit sa poluivotom nekoliko dana. Drugi lanovi ove
grupe citalopram, escitalopram, fluvoksamin, paroksetin i sertralin ne stvaraju dugo
djelujue aktivne metabolite.
HETEROCIKLIKI ovi lijekovi imaju razliite strukture i to su INHIBITORI PONOVNE

POHRANE SEROTONINA I NORADRENALINA(SNRIs venlafaksin, dezvanlafaksin,
duloksetin),
ANTAGONISTI 5-HT2 RECEPTORA(trazodon, nefazodon) i razni heterocikliki lijekovi poput
bupropion, amoksapin, maprotilin, mitrazapin. Farmakokinetika je slina TCA. Nefazodon i
trazodon su iznimke, njihov poluivot je jako kratak, i moraju se uzimati 2-3 dnevno.
INHIBITORI MONOAMINOOKSIDAZE MAOI(fenelzin, tranilcipromin) su strukturno slini

amfetaminima i oralno su aktivni. Stariji lijekovi inhibiraju MAO-A koja metabolizira NA, 5-
HT, i tiramin; i MAO-B koja metabolizira dopamin. Tranilcipromin poinje najbre djelovati ali
krae djeluje(1 tjedan) nego ostali. Iako djeluju jako dugo, primjenjuju se 1 dnevno. Inhibitori
100
su enzima jetre i uzrokuju interakcije lijekova. Selegilin i rasagilin su selektivni inhibitori
MAO-B, koriste se i za parkinsonovu.
MEHANIZAM DJELOVANJA ANTIDEPRESIVA
Preko nekoliko razliitih mehanizama, veina antidepresiva pojaava djelovanje NA i/ili 5-HT.
No, nefazodon i trazodon djeluju kao antagonisti na 5-HT2A receptorima. Dugotajno uzimanje
TAC I MAOI, dovodi do smanjena broja receptora.
TCA akutni uinak triciklikih antidepresiva je inhibicija ponovne pohrane serotonina i

noradrenalina u mozgu. Ovo rezultira pojaanjem njihovog djelovanja na postsinaptikim
receptorima.
SSRI akutni uinak je selektivna inhibicija serotoninskog transportera (SERT). Oni alosteriki
inhibiraju transporter, veu se za drugo vezno mjesto. Imaju minimalan inhibitorni uinak na
NA transporter, te minimalno blokiraju adrenergine i kolinergine receptore.
SNRI se veu za transportere serotonina i noradrenalina, i tako pojaavaju djelovanje oba

neurotransmitera. Venlafaksin ima manji afinitet na NA transporter nego desvenlafaksin ili
duloksetin. SNRI se razlikuju od TCA jer ne blokiraju periferne receptore poput histaminskog
H1, muskarinskog ili -adrenergikog.
ANTAGONISTI 5-HT2 RECEPTORA nefazodon i trazodon blokiraju ove receptore, koji su G-

vezani proteini. Antagonizam ovih receptora omoguuje uinak protiv anksioznosti i
depresivnosti.
Ostali heterocikliki antidepresivi mirtazapin poveava oslobaanje amina preko

antagonizma presinaptikih 2 adrenoreceptora koji su ukljueni u povratnu inhibiciju,
takoer je antagonist 5-HT2 receptora. Mehanizam djelovanja bupropiona je nepoznat.
MAOI poveavaju amine u mozgu djelujui na njihov metabolizam na ivanim zavretcima,

to poveava koncetraciju u vezikulama. Kada se vezikule isprazne, vea koliina amina se
oslobaa, to pojaava njihovo djelovanje.
FARMAKOLOKI UINAK
Blokada ponovne pohrane lijekovi koji blokiraju NA transportere u CNS-u(tricikliki,

maprotilin, venflaksin) takoer blokiraju ponovnu pohranu NA na ivanim zavretcima u
autonomnom ivanom sustavu. Takoer, MAOI poviuju NA u simpatikim zavrecima
ivaca. U oba sluaja, to dovodi do perifernih autonomnih simpatomimetikih uinaka. Uz
sve to, MAOI pri kroninoj upotrebi mogu sniziti krvni tlak.
Sedacija je est uinak tricikliih i nekih heterociklikih lijekova, pogotovo mirtazapina i

antagonista 5-HT2 receptora(nefazodona i trazodona)*tablica30-2, potonji se esto propisuju
u svrhu sedacije i pomoi pri spavanju. MAOI, SSRI, i bupropion uzrokuju simulaciju CNS-a.
101
Blokada muskarinskih receptora antagonizam muskarinskih blokatora uzrokuju tricikliki,
amitriprilin i doksepin. Atropinu sline neeljene uinke ine nefazodon, amoksapin,
maprotilin.
Kardiovaskularni uinci su esti sa triciklikim antidepresivima i to su hipotenzija zbog

blokade adrenoreceptora i depresije srane provodljivosti(mogue aritmije). Venlafaksin
pri predoziranju moe uzrokovati kardiotoksinost.
Konvulzije pri predoziranju TCA i MAOI, i nekad maprotilin i SSRI.
KLINIKA UPOTREBA
Veliki depresivni poremeaj je primarna indikacija antidepresiva. Pacijenti tipino variraju u

odgovoru na individualne lijekove. Zbog lako podnoljivih nuspojava i sigurnosti pri
predoziranju, noviji lijekovi(SSRI, SNRI, 5-HT antagonisti, neki heterocikliki) se esto
propisuju. Ipak, nijedan od novijih lijekova ne pokazuje uinkovitost kao tricikliki lijekovi.
Kao alternativni lijekovi, tricikliki se koriste za psihomotornu retardaciju, poremeaje
spavanja, slabi apetit, mravljenje. MAOI su najkorisniji za pacijente sa tekom anksioznou,
fobijama, hipohondrijom. Selegilin, pri niskim dozama inhibira MAO-B(parkinsonizam), dok
se za depresiju koristi transdermalni flaster koji postie visoke doze i blokira MAO-A. SSRI
smanjuju apetit, pretili gube teinu barem prvih godinu lijeenja. SSRI, SNRI, i noviji
heterocokliki poveavaju rizik samoubojstva kod djece i adolescenata.
Ostala klinika upotreba TCA se koriste za lijeenje bipolarnog poremeaja, akutnih

napadaja panike, fobije, enureze, ADHD, kronine boli. SNRI(duloksetin, venlafaksin) se
koriste za neuropatinu bol i fibromijalgiju; duloksetin za bolnu dijabetiku neuropatiju.
Klomipramin i SSRI su uinkoviti u opsesivno-kompulzivnim poremeajima. SSRI se koriste
kod pacijenata sa poremeajem generalne anksioznosti, paninih napadaja, socijalne fobije,
PTSP, bulimije, premestrualnog disforinog poremeaja, za lijeene ovisnosti o alkoholu.
Bupropion se koristi za pomo pri odvikavanju od puenja.
TOKSINOST I INTERAKCIJE LIJEKOVA
TCA neeljeni uinci TCA se mogu pretpostaviti iz njihovog farmakodinamikog uinka. To

su pretjerana sedacija, umor, nekad konfuzija; simpatomimetiki:tahikardija, uznemirenost,
znojenje, nesanica; uinci slini atropinu; ortostatska hipotenzija, abnormalnosti EKG-a,
kardiomiopatije; tremor i parestezije; debljanje. Predoziranje triciklikim antidepresivima je
iznimno opasno, simptomi su uznemirenost, delirij, neuromuskularna iritabilnost, konvulzije,
koma; respiratorna depresija i kolaps cirkulacije; hiperpireksija; oteenje srane
provodljivosti, teke aritmije. 3 K-koma, konvulzije, kardiotoksinost.
Interakcije triciklikih antidepresiva su dodatna depresija u CNS-u sa drugim depresorima
CNS-a, poput etanola, barbiturata, benzodiazepina i opioida. Takoer uzrokuju obrat
antihipertenzivnog djelovanja gvanetidina blokirajui njegov transport u simpatike ivane
102
zavretke. Rijee mogu interferirati sa antihipertenzivnim uincima metilnoradrenalina
(aktivni metabolit metildope) i klonidina.
SSRI TOKSINOST fluoksetin i drugi SSRI mogu uzrokovati muninu, glavobolju,

anksioznost, uznemirenost, nesanicu, seksualnu disfunkciju. Nervoza se moe pojaati malim
poetnim dozama ili uz dodatnu upotrebu benzodiazepina. Konvulzije su posljedica
ogromnog predoziranja. Citalopram uzrokuje produenje QT pri predoziranju. Sindrom
ustezanja je karakteriziran muninom, vrtoglavicama, anksioznou, tremorom i
palpitacijama.
Neki SSRI su inhibitori jetrenog citokrom P450 izoenzima, to dovodi do poveane aktivnosti
drugih lijekova poput TCA i varfarina. *tablica30-4 Fluoksetin inhbira CYP2D6 i u manjoj mjeri
3A4 izoformu; fluvoksamin inhibira CYP1A2, a paroksetin CYP2D6. Preko inhibicije CYP2D6,
fluoksetin poveava koncetraciju dekstrometorfana, propranolola, tamoksifena i TCA.
Citalopram uzrokuje manje interakcija lijekova nego ostali SSRI.
Serotoninski sindrom je prvo opisan za interakciju fluoksetina i MAOI. Ovaj sindrom ugroava
ivot, a simptomi su;miina rigidnost, mioklonus, hipertermija, kardiovaskularna
nestabilnost, stimulacija CNS-a (konvulzije). Lijekovi koji mogu uzrokovati ovaj sindrom;
MAOI, TCA, dekstrometorfan, meperidin, MDMA(ecstasy). Za lijeenje se koriste
antikonvulzivi, relaksatori miia, blokatori 5-HT receptora.
TOKSINOST SNRI, ANTAGONISTI 5-HT2, HETEROCIKLIKI mirtazapin i trazodon uzrokuje

debljanje i sedaciju. Amoksapin, maprotilin, mirtazapin i trazodon uzrokuju autonomne
uinke. Amoksapin je i blokator dopaminskih receptora i uzrokuje parkinsonizam,
amenoreja-galaktoreja sindrom. Neeljeni uinci bupropiona su anksioznost, uznemirenost,
vrtoglavica, suha usta, pogoranje psihoze, prvi visokim dozama konvulzije. Amoksapin i
maprotilin pri predoziranju uzrokuju konvulzije i kardiotoksinost. Venlafaksin uzrokuje
povienje krvnog tlaka ovisno o dozi, i stimulira CNS slino SSRI. Simptomi ustezanja su teki
ak i nakon preskoene jedne doze venlafaksina. Venlafaksin i nefazodon su inhibitori
citokrom P450 izoenzima. Preko inhibicije CYP3A4, nefazodon pojaava uinak
karbamazepina, klozapina, statina, TCA. Nefazodon i duloksetin rijetko uzrokuju
hepatotoksinost.
MAOI TOKSINOST neeljeni uinci tradicionalnih MAOI su hipertenzija(indirektni

simpatomimetici), hipertermija, stimulacija CNS-a(uznemirenost, konvulzije). Hipertenzivna
kriza se moe dogoditi kod pacijenata koji uzimaju MAOI i hranu koja sadri visoke
koncetracije tiramina. U odsutnosti indirektnih simpatomimetika, MAOI tipino sniuju tlak;
predoziranje sa njima rezultira okom, hipertermijom i konvulzijama. MAOI zajedno sa SSRI
rezultiraju serotoninskim sindromom.
103
31.POGLAVLJE OPIOIDNI ANALGETICI I ANTAGONISTI
Opioidini analgetici ukljuuju prirodne opijate i semisintetike alkaloide iz maka,
farmakoloki sline sintetike molekule endogenim peptidima. Na bazi njihovog djelovanja sa
opioidnim receptorima klasificirani su kao agonisti, parcijalni agonisti, antagonisti i mijeani
agonisti-antagonisti.
Opioidni peptidi osloboeni iz ivanih zavretaka moduliraju transmisiju u mozgu i
kraljeninoj modini i primarnim aferentnim ivcima, preko interakcije sa raznim
receptorima. Veina farmakolokog uinka opijata i sintetikih opioida je preko interakcija sa
endogenim opioidnim receptorima.
Klasifikacija opioidni analgetici i srodni lijekovi se podjeljeni u nekoliko podgrupa, na bazi

njihovog terapeutskog uinka, po jaini analgezije(jaki, srednji, slabi agonisti). Parcijalni
agonisti su opioidi koji vre manje analgezije nego morfin(prototip jakog analgetika,
agonista). Opioidni lijekovi se klasificiraju kao agonisti(parcijalni ili puni), antagonisti, ili
mjeani agonisti-antagonisti(aktiviraju jedan, blokiraju drugi receptor).
FARMAKOKINETIKA
Apsorpcija i distribucija veina lijekova se dobro apsorbiraju ako se primjene oralno, ali
morfin, hidromorfon, oksimorfon prolaze opsean uinak prvog prolaska. U veini sluajeva,
primjenjuju se parenteralno, ali dostupni su oblici sa odgoenim oslobaanjem morfina i
oksikodona. Opioidi se iroko distibuiraju u tkivima. Prolaze plancetarnu barijeru i imaju
uinak na fetus koji moe rezultirati respiratornom depresijom i tjelesnom ovisnou kod
novoroenadi.
Metabolizam sa nekoliko iznimki, opioidi se metaboliziraju sa jetrenim enzimima, najee

u inaktivne konjugate glukuronida, prije eliminacije u bubrezima. Ipak morfin-6-glukuronid
ima analgetsku aktivnost jednaku morfinu, a morfin-3-glukuronid (primarni metabolit)
djeluje neuroeksitacijski. Kodein, oksikodon, i hidrokodon se metaboliziraju sa CYP2D6,
izoenzim koji pokazuje genetsku varijabilnost. U sluaju kodeina, to moe biti uzrok
razliitosti u analgetskom odgovoru jer se preko CYP2D6 demetilira u aktivni metabolit,
morfin. Probava alkohola uzrokuje jako poveanje serumskih koncetracija
opioida(hidromorfon, oksimorfon). Meperidin se metabolizira u normeperidin koji uzrokuje
konvulzije pri visokim dozama. Zavisno o lijeku, trajanje analgezije varira od 1-2 sata(fentanil)
do 6-8 sati(buprenorfin). Ipak dostupni su oblici koji pruaju analgeziju 24 sata i due.
Poluivot opioida se poveava u pacijenata sa bolestima jetre. Remifentanil, srodnik
fentanila se metabolizira esterazama u plazmi i tkivima, pa ima jako kratak poluivot.
104
Receptori - Mnogi uinci opiodnih analgetika su objanjeni preko interakcija sa specifinim

receptorima za endogene peptide u CNS-u i perifernim tkivima. Neki opioidni receptori su
locirani na primarnim aferentnim neuronima i na neuronima koji prenose bol u kraljeninoj
modini i na neuronima u srednjem mozgu i produljenoj modini koji moduliraju osjet
boli.*slika31-2i31-4 Drugi opioidni receptori koji su ukljueni u mijenjanje reaktivnosti na bol
locirani su na neuronima na bazalnim ganglijima, hipotalamusu, limbikim strukturama i
korteksu. Tri opioidna receptora su farmakoloki bitna: , i receptori. Sva tri tipa su
ukljuena u analgetske mehanizme u kraljenikoj modini i iznad nje. Aktivacija -receptora
rezultira depresijom respiracije, a aktivacija zajedno sa -receptorima usporava
gastrointestinalnu peristaltiku; aktivacija -receptora pokazuje sedativni uinak; aktivacija -
receptora igra ulogu u razvoju tolerancije.
Opioidni peptidi opioidni receptori se fizioloki aktiviraju endogenim peptidima. Ovi

peptidi, koji ukljuuju endorfine poput -endorfina, ekefaline, dinorfine se sintetiziraju u
somi aksona i transportiraju se u ivane zavretke gdje se akumuliraju u sinaptikim
vezikulima. Nakon oslobaanja iz zavretka, veu se za opioidne receptora i mogu se
zamjeniti sa opioidnim antagonistima. Endorfini imaju najvei afinitet za -receptora,
enkefalini za -receptore, a dinorfini za -receptore. Ovi peptidi moduliraju neurotransmisiju
u mozgu, kraljeninoj modini i primarnim aferentnim neuronima. Takoer se nalaze u sri
nadbubrene lijezde, ivanom pleksusu crijeva.
Ionski mehanizmi opioidni analgetici inhibiraju sinaptiku aktivnost dijelom preko direktne
aktivacije opioidnih receptora i dijelom preko oslobaanja endogenih opiodnih peptida, koji
onda sami inhibiraju neurone. Sva tri glavna opioidna receptora su vezani za G-proteine i
aktiviraju fosfolipazu C ili inhibiraju adenilat ciklazu. Na postsinaptikoj razini, aktivacija ovih
receptora otvara kalijeve ionske kanale i uzrokuje hiperpolarizaciju membrane(inhibitorni
postsinaptiki potencijali). Na presinaptikoj razini, aktivacija opioidnih receptora zatvara
voltane kalcijeve kanale i tako inhibira oslobaanje neurotransmitera.*slika31-1
Presinaptiko djelovanje rezultira inhibicijom oslobaanja mnogih neurotransmitera,
ukljuujui acetilkolin(ACh), noradrenalin, serotonin, glutamat, tvar P.
AKUTNI UINCI
Analgezija opioidi su najmoniji dostupni lijekovi za olakanje boli. Oni utjeu na

emocionalni i senzorni aspekt boli. Jaki agonisti su morfin, metadon, meperidin, fentanil,
levorfanol, heroin. Lijekovi sa mijeanim agonist-antagonist uincima(buprenorfin) mogu
antagonizirati uinak punih agonista i ne smiju se uzimati istodobno. Kodein, hidrokodon i
oksikodon su parcijalni agonisti i imaju umjereni analgetiki uinak. Openito su dostupni u
kombinaciji sa paracetamolom i nestereoidnim antiupalnim lijekovima(NSAID).
105
Sedacija i euforija ovi uinci se dogaaju na manjim dozama nego potrebnim za
maksimalnu analgeziju. Sedacija je zbrojiva sa ostalim depresorima CNS-a, ali amnezija je
minimalna. Neki pacijenti doivljavaju disforine uinke od opioidnih lijekova. Pri viim
dozama, mogu uzrokovati zamuenje uma, rezultirati stuporom, ili ak komom.
Respiratorna depresija djelovanje opioida u produenoj modini dovodi do inhibicije

respiratornog centra, sa smanjenjem odgovora na izloenost CO2. Kod punih agonista,
depresija disanja se moe vidjeti pri normalnim dozama. Poveani PCO2 uzrokuje
cerebrovaskularnu dilataciju, poveanje krvnog protoka i poveani intrakranijalni tlak.
Opioidni analgetici su relativno kontraindicirani kod pacijenata sa ozljedama glave.
Supresija kalja supresija refleksa kalja je preko nepoznatog mehanizma, i ovaj uinak se
postie dozama niim nego za analgeziju.
Munina i povraanje uzrokovani su aktivacijom kemoreceptivnog podruja u modanom

deblu, i pojaano je gibanjem.
Gastrointestinalni uinak konstipacija nastaje zbog smanjenja peristaltike, to je vjerovatno

preko uinka na opioidne receptore u enterikom ivanom sustavu. Ovaj snani uinak je
baza upotrebe ovih lijekova protiv proljeva.
Glatki miii opioidi(iznimka meperidin) uzrokuju kontrakciju glatkih miia u bilijarnom

sustavu, to moe uzrokovati bilijarne greve i spazam, poveani tonus sfinktera uretera i
mjehura, smanjenja tonusa maternice to produuje porod.
Mioza konstrikcija pupile je karakteristika svih opioida osim meperidina(blokira

muskarinske receptore). Ne nastaje tolerancija. Mioza se blokira opioidnim antagonistom
naloksonom i atropinom.
Razno opioidni analgetici, pogotovo morfin uzrokuju crvenilo i svrbe preko oslobaanja
histamina. Uzrokuju oslobaanje ADH i prolaktina, ali inhibiraju oslobaanje luteinizirajueg
hormona(LH). Pretjerani odgovor na opioidne analgetike se pojavljuje kod pacijenata sa
insuficijencijom nadbubrene lijezde i hipotireozom.
KRONINI UINAK
Tolerancija znatna tolerancija se pojavljuje kod svih akutnih farmakolokih uinaka osim
mioze i konstipacije. Mehanizam opioidne tolerancije vjerovatno nastaje rasparivanjem
receptora. Antagonisti NMDA(glutamat N-metil-D-aspartat) receptora, npr.ketamin, kao i
antagonisti -receptora blokiraju opioidnu toleranciju. Postoji i 'prijenosna' tolerancija
izmeu opioidnih agonista, ali nije potpuna, to omoguuje rotaciju opioida gdje je analgezija
potrebna konstantno(pacijenti sa karcinomom).
Ovisnost fizika ovisnost je oekivan fizioloki odgovor na kroninu terapiju ovim

lijekovima, pogotovo punim agonistima. Nakon prekida uzimanja lijekova nastaje
106
apstinencijski sindrom koji ukljuuje curenje nosa, suzenje, najeenu kou, bol u miiima,
proljev, zijevanje, anksioznost i neprijateljstvo. Antagonistom potaknuto ustezanje nastaje
kada se antagonist primjeni pacijentu koji je fiziki ovisan o opioidima.
KLINIKA UPOTREBA
Analgezija lijeenje stalne umjerene do teke boli je vana indikacija. Iako se openito
koristi oralni oblik lijeka, dostupan je bukalni i supozitorni oblik. Za akutnu bol, puni agonisti
se daju parenteralno. Produena analgezija, sa smanjenjem tetnih uinaka, moe se postii
epiduralnom primjenom nekih jakih agonista(fentanil i morfin). Fentanil se koristi i u
transdermalnom obliku, i osigurava analgeziju do 72 sata. Za srednju bol i kroninu bol,
srednje jaki agonisti se primjenjuju oralno, nekad u kombinaciji sa paracetamolom i NSAID.
Supresija kalja antitustici su kodein i dekstometorfan, velike doze potonjeg uzrokuju

halucinacije, konfuzije, uzbuenje, poveanje ili smanjenje veliine zjenice, nistagmus,
konvulzije, komu, depresiju disanja.
Lijeenje dijareje to su difenoksilat i loperamid, i primjenjuju se oralno.
Akutni pulmonarni edem morfin(parenteralno) moe biti koristan zbog hemodinamikog

uinka; i smirijui uinak pomae.
Anestezija opioidi se koriste kao predoperativni lijekovi i kao dio protokola anestezije.
Velika doza intravenskih opioida(morfin, fentanil) je znaajna komponenta anestezije za
operacije srca.
Ovisnost o opioidima metadon(dugo djelujui opioid) se koristi za kontrolu simptoma

ustezanja i kao program odravanja za ovisnike. Za vrijeme ustezanja, metadon osigurava
sporo smanjenje uinaka opioida, i tako smanjuje simptome. Buprenorfin ima jo due
djelovanje i nekad se koristi za simptome ustezanja. U programu odravanja, produeno
djelovanje metadona blokira uinak euforije od kratko djelujuih opioida(heroin, morfin).
TOKSINOST
Veina neeljenih uinaka opioidnih analgetika(munina, konstipacija, depresija disanja) su

predvidljivi produetak njihovih farmakolokih uinaka.
Predoziranje trijas:konstrikcija pupile, koma i respiratorna depresija su karakteristini
simptomi; zadnji je odgovoran za smrt. Dijagnoza predoziranja se potvruje injekcijom
naloksona(antagonist), koja rezultira popravljanjem simptoma. Lijeenje predoziranja je sa
naloksonom i ventilacijskom potporom.
Interakcije lijekova najvanija interakcija lijekova je aditivna CNS depresija sa etanolom,
sedativnim-hipnoticima, anesteticima, antipsihocima, triciklikim antidepresivima i
antihistaminicima. Uzastopna upotreba nekih opioida(meperidin) sa inhibitorima
monoaminooksidaze poveava rizik hiperpireksine kome. Meperidin ako se uzima sa
selektivnim inhibitorima povrata serotonina moe uzrokovati serotoninski sindrom.
107
AGONIST-ANTAGONIST LIJEKOVI
Analgezija je slabija nego kod punog agonista(morfin). Buprenorfin i nalbufin omoguuju

jau analgeziju nego pentazocin(slian kodeinu).
Receptori nalbufin i pentazocin su agonisti -receptora, i slabi antagonisti -receptora.

Buprenorfin je parcijalni agonist -receptora, i slabi antagonist na i receptorima. Ovaj
uinak moe smanjiti analgeziju, ili ak izazvati simptome ustezanja, ako se ovi lijekovi daju
pacijentima koji inae koriste pune agoniste -receptora. Buprenorfin dugo djeluje jer se
snano vee za receptore. Pri predoziranju, respiratorna depresija uzrokovana nalbufinom
je otporna na djelovanje naloksona. Nalokson je ukljuen u formule ovih lijekova da bi se
ovisnici obeshrabrili od koritenja istih.
Uinak esto uzrokuju sedaciju pri analgetikim dozama. Vrtoglavica, znojenje, munina,
anksioznost, halucinacije, none more su neeljeni uinci. Respiratorna depresija nije
intezivna kao od punih agonista, ali se ne moe popraviti naloksonom. Tolerancija se razvija
nakon kronine upotrebe, ali je slabija nego od punih agonista, i minimalna je prijelazna
tolerancija. Mogua je pojava fizike ovisnosti, ali je rizik puno nii nego sa punim
agonistima.
OPIOIDNI ANTAGONISTI
Nalokson, nalmefen i naltrekson su isti antagonisti opioidnih receptora, koji nemaju puno
drugih uinaka pri dozama antagonizma uinaka agonista. Ovi lijekovi imaju veliki afinitet na
-receptore. Klinika indikacija je kontrola akutnog opioidnog predoziranja. Nalokson i
nalmefen se daju intravenski. Naltrekson ima jako dug poluivot, i koristi se za blokiranje
jakih agonista(heroina), takoer smanjuje elju za alkoholom. Almivopan i metilnatrekson
bromid ne prolaze krv-mozak barijeru, oni blokiraju neeljene uinke jakih opioida na
perifernim -receptorima(GI trakt), sa minimalnim uinkom analgezije i bez uzrokovanja
apstinencijskog sindroma.
108
32.POGLAVLJE OPOJNE DROGE
Pod zloporabom droga se obino podrazumjeva koritenje nedoputenog lijeka ili pretjerana
ne medicinska upotreba doputenog lijeka, takoer se podrazumjeva namjerno koritenje
kemikalija koje se ne smatraju drogama ali je opasno za korisnika. Primarna motivacija za
zlouporabu droga je osjeaj zadovoljstva zbog uinaka u CNS-u. Stariji izraz fiozioloka
ovisnost se sada naziva samo ovisnou, a psiholoka ovisnost samo adikcijom(navikom).
Dopaminska teorija ovisnosti dopamin u mezolimbikom sustavu igra primarnu ulogu u

osjeaju 'nagrade', ali pretjerana dopaminergina stimulaciju dovodi do patolokog
ohrabrivanja, tako da ponaanje postane kompulzivno i nekontrolirano este osobine
ovisnika. Iako nije jedina neurokemijska karakteristika zlouporabe droga, ini se da droge
koje izazivaju najveu ovisnost ukljuuju pojaavanje uinaka dopamina u CNS-u.
SEDATIVNI-HIPNOTICI
Sedativni-hipnotici su odgovorni za mnogo sluajeva zloporabe droga. Ova grupa ukljuuje,

etanol, barbiturate, benzodiazepine. Benzodiazepini se esto propisuju za anksioznost, ali
imaju umjerenu opasnost za zloporabu. Kratko djelujui barbiturati(sekobarbital) imaju
visoki rizik za zloporabu.*tablica31-1
Uinak sedativni-hipnotici sniavaju inhibicije, smanjuju anksioznost, stvaraju relaksaciju;

svi ovi uinci potiu ponovnu upotrebu. Iako primarni uinci sedativnih-hipnotika ukljuuju
pojaavanje uinaka GABA-e, ovi lijekovi takoer pojaavaju dopaminergine puteve. Lijekovi
su CNS depresori, i njihov uinak je pojaan istovremenom upotrebom opioidnih analgetika,
antipsihotika, marihuane... Akutno predoziranje rezultira smru zbog depresije
respiratornog i kardiovaskularnog centra u produenoj modini. Kontrola predoziranja
ukljuuje odravanje dinog puta i ventilacijsku potporu. Flumazenil se moe koristiti za
obrat CNS uinka benzodiazepina.
Flunitrazepam(Rohypnol), je jaki brzo-djelujui benzodiazepin sa jakim uinkom amnezije,
koristi se za 'silovanje na spoju'. Zajedno sa alkoholnim piem klor-hidrat ili gama-
hidroksimaslana kiselina(GHB) ini rtvu nesposobnom na otpor protiv silovanja. GHB je
metabolit GABA-e, vee se za GABAA receptore u CNS-u. Kada se koristi kao 'droga za izaske'
uzrokuje euforiju, pojaanu senzoriku percepciju i amneziju.
Ustezanje ovisnost nastaje nakon kontinuirane upotrebe sedativnih-hipnotika; znakovi i

simptomi ustezanja su najjai sa lijekovima koji imaju poluivot krai od 24 sata(etanol,
sekobarbital). Ipak ovisnost moe nastati sa svim sedativnim-hipnoticima. Najvaniji znakovi
ustezanja dolaze od pretjerane stimulacije CNS-a: anksioznost, tremor, munina i
povraanje, delirij, halucinacije. Konvulzije nisu este ali mogu ugroziti ivot. Lijeenje
ustezanja ukljuuje primjenu dugo-djelujueg sedativnog-hipnotika(diazepam,
klordiazepoksid) za supresiju sindroma akutnog ustezanja, a onda polagano smanjenje doze.
Klonidin ili propronalol mogu biti koristi za smanjenje prevelike simpatike reaktivnosti.
Sindrom terapeutskog ustezanja se dogaa kod prekida kronine primjene sedativnih-
109
hipnotika. Uz dodatak normalnih simptoma ustezanja, ovaj sindrom ukljuuje:mravljenje,
parestezije, glavobolju.
OPIOIDNI ANALGETICI
Uinak primarni ciljevi opoidnih analgetika su , i receptori. No oni imaju i djelovanje

disinhibicije dopaminerginih puteva u CNS-u. Openito zloupotrebljeni lijekovi u ovoj grupi
su heroin, morfin, kodein, oksikodon, i meu zdravstvenim radnicima meperidin i fentanil.
Uinak intravenskog heroina opisan od korisnika je nalet orgazminog osjeaja praen
euforijom i onda sedacijom. Intravenska administracija opioida je povezana brzom pojavom
tolerancije, ovisnosti i adikcije. Oralna primjena ili puenje opioida uzrokuje slabiji uinak, sa
sporijim nastankom tolerancije i ovisnosti. Predoziranje opioidima dovodi do respiratorne
depresije, koja prelazi u komu i smrt. Predoziranje se lijei naloksonom i ventilacijskom
potporom.
Ustezanje prestanak uzimanja opioida kod ovisnika dovodi do apstinencijskog sindroma

koji je karakteriziran suzenjem, curenjem nosa, zijevanjem, znojenjem, slabou, najeenom
koom, muninom i povraanjem, tremorom, miinim trzajima, hiperpnejom. Iako
ekstremno neugodno, ustezanje od opioida je rijetko fatalno(za razliku od sedativnih-
hipnotika). Lijeenje ukljuuje zamjenu nedoputenog lijeka sa farmakoloki jednakim
lijekom(metadon), i onda se smanjuje doza. Buprenorfin, parcijalni agonist receptora, dugo
djelujui opioid(poluivot <40sati) se takoer koristi za smanjenje simptoma ustezanja i kao
zamjenska terapija za ovisnike o opioidima. Primjena naloksona kod osobe koja koristi
snane opioide(ali nije predozirana) uzrokuje brze i teke simptome ustezanja.
Novoroenad majki koje su ovisne o opioidima zahtjevaju posebnu kontrolu simptoma
ustezanja.
STIMULANSI
KAFEIN I NIKOTIN
Uinak kafein(u piima) i nikotin(u cigarama) su legalni iako imaju neeljene medicinske
uinke. Puenje cigareta je vaan uzrok smrti koji se moe sprijeiti; koritenje duhana je
povezano sa velikim rizikom kardiovaskularnih, respiratornih i neoplastinih bolesti. Ovisnost
o kofeinu i nikotinu je prepoznata ve due vrijeme, nedavno otkriveni su znakovi i simptomi
apstinencije.
Ustezanje prestanak koritenja kofeina je povezano sa letargijom, iritabilnosti i
glavoboljom. Anksioznost i mentalna nelagoda nakon prestanka koritenja nikotina su vane
prepreke prestanku puenja. Vareniklin, parcijalni agonist nikotinskih receptora 22 tipa,
koji sprjeava nagradne uinke puenja se koristi za prestanak puenja. Rimonabant, agonist
na kanabinoidnim receptorima(CB1), odobren za lijeenje pretilosti, takoer se nedoputeno
koristi za prestanak puenja.
110
Toksinost akutna toksinost od predoziranja kofeinom ili nikotinom ukljuuje pretjeranu
stimulaciju CNS-a sa tremorom, nesanicom, nervozom, sranom stimulacijom i aritmijama, i
u sluaju nikotina respiratornu paralizu. Teka toksinost je prijavljena kod male djece koji bi
pojeli nikotinsku gumu ili flaster.
AMFETAMINI
Uinak amfetamini inhibiraju transportere amina u CNS-u poput dopamina, noradrenalina,

serotonina i tako pojaavaju njihovo djelovanje. Uzrokuju osjeaj euforije i samopouzdanja
koji pridonose brzom razvoju ovisnosti. Droge u ovoj grupi su dektroamfetamin i
metamfetamin(''speed''), kristalni oblik koji se moe puiti. Kronina zlouporaba dovodi do
psihotinog stanja(deluzije i paranoja) koje je teko razlikovati od shizofrenije. Simptomi
predoziranja su agitacija, nemir, tahikardija, hipertermija, hiperrefleksija i nekad konvulzije.
Nema posebnog protulijeka, a potporne mjere su usmjerene prema kontroli temperature i
zatiti srca od aritmija te konvulzija. Kronina zloupotreba amfetamina je povezana sa
razvojem nekrotizirajueg arteritisa, to vodi modanom krvarenju i otkazivanju bubrega.
Tolerancija i ustezanje tolerancija se pojavljuje, a apstinencijski sindrom karakteriziran

poveanim apetitom, pospanou, umorom, mentalnom depresijom, pojavljuje se nakon
prestanka uzimanja. Nekada su indicirani antidepresivi.
SPOJEVI SRODNI AMFETAMINU
Nekoliko spojeva srodnih amfetaminu ima halucinogena svojstva. To su 2,5-dimetoksi-4-

metilamfetamin(DOM), metilen-dioksiamfetamin (MDA) i metilen-
dioksimetamfetamin(MDMA; ''ecstasy''). MDMA ima selektivniji uinak nego amfetamin na
serotoninskom transporteru u CNS-u. Ova droga olakava komunikaciju i potie osjeaj
intimnosti. Regularni korisnici MDMA imaju manje neurona u serotoninskim traktovima.
Simptomi predoziranja su hipertermija, simptomi serotoninskog sindroma(30.poglavlje), i
konvulzije. Sindrom ustezanja je karakteriziran produljenom depresijom(nekoliko tjedana)
kod kroninih ovisnika.
KOKAIN
Kokain, je takoer inhibitor transportera dopamina, noradrenalina i serotonina u CNS-u, ima

amfetaminu sline uinke(''super-speed''). Ovisnici ga esto koriste u obliku slobodne
baze(''crack'') koji se moe puiti. Euforija, samopouzdanje i mentalna budnost su
kratkotrajnog djelovanja i zato potiu ponovnu upotrebu. Predoziranje kokainom esto
rezultira smrti od aritmija, konvulzija ili respiratorne depresije. Kardiotoksinost je zbog
blokade ponovnog unosa noradrenalina, a lokalni anestetiki uinak doprinosi konvulzijama.
Dodatno, jaki vazokonstriktivni uinak dovodi do tekih hipertenzivnih epizoda, koje
rezultiraju infarktom miokarda i modanim udarom. Ne postoji protulijek. Zloporaba kokaina
tijekom trudnoe je povezana sa poveanim fetalnim morbiditetom i mortalitetom.
111
Ustezanje aspstinencijski sindrom je slian amfetaminima. Jaka depresija je esta i potie
na koritenje droge. Indicirani su antidepresivi. Novoroenad majki koje su ovisne o
kokainu(ili amfetaminima) imaju rizik za teratogene abnormalnosti(cistine kortikalne lezije).
HALUCINOGENICI - psihotomimetici
FENCIKLIDIN fenilciklidin(PCP;''aneoska praina'') i ketamin(''specijalni k'') su antagonisti

NMDA receptora. Za razliku od ostalih droga, nemaju djelovanje na dopaminergine
neurone u CNS-u. PCP je vjerovatno najopasniji halucinogen. Psihotine reakcije su
karakteristine za PCP, umanjena prosudba esto vodi do neodgovornog ponaanja.
Simptomi predoziranja PCP-om su horizontalni i vertikalni nistagmus, hipertenzija, konvulzije
koje mogu biti fatalne. Parenteralni benzodiazepini(diazepam, lorazepam) se koriste za
smanjenje eksitacije i kao zatita protiv konvulzija.
Razne halucinogene droge to su dietilamid lizerginske kiseline(LSD), meskalin i psilocibin.

Halucinogeni uinak se pojavljuje i sa skopolaminom i drugim antimuskarinskim lijekovima.
Nijedna od ovih molekule nema uinak na dopaminergine puteve u CNS-u, i zanimljivo, ne
uzrokuju ovisnost, ali esta upotreba dovodi do tahiflaksije. Uzrokuju izobliavanje oblika i
boja, percipiranje stvari koje nisu prisutne. Somatiki uinci su munina, slabost, parestezije.
Mogu se dogoditi i panini napadaji(''loi trip'').
MARIHUANA
Marihuana(''trava'') je zajedniki naziv za psihoaktivne tvari ekstrahirane iz biljke Cannabis

sativa(konoplja), koje se sastoje od kanabinoida tetrahidrocanabinola(THC),
kanabidiola(CBD), i kanabinola(CBN). Hai je djelomino proieni materijal koji je vie
potentan.
Kanabinoidi endogeni kanabinoidi u CNS-u, to su anadamid i 2-arahinodil glicerol, koji se

oslobaaju postsinaptiki i djeluju kao retrogradni glasnici koji inhibiraju presinaptiko
oslobaanje raznih transmitera poput dopamina. Receptori ovih tvari su cilj egzogenih
kanabinoida u marihuani.
Uinak CNS uinci ukljuuju osjeaj napuenosti(''high''), euforija, disinhibicija,

nekontrolirani smijeh, promjene percepcija. Teko je postii mentalnu koncetraciju. Dogaa
se vazodilatacija i poveava se puls. I uzrokuje crvene konjuktive. Blago ustezanje se
pojavljuje kod kroninih korisnika marihuane. Opasnost koritenja marihuane je poremeeno
rasuivanje i smanjeni refleksi, uinci koji su pojaani usporednim uzimanjem sedativnih-
hipnotika i etanola. Potencijalni terapeutski uinak marihuane je sposobnost snienja onog
tlaka i antiemetski uinak. Dronabinol(sintetiki analog) se koristi za teku muninu.
Rimonabant je agonist kanabinoidnih receptora, koriste se za lijeenje pretilosti.
112
INHALANTI
Anestetici duini oksidul, kloroform i dietileter. Ove tvari su opasne jer utjeu na
prosuivanje i uzrokuju gubitak svijesti. Inhalacija istog duinog oksidula(bez kisika)
uzrokuje guenje i smrt. Eter je jako zapaljiv.
Industrijske otapala otapala i iroki raspon hlapljivih spojeva su prisutni u gorivu,

razrjeivaima boje, u obliku aerosola, ljepilu. Zbog svoje dostupnosti, industrijska otapala,
djeca i adolescenti esto zloporabljuju. Aktivne tvari su benzeni, heksani, metiletilketon,
toluen, trikloroetilen. Oni su toksini za jetru, bubrege, plua, kraljeniku modinu i
periferni ivci.
113
33.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE ANEMIJA I HEMATOPOEZNI
IMBENICI RASTA
Krvne stanice igraju kljunu ulogu u oksigenaciji tkiva, koagulaciji, zatiti od infekta, popravku
tkiva. Deficijencija krvnih stanica je uobiajena pojava koja moe imati teke posljedice.
Najei uzrok deficijencije eritrocita(anemija) je nedostatak eljeza, vitamina B12 ili folne
kiseline, koji su neophodni za normalno stvaranje eritrocita. Farmakoloko lijeenje ovih
tipova anemija ukljuuje dodatak tvari koja nedostaje. Alternativna terapija za lijeenje nekih
tipova anemije ili deficijencije drugih krvnih stanica je primjena rekombiniranih
hematopoetikih faktora rasta, koji stimuliraju proizvodnju raznih loza krvnih stanica i
reguliraju funkciju istih.
DEFICIJENCIJE KRVNIH STANICA
Anemije uzrokovane manjkom eljeza i vitamina mikrocitna hipokromna anemija,

uzrokovana manjkom eljeza je najei oblik anemije. Megaloblastine anemije su
uzrokovane manjkom vitamina B12 ili folne kiseline, kofaktora koji su potrebni za normalno
sazrijevanje eritrocita. Perniciozna anemija, najei oblik anemije zbog manjka vit. B12, je
uzrokovana defektom sinteze intrinzinog faktora, proteinom potrebnim za apsorpciju
vit.B12, ili zbog kirurkog odstranjenja dijela eludca u kojem je sekrecija intrinzinog
faktora.
Deficijencije drugih krvnih stanica deficijencija razliitih loza krvnih stanica moe biti
manifestacija bolesti ili neeljeni uinak radijacije ili kemoterapije. Rekombinantna DNA
sinteza hematopoetikih faktora rasta omoguuje lijeenje pacijenata sa deficijencijom
eritrocita, neutrofila, trombocita. Neki od ovih faktora rasta igraju vanu ulogu u
transplataciji hematopoetikih matinih stanica.
ELJEZO
eljezo je temeljna metalna komponenta hema, molekule koja je odgovorna za veinu

transporta kisika u krvi. Iako je veina eljeza u tijelu vezana za hemoglobin, vaan dio je
vezan za transferin(protein nosa) i feritin(protein pohrane). Manjak eljeza je ei kod
ena zbog gubitka krvi tijekom menstruacije, vegeterijanaca ili pothranjenih osoba zbog
nedovoljnog unosa eljeza. Djeca i trudne ene imaju vee potrebe za eljezom.
Iako je eljezo esencijalni ion, pretjerane koliine su jako toksine. Kao rezultat, evolucijom je
nastao kompleksni sustav za transport i pohranu slobodnog eljeza.*slika33-1 Poto ne
postoji uinkovit mehanizam za izluivanje eljeza, regulacija koliine eljeza u tijelu je preko
modulacije apsorpcije u crijevima.
Apsorpcija eljezo iz hrane u obliku hema i fero iona(Fe2+) prelazi u intestinalne epitelne
stanice preko transportera za dvovalentne metale (DMT1). eljezo u intestinalnim stanicama
se sprema kao feritin ili se fero ion transportira preko bazolateralne membrane pomou
feroportina i onda oksidira u feri ion(Fe3+) pomou ferooksidaze.
114
Transport i pohrana feri oblik se transportira u kompleksu sa transferinom. Viak eljeza se
sprema u intestinalnim stanicama, makrofazima, hepatocitima i u sluaju preoptereenja u
stanice parenhima koe, srca i drugih organa.
Eliminacija minimalna koliina eljeza se gubi znojenjem i slinom, zbog eksfolijacije stanica
koe i intestinalnih mukoznih stanica.
Klinika upotreba prevencija ili lijeenje sideropenine anemije zbog manjka eljeza je
jedina indikacija za primjenu eljeza. Manjak eljeza se moe dijagnosticirati iz promjena na
eritrocitima(mikrociti) i mjerenja pohranjenog eljeza u serumu i kotanoj sri. Bolest se lijei
dodatkom eljeza u hrani sa eljezo sulfatom, eljezo glukonatom i eljezo fumaratom. U
posebnim sluajevima, parenteralno se primjenjuje koloid sa jezgrom eljezo oksihidroksida
okrueno eernim omotaem, to su eljezo dekstran, kompleks feri-eljeza i natrijeva
glukonata i eljezo saharoza. eljezo je kontraindicirano u hemolitikoj anemiji, zato jer je u
ovom obliku anemije pohranjeno eljezo poveano.
TOKSINOST ELJEZA
Znakovi i simptomi akutna toksinost eljezo je gotovo iskljuivo kod djece koja sluajno
popiju tablete eljeza. Zavisno o dozi eljeza, rezultat toga mogu biti nekrotizirajui
gastroenteritis, metabolika acidoza, koma i smrt. Kronina toksinost, poznata kao
hemokromatoza, oteuje organe koji normalno pohranjuju viak eljeza(srce, jetra,
guteraa). Hemokromatoza se pojavljuje kod osoba na nasljednom abnormalnosti
apsorpcije eljeza i onih koji primaju este transfuzije za lijeenje hematolitikih bolesti
(talasemia major).
Lijeenje akutne toksinosti lijeenje je potrebno odmah i sastoji se od odstranjenja
neapsorbiranih tableta iz crijeva, popravak metabolike acidoze i abnormalnosti elektrolita, i
parenteralna primjena deferoksamina, koji kelira cirkulirajue eljezo.
Lijeenje kronine toksinosti genetiki oblik hemakromatoze se lijei flebotomijom
(povremenim putanjem krvi). Hemokromatoza koja nastaje zbog estih transfuzija se lijei
kroninom primjenom kelatora eljeza, deferoksamina ili deferasiroksa.
VITAMIN B12
Kobalamin je zajedno sa folnom kiselinom kofaktor u prijenosu skupina sa jednim ugljikom,

to je neophodno za sintezu DNA. Nemogunost sinteze DNA utjee na sve stanice, ali poto
se eritrociti proizvode neprestano, manjak vit. B12 ili folne kiseline se prvo manifestira kao
anemija. Dodatno, manjak vit. B12 moe uzrokovati neuroloka oteenja, to je ireverzibilno
ako se ne lijei na vrijeme.
Farmakokinetika vit. B12 proizvode samo bakterije, ovaj vitamin ne mogu proizvoditi
viestanini organizmi. Apsorbira se u GI traktu pomou intrinzinog faktora, kojeg
proizvode parijetalne stanice u eludcu. U plazmi se transportira vezan za transkobalamin II.
Pohranjuje se u jetri u velikim koliinama, gdje svaka osoba ima zalihu za 5 godina. Dva
115
dostupna oblika vit. B12, cijanokobalamin i hidroksokobalamin imaju slinu
farmakokinetiku, ali potonji ima dui poluivot u cirkulaciji.
Farmakodinamika vit. B12 je esencijalan u dvije reakcije: konverziji metilmalonil-CoA u

sukcinil-CoA i konverziji homocisteina u metionin. Druga reakcija je povezana za
metabolizam folne kiseline i sintezu deokstimidilata(dTMP)*slika33-3 prekursora u DNK
sintezi. Pri manjku vit. B12 folati se akumuliraju u obliku N5-metiltetrahidrofolata; koliina
tetrahidrofolata je smanjena; i usporava se proizvodnja eritrocita. Primjena folne kiseline
pacijentima sa manjom vit. B12 pomae poveati koliinu tetrahidrofolata i parcijalno ili u
potpunosti ispravlja anemiju. Ipak, egzogena folna kiselina ne moe popraviti neuroloke
uinke manjka vit. B12.
Klinika upotreba i toksinost dva oblika vit. B12 cijanokobalamin i hidroksokobalamin

imaju jednak uinak. Indikacija za ove lijekove je perniciozna anemija i anemija zbog
resekcije eludca. Poto manjak vit. B12 nije uvijek zbog nedovoljne apsorpcije, u tim
sluajevima daje se parenteralno. Nijedan oblik vit. B12 nema znaajnu toksinost.
FOLNA KISELINA
Kao vit. B12, folna kiselina je potrebna za sintezu DNK, i njen manjak se manifestira kao
megaloblastina anemija. Dodatno, manjak folne kiseline tijekom trudnoe poveava rizik
defekta neuralne cijevi fetusa.
Farmakokinetika folna kiselina se lako apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Samo mala

koliina je pohranjena u tijelu, pa manjak u hrani je ve za nekoliko mjeseci praen
anemijom.
Farmakodinamika folna kiselina se pretvara u tetrahidrofolat djelovanjem dihidrofolat-

reduktaze. Jako vaan skup reakcija koji ukljuuje tetrahidrofolate i dihidrofolate je dTMP
ciklus, potreban za sintezu DNK. Stanice koje se brzo dijele su jako osjetljive na manjak folne
kiseline, zbog toga antifolatni lijekovi su korisni za lijeenje raznih infekcija i raka.
Klinika upotreba i toksinost manjak folne kiseline je najee uzrokovan zbog manjka u
hrani ili malapsorpcije. Anemija se jednostavno lijei dodatkom folne kiseline u hrani. Zbog
manjka folne kiseline u trudnoi poveani je rizik defektra neuralne cijevi fetusa, pa je
dodatak folne kiseline preporuen prije i tijekom trudnoe. Suplementi folne kiseline
popravljaju anemiju ali ne neuroloki deficit zbog manjka vit. B12. Znai, manjak vit.B12
mora biti iskljuen prije monoterapije folne kiseline za megaloblastinu anemiju. Folna
kiselina ne uzrokuje toksinost.
116
HEMATOPOEZNI IMBENICI RASTA
Identificirano je preko tucet glikoproteinskih hormona koji reguliraju diferencijaciju i

sazrijevanje matinih stanica. Nekoliko imbenika rasta proizvedeno rekombinantnom DNK
tehnologijom je dostupno za lijeenje pacijenata sa manjkom krvnih stanica.
ERITROPOETIN
Eritropoetin se proizvodi u bubrezima; smanjenje sinteze je odgovorno za anemiju zbog

zatajenja bubrega. Preko aktivacije eritropoetinskog receptora u kotanoj sri, eritropoetin
stimulira proizvodnju eritrocita i njihovo oslobaanje iz kotane sri.
Rekombinantni humani eritropoetin (epoetin alfa) se redovno koristi za anemiju uzrokovanu
bubrenim zatajenjem i nekad je uinkovit kod drugih oblika anemije(bolesti kotane sri,
sekundarne anemije od kemoterapije, HIV terapije, transplatacije kotane sri, AIDS-a, raka).
Akutna toksinost eritropoetina je minimalna, ipak kada pretjerano povea hematokrit(vie
od 12g/dL), poveani je rizik tromboze i kardiovaskularnih bolesti. Darbepoetin alfa,
glikozirani oblik eritropoetina ima puno dui poluivot. Metoksi polietilenglikol epoetin
beta(CERA) je dugo djelujui oblik koji se primjenjuje 1-2 puta mjeseno.
Najee komplikacije terapije eritropoetinom su hipertenzija i tromboza. Serumska
koncetracija hemoglobina lijeenih pacijenata ne bi smjela prei 12g/dL jer koncetracije vee
od ove su povezane sa poveanim rizikom smrti i kardiovaskularnih bolesti.
IMBENICI RASTA MIJELOIDNIH STANICA
Filgrastim(granulocyte colony-stimulating factor;G-CSF) i sargramostim(granulocyte-

macrophage colony-stimulating factor;GM-CSF) stimuliraju proizvodnju i funkciju neutrofila.
GM-CSF takoer stimulira proizvodnju mijeloidne i megakariocitne linije stanica. G-CSF, i u
manjoj mjeri GM-CSF mobiliziraju hematopoetike matine stanice(tj. poveavaju njihovu
koncetraciju u perifernoj krvi).
Oba imbenika rasta se koriste za ubrzavanje oporavka neutrofila nakon kemoterapije i za
lijeenje sekundarne i primarne neutropenije(aplastina anemija, kongenitalna
neutropenija). Ako se primjeni pacijentima odmah nakon autologne transplatacije matinih
stanica, G-CSF smanjuje vrijeme primitka presatka i neutropeniju. G-CSF se koristi za
mobilizaciju matinih stanica u perifernoj krvi za pripremu autologne ili alogenine
transplatacije matinih stanica. Toksinost G-CSF je minimalna, iako nekada moe uzrokovati
bol u kostima. GM-CSF uzrokuje vie neeljenih uinaka, poput vruice, bolove u zglobovima,
oteenje kapilara i edem. Alergijske reakcije su rijetke. Pegfilgrastim je konjugirani
pripravak filgrastima i polietilenglikola i ima puno dui poluivot nego G-CSF.
117
MEGAKARIOCITNI IMBENICI RASTA
Oprelvekin(interleukin-11, IL-11) stimulira rast primitivnih megakariocitnih prethodnika i

poveava broj perifernih trombocita. IL-11 se koristi za lijeenje pacijenata koji su imali
epizodu trombocitopenije nakon kemoterapije. Kod takvih pacijenata, smanjuje potrebu za
transplatacijom trombocita. Neeljeni uinci su umor, glavobolje, vrtoglavice i zadravanje
tekuine.
Romiplostim je noviji imbenik rasta koji se sastoji od dvije kopije peptida koje su povezane
kovalentno za humani FC fragment, dva peptida F2 su vezana disulfidnim vezama i stvaraju
stabilni kompleks, koji aktivira trombopoetinski receptor. Romiplostim je indiciran za
pacijente sa idiopatskom trombocitopeninom purpurom koji ne odgovoraju na
konvencionalnu terapiju.
118
34.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE POREMEAJA KOAGULACIJE
Lijekovi za lijeenje zgruavanja i krvarenja spadaju u dvije velike grupe: (1)lijekovi za
smanjenje gruanja i otapanje ugruaka koji su ve prisutni u pacijentu zbog rizika krvoilne
okluzije i (2) lijekovi za pojaanje gruanja kod pacijenata koji imaju manjak gruanja. Prva
grupa, lijekovi protiv gruanja ukljuuje jedne od najkoritenijih lijekova. Lijekovi protiv
gruanja se koriste za lijeenje i prevenciju infarkta miokarda i druge akutne koronarne
sindrome, fibrilaciju atrija, ishemini modani udar, duboke venske tromboze. U toj grupi
lijekova, antikoagulansi i fibrinolitiki lijekovi su uinkoviti u lijeenju venskih i arterijskih
tromboza, dok lijekovi protiv agregacije trombocita se koriste za lijeenje arterijskih bolesti.
ANTIKOAGULANSI
Antikoagulansi inhibiraju stvaranje fibrinskih ugruaka. Dostupna su tri tipa antikoagulansa:

heparin i srodni spojevi(neizravni inhibitori trombina) koji se koriste parenteralno, izravni
inhibitori trombina; i oralno aktivni derivati kumarina (varfarin).
HEPARIN
Heparin je veliki sulfatni mukopolisaharidni polimer. Veliina molekula varira od 15000 do

20000. Heparin je jako kisel i mora se neutralizirati sa bazinim molekulama(protamin). Daje
se intravenski ili subkutano da bi se izbjegao rizik hematoma povezan sa intramuskularnom
primjenom.
Frakcije heparina(enoksaparin) su molekule nie molekularne mase(LMW) veliine 2000-
6000. LMW heparini imaju veu bioraspoloivost i due djelovanje nego nefrakcionirani
heparin; znai doze se mogu primjenivati rjee, i primjenjuju se subkutano. Fondaparinuks
je mali sintetiki lijek koji sadri bioloki aktivni pentasaharid koji se nalazi u
nefrakcioniranom i LMW heparinu, primjenjuje se subkutano jednom dnevno.
Mehanizam i uinak nefrakcionirani heparin se vee za endogeni antitrombin III(ATIII)

preko kljunog pentasaharidnog slijeda. Heparin ATIII kompleks se vee i ireverzibilno
inaktivira trombin i nekoliko drugih faktora, pogotovo faktor Xa.*slika34-2 U prisutnosti
heparina, antitrombin III proteolizira trombin i faktor Xa, 1000 puta bre nego bez njega.
Poto djeluje na ve stvorene komponente krvi, heparin osigurava antikoagulaciju im se
primjeni. Djelovanje heparina se prati laboratorijskim testom aktiviranog parcijalnog
tromboplastinskog vremena (aPTT/PTT). LMW heparini i fondaparinuks, kao i nefrakcionirani
heparin se veu za ATIII. Ovi kompleksi imaju isti inhibitorni uinak na faktor Xa. Ipak,
kompleksi LMW-ATIII i fondaparinuks-ATIII osiguravaju selektivniji uinak jer ne djeluju na
trombin. aPTT test nepouzdano mjeri antikoagulantni uinak LMW i fondaparinuksa; to je
potencijalno problem, pogotovo pri zatajenju bubrega, kod kojeg je klirens smanjen.
Klinika upotreba zbog svog brzog uinka, heparin se koristi kada je antikoagulacija
potrebna hitno. Koristi se za lijeenje duboko venskih tromboza, plune embolije, akutnog
infarkta miokarda. Heparin se koristi u kombinaciji sa fibrinolitikim lijekovima za
revaskularizaciju i u kombinaciji sa inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa tijekom angioplastike i
119
postavljanja stenta. Ne prolazi plancentarnu barijeru, pa je lijek izbora ako se antikoagulansi
moraju koristiti tijekom trudnoe. LMW i fondaparinuks imaju slinu kliniku primjenu.
Toksinost poveano krvarenje je najei neeljeni uinak heparina i slinih molekula;

krvarenje moe rezultirati hemoraginim modanim udarom. Protamin sulfat moe smanjiti
rizik opasnog krvarenja zbog prevelike koliine nefrakcioniranog heparina. Protamin samo
parcijalno popravlja uinak LMW i nema utjecaj na djelovanje fondaparinuksa.
Nefrakcionirani heparin uzrokuje umjerenu prolaznu trombocitopeniju u mnogo pacijenta, a
teku trombocitopeniju i trombozu(heparinom iducirana trombocitopenija; HIT) kod 1-4%
pacijenata koji proizvode antitijela. LMW i fondaparinuks su manje vjerovatni uzrokovati
imunosno vezanu trombocitopeniju. Kronino koritenje nefrakcioniranog heparina je
povezano sa osteoporozom.
*Rivaroksaban je oralno aktivni inhibitor faktora Xa, njegovo djelovanje kod duboke venske
tromboze je jednako LMW, a primjena ne zahtjeva rutinski nadzor.
IZRAVNI INHIBITORI TROMBINA
Veu se za aktivno mjesto trombina i inhibiraju njegove uinke. Ovi lijekovi ne ulaze u
interakcije sa drugim lijekovima na razini enzima P450. Dabigatran se koristi za prevenciju
venske tromboembolije nakon totalne endoproteze zgloba koljena ili kuka. Djelotvornost i
sigurnost je jednaka LMW. Slino rivaroksabanu ima znaajne prednosti nad varfarinom.
VARFARIN I KUMARINSKI ANTIKOAGULANSI
Varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi su male, liposolubilne molekule koje se lako

apsorbiraju nakon oralne primjene. Varfarin se jako vee za proteine plazme(<99%) i njegova
eliminacija ovisi o metabolizmu preko citokrom P450 enzima.
Mehanizam djelovanja i uinak varfarin i drugi kumarini interferiraju sa posttranslacijskom

modifikacijom faktora zgruavanja u jetri, proces koji ovisi o dovoljnoj koliini reduciranog
vitamina K(hidrokinonski oblik). Varfarin inhibira vitamin K epoksid reduktazu(VKOR), koja
normalno konvertira epoksid vitamina K u reducirani vitamin K. Faktori ovisni o vit. K
su:trombin i faktori VII, IX i X. Poto faktori zgruavanja imaju poluivot 8-60 sati u plazmi,
antikoagulantni uinak se moe primjetiti tek nakon eliminacije faktora koji normalno
funkcioniraju. Djelovanje varfarina se moe ponititi sa vit.K, ali oporavak zahtjeva sintezu
novih faktora zgruavanja pa je zato sporo(6-24 sata). Bre ponitavanje uinka se moe
postii transfuzijom plazme koja sadri faktore zgruavanja. Uinak varfarina se prati
protrombinskim vremenom(PT).
Klinika upotreba varfarin se koristi za kroninu antikoagulaciju za sve klinike situacije kao
heparin, ali ne u trudnoi.
Toksinost krvarenje je najvaniji neeljeni uinak varfarina. Rano u terapiji, moe se

pojaviti period hiperkoagulabilnosti sa nekrozom koe. To je zbog manjka proteina C,
120
endogenog antikoagulansa ovisnog o vit.K, koji ima kratak poluivot. Varfarin uzrokuje
defekte kosti i krvarenje u fetusu, pa je kontraindiciran tijekom trudnoe.
Poto varfarin ima uzak terapeutski raspon, njegove interakcije sa lijekovima su od velike
vanosti. Lijekovi koji induciraju citokrom P450(karbamazepin, fenitoin, rifampicin,
barbiturati) poveava klirens varfarina i smanjuju uinak koagulacije u danoj dozi. Inhibitori
citokrom P450(amiodaron, SSRI, cimetidin) smanjuju klirens varfarina i poveavaju uinak
koagulacije u danoj dozi. Genetika varijabilnost citokroma P450 i VKOR utjee na odgovor
na varfarin.
FIBRINOLITIKI LIJEKOVI
Fibrinolitiki lijekovi su oblici engogenog tkivnog aktivatora plazminogena(t-PA;alteplaza,

tenekteplaza, reteplaza) i protein streptokinaza. Oba se primjenjuju intravenski.
Plazmin je endogeni fibrinolitiki enzim koji razgrauje ugruke cijepajui fibrin u
fragmente.*slika34-3 Fibrinolitici kataliziraju enzimsku pretvorbu inaktivnog prekursora
plazminogena u plazmin.
TKIVNI AKTIVATOR PLAZMINOGENA t-PA je enzim koji direktno konvertira plazminogen u

plazmin. Ima malu aktivnost ukoliko nije vezan za fibrin, to u teoriji bi ga trebalo initi
selektivnim za plazminogen koji je vezan za fibrin(tj.na ugruku) i trebao bi biti manji rizik za
rasprostranjenu proizvodnju plazmina i spontano krvarenje. Ipak, selektivnost t-PA je vrlo
ograniena. Alteplaza je normalni humani aktivator plazminogena. Reteplaza je mutirani
oblik humane t-PA sa slinim uinkom, ali malo brim poetkom i duljim djelovanjem.
Tenekteplaza je isto mutirani oblik i sa duim poluivotom.
STREPTOKINAZA se uzima iz bakterijskih kultura streptokoka. Iako ona sama nije enzim,
streptokinaza stvara kompleks sa endogenim plazminogenom; plazminogen u ovom
kompleksu prolazi konformacijsku promjenu i tako se bre konvertira u plazmin. Za razliku od
t-PA, streptokinaza ne pokazuje selektivnost na plazminogen vezan za fibrin.
Klinika upotreba vana primjena fibrinolitikih lijekova je kao alternativa za perkutanu

koronarnu angioplastiku. U idealnim uvjetima(lijeenje u roku 6 sati) ovi lijekovi mogu brzo
rekanalizirati zaepljenu krvnu ilu. Jako brza primjena(u roku 3 sata) t-PA u pacijenata sa
isheminim modanim udarom je povezana sa boljim oporavkom. Modano krvarenje mora
biti iskljueno prije takve upotrebe. Fibrinolitiki lijekovi se koriste za teku plunu emboliju.
Toksinost krvarenje je najvanija opasnost i jednaka je mogunost pojave kod svih

fibrinolitika. Modano krvarenje je najopasnija manifestacija. Streptokinaza, bakterijski
protein moe izazvati proizvodnju antitijela, zbog kojih gubi funkcionalnost ili uzrokovati
teku alergijsku reakciju. Pacijenti koji su imali streptokoknu infekciju, su moda ve stvorila
antitijela. Poto su humani proteini, rekombinantni oblik t-PA ne izazivaju ovakve probleme.
Ipak, oni su mnogo skuplji i jednako uinkoviti.
121
INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA
Agregacija trombocita pridonosi procesu gruanja*slika34-1 i posebno je vana za ugruke

koji se stvaraju u arterijskoj cirkulaciji. Trombociti igraju centralnu ulogu u patolokoj okluziji
arterija srca i mozga. Agregacija trombocita je potaknuta raznim endogenim medijatorima:
tromboksan, adenozin-difosfat(ADP), trombin i fibrin. Tvari koje poveavaju unutarstaninu
koncetraciju cAMP(prostaglandin, prostaciklin, adenozin) inhibiraju agregaciju trombocita.
Inhibitori agregacije trombocita su aspirin i drugi nestereoidni anti-upalni lijekovi(NSAID),
inhibitori glikoprotein IIb/IIIa receptora(abciksimab, tirofiban, eptifibatid), antagonisti ADP
receptora(klopidogrel, tiklopidin), i inhibitori fosfodiesteraze 3(dipiridamol, cilostazol).
Mehanizam djelovanja aspirin i ostali NSAID inhibiraju sintezu tromboksana blokirajui

ciklooksigenazu. Tromboksan A2 je jaki stimulator agregacije trombocita. Aspirin, ireverzibilni
inhibitor COX je djelomino uinkovit. Poto trombociti ne stvaraju nove proteine, inhibicija
aspirina djeluje nekoliko dana dok se ne stvore novi trombociti. Drugi NSAID, krae djeluju
protiv agregacije trombocita, ne koriste se kao inhibitori agregacije i ometaju uinak
inhibicije aspirina.
Abciksimab je monoklonsko tijelo koje reverzibilno inhibira vezanje fibrina i drugih tvari za
glikokoproteinski IIb/IIIa receptor na trombocitima, protein na povrini stanice koji je
odgovoran za agregaciju trombocita. Eptifibatid i tirofiban takoer se reverzibilno veu za
receptor.
Klopidogrel i tiklopidin se pretvaraju u jetri u aktivne metabolite koji ireverzibilno inhibiraju
ADP receptor na trombocitima i tako inhibiraju agregaciju trombocita.
Dipiridamol i cilostazol imaju dva naina djelovanja. Oni produuju inhibiciju trombocita
preko cAMP, inhibirajui enzim fosfodiesterazu koja razgrauje ciklike nukleotide(cAMP,
cGMP-vazodiltator). Takoer inhibiraju unos adenozina u endotelne stanice i eritrocite i tako
poveavaju koncetraciju adenozina u plazmi. Adenozin djeluje preko adenozinskih A2
receptora na trombocitima, poveava cAMP i inhibira agregaciju.
Klinika upotreba aspirin se koristi za prevenciju infarkta kod osoba koje su imale jedan ili
vie infarkta miokarda i za smanjenje rizika za prvi infarkt. Ovaj lijek se koristi za prevenciju
tranzitorne ishemijske atake(TIA), isheminog modanog udara, i drugih trombogenih
pojava.
Inhibitori glikoproteinskog IIb/IIIa receptora preveniraju restenozu nakon koronarne
angioplastike i koriste se za akutne koronarne sindrome(nestabilna angina, infarkt miokarda
bez Q vala).
Klopidogrel i tiklopidin se uinkoviti u prevenciji TIA i isheminog modanog udara, pogotovo
kod pacijenata koji ne podnose aspirin. Klopidogrel se rutinski koristi za prevenciju tromboze
nakon postavljanja stenta.
Dipridamol se odobren za dodatak varfarinu u prevenciji tromboze u pacijenata sa
zamjenjenim zaliscima i koriste se u kombinaciji sa aspirinom u sekundarnoj prevenciji
isheminog modanog udara. Cilostazol se koristi za lijeenje intermitentne klaudikacije.
122
Toksinost aspirin i drugi NSAID uzrokuju gastrointestinalne i CNS uinke(36.poglavlje). Svi
inhibitori agregacije trombocita znaajno pojaavaju uinak drugih lijekova protiv
zgruavanja. Vane toksinosti blokatora glikoproteina IIb/IIIa recepora su krvarenje, i pri
kroninoj upotrebi trombocitopenija. Tiklopidin se rijetko koristi jer uzrokuje proljev kod
20%, krvarenje kod 5% pacijenata, teku neutropeniju kod 1%, i jako rijetko trombotsku
trombocitopeninu purpuru(TTP). Klopidogrel je manje hematotoksian. esti neeljeni
uinci dipiridamola i cilostazola su glavobolje i palpitacije. Cilostazol je kontraindiciran kod
pacijenata sa kongestivnim zatajenjem srca.
VITAMIN K
Manjak vitamina K, vitamin topljiv u mastima, je najei kod starijih osoba sa

abnormalnostima apsorpcije masti i novoroenadi, koji su rizina skupina za krvarenje zbog
manjka vit K. Manjak se lijei oralnim ili parenteralnim fitonadionom(vit. K1). Sva
novoroenad primaju injekciju fitonadiona poslje roena. Velike doze vitamina K1 se koriste
za ponitenje antikoagulantnog uinka prevelike koliine varfarina.
123
35.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE DISLIPIDEMIJA
Ateroskleroza je vodei uzrok smrti u zapadnom svijetu. Lijekovi u ovom poglavlju
preveniraju nastavak ateroskleroze(srani udar, angina, periferna arterijske bolest, ishemini
modani udar) i smanjuju smrtnost kod pacijenata sa povijesti kardiovaskularnih bolesti i
hiperlipidemijom. Iako su ovi lijekovi uglavnom sigurni i uinkoviti, oni mogu uzrokovati
probleme, poput interakcija lijekova i toksinih reakcija u skeletnim miiima i jetri.
HIPERLIPOPROTEINEMIJA
Patogeneza preuranjeni ili ubrzani razvoj ateroskleroze je povezan sa povienim

koncetracijama nekih lipoproteina u plazmi, pogotovo lipoproteina niske gustoe(LDL) koji
sudjeluju u transportu kolesterola. Sniena koncetracija lipoproteina visoke gustoe(HDL) je
takoer povezana sa povienim rizikom od ateroskleroze. U nekim obiteljima,
hipertrigliceridemija je povezana sa aterosklerozom. Cilomikronemija, pojava ciklomikrona u
serumu tijekom posta, je recesivna nasljedna pojava povezana sa estom pojavom akutnog
pankreatitisa i kontrolira se smanjenjm unosa masnoa.
Regulacija koncetracije lipoproteina u plazmi ukljuuje kompleksan meuodnos izmeu
unosa masti, prerade u jetri, potronje u perifernim tkivima.*slika35-1 Primarne smetnje u
regulaciji se dogaaju u velikom broju genetikih stanja, poput mutacije u
apolipoproteinima, njihovim receptorima, mehanizmima transporta, enzima koji
metaboliziraju lipide. Sekundarne smetnje su povezane sa prehranom u zapadnom svijetu,
mnogim endokrinim stanjima, bolestima jetre i bubrega.
Strategije lijeenja:
Dijeta kolesterol i zasiene masti su primarni dijetni faktori koji pridonose povienim
razinama lipoproteina u plazmi. Dijetetske mjere za smanjenje unosa ovih tvari, predstavljaju
prvu metodu kontrole i mogu biti dovoljne za smanjenje koncetracije lipoproteina. Poto
alkohol podie trigliceride i lipoproteine vrlo niske gustoe(VLDL), pacijenti sa
hipertrigliceridemijom bi ga trebali izbjegavati.
Lijekovi za pacijenta, odabir lijeka se bazira na abnormalnosti lipida. Lijekovi koji su najvie
uinkoviti u sniavanju LDL kolestora su inhibitori HMG-CoA reduktaze, smole, ezetimib, i
niacin. Derivati fibrine kiseline(gemfibrozil) i niacin su najuinkovitiji u sniavanju triglicerida
i koncetracija VLDL i poviavanju HDL kolesterola.
KOMPETITIVNI INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE STATINI
Mehanizam i uinak korak koji utjee na brzinu u sintezi kolesterola u jetri je konverzija
hidroksimetilglutaril koenzima A(HMG-CoA) u mevalonat sa HMG-CoA reduktazom. Statini su
strukturni analozi HMG-CoA koji kompetitivno inhibiraju enzim.*slika35-2 Simvastatin je
prolijek, dok ostali inhibitori HMG-CoA reduktaze(atorvastatin, rosuvastatin) su odmah
aktivni.
124
Inhibicija sinteze kolesterola u jetri pridonosi malom udjelu sniavanja ukupnog kolesterola u
serumu, puno vei uinak proizilazi iz odgovora na redukciju u vrsto reguliranom spremitu
kolesterola u jetri. Jetra kompezira poveanjem broja LDL receptora visokog afiniteta, koji
iste krv od ostataka LDL i VLDL. Inhibitori HMG-CoA reduktaze imaju direktni
antiatersklerotiki uinak, i smanjuju gubitak kosti.
Klinika upotreba statini drastino sniuju razinu LDL kolesterola, pogotovo kada se koriste
u kombinaciji sa ostalim lijekovima za snienje kolesterola. Ovi lijekovi se obino koriste jer
su uinkoviti i dobro se toleriraju. Velika klinika testiranja su pokazala da snizuju rizik od
koronarnih dogaaja, smrtnost kod ishemine srane bolesti, i snizuju rizik od isheminog
modanog udara.
Rosuvastatin, atorvastatin i simvastatin imaju veu maksimalnu uinkovitost od ostalih
inhibitora. Ovi lijekovi snizuju trigliceride i povisuju HDL kod pacijenata kod kojih je razina
triglicerida vea od 250mg/dL. Fluvastatin ima malo manju uinkovitost nego ostali lijekovi u
ovoj grupi.
Toksinost umjereno poveanje koncetracije aminotransferaza u serumu je esto, ali je

rijetko povezano sa oteenjem jetre. Pacijenti sa postojeom bolesti jetre imaju opasnije
reakcije. Povienje kreatin kinaze(iz skeletnih miia) je kod 10% pacijenata; u rijetkih, se
pojavljuje bol u miima i rabdomioliza. Inhibitori HMG-CoA reduktaze se metaboliziraju sa
citokrom P450; lijekovi ili hrana(sok grejpa) koji inhibiraju aktivnost citokrom P450
poveavaju rizik od hepatotoksinosti i miopatije. Zbog dokaza o teratogenosti, ne
preporuuju se u trudnoi.
VEZIVAI UNIH KISELINA SMOLE
Mehanizam i uinak normalno, preko 90% unih kiselina, metabolizma kolesterola, se

reapsorbiraju u gastrointestinalnim traktu i vraaju u jetru na ponovnu upotrebu.
Smole(kolestiramin, kolestipol, kolesevelam) su veliki neapsorbirajui polimeri koji veu
une kiseline i sline steroide u crijevima i sprjeavaju njihovu apsorpciju.
Sprjeavajui recikliranje unih kiselina, smole skreu jetreni kolesterol u stvaranje novih
unih kiselina, i tako smanjuju koliinu kolesterola u spremitu jetre. Kompezatorno
poveanje sinteze LDL receptora visokog afiniteta, poveava uklanjanje LDL lipoproteina iz
krvi.
Smole uzrokuju skromno smanjenje LDL kolesterola, ali imaju mali uinak na HDL i
trigliceride. Kod nekih pacijenta sa obiteljskom hiperkolesterolemijom, smole poveavaju
trigliceride i VLDL.
Klinika upotreba koriste se kod pacijenta sa hiperkolesterolemijom. Smanjuju svrbe kod

pacijenta sa kolestazom i nakupljanje unih soli, te za otrovanje digitalisom.
Toksinost neeljeni uinci su nadutost, konstipacija, i neugodan ljunkovit okus. Apsorpcija

vitamina(vit.K, folati) i lijekova(tiazidni diuretici, varfarin, pravastatin, fluvastatin) su
smanjeni zbog smola.
125
INHIBITORI CRIJEVNE APSORPCIJE STEROLA
Mehanizam i uinak Ezetimib je prolijek koji se konvertira u jetri u aktivni glukuronid. Ovaj
aktivni metabolit inhibira transporter(protein NPC1L1) koji posreduje gastrointestinalni unos
kolesterola i fitosterola(biljni steroli koji normalno ulaze u epitelne stanice, ali se odmah
vraaju u intestinalni lumen).
Sprjeavajui apsorpciju kolesterola iz hrane i kolesterola iz ui, ezetimib smanjuje
kolesterol spremljen u jetri. Kompezatorno poveanje sinteze LDL receptora visokog afiniteta
poveava uklanjanje LDL lipoproteina iz krvi.
Kao monoterapija, ezetimib snizuje LDL kolesterol za 20%. Kada se kombinira sa inhibitorima
HMG-CoA reduktaze, jo je uinkovitiji.
Klinika upotreba ezetimib se koristi za lijeenje hiperkolesterolemije i fitosterolemije.
Toksinost ezetimib se dobro tolerira. Kada se kombinira sa inhibitorima HMG-CoA

reduktaze, moe poveati rizik hepatotoksinosti. Koncetracije glukuronida u serumu se
poveavaju zbog fibrata i snizuju zbog kolestiramina.
NIACIN(NIKOTINSKA KISELINA)
Mehanizam i uinak kroz vie naina djelovanja, niacin snizuje LDL kolesterol, trigliceride, i
VLDL, i esto poveava HDL kolesterol. U jetri, niacin smanjuje sintezu VLDL, i onda uzrono
snizuje koncetraciju LDL. U masnom tkivu, niacin aktivira signalni put koji smanjuje aktivnost
lipaze ovisne o hormonima, i tako snizuje koncetracije masnih kiselina i triglicerida u plazmi.
Stoga, smanjeno je stvaranje LDL, i snizuje se LDL kolesterol. Takoer poveava djelovanje
lipoprotein lipaze u kapilarnim endotelnim stanicama i tako poveava klirens VLDL. Niacin
snizuje kataboliku brzinu za HDL. Na kraju, niacin sniava cirkulirajui fibrinogen i pojaava
aktivator tkivnog plazminogena.
Klinika upotreba poto sniava LDL kolesterol i trigliceride u serumu i poveava HDL;
niacin je kliniki iroko koristan u lijeenju hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije i niskih
koncetracija HDL kolesterola.
Toksinost crvenilo je est neeljeni uinak niacina. Pretretman aspirinom ili drugim NSAID
snizuje intezitet crvenila, to nam govori da je povezano sa oslobaanjem prostaglandina.
Tolerancija na crvenilo nastanje nakon nekoliko dana. Munina ovisna o dozi i nelagoda u
abdomenu su este. Svrbe i druge pojave na koi se nekad pojavljuju. Umjereno poveanje
jetrenih enzima i nekad teka hepatotoksinost se nekad pojavljuje. Teko oteenje jetre je
povezano sa pripravcima sa produljenim otputanjem. Hiperuricemija se pojavljuje kod 20%
pacijenata, i moe doi do poremeaja tolerancije na glukozu. Moe potencirati djelovanje
antihipertenziva.
126
DERIVATI FIBRINE KISELINE(FIBRATI)
Mehanizam i uinak fibrati(gemfibrozil, fenofibrat, bezafibrat) su ligandi za jezgrene

receptore koji reguliraju transkripciju(PPAR) gena koju su ukljueni u metabolizam lipida.
Interakcija PPAR- rezultira poveanjem sinteze lipoprotein lipaze u masnom tkivu, koja se
vee za endotelne stanice kapilara i poveava klirens lipoproteina bogatih trigliceridima. U
jetri, fibrati stimuliraju oksidaciju masnih kiselina, to smanjuje koliinu triglicerida i smanjuje
sintezu VLDL. Takoer pojaavaju ekspresiju apoC-III, koja ometa klirens VLDL, i poveava
ekspresiju apoA-I i apoA-II, to poveava HDL. U veine pacijenata, fibrati imaju malo ili
nimalo uinka na koncetraciju LDL. Ipak, fibrati mogu poveati LDL kolesterol u pacijenata sa
obiteljskom hiperlipoproteinemijom, to je povezano sa poveanjem VLDL i LDL.
Klinika upotreba gemfibrozil i ostali fibrati se koriste za lijeenje hipertrigliceridemije.

Poto ovi lijekovi imaju skroman uinak na snienje LDL, i u nekih ak ga poveavaju, oni se
kombiniraju sa ostalim lijekovima za snienje kolesterola za lijeenje pacijenata sa povienim
VLDL I LDL.
Toksinost munina je esti neeljeni uinak fibrata. Gemfibrozil esto uzrokuje koni osip.
U nekolicine pacijenata dolazi do snienja leukocita i hematokrita, i ovi lijekovi pojaavaju
djelovanje antikoagulansa. Postoji poveani rizik kolesterolskih unih kamenaca; ovi lijekovi
se moraju koristiti sa oprezom kod pacijenata sa kolelitijazom u anamnezi. Kada se koriste u
kombinaciji sa inhibitorima reduktaze, fibrati znaajno poveavaju rizik miopatije.
LIJEENJE KOMBINACIJOM LIJEKOVA
Svi pacijenti sa hiperlipidemijom se lijee prvo sa promjenom prehrane, ali je esto

nedovoljno pa se lijekovi moraju dodati. Kombinacija lijekova je potrebna da bi se ostvario
maksimalni uinak sniavanja sa minimalnom toksinou, i da bi se dobio eljeni uinak na
razne lipoproteine(LDL, VLDL, HDL).
Neke kombinacije lijekova pruaju prednost, dok druge predstavljaju specifine izazove.
Poto smole ometaju apsorpciju nekih inhibitora reduktaze(pravastatin, cerivastatin,
atorvastatin, fluvastatin), oni se moraju primjeniti najmanje 1-4 sata prije smola.
Kombinacija inhibitora reduktaze sa fibratima ili niacinom poveava rizik od miopatije.
127
36.POGLAVLJE NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI,
ANTIREUMATICI KOJI MODIFIRAJU BOLEST, NEOPIOIDNI ANALGETICI
I LIJEKOVI ZA LIJEENJE ULOGA
Upala je kompleksan odgovor na ozljedu stanice koja se primarno dogaa u vaskulariziranom
vezivnom tkivu i esto ukljuuje imunosni odgovor. Medijatori upale uklanjaju uzrok ozljede i
iste stanini debris, u pripremi za obnovu tkiva. Naalost, upala uzrokuje bol, i u sluajevima
da uzrok oteenja nije uklonjen, kroninu bol i oteenje tkiva kao u reumatoidnom
artritisu. Nesteroidni protuupalni lijekovi i paracetamol se uinkoviti u kontroli upalne boli.
Drugi tretmani su orijentirani na imunosne procese. To su glukokortikoidi i antireumatici koji
modifiraju bolest. Giht je upalna bolest zglobova uzrokovana stvaranjem kristala mokrane
kiseline. Lijeenje akutne epizode je ciljano na upalu, dok lijeenje kroninog gihta je
fokusirano i na upalni proces i samo stvaranje mokrane kiseline.
NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI - NSAID
Aspirin(acetilsalicilna kiselina) je prototip salicitata i drugih NSAID.*tablica36-1 Stariji

neselektivni NSAID(ibuprofen, indometacin) mogu varirati u svojoj potentnosti, analgetskom
i protuupalnom uinku, i duini djelovanja. Ibuprofen i naproksen imaju umjeren uinak;
indometacin ima vei protuupalni uinak; ketorolak ima jai analgetski uinak. Celekoksib je
prvi lan novijih NSAID, selektivnih inhibitora ciklooksigenaze 2(COX-2), koji su razvijeni da bi
se smanjila gastrointestinalna toksinost povezana sa COX inhibicijom, a sauvala efikasnost.
Naalost, klinika testiranja nekih jako selektivnih COX-2 inhibitora je pokazala veu
incidenciju kardiovaskularnih trombotikih dogaaja.
Mehanizam djelovanja ciklooksigenaza je enzim koji konvertira arahnoidnu kiselinu u

endoperoksidne prekursore prostaglandina, vane medijatore upale.*slika36-2
Ciklooksigenaza ima barem dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-1 se nalazi u neupalnim
stanicama, dok COX-2 je u aktiviranim limfocitima, polimorfonuklearnim stanicama i drugim
upalnim stanicama.
Aspirin i neselektivni NSAID inhibiraju obje izoforme ciklooksigenaze i tako smanjuju sintezu
prostglandina i tromboksana. Smanjeno je oslobaanje prostaglandina ukljuenih u
homeostatsku funkciju i upalni odgovor. COX-2 selektivni inhibitori imaju manje uinka na
prostaglandine ukljuene u homeostatsku funkciju, pogotovo na one u GI traktu.
Velika razlika izmeu mehanizma djelovanja aspirina i drugih NSAID je ta da aspirin(ali ne
njegov aktivni metabolit, salicilat) acetilira i tako ireverzibilno inhibira ciklooksigenazu, dok
inhibicija drugim NSAID je reverzibilna. Ireverzibilni uinak aspirina ima due djelovanje kao
inhibitor agregacije trombocita i zato se koristi i za tu indikaciju.
Uinak derivati arahnoidne kiseline su vani medijatori upale; inhibitori ciklooksigenaze

smanjuju upalu, iako nemaju uinak na oteenje tkiva ili imunoloke reakcije. Ovi inhibitori
takoer suzbijaju sintezu prostaglandina u CNS-u koja je stimulirana pirogenima, i tako
snizuju temperaturu(antipiretiki uinak). Analgetski uinak ovih lijekova nije dobro poznat.
128
Smanjena je aktivacija perifernih senzora boli zbog smanjene proizvodnje prostaglandina u
oteenom tkivu; dodatno, centralni mehanizmi rade. Inhibitori ciklooksigenaze takoer
utjeu na homeostatinu funkciju prostaglandina. Najvanije, smanjuju prostaglandinima-
posredovanu citozatitu u GI traktu i autoregulaciju funkcije bubrega.
Farmakokinetika i klinika upotreba
Aspirin ima 3 terapeutska raspona doza: niski raspon(<300mg/d) je uinkovito u smanjenju

agregacije trombocita; srednji raspon(300-2400 mg/d) ima antipiretiki i analgetski uinak; i
veliki raspon(2400-4000 mg/d) se koristi za protuupalni uinak. Aspirin se dobro apsorbira i
hidrolizira u krvi i tkivima u octenu kiselinu i salicilat(ionizirani oblik salicilne kiseline).
Salicilat je reverzibilni neselektivni inhibitor ciklooksigenaze. Eliminacija salicitata je prvog
reda pri malim dozama, sa poluivotom 3-5 sati. Pri visokim dozama(protuupalnim),
poluivot je 15 sati i eliminacija je nultog reda. Izluivanje je preko bubrega.
Drugi NSAID oni se dobro apsorbiraju nakon oralne primjene. Ibuprofen ima poluivot 2
sata, relativno je siguran i jeftiniji od starijih NSAID. Naproksen i piroksikam imaju jako dug
poluivot, pa se mogu rijee primjenjivati. Ovi NSAID se koriste za lijeenje slabe do
umjerene boli, pogotovo boli od muskoskeletne upale kao u artritisu i gihtu. Takoer se
koriste za lijeenje raznih drugih stanja, dismenoreje, glavobolje, patentnog duktus
arteriozus kod prijeroene djece. Ketorolak se koristi za sistemnu analgeziju, ne za
protuupalni uinak, i jedini je NSAID dostupan za parenteralnu primjenu. Neselektivni NSAID
smanjuju stvaranje polipa kod pacijenata sa obiteljskom adenomatoznom polipozom.
Dugotrajna primjena NSAID smanjuje rizik raka debelog crijeva.
Toksinost
Aspirin veina neeljenih uinaka od protuupalnih doza aspirina je oteenje eludca.

Kronina primjena moe rezultirati ulkusom eludca, krvarenjem u gornjem
gastrointestinalnom traktu, i uinkom na bubrege, poput akutnog zatajenja i intersticijskog
nefritisa. Aspirin produuje vrijeme krvarenja. Kada je sinteza prostaglandina inhibirana i
malim dozama aspirina, osoba sa hiperosjetljivou na aspirin(povezano sa polipima u nosu)
moe doivjeti astmu zbog pretjerane proizvodnje leukotriena. Ovaj oblik hiperosjetljivosti
na aspirin iskljuuje koritenje bilo kojeg NSAID. Pri viim dozama aspirina, mogu se pojaviti
zujanje u uima, vrtoglavica, hiperventilacija, respiratorna alkaloza. Pri jako visokim dozama,
uzrokuje metaboliku acidozu, dehidraciju, hipertermiju, kolaps, komu i smrt. Djeca sa
virusnom infekcijom koja se lijee aspirinom imaju poveani rizik za razvijanje Reyeovog
sindroma(brza degeneracija jetre i encefalopatija).
Neselektivni NSAID kao i aspirin, ovi lijekovi su povezani sa oteenjem u

gastrointestinalnom sustavu, ali incidencija je nia nego kao kod aspirina. Postoji rizik
bubrenog oteenja sa svim NSAID, pogotovo kod pacijenata sa postojeom bolesti
bubrega. Poto se lijekovi izluuju preko bubrega, oteenje bubrega rezultira viim,
toksinijim koncetracijama u serumu. Koritenje parenteralnog ketorolaka je ogranieno na
129
72 sata jer je rizik gastrointestinalnog i bubrenog oteenja vei pri duem koritenju.
Primjeene su ozbiljne hematoloke reakcije sa indometacinom.
SELEKTIVNI COX-2 INHIBITORI celekoksib, ima u pola manji rizik gastrointestinalnog

oteenja, poput ulkusa eludca i krvarenja, i metabolizira se sa CYP2C9(mogua interakcija
sa varfarinom). COX-2 inhibitori nose isti rizik za bubreno oteenje kao neselektivni COX
inhibitori, vjerovatno jer COX-2 doprinosti homostatikom bubrenom uinku. Poveani rizik
od tromboze arterija je zbog veeg inhibicijskog uinka na stvaranje endotelnog
prostaciklina(PGI2) nego na stvaranje TXA2. Prostaciklin izaziva vazodilataciju i inhibira
agregaciju trombocita, dok TXA2 ima obrnuti uinak.
Etorikoksib je vrlo selektivan na COX-2. Metabolizira se preko CYP3A4.
PARACETAMOL
Je jedini bezreceptni ne-protuupalni analgetik. Mehanizam analgezije paracetamola nije u

potpunosti jasan. Lijek je slabi inhibitor COX-1 i COX-2 u perifernim tkivima, to objanjava
zato ne djeluje protuupalno.
Uinak ima analgetski i antipiretiki uinak.
Farmakokinetika i klinika primjena paracetamol je uinkovit kao aspirin u srednjem
rasponu doza. Znai koristan je kao zamjena aspirinu, pogotovo kod djece sa virusnom
infekcijom i onih koji imaju netoleranciju na aspirin. Paracetamol se oralno dobro apsorbira i
metabolizira u jetri, i stvaraju se inaktivni metaboliti paracetamol sulfat i glukuronid i aktivni
metabolit (N-acetil-p-benzokvinon) koji je toksian za jetru i bubrege. Poluivot
paracetamola je 2-3 sata u osoba sa normalnom funkcijom jetre, i bolesti bubrega ne utjeu
na poluivot.
Toksinost pri terapeutskim dozama, paracetamol ima zanemarivu toksinost. Ipak, pri
predoziranju ili kod pacijenata sa tekim oteenjem jetre, lijek je jako hepatotoksian.
Mehanizam toksinosti ukljuuje oksidaciju u citotoksine intermedijarne spojeve u fazi I
citokrom P450 enzima. Ovo se dogaa ako nedostaju supstrati za fazu II;reakciju
konjugacije(octena kiselina i glukuronid). Brza primjena acetilcistina, donora sulfhidrilnih
grupa, moe spasiti ivot. Ljudi koji redovno konzumiraju tri ili vie alkoholnih pia dnevno
imaju vei rizik od hepatotoskinosti inducirane paracetamolom.
ANTIREUMATICI KOJI MODIFICIRAJU BOLEST DMARD
Ova heterogena grupa lijekova ima protuupalni uinak u nekoliko bolesti vezivnog tkiva.
Zovu se antireumatici koji modificiraju bolest jer u nekim sluajevima usporavaju ili
ponitavaju oteenje zglobova. Zovu se i sporo djelujui antireumatici jer je potrebno 6
tjedana do 6 mjeseci da bi uinak bio vidljiv. Kortikosteroidi se smatraju protuupalnim
lijekovima sa umjerenom brzinom djelovanja(sporiji od NSAID, bri od DMARD). Ipak,
kortikosteroidi su previe toksini za kroninu upotrebu, i koriste se za trenutnu kontrolu i
teke egzarcebacije, i dugotrajno kod pacijenata sa tekom boleu, koji ne reagiraju na
druge lijekove.
130
Mehanizam djelovanja i uinak mehanizam djelovanja veine DMARD u lijeenju
reumatoidnog artritisa nije u potpunosti poznat. Citotoksini lijekovi(metotreksat)
vjerovatno djeluju preko smanjenja broja imunosnih stanica; mnogi od ovih lijekova se
koriste za lijeenje raka. Drugi lijekovi ometaju aktivnost T-limfocita(sulfasalazin, ciklosporin,
mikofenolat mofetil, abatacept), B-limfocita(rituksimab) ili makrofaga. Zadnjih godina,
razvijeni su lijekovi koji inhibiraju djelovanje TNF-(tumorski nekrotizirajui faktor), poput
infliksimaba, etanercepta i adalimumaba, i imaju uinak na reumatoidni artritis, te inhibitori
interleukina-1(anakinra).
Farmakokinetika i klinika primjena sulfasalazin, hidroksikolokin, metotreksat, ciklosporin,

leflunomid se primjenjuju oralno. Blokatori TNF- se primjenjuju parenteralno.
Niske doze DMARD, pogotovo metrotreksata se daju pacijentima sa umjerenim
reumatoidnim artritisom u pokuaju da se poniti progresija bolesti. Neki od ovih lijekova se
koriste za druge reumatoidne bolesti poput lupusa, artritisa u Sjogrenovom sindromu,
juvenilnog reumatoidnog artritisa.
Toksinost svi DMARD uzrokuju teke ili fatalne toksinosti. Obavezno je nadziranje
pacijenata koji uzimaju ove lijekove.
Abatacept infekcije, egzarcebacija KOPB, reakcije hiperosjetljivosti
Anakinra reakcija na mjestu injekcije, infekcija, neutropenija
Metrotreksat munina, ulcerozne promjene sluznice, hematotokinost, hepatotoksinost,
teratogenost
Sulfasalazin osip, smetnje u GI traktu, vrtoglavice, glavobolja, leukopenija
Ciklosporin nefrotoksinost, hipertenzija, hepatotoksinost
Blokatori TNF- infekcije, limfom, hepatotoksinost, hematotoksinost, reakcije
preosjetljivosti, kardiovaskularna toksinost
Rituksimab reakcije na infuziju, osip, infekcije, kardiotoksinost
LIJEKOVI ZA LIJEENJE GIHTA(ULOGA)
Giht je povezan povienim koncetracijama mokrane kiseline u serumu. Akutni napadaj

ukljuuje upalu zglobova pokrenutu stvaranjem kristala mokrane kiseline. Strategija
lijeenje ukljuuje (1) smanjenje upale tijekom akutnog napadaja(sa kolhicinom, NSAID,
glukokortikoidima)*slika36-5 (2) pojaanje izluivanja mokrane kiseline u bubrezima
pomou urikozurika(probenecid, sulfinpirazon); i (3) smanjenje konverzije purina u
mokranu kiselinu pomou ksantin oksidaze(alopurinol i febeukostat).
131
PROTUUPALNI LIJEKOVI ZA LIJEENJE GIHTA
Mehanizam djelovanja NSAID poput indometacina su uinkoviti u inhibiciji upale akutnog

uratnog artritisa. Ovi lijekovi djeluju preko smanjenja sinteze prostaglandina i inhibicije
fagocitoze kristala. Kolhicin, selektivni inhibitor stvaranja mikrotubula, smanjuje migraciju
leukocita i fagocitozu; takoer smanjuje sintezu leukotriena B4 i smanjuje stvaranje
slobodnih radikala.
Uinci NSAID i glukokortikoidi(prednizon) smanjuju sintezu upalnih medijatora u zglobu

zahvaenom gihtom. Poto reagira sa tubulinom i ometa gradnju mikrotubula, kolhicin je
generalni inhibitor mitoze. Tubulin je neophodan za normalnu staninu diobu, pokretljivost i
mnoge druge procese.
Farmakokinetika i klinika primjena NSAID i glukokortikoidi se preferiraju za lijeenje

akutnog uratnog artritisa. Iako se kolhicin moe koristiti za akutne napadaje, potrebne doze
uzrokuju gastrointestinalne smetnje, pogotovo proljev. Manje doze kolhicina se koriste za
prevenciju napadaja gihta kod pacijenata sa anamnezom multiplih akutnih napadaja.
Kolhicin je isto koristan u kontroli akutne mediteranske groznice. Indometacin, neki
glukokortikoidi i kolhicin se primjenjuju oralno; dostupni su parenteralni pripravci
glukokotikoida i kolhicina.
Toksinost NSAID mogu uzrokovati oteenje bubrega, indometacin moe uzrokovati

smanjenje kotane sri. Kratka terapija glukokortikoida moe uzrokovati promjene ponaanja
i umanjiti kontrolu glukoze. Poto kolhicin moe opasno otetiti jetru i bubrege, doza se
mora paljivo odrediti i kontrolirati. Predoziranje je esto smrtonosno.
URIKOZURICI
Mehanizam normalno preko 90% mokrane kiseline u bubrezima se reapsorbira.

Urikozurici(probenecid, sulfinpirazon) su slabe kiseline koje se natjeu sa mokranom
kiselinom za reapsorpciju na transporteru za slabe kiseline u proksimalnim tubulima i tako
poveavaju izluivanje mokrane kiseline. Pri niskim dozama, ovi lijekovi se mogu natjecati sa
mokranom kiselinom za sekreciju u tubulima i tako nekad poveati koncetraciju mokrane
kiseline. Podizanje koncetracije mokrane kiseline izaziva i aspirin(slaba kiselina).
Uinak urikozurici inhibiraju sekreciju raznih slabih kiselina(penicilin, metotreksat) uz

inhibiciju reapsorpcije mokrane kiseline.
Farmakokinetika i klinika primjena primjenjuju se oralno za lijeenje kroninog gihta. Ovi

lijekovi nemaju uinak na akutne epizode.
Toksinost mogu izazvati napadaj akutnog gihta poetkom terapije. Ovo se moe izbjei
istovremenom primjenom kolhicina ili indometacina. Poto su sulfonamidi, urikozurici mogu
izazvati alergijske reakcije poput ostalih sulfonamida.
132
INHIBITORI KSANTIN-OKSIDAZE
Mehanizam stvaranje mokrane kiseline moe biti smanjeno inhibicijom ksantin-oksidaze,

enzima koji konvertira hipoksantin u ksantin i ksantin u mokranu kiselinu. Alopurinol se
konvertira u oksipurinol(aloksantin) pomou ksantin-oksidaze; aloksantin je ireverzibilni
suicidalni inhibitor enzima. Noviji lijek febuksostat je nepurinski inhibitor ksantin-oksidaze
koji je selektivniji od alopurinola, koji inhibiraju ostale enzime ukljuenje u metabolizam
purina i pirimidina.
Uinak inhibicija ksantin-oksidaze poveava koncetraciju topljivog hipoksantina i ksantina i

smanjuje koncetraciju manje topljive mokrane kiseline. Kao rezultat, manja je mogunost
stvaranja kristala mokrane kiseline u zglobovima i tkivu. Febuksostat je uinkovitiji u
sniavanju koncetracije mokrane kiseline nego alopurinol.
Farmakokinetika i klinika primjena inhibitori ksantin-oksidaze se primjenjuju oralno u

lijeenju kroninog gihta. Kao urikozurici, ovi lijekovi se izbjegavaju 1-2 tjedna nakon akutnog
napadaja, i primjenjuju se u kombinaciji sa kolhicinom ili NSAID za izbjegavanje akutnih
napadaja. Alopurinol se koristi kao dodatak za kemoterapiju za usporavanje stvaranja
mokrane kiseline iz purina osloboenih iz velikog broja neoplastinih stanica.
Toksinost i interakcije lijekova alopurinol uzrokuje gastrointestinalne smetnje, osip, i

rijetko periferni neuritis, vaskulitis, disfunkciju kotane sri, poput aplastine anemije.
Inhibira metabolizam merkaptopurina i azatioprina, lijekova koji ovise o ksantin-oksidazi za
eliminaciju. Febuksostat moe uzrokovati oteenje jetre, glavobolju i gastrointestinalne
smetnje.
133
37.POGLAVLJE HORMONI HIPOTALAMUSA I HIPOFIZE
Hormoni koji se proizvode u hipotalamusu i hipofizi su glavni regulatori metabolizma, rasta i
razmnoavanja. Pripravci ovih hormona, proizvodi izraeni rekombinantnom DNA
tehnologijom i lijekovi koji imitiraju ili blokiranju njihov uinak, se koriste za lijeenje
mnotva endokrinih poremeaja.
HORMONI PREDNJEG RENJA HIPOFIZE I NJIHOVI REGULATORI U HIPOTALAMUSU
Hipotalamiki i hipofizni hormoni i njihovi antagonisti su grupirani po anatomskom mjestu

oslobaanja hormona kojeg imitiraju ili blokiraju u hipotalamusu:hormon koji oslobaa
gonadotropine(GnRH); prednja hipofiza:hormon rasta(GH), luteinizirajui hormon(LH) i
hormon koji stimulira folikule(FSH), prolaktin; u stranjoj hipofizi: oksitocin i
vazopresin(antidiuretiki hormon ADH). Ovo poglavlje se fokusira na lijekove koji se koriste
openito za lijeenje. Hormoni prednje hipofize su centralna veza u hipotalamiko-
hipofiznom endokrinom sustavu.*slika37-1 Svi hormoni prednje hipofize su pod kontrolom
hormona hipotalamusa, i svi osim prolaktina, posreduju uinke regulirajui proizvodnju
hormona u perifernim tkivima. etiri hormona prednje hipofize(TSH, LH, FSH, ACTH) i njihovi
regulatori u hipotalamusu su pod kontrolom hormona iz perifernih tkiva preko povratne
sprege. Kompleksni sustav koji kontrolira hormone prednje hipofize prua vie mjesta za
farmakoloki uinak.
HORMON RASTA(GH) I MEKASERMIN
GH hormon rasta je potreban za normalni rast tijekom djetinstva i adolescencije i vaan je

regulator metabolizma lipida i ugljikohidrata tijekom ivota i nemasne tjelesne mase. Njegov
uinak je primarno preko regulacije stvaranja inzulinu slina imbenika rasta 1 (IGF-1) i 2
(IGF-2).
Somatropin je rekombinantni oblik humanog GH koji se koristi za lijeenje manjka hormona
rasta u djece i odraslih, i djece sa genetikim bolestima povezanih sa niskim rastom(Turnerov
sindrom, Noonanov sindrom, Prader-Wilijev sindrom). Tretman hormonom rasta takoer
poboljava rast kod djece koja ne napreduju zbog kroninog bubrenog zatajenja ili djece sa
neadekvatnim rastom za gestacijsku dob. Najkontroverznija upotreba hormona rasta je kod
djece sa idiopatski niskim rastom koji nemaju manjak hormona rasta. U ovoj grupi djece,
kronina primjena hormona rasta dovodi do rasta 4-7 cm, uz rizike toksinosti i skupu cijenu.
Kod odraslih, hormon rasta se koristi u lijeenju mravljenja bolesnika sa AIDS-om, i kod
manjka hormona rasta, i moe popraviti gastrointestinalnu funkciju kod pacijenata koji su
proli resekciju crijeva i tako razvili malapsorpcijski sindrom. Hormon rasta je popularan dio
programa protiv starenja, iako su modeli na ivotinjama dokazali da analozi GH i IGF-1
skrauju ivot. Hormon rasta koriste sportai za poveanje miine mase i pojaanje funkcije,
i smatra se dopingom. Rekombinantni govei hormon rasta se koristi za poveanje
proizvodnje mlijeka.
Odrasli generalno bolje toleriraju hormon rasta nego djeca. Neeljeni uinci su periferni
edemi, bol u miiima i zglobovima. Rijetko, uzrokuje intrakranijalnu hipertenziju.
134
Mekasermin mala grupa djece sa poremeajem rasta, koji ne odgovaraju na terapiju
hormonom rasta, imaju manjak IGF-1 i proteina koji vee imbenik rasta slian inzulinu-3
(odrava poluivot IGF-1). Mekasermin, je kompleks rekombinantnog humanog IGF-1 i
vezajueg proteina, se primjenjuje parenteralno djeci sa manjkom IGF-1. Najvanija
toksinost je hipoglikemija, koja se moe sprjeiti konzumacijom hrane prije primjene
mekasermina.
ANTAGONISTI HORMONA RASTA
Adenomi hipofize koji izluuju hormone rasta uzrokuju akromegaliju u odraslih, i rijetko,
gigantizam u djece i adolescenata. Pretjerano izluivanje hormona rasta zahtjeva
farmakoloko inhibiranje sekrecije hormona rasta ili ometanje uinaka hormona rasta.
Analozi somatostatina somatostatin, peptid od 14 aminokiselina, inhibira oslobaanje

hormona rasta, glukagona, inzulina i gastrina. Oktreotid i lanreotid, dugo-djelujui sintetiki
analozi somatostatina, se koriste za lijeenje akromegalije, karcinoida, gastrinoma,
glukanoma i ostalih endokrinih tumora. Obini oktreotid se primjenjuje subkutano 2-4 puta
dnevno, dok dugodjelujui oktreotid i lanreotid se primjenjuju intramuskularno svaka 4
tjedna. Oktreotid je koristan i u akutnoj kontroli krvarenja varikoziteta jednjaka. Oni uzrokuju
znaajne gastrointestinalne smetnje, une kamence, i abnormalnosti srane provodljivosti.
Agonisti dopaminskih D2 receptora kao bromokriptin je mnogo uinkovitiji u inhibiciji

izluivanja prolaktina nego hormona rasta(dalje u tekstu). Ipak, velike doze agonista D2
receptora imaju malu uinkovitost u lijeenju malih tumora koji izluuju hormon rasta.
Pegvisomant je antagonist receptora hormona rasta koji je koristan u lijeenju

akromegalije. Normalno, hormon rasta ima dva mjesta za vezanje na receptoru, i vezajui se
poinje signalnu kaskadu dimerizirajui dva GH receptora. Pegvisomant je dugodjelujui lijek
koji je sposoban vezati dva GH receptora ali nije sposoban inducirati dimerizaciju receptora.
tetni uinak je slabo povieni jetreni enzimi.
HORMON KOJI STIMULIRA FOLIKULE(FSH), LUTEINIZIRAJUI HORMON(LH), I NJIHOVI

ANALOZI
U ena, FSH upravlja razvojem folikula, dok FSH i LH zajedno reguliraju steroidogenezu u
jajnicima. U mukaraca, FSH je regulator spermatogeneze, dok LH je stimulant produkcije
androgena u testisima. Gonadotropini i njihovi analozi se koriste u kombinaciji za stimulaciju
spermatogeneze u neplodnih mukaraca i za izazivanje ovulacije kod ena koje ne
odgovaraju na manje sloenu terapiju.
Protokol indukcije ovulacije je sve kompliciraniji. Zahtjeva znaajnu kontrolu da bi osigurali
uspjenu inseminaciju ili ''etvu'' zrelih jajnih stanica, i da bi sprjeili dvije ozbiljne
komplikacije viestruke trudnoe i sindrom hiperstimulacije jajnika, koji je karakteriziran
ascitesom, hipovolemijom i okom. Svi protokoli indukcije ovulacije imaju 3 osnovna koraka.
Prvo, inhibira se stvaranje endogenih gonadotropina sa GnRH agonistima ili antagonistima.
135
Drugo, razvoj folikula se potie dnevnim injekcijama pripravaka FSH. Zadnje, za razvoj zrele
jajne stanice primjenjuje se injekcija LH ili hCG(humani korionski gonadotropin). Lijeenje
muke neplodnosti zbog hipogonadizma zahtjeva viemjesenu primjenu mjeavine lijekova
sa aktivnou LH i FSH.
Dostupan je veliki broj pripravaka gonadotropina, i svi se primjenjuju parenteralno.
Menotropini(hMG) ovi gonadotropini se sastoje od FSH i LH, koji su proieni iz urina

postmenopauzalnih ena(koje proizvode velike koliine FSH i LH, zbog disinhibicije stvaranja
gonadotropina u hipofizi koja je rezultat prekida steroidogeneze u jajnicima).
FSH i analozi dostupna su tri oblika FSH. Urofolitropin je proien iz urina ena u
menopauzi. Dva rekombinantna oblika FSH folitropin alfa i folitropin beta razlikuju se u
ugljikohidratnim bonim lancima.
tetni uinci: ginekomastija, glavobolja, depresija, edemi.
LH i analozi humani korionski gonadotropin(hCG), protein iz posteljice koji podrava uto

tijelo tijekom rane trudnoe, ima skoro identinu strukturu LH i oponaa uinak preko
aktivacije LH receptora. Proieni hCG iz urina, rekombinantni koriogonadotropin alfa i
lutropin se koriste za LH aktivnost.
HORMON KOJI OSLOBAA GONADOTROPINE(GnRH) I NJEGOVI ANALOZI
GnRH je dekapeptid koji stimulira oslobaanje gonadotropina kada se pulsirajui izluuje iz

hipotalamusa. Leuprolid je prvi sintetiki peptid agonist GnRH aktivnosti. Drugi dugodjelujui
GnRH agonisti su goserelin, histrelin, nafarelin, triptorelin.
Kod mukaraca i ena, stalno doziranje GnRH agonista inhibira oslobaanje gonadotropina
preko smanjenja broja receptora GnRH na stanicama hipofize. Kontinuirani tretman
agonistima GnRH se koristi za smanjenje izluivanja endogenih gonadotropina kod ena koje
prolaze indukciju ovulacije, ili kod ena sa ginekolokim poremeajima(endometrioza,
leiomiomi uterusa), kod djece sa privremenim pubertetom i mukaraca sa naprednim rakom
prostate.
Kod ena, kontinuirano lijeenje sa agonistima GnRH uzrokuje tipine simptome
menopauze(napadaje vruine, znojenje, glavobolju). Dugorona primjena se izbjegava zbog
rizika gubitka kotane mase i osteoporoze. Kod mukaraca lijeenih agonistima GnRH,
neeljeni uinci su napadaji vruine, znojenje, ginekomastija, smanjeni libido, smanjeni
hematokrit, smanjena gustoa kostiju. Kod mukaraca sa rakom prostate i djece sa
preuranjenim pubertetom, prvih nekoliko tjedana moe doi do egzarcebacije stanja.
Antagonisti GnRH ganireliks i cetroreliks su antagonisti GnRH koji se koriste za vrijeme

indukcije ovulacije umjesto agonista GnRH da bi se smanjila proizvodnja endogenih
gonadotropina. Abareliks i degareliks su antagonisti GnRH koji se koriste za lijeenje
uznapredovalog raka prostate. Neeljeni uinci antagonista GnRH su slini kao od agonista
GnRH, ali oni ne uzrokuju poveanje tumora kod lijeenja raka prostate, i imaju manji rizik za
sindrom hiperstimulacije jajnika kada se koriste za indukciju ovulacije.
136
ANTAGONISTI PROLAKTINA(AGONISTI DOPAMINSKIH D2 RECEPTORA)
Prolaktin, hormon prednje hipofize regulira laktaciju. Kod ena i mukaraca,

hiperprolaktinemija i povezani sindromi neplodnosti i galaktoreja nastaju zbog adenoma koji
lue prolaktin. Dopamin je fizioloki inhibitor oslobaanja prolaktina. Adenomi koji lue
prolaktin obino zadravaju osjetljivost na dopamin. U hiperprolaktinemiji, bromokriptin i
drugi oralno aktivni agonisti D2 receptora(kabergolin) su uinkoviti u sniavanju koncetracija
prolaktina i vraanju plodnosti. Kako je i prije spomenuto, velike doze agonista dopamina se
koriste za lijeenje akromegalije.
HORMONI STRANJEG RENJA HIPOFIZE
Oksitocin je peptid koji se sintetizira u stanicama paraventrikulane jezgre hipotalamusa i

transportira se preko aksona u stanice stranje hipofize. Oksitocin je uinkovit stimulans
kontrakcija maternice i koristi se intravenski za indukciju ili pojaanje poroda. Atosiban je
antagonist receptora za oksitocin.
Vazopresin(ADH) se sintetizira u neuronima hipotalamusa i oslobaa se u ivanim

zavrecima strane hipofize. Vazopresin djeluje preko V2 receptora i poveava inserciju
vodenih kanala na apikalnoj membrani tubula i tako ima antidiuretski uinak. Ekstrarenalni
kao V2 receptori reguliraju oslobaanje faktora VIII i von Willebrandovog faktora.
Dezmopresin, selektivni agonist V2 receptora, primjenjuje se oralno, nazalno, ili parenteralno
kod pacijenata sa hipofiznim diabetes insipidusom i u pacijenata sa blagom hemofilijom A, ili
von Willebrandovom bolesti.
Vazopresin kontrahira glatke miie krvnih ila aktivacijom V1 receptora. Zbog svog
vazokonstriktivnog uinka, vazopresin se nekad koristi za lijeenje krvarenja varikoziteta
jednjaka i divertikula kolona.
Nekoliko antagonista receptora vazopresina(konivaptan, tolvaptan) se koriste za smanjenje
renalne eksrekcije vode u stanjima zbog povienog vazopresina povezanog sa
hiponatrijemijom ili zatajenjem srca.
LIJEENJE PRETILOSTI stranica 648.
137
38.POGLAVLJE TIROIDNI HORMONI I ANTITIROIDNI LIJEKOVI
titnjaa izluuje dva tipa hormona: aminokiseline sa jodom(tiroksin T4 i trijodtironon T3)
i peptid(kalcitonin). Tiroksin i trijodtironin imaju iroki uinak na rast, razvoj, i metabolizam.
Kalcitonin je vaan u metabolizmu kalcija(42.poglavlje).
TIROIDNI HORMONI
Sinteza i transport tiroidnih hormona titnjaa izluuje dva hormona koji sadre jod:tiroksin
i trijodtironin. Jodid potreban za sintezu ovih molekula dolazi iz hrane i suplemenata. Jodid
se apsorbira u titnjau u velikoj koncetraciji, gdje se konvertira u jod pomou
peroksidaze.*slika38-1 Protein tiroglobulin slui kao temelj za sintezu hormona titnjae.
Ostaci tirozina u tiroglobulinu se jodiraju i stvaraju monojodotirozin(MIT) ili
dijodotirozin(DIT), proces koji se naziva organifikacija joda. U tiroglobulinu, dvije molekule
DIT se kombiniraju i stvaraju T4, dok jedna molekula MIT i jedna molekula DIT stvaraju T3.
Proteoliza tiroglobulina oslobaa T4 i T3, koji se onda oslobaaju iz titnjae. Nakon
oslobaanja iz lijezde, u krvi se transportiraju na globulinu koji vee tiroksin(TBG), proteinu
koji se sintetizira u jetri.
Funkcija titnjae je kontrolirana hipofizom preko oslobaanja tirotropina(hormon koji
stimulira titnjau TSH) i dostupnosti jodida. TSH simulira unos jodida i sintezu i
oslobaanje hormona titnjae. Ima i uinak rasta, uzrokuje hiperplaziju titnjae i poveanje
lijezde(gua). Visoka koncetracija hormona titnjae inhibira oslobaanje TSH, i osigurava
uinkovit mehanizam negativne povratne sprege. U gravesovoj bolesti, limfociti B proizvode
protutijelo koje aktivira TSH receptore i uzrokuje sindrom hipertireoze koji se zove
tireotoksikoza. Poto na limfocite ne utjee negativna povratna sprega, pacijenti sa
Gravesovom bolesti, imaju visoke koncetracije hormona titnjae i u isto vrijeme niske
koncetracije TSH.
Mehanizam djelovanja T4 i T3 T3 je oko deset puta potentniji od T4. Poto se T4 konvertira u

T3 u ciljnim stanicama, jetre, bubrega, veina uinka cirkulirajueg T4 je zbog T3. Hormoni
titnjae se veu na intracelularne receptore koji kontroliraju izraaj gena odgovornih za
mnoge metabolike procese. Proteini sintetizirani pod kontrolom T3 se razlikuju od tkiva do
tkiva; to su Na+/K+ ATPaza, kontraktilni proteini glatkih miia i srca, enzimi metabolizma
lipida, razvojne komponente mozga. T3 moe imati uinak i na receptore na membranama u
nekim tkivima.
138
UINAK TIROIDNIH HORMONA
Uinak na razini organa ukljuuje normalni rast i razvoj ivanog, kotanog, i reproduktivnog
sustava i kontrolu mehanizma masti, ugljikohidrata, proteina, vitamina.
Klinika upotreba terapija hormonima titnjae se moe postii sa T4 i T3. Sintetiki

levotiroksin(T4) je obino prvi izbor. Liotironin(T3) je bre djelujui, ali ima krai poluivot i
skuplji je.
Toksinost je tireotoksikoza. Stariji pacijenti, oni sa kardiovaskularnim bolestima, i oni sa

dugotrajnom hipotireozom su jako osjetljivi na stimulatorni uinak T4 na srce. Ovakvi
pacijenti bi trebali primiti nie doze u poetku terapije.
*proitati tablicu 38-3
ANTITIROIDNI LIJEKOVI
TIOAMIDI Metimazol i propiltiouracil su mali tioamidi koji inhibiraju sintezu hormona

titnjae, blokirajui reakcije peroksidaze, ionizaciju tirozina i vezanje DIT i MIT.
Propiltiouracil i u puno manjoj mjeri metimazol inhibiraju perifernu konverziju T4 u T3. Poto
tioamidi ne inhibiraju oslobaanje ve stvorenih hormona, njihov poetak djelovanja je spor,
otprilike 3-4 tjedna za puni uinak. Mogu se primjenjivati oralnim putem i uinkoviti su kod
mladih pacijenata sa malim lijezdama i umjerenom bolesti. Metimazol se preferira jer se
moe primjenjivati jednom dnevno. Ipak, propiltiouracil se preferira u trudnoi jer tee
prolazi u posteljicu i majino mlijeko. Toksini uinak ukljuuje osip(esto) i teke
reakcije(rijetko) kao vaskulitis, agranulocitoza, i disfunkcija jetre. Ti uinci su obino
reverzibilni.
JODIDI
Soli jodida inhibiraju jodizaciju tirozina i oslobaanje hormona titnjae; ove soli takoer
smanjuju veliinu i vaskularizaciju hiperplastine titnjae. Poto inhibiraju oslobaanje i
sintezu hormona, oni poinju djelovati za 2-7 dana. Ipak, uinak je prolazan, titnjaa ''bjei''
iz blokade jodidima nakon nekoliko tjedana tretmana. Jodidne soli se koriste za kontrolu
tireoidne oluje i pripremu pacijenata za resekciju hiperaktivne titnjae. Oblici ovog lijeka su
Lugolova otopina(jod i kalijev jodid) i zasiena otopina kalijeva jodida. Neeljeni uinci su
osip, vruica, metalni okus, poremeaji krvarenja i rijetko anafilaktike reakcije.
RADIOAKTIVNI JOD
131
I se apsorbira i koncetrira u titnjai tako brzo da doza koja bi otetila lijezdu ne bi
ugrozila ostala tkiva. Za razliku tioamida i jodida, uinkovita doza 131I moe u potpunosti
izljeiti tireotoksikozu bez operacije. Trudnice i dojilje bi ga trebale izbjegavati.
139
ANIONSKI INHIBITORI poput tiocijanata(SCN-) i perklorata(CIO4-) blokiraju unos jodida u
titnjau preko kompetitivne inhibicije jodidnog transportera. Njihov uinak je nepredvidljiv i
perklorat moe uzrokovati aplastinu anemiju, pa se ovi lijekovi rijetko koriste.
OSTALI LIJEKOVI
Vana vrsta lijekova za lijeenje tireotoksikoze su -blokatori. Ovi lijekovi su posebno korisni
u kontroli tahikardije i ostalih sranih abnormalnosti zbog teke tireotoksikoze. Propranolol
takoer inhibira perifernu konverziju T4 u T3.
Amiodaron, antiaritmik koji sadri jodid, moe uzrokovati hipotireozu preko sposobnosti da
blokira perifernu konverziju T4 u T3. Takoer moe uzrokovati hipertireozu ili preko
mehanizma koji ukljuuje jodid kod osoba koje imaju postojeu bolest titnjae
(multinodularna gua) ili preko upalnog mehanizma koji uzrokuje curenje hormona titnjae
u cirkulaciju. Hipotireoza povezana amiodaronom se lijei tiroidnim hormonom. Hipertireoza
se lijei tioamidima, dok upalna verzija sa kortikosteroidima.
140
39.POGLAVLJE HORMONI KORE NADBUBRENE LIJEZDE I NJIHOVI
ANTAGONISTI
Kortikosteroidi su stereoidni hormoni koji se proizvode u kori nadbubrene lijezde. Sastoje
se od dvije fizioloke i farmakoloke grupe: (1) glukokortikoida, koji imaju vaan uinak na
intermedijarni metabolizam, katabolizam, imunosni odgovor, i upalu: (2) mineralokortikoidi,
koji reguliraju reapsorpciju kalija i natrija u sabirnim kanaliima bubrega.
GLUKOKORTIKOIDI
Mehanizam djelovanja kortikosteroidi ulaze u stanicu i veu se za citoplazmatske receptore

koji ih transportiraju u jezgru. Kompleks stereoid-receptor mijenja ekspresiju gena vezajui
se za element reaktivan na glukokortikoide(GRE) ili za element specifian za
mineralokortikoide.*slika39-4 Tkivno specifian odgovor na stereoide se mogu zbog
prisustva razliitih proteina regulatora koji kontroliraju interakciju izmeu kompleksa
steroid-receptor i GRE.
Metaboliki uinak glukokortikoidi stimuliraju glukoneogenzu. Kao rezultat, poviuje se

razina glukoze u krvi, kataboliziraju se proteini u miiima, i stimulira se izluivanje inzulina.
Stimuliraju se lipoliza i lipogeneza, sa neto poveanjem taloenja masti u nekim
podrujima(lice, ramena, lea).
Kataboliki uinak glukokortikoidi uzrokuju katabolizam proteina miia. Dodatno, visoke

koncetracije glukokortikoida uzrokuju gubitak limfnog i vezivnog tkiva, masti, koi.
Kataboliki uinak na kosti moe uzrokovati osteoporozu. U djece, inhibira se rast.
Imunosupresivni uinak glukokortikoidi inhibiraju staninu imunost, pogotovo onu ovisnu o

limfocitima. Ove tvari su limfotoksine, i vane su u lijeenju hematolokih karcinoma. Ovi
lijekovi ne ometaju razvoj normalno steenog imuniteta, ali odgaaju odbacivanje organa pri
transplataciji.
Protuupalni uinak glukokortikoidi imaju dramatian uinak na distibuciju i funkciju

leukocita. Ovi lijekovi poveavaju koncetraciju neutrofila i smanjuju koncetraciju limfocita,
eozinofila, bazofila i monocita. Inhibirana je i migracija leukocita. Lijekovi djeluju preko
indukcije sinteze inhibitora fosfolipaze A2, snienjem koncetracije mRNA za ciklooksigenazu
2, snienjem koncetracije interleukina-2(IL-2) i IL-3, i smanjenjem koncetracije faktora
aktivacije trombocita (upalni citokin).
Drugi uinci glukokortikoidi poput kortizola se potrebni za normalnu bubrenu ekskreciju

vode. Glukokortikoidi imaju uinak na CNS. Kada se daju u velikim dozama, ovi lijekovi
uzrokuju promjene ponaanja. Velike doze takoer stimuliraju sekreciju eluane kiseline i
smanjuju otpornost na stvaranje ulkusa.
141
VANI GLUKOKORTIKOIDI
KORTIZOL najvaniji prirodni glukokortikoid je kortizol (hidrokortizon). Fizioloko

izluuvanje se regulirano kortikotropinom (ACTH) i varira tijekom dana(cirkadijani ritam);
vrhunac je tijekom jutra, a najnia razina u pono. U plazmi, 95% kortizola je vezano za
globulin koji vee kortikosteroide(CBG). Primjenjen oralno, kortizol se dobro apsorbira iz
gastrointestinalnog trakta, metabolizira se u jetri, ima krae djelovanje nego sintetiki
analozi.*tablica39-1 Iako se slabo difundira kroz normalnu kou, apsorbira se kroz upaljenu
kou i mukozne membrane.
Molekula kortizola ima mali ali vaan uinak retencije soli. Ovo je vano zbog hipertenzije
kod pacijenata sa tumorom nadbubrene lijezde koji izluuje kortizol ili hipofiznog tumora
koji izluuje ACTH(Cushingov sindrom).
SINTETIKI GLUKOKORTIKOIDI mehanizam djelovanja ovih lijekova je jednak kortizolu.

Veliki broj sintetikih glukokortikoida je dostupan za primjenu; prednizon i njegov aktivni
metabolit, prednizolon, deksametazon. Njihova svojstva(u usporedbi sa kortizolom) su dui
poluivot i djelovanje, smanjeni uinak retencije soli, bolja penetracija lipidnih barijera za
topikalnu primjenu.
Posebni glukokortikoidi su razvijeni za lijeenje astme i drugih stanja kod kojih je potrebna
dobra povrinska aktivnost na mukoznim membranama ili koi, ali da se izbjegne sistemni
uinak. Beklometazon i butesonid penetriraju mukozu dinih puteva, ali imaju kratak
poluivot kada uu u krv, tako su dosta smanjeni sistemni uinci i toksinost.
Klinika primjena
Poremeaji nadbubrene lijezde glukokortikoidi spaavaju ivot pacijentima sa kroninom
insuficijencijom kore nadbubrene lijezde(Addisonova bolest) i potrebni su kod akutne
insuficijencije povezane sa okom, infekcijom, traumom. Glukokortikoidi se koriste za neke
tipove kongenitalne hiperplazije nadbubrene lijezde, u kojoj ACTH stimulira stvaranje
abnormalnih oblika kortikosteroida. U ovim uvjetima, primjena snanog sintetikog
glukokortikoida smanjuje izluivanje ACTH i tako smanjuje sintezu abnormalnih steroida.
Poremeaji ostalih tkiva mnogi poremeaji odgovaraju na terapiju kortikosteroidima. Neki

od tih su upalne ili imunosne prirode(astma, odbijanje transplatiranog organa, bolesti
kolagena, reumatini poremeaj). Ostale primjene su lijeenje hematopoetikog raka,
neurolokih poremeaja, povraanje zbog kemoterapije, hiperkalcijemija. Betametazon,
glukokortikoid sa malim stupnjem vezanja za proteine, se daje trudnicama u preuranjenom
porodu da bi se ubrzalo razvijanje plua fetusa. Korist se razlikuje izmeu svakog
poremeaja, i toksinost kortikosteroida tijekom kronine primjene ograniava njihovo
koritenje.
TOKSINOST - Veina toksinog uinka glukokortikoda se moe pretpostaviti iz njihovih

uinaka. Neki ugroavaju ivot i ukljuuju uinak na metabolizam(inhibicija rasta, dijabetes,
troenje miia, osteoporoza), retencija soli, psihoza. Metode minimiziranja toksinosti su
142
lokalna primjena(aerosol za astmu), terapija svako drugi dan(da bi se smanjila supresija
hipofize), i smanjivanje doze nakon postizanja terapeutskog odgovora. Da bi se izbjegla
insuficijencija nadbubrene lijezde kod pacijenata sa dugoronom terapijom, primjenjuju se
dodatne doze tijekom teke bolesti ili prije velike operacije. Pacijenti koji prestaju primati
glukokortikoide bi trebali tijekom nekoliko mjeseci smanjivati dozu, da bi se oporavila
funkcija nadbubrene lijezde.
MINERALOKORTIKOIDI
Aldosteron najvaniji prirodni mineralokortikoid, koji se raspravlja u vezi sa hipertenzijom

(11.poglavlje) i kontroli izluivanja preko angiotenzina II(17.poglavlje). Izluivanje
aldosterona je regulirano preko ACTH i renin-angiotenzin sustava i vano je za regulaciju
volumena krvi i krvnog tlaka. Aldosteron ima kratak poluivot i mali uinak kao
glukokortikoid. Mehanizam djelovanja je jednak glukokortikoidima.
Ostali mineralokortikoidi su deoksikortikosteron prekusors aldosterona, i fludrokortizon

koji ima znaajan uinak glukokortikoida. Zbog dugog djelovanja, fludrokortizon je lijek
izbora za lijeenje insuficijencije kore nadbubrene lijezde sa manjkom mineralokortikoida.
ANTAGONISTI KORTIKOSTEROIDA
Antagonisti receptora spironolakton i eplerenon, antagonisti aldosterona na njegovom

receptoru se raspravljaju u poglavlju o diureticima(15.poglavlje). Mifepriston(RU-486) je
kompetitivni inhibitor receptora glukokortikoida i receptora progesterona (40.poglavlje) i
koristi se za lijeenje Cushingova sindroma.
Inhibitori sinteze nekoliko lijekova inhibira sintezu steroida u nadbubrenoj lijezdi.

Najvaniji su ketokonazol, aminoglutetimid, i metirapon. Ketokonazol(antimikotini lijek)
inhibira citokrom P450 enzime vane za sintezu svih steroida i koristi se za veliki broj stanja u
kojim je smanjena koncetracija steroida poeljna(karcinom nadbubrene lijezde,
hirzuitizam, rak prostate, rak dojke). Aminoglutetimid blokira konverziju kolesterola u
pregnenolon i inhibira sintezu svi steroida koji su aktivni kao hormoni. Moe se koristi
zajedno sa drugim lijekovima za lijeenje karcinoma kore nadbubrene lijezde koji lui
steroide. Metirapon inhibira normalnu sintezu kortizola ali ne i prekursora kortizola; ovaj
lijek se koristi za dijagnostike testove funkcije nadbubrene lijezde, i za lijeenje trudnica
sa Cushingovim sindromom.
143
40.POGLAVLJE SPOLNI HORMONI I NJIHOVI INHIBITORI
Spolni hormoni ukljuuju steroide iz jajnika(estrogene i gestagene) i testisa(testosteron).
Stvoreni su mnogi sintetiki estrogeni i progesteroni zbog djelovanja kao kontraceptivi. To su
sintetiki inhibitori, antagonisti receptora, neki lijekovi sa mjeanim uinkom(agonisti u
jednom, antagonisti u drugom tkivu). Mijeani agonisti sa uinkom estrogena zovu se
selektivni modulator estrogenskih receptora(SERM). Sintetiki androgeni, i oni sa
anabolikim uinkom, su dostupni za kliniku primjenu. Raznovrsna grupa lijekova sa
uinkom protiv androgena se koriste za lijeenje raka prostate i benigne hiperplazije prostate
i hiperandrogenizma kod ena.
HORMONI JAJNIKA
Jajnici su primarni izvor spolnih hormona kod ena tijekom reproduktivnog razdoblja.
Tijekom normalne regulacije sa FSH i LH, svaki menstrualni ciklus se sastoji od ovih dogaaja:
folikul se u jajnicima razvija, izluuje sve vee koliine estrogena, oslobaa jajace, i pretvara
se u uto tijelo koje lui progesteron. Ako se jajace ne oplodi i implantira, uto tijelo
propada; endometrij maternice, koji je proliferirao pod stimulacijom estrogena i
progesterona, izluuje se kao dio menstrualnog toka, i ciklus se ponavlja. Mehanizam
djelovanja estrogena i progesterona ukljuuje ulazak u stanice, veu se za receptore u
citoplazmi, onda se kompleks hormon-receptor transportira u jezgru, gdje moduliraju
ekspresiju gena.*slika40-5
ESTROGENI
Najvaniji estrogen u ena je estradiol. Estradiol ima malu oralnu bioraspoloivost ali je
dostupan u sintetikom obliku koji ima bolju bioraspoloivost. Moe se primjeniti
transdermalnim flasterom, vaginalnom kremom, intramuskularnom injekcijom.
Dugodjelujui esteri estradiola koji se konvertiraju u estradiol, mogu biti primjenjeni
intramuskularnom injekcijom. Mjeavine konjugiranih estrogena iz biolokih izvora se koriste
za oralnu hormonsku nadomjesnu terapiju. Sintetiki estrogeni sa visokom
bioraspoloivosti(etinilestradiol, mestranol) se koriste kao hormonalni kontraceptivi.
Uinak estrogen je esencijalan za normalni razvoj enskog reproduktivnog sustava.

Odgovoran je za rast genitalnih struktura(vagine, maternice, jajovoda) tijekom djetinstva i za
razvoj sekundarnih spolnih obiljeja i za brzi rast u pubertetu. Estrogen ima mnogo uinaka
na metabolizam: modificira koncetracije proteina u serumu i smanjuje reasorpciju kosti.
Pojaava zgruavanje krvi i poveava koncetraciju triglicerida i HDL u krvi, dok smanjuje
koncetraciju LDL. Kontinuirana primjena estrogena, pogotovo u kombinaciji sa gestagenima,
inhibira oslobaanje FSH i LH.
Klinika primjena estrogeni se koriste za lijeenje hipogonadizma kod mladih ena, kod
ena sa manjkom estrogena zbog zatajenja jajnika, u menopauzi, ili kirurki odstranjenim
jajnicima. Hormonska nadomjesna terapija ublaava valunge i atrofine promjene u
144
urogenitalnom traktu. Uinkovita je u prevenciji gubitka kosti i osteoporoze. Estrogeni su dio
hormonalnih kontraceptiva.
Toksinost u djevojica sa hipogonadizmom, doza estrogena se mora paljivo odrediti da se

ne dogodi preuranjeno zatvaranje epifiza dugih kostiju. Kada se koristi kao hormonska
nadomjesna terapija, estrogen poveava rizik karcinoma endometrija; ovaj uinak se moe
sprijeiti kombinacijom estrogena sa gestagenima. U postmenopauzalnih ena estrogen
malo poveava rizik raka dojke i kardiovaskularnih dogaaja(infarkt miokarda, modani
udar). Toksinost ovisna o dozi je muinina, osjetljivost dojki, poveani rizik migrene,
tromboembolija, bolesti unog mjehura, hipertrigliceridemije i hipertenzije.
Dietilstilbestrol, nesteroidni estrogenski spoj, je povezan sa neplodnosti, ektopinom
trudnoom, adenokarcinomom vagine u keri ena koje su lijeene ovim lijekom tijekom
trudnoe da bi se sprijeio spontani pobaaj. Ovakav uinak ima samo dietilstilbestrol.
GESTAGENI
Progesteron je najvaniji gestagen u ljudi. Dostupni su sintetski oblici za hormonsku

nadomjesnu terapiju, i vaginalne kreme. Sintetski oblici imaju bolju bioraspoloivost
(medroksiprogesteron). 19-nortestosteron spojevi se razlikuju u androgenom uinku. Stariji
lijekovi(L-norgestrel i noretindron) imaju jai androgeni uinak nego noviji
gestageni(norgestimat, dezogestrel).
Uinak progesteron inducira promjene sekrecije u endometriju i potreban je za odravanje

trudnoe. Ostali gestageni takoer stabiliziraju endometrij ali ne odravaju trudnou.
Gestageni ne utjeu znaajno na proteine plazme, ali utjeu na metabolizam ugljikohidrata i
stimuliraju odlaganje masti. Velike doze suprimiraju sekreciju FSH i LH i esto uzrokuju
prestanak ovulacije.
Klinika upotreba gestageni se koriste kao kontraceptivi, ili sami ili u kombinaciji sa
estrogenima. Koriste se u kombinaciji sa estrogenima u hormonskoj nadomjesnoj terapiji da
bi sprijeili karcinom endometrija uzrokovan estrogenima. Progesteron se koristi za pomo
enama koje imaju tekoa sa zaeem i koje imaju mali porast bazalne tjelesne
temperature.
Toksinost gestagena je niska. Ipak, oni mogu poveati krvni tlak i sniziti HDL. Dugotrajna
primjena visokih doza u premenopauzalnih ena je povezana sa reverzibilnim smanjenjem
gustoe kostiju(sekundarni uinak supresije jajnika i smanjenja proizvodnje estrogena u
jajnicima), i dugo vrijeme povrata ovulacije nakon prestanka terapije.
HORMONSKA KONTRACEPCIJA
Hormonska kontracepcija sadri ili kombinaciju estrogena i gestagena ili same gestagene.
Dostupna je u raznim oblicima, oralne tablete, dugo-djelujue injekcije, transdermalni
flasteri, vaginalni prsten, intrauterini kontraceptivi. Za oralnu kontracepciju dostupne su
145
dvije vrste pripravaka: kombinacije estrogena i gestagena i kontinuirana primjena samog
gestagena. Kombinirani pripravci se dijele na monofazine oblike(konstantna doza oba
pripravka tijekom cijelog ciklusa), bifazine i trifazine oblike(doza jednog ili oba sastojaka se
mijenja tijekom ciklusa).
Postkoitalni kontraceptivi(kontracepcija ''jutro nakon'') sprjeava trudnou ako se primjeni u
roku 72 sata nakon nezatienog spolnog odnosa. Hormoni se primjenjuju sa antiemeticima.
Mifepriston, antagonist progesteronskih i glukokortikoidnih receptora, ima luteolitiki
uinak.
Mehanizam djelovanja kombinirana hormonska kontracepcija ima nekoliko djelovanja,

ukljuujui inhibiciju ovulacije(primarni uinak) i uinak na cervikalne mukozne lijezde,
jajovode i endometrij to smanjuje ansu oplodnje i implantacije. Lijekovi koji sadre samo
gestagene ne inhibiraju uvijek ovulaciju i umjesto toga djeluju preko drugih mehanizama.
Mehanizam postkoitalnih kontraceptiva nije u potpunosti jasan. Kada se primjene prije LH
vala, oni ihibiraju ovulaciju. Takoer imaju uinak na cervikalne mukozne lijezde, jajovode i
endometrij.
Ostale klinike primjenje i povoljni uinci kombinirana hormonska kontracepcija se koristi

kod mladih ena sa primarnim hipogonadizmom za prevenciju manjka estrogena.
Kombinirana hormonska kontracepcija i gestageni se koriste za lijeenje akni, hirzuitizma,
dismenoreje, endometrioze. Korisnice kombinirane hormonske kontracepcije imaju smanjen
rizik cisti jajnika, karcinoma jajnika i endometrija, benigne bolesti dojke, upalne bolesti
zdjelice, i smanjenu incidenciju ektopine trudnoe, anemije zbog manjka eljeza i
reumatoidnog artritisa.
TOKSINOST pojavnost toksinosti ovisne o dozi je smanjena otkako se koriste kombinirani

oralni kontraceptivi sa niskim dozama.
Tromboembolija najvaniji toksini uinak kombinirane hormonske kontracepcije je

povezan sa djelovanjem estrogena na zgruavanje krvi. Postoji dokumentiran poveani rizik
tromboembolijskih dogaaja(infarkt miokarda, modani udar, tromboza dubokih vena,
pluna embolija) u starijih ena, puaica, ena sa postojeim problemima ili u obitelji, i ena
sa genetikim poremeajima koagulacijskih faktora. Ipak, rizik tromboembolije zbog ovih
lijekova je manji nego recimo od trudnoe.
Rak dojke ovi lijekovi ne utjeu na rizik raka dojke, ali rak se moe ranije pojaviti.
Ostale toksinosti niske doze kombinirane kontracepcije i gestagena uzrokuju znaajno

probojno krvarenje(25%), pogotovo prvih nekoliko mjeseci terapije. Ostali neeljeni uinci su
munina, osjetljivost dojki, glavobolja, pojaana pigmentacija koe, i depresija. Oblici lijeka
sa starijim gestagenima koji imaju vei uinak androgena mogu uzrokovati debljanje, akne i
hirzuitizam. Visoke doze estrogena u postokoitalnim kontraceptivima uzrokuju znaajnu
muninu.
146
INHIBITORI I ANTAGONISTI ESTROGENA I PROGESTERONA
SELEKTIVNI MODULATORI ESTROGENSKIH RECEPTORA SERM su mijeani agonisti

estrogena koji imaju uinak agonista estrogena u nekim tkivima, a u nekim tkivima djeluju
kao parcijalni agonisti ili antagonisti.
Tamoksifen je SERM koji je uinkovit u lijeenju karcinoma dojke koji odgovara na

hormone, dok djeluje kao antagonist za prevenciju aktivacije receptora endogenim
estrogenima. Profilaktika primjena tamoksifena smanjuje incidenciju raka dojke kod ena sa
visokim rizikom. Kao agonist djeluje na receptore endometrija, pojaava hiperplaziju
endometrija i poveava rizik karcinoma endometrija. Ovaj lijek uzrokuje valunge(uinak
antagonista) i poveava rizik venske tromboze(uinak agonista). Tamoksifen ima jai uinak
agonista na kosti i tako sprjeava osteoporozu u postmenopauzalnih ena. Toremifen je
strukturno slian tamoksifenu i ima sline uinke, indikacije i toksinost.
Raloksifen se koristi za prevenciju i lijeenje osteoporoze u postmenopauzalnih ena, ima

uinak parcijalnog agonista na kosti. Nema estrogenski uinak na endometrij. Neeljeni
uinici su valunzi(uinak antagonista) i poveani rizik venske tromboze(uinak agonista).
Klomifen nesteroidni spoj sa tkivno selektivnim uinkom. Inducira ovulaciju kod ena bez
ovulacije koje ele zatrudniti. Selektivno blokira receptore estrogena u hipofizi, smanjuje
negativnu povratnu spregu i pojaava sekreciju FSH i LH.
ISTI ANTAGONISTI RECEPTORA ESTROGENA Fulvestrant djeluje kao antagonist u svim

tkivima. Koristi se za lijeenje raka dojke kod ena koje su razvile otpornost na tamoksifen.
INHIBITORI SINTEZE
Inhibitori aromataze Anastrozol i srodni spojevi(letrozol) su nesteroidni kompetitivni

inhibitori aromataze, enzima potrebnog za zadnji korak sinteze estrogena. Eksemetesan je
ireverzibilni blokator aromataze. Ovi lijekovi se koriste za lijeenje raka dojke.
Danazol inhibira nekoliko citokrom P450 enzima ukljuenih u sintezu spolnih hormona i
slabi je parcijalni agonist gestagena, androgena, receptora glukokortikoida. Koristi se za
lijeenje endometrioze i fibrocistine bolesti dojke.
ANALOZI I ANTAGONISTI GnRH
Kako je opisano u 37.poglavlju, kontinuirana primjena agonista GnRH(leuprolid) smanjuje

sekreciju gonadotropina i tako inhibira stvaranje estrogena i progesterona u jajnicima.
Agonisti GnRH se koriste u kombinaciji sa ostalim lijekovima u kontroliranoj hiperstimulaciji
jajnika i za lijeenje preuranjenog puberteta, i kratkotrajno(do 6.mjeseci) za lijeenje
endometrioze. Lijeenje due od 6.mjeseci moe smanjiti gustou kostiju kod
premenopauzalnih ena.
Antagonisti GnRH(ganireliks i cetroreliks) se koriste za kontroliranu hiperstimulaciju jajnika.
147
ANTIGESTAGENI
Mifepriston je oralno aktivni steroid, antagonist progesterona i glukokortikoida

(39.poglavlje). Najvanija primjena je za prekid rane trudnoe(do 49 dana nakon zadnje
menstruacije). Kombinacija mifepristona i prostaglandin E analoga misoprostola uinkovito
prekida trudnou preko 95% sluajeva do 7 tjedana nakon zadnje menstruacije. Najea
komplikacija je nepotpun abortus. Neeljeni uinci, primarno zbog misoprostola, su munina,
povraanje, proljev, bol u trbuhu i zdjelici. Rijetko, pacijenti doive opasnu infekciju i sepsu.
ANDROGENI
Testosteron i srodni androgeni se proizvode u testisima, nadbubrenoj lijezdi, i u maloj

mjeri u jajnicima. Testosteron se sintetizira iz progesterona i dehidroepiandrosterona. U
plazmi, testosteron je veinom vezan za globulin koji vee spolne hormone(SHBG). Hormon
se konvertira u nekoliko organa(prostata) u dihidrotestosteron, koji je aktivni hormon u tim
tkivima. Zbog brzog metabolizma u jetri, testosteron primjenjen oralno ima mali uinak.
Moe se primjenjivati dugodjelujui ester injekcijom ili transdermalnim flasterom. Dostupni
su i oralno aktivni oblici.
Mnogi androgeni su sintetizirani da bi se pojaao anabolini uinak bez smanjena
androgenog djelovanja(oksandrolon), u pri laboratorijskim testiranjima su pokazali poveani
omjer anabolini:androgeni uinak. Ipak, takozvani anabolini steroidi imaju potpuno
androgeni uinak ako se primjenjuju kod ljudi.
Mehanizam djelovanja kao i ostali steroidni hormoni, androgeni ulaze u stanicu i veu se za
citoplazmatske receptore. Kompleks hormon-receptor ulazi u jezgru i modulira ekspresiju
ciljnih gena.
Uinak testosteron je potreban za normalni razvoj mukog fetusa i novoroenadi i

odgovoran je za znatne promjene mukaraca tijekom puberteta(rast penisa, larinksa i
skeleta; razvoj dlaka; tamnjenje koe, poveanje miine mase). Nakon puberteta,
testosteron odrava sekundarna spolna obiljeja, plodnost i libido. Takoer djeluje na stanice
dlaka i uzrokuje elavost.
Najvaniji uinak androgenih hormona, je anaboliki uinak koji ukljuuje poveanje miine
mase, i poveanje proizvodnje eritrocita. Smanjeno je izluivanje ureje, i ravnotea duika
postaje pozitivna. Takoer pomae odrati normalnu gustou kostiju.
Klinika upotreba primarna primjena androgena je nadomjesna terapija hipogonadizma.

Androgeni se koriste za stimulaciju proizvodnje eritrocita u odreenim anemijama, i
pojaanje debljanja kod pacijenata sindromom troenja(AIDS pacijenti). Anaboliki uinak
sportaki koriste protuzakonito za poveanje miine mase i snage.
Toksinost koritenje androgena kod ena uzrokuje virilizaciju(hirzuitizam, poveanje

klitorisa, duboki glas) i neregularnost menstruacije. Kod trudnica sa enskim fetusom,
egzogeni androgeni mogu uzrokovati virilizaciju eksternih genitalija fetusa. Paradoksno,
148
pretjerane doze kod mukaraca mogu uzrokovati feminizaciju(ginekomastija, smanjenje
testisa, neplodnost) kao rezultat inhibicije povratnom spregom hipofize i konverzije
egzogenih androgena u estrogene. U oba spola, visoke doze anabolikih steroida mogu
uzrokovati kolestatsku uticu, povienje jetrenih enzima i nekad hepatocelularni karcinom.
ANTIANDROGENI LIJEKOVI
Smanjenje uinaka androgena je vaan oblik terapije za benignu i malignu bolest prostate,
preuranjeni pubertet, gubitak kose, hirzuitizam. Dostupni lijekovi djeluju na razliitim
mjestima androgenog puta.*slika40-6
Inhibitori receptora flutamid i srodni lijekovi su nesteroidni kompetitivni antagonisti

androgenih receptora. Ovi lijekovi se koriste smanjenje uinka endogenih androgena kod
pacijenata sa karcinomom prostate. Spironolakton, prvenstveno se koristi kao diuretik koji
tedi kalcij(15.poglavlje), takoer inhibira androgene receptore i koristi se za lijeenje
hirzuitizma kod ena.
Inhibitori 5-reduktaze testosteron se konvertira u dihidrotestosteron pomou 5-

reduktaze. Neka tkiva, pogotovo stanice prostate i folikuli kose, zavise o dihidrotestosteronu
za androgenu stimulaciju. Ovaj enzim inhibira finasterid, lijek koji se koristi za lijeenje
benigne hiperplazije prostate i, pri manjim dozama za sprjeavanje opadanja kose kod
mukaraca. Poto ovaj lijek nema uinak na testosteron, tee e uzrokovati impotenciju,
neplodnost, gubitak libida. Dutasterid je noviji inhibitor 5-reduktaze, sa puno duim
poluivotom.
ANALOZI I ANTAGONISTI GnRH
Supresija sekrecije gonadotropina, pogotovo LH, smanjuje stvaranje testosterona. Ovo se

moe postii dugodjelujuim lijekovima poput leuprolida ili slinih agonista GnRH. Ovi
analozi se koriste za lijeenje karcinoma prostate. Tijekom prvog tjedna terapije, dodaje se
antagonist androgenog receptora(flutamid) da bi se sprijeilo poveanje tumora. Za nekoliko
tjedana, stvaranje testosterona pada na minimum. Antagonisti GnRH(abareliks i degareliks)
se koriste za lijeenje uznapredovalog raka prostate.
Kombinirani hormonski kontraceptivi se koriste kod ena sa hirzuitizmom zbog uinka

androgena. Estrogen u kontraceptivima djeluje u jetri za poveanje stvaranja globulina koji
vee spolne hormone, koji smanjuje koncetraciju slobodnog androgena u krvi koji uzrokuje
hirzuitizam.
Inhibitori sinteze steroida ketokonazol, antimikotik, inhibira sintezu steroida u

nadbubrenoj lijezdi i gonadama. Lijek se koristi za smanjenje proizvodnje steroida u
nadbubrenoj lijezdi kod metastaza raka protate koji odgovara na steroide.
149
41.POGLAVLJE HORMONI GUTERAE I LIJEKOVI ZA LIJEENJE
EERNE BOLESTI
U endokrinoj guterai, Langerhansovi otoii sadre barem etiri vrste endokrinih stanica,
A(alfa, glukagon), B(beta, inzulin i amiloidni peptid), D(delta, somatostatin), i F(pankreatini
polipetid). B(inzulin) stanice su najbrojnije.
Najea bolest guterae koja zahtjeva farmakoloko lijeenje je diabetes mellitus, manjak
inzulina ili njegovog uinka. Diabetes se lijei sa nekoliko parenteralnih formula inzulina i
oralnim ili parenteralnim neinzulinskim lijekovima. Glukagon, hormon koji ima uinak na
jetru, kardiovaskularni sustav, GI trakt, moe se koristiti za lijeenje teke hipoglikemije.
DIABETES MELLITUS
Identificirana su dva vana oblika diabetesa mellitusa. Diabetes tipa 1 obino poinje tijekom
djetinstva i rezultat je autoimunog unitavanja B stanica. Diabetes tipa 2 je progresivni
poremeaj karakteriziran poveanjem rezistencije na inzulin i smanjenjem sekrecije inzulina.
Tip 2 je povezan sa pretilosti i puno je ei nego tip 1. Iako tip 2 obino poinje u odrasloj
dobi, incidencija kod djece i adolescenata dramatino raste, paralelno sa poveanjem
pretilosti.
Anamneza i tijek ova dva oblika se znaajno razlikuje, ali lijeenje u oba sluaja zahtjeva
posebnu dijetu, post i provjeru glukoze u krvi poslje jela, i koncetracije hemoglobina A1C,
glikoliziranog hemoglobina koji je marker glikemije. Diabetes tipa 1 zahtjeva tretman
inzulinom. Rana faza diabetesa tipa 2 obino se moe kontrolirati neinzulinskim lijekovima.
Ipak, pacijenti u kasnoj fazi tipa 2 esto dodaju inzulin u terapiju.
INZULIN
Fiziologija inzulin se sintetizira kao prohormon proinzulin. Cijepanjem proinzulina i

unakrsnim povezivanjem nastaje molekula inzulina i C-peptid.
Uinak inzulin ima vaan uinak na skoro sva tkiva u tijelu. Kada se inzulinski receptor
aktivira, tirozin kinaza se fosforilizira i mnotvo proteina se aktivira. Najvaniji ciljni organi
djelovanja inzulina su:
Jetra inzulin poveava uskladitenu glukozu i glikogen u jetri. Ovo ukljuuje umetanje
dodatnih GLUT2 transport molekula na membrane stanica, poveanu sintezu enzima piruvat
kinaze, fosfofruktokinaze, i glukokinaze; i supresiju nekoliko drugih enzima. Inzulin takoer
smanjuje katabolizam proteina.
Skeletni miii inzulin stimulira sintezu glikogena i proteina. Izaziva umetanje GLUT4
transportera na membrane stanica miia.
Masno tkivo inzulin poveava skladitenje triglicerida aktivacijom lipoprotein lipaze,
poveava unoenje glukoze preko GLUT4 transportera, smanjuje intracelularnu lipolizu.
150
PRIPRAVCI INZULINA
Ljudski inzulin se proizvodi bakterijskom rekombinantnom DNA tehnologijom. Dostupni

pripravci omoguuju etiri brzine poetka i duljine djelovanja koje variraju od brzodjelujuih
do dugodjeljujuih.*slika 41-5 Cilj terapije inzulinom je kontrola bazalne i postprandijalne
koncetracije glukoze uz minimizaciju rizika hipoglikemije. esto se razliiti pripravci inzulina
kombiniraju da bi se postigao taj cilj.
Brzodjelujui inzulin tri analoga inzulina(inzulin lispro, inzulin aspart, inzulin glulizin)
imaju brz poetak djelovanja i rani vrni uinak koji omoguuje kontrolu postprandijalne
koncetracije glukoze. Ovi lijekovi imaju malu promjenu na sekvenci aminokiselina koja
ubrzava ulazak u cirkulaciju ali ne izaziva promjenu interakcije sa receptorom. Ovi lijekovi se
primjenjuju odmah prije jela i inzulin su izbora za supkutanu kontinuiranu infuziju. Takoer
se koriste za hitno lijeenje nekomplicirane dijabetike ketoacidoze.
Kratkodjelujui inzulin regularni inzulin se koristi intravenski za hitne sluajeve ili se

primjenjuje subkutano u obinim reimima odravanja, sam ili sa inzulinom srednjeg ili
dugog djelovanja. Prije razvoja brzodjelujuih inzulina, koristio se za kontrolu postprandijalne
koncetracije glukoze, ali se morao primjeniti sat ili vie prije jela.
Srednjedjelujui inzulin neutralni protamin Hagerdorn inzulin(NPH, izofan) je kombinacija

regularnog inzulina i protamina(jako bazini protein) koji pokazuje odgoeno djelovanje i
vrni uinak). NPH inzulin se obino kombinira sa regularnim i brzodjelujuim inzulinima.
Dugodjelujui inzulin inzulin glargin i inzulin detemir su modificirani oblici humanog

inzulina koji osiguravaju koncetraciju inzulina bez vrnog uinka i djeluju vie od 20 sati, to
omoguava kontrolu bazalne koncetracije glukoze bez stvaranja hipoglikemije. *Inzulin
glargin se ne smije mijeati sa ostalim inzulinima zbog kiselosti.
SUSTAVI ZA PRIMJENU INZULINA - Standarni oblik terapije inzulinom je subkutana injekcija

sa jednokratnim iglama i pricama.
Prijenosna pen trcaljka se koristi za olakanje subkutanje injekcije.
Ureaji za kontinuiranu supkutanu infuziju izbjegavaju potrebu za dnevnim injekcijama i
pruaju fleksibilnost pacijentima. Programirana pumpa dostavlja 24 satnu bazalnu razinu
inzulina, a mogue je ubrzati brzinu po potrebi.
KOMPLIKACIJE LIJEENJA INZULINOM Najea komplikacija je hipoglikemija, zbog

pretjeranog uinka inzulina. Da bi se sprijeilo oteenje mozga, brza primjena glukoze, ili
glukagona (intramuskularno) je esencijalna. Pacijenti sa tekom bolesti bubrega, stariji, djeca
mlaa od 7 godina su najosjetljivi na tetne uinke hipoglikemije.
Najei oblik imunoloke komplikacije je stvaranje protutijela na inzulin ili na proteine iz
pripravaka, koji rezultiraju rezistencijom na lijek ili alergijskom reakcijom. No, zbog jako
proienih pripravaka, ovakve komplikacije su rijetke.
151
ORALNI(NEINZULINSKI) LIJEKOVI ZA LIJEENJE DIJABETESA
Dostupne su etiri grupe oralnih lijekova za lijeenje dijabetesa tipa 2. To su inzulinski

sekretagozi, bigvanid metformin, tiazolidindioni, i inhibitori -glukozidaza.*slika41-2 Tri
novija lijeka pramlintid, eksenatid, sitagliptin ciljaju endogene regulatore homeostaze
glukoze.
INZULINSKI SEKRETAGOZI
Mehanizam djelovanja i uinak inzulinski sekretagozi stimuliraju oslobaanje endogenog

inzulina zatvaranjem kalijevih kanala na membranama B stanica. Zatvaranje kanala
depolarizira stanicu i potie oslobaanje inzulina. Inzulinski sekretagozi nisu uinkoviti kod
pacijenata koji nemaju funkcionalnih B stanica.
Veina inzulinskih sekretagoga su derivati sulfonilureje. Druga generacija derivata
sulfonilureje(glibenklamid[gliburid], glipizid, glimepirid) se puno uinkovitiji i koriste se
ee nego lijekovi prve generacije(tolbutamid, klorpropamid, tolazamid). Repaglinid, iz
skupine meglitidina, i nateglinid, derivat D-fenilalanina, su inzulinski sekretagozi. Oba imaju
brz poetak i kratko djelovanje i zato su korisni za primjenu odmah prije jela, za kontrolu
postprandijalne koncetracije glukoze.
Toksinost inzulinski sekretagozi, pogotovo oni druge generacije(glibenklamid,glipizid)

mogu uzrokovati hipoglikemiju, ali je rizik puno nii nego sa inzulinom. Stariji derivati
sulfonilureje(tolbutamid, klorpropamid) se opseno veu za proteine seruma, i lijekovi koji se
veu za te proteine mogu pojaati njihov uinak hipoglikemije. Nekad ovi lijekovi uzrokuju
osip i druge alergijske reakcije. Debljanje je esto i posebno nepoeljno kod pacijenata sa
diabetesom tipa 2 koji su ve pretili.
BIGVANIDI
Mehanizam djelovanja i uinak Metformin, smanjuje posprandijalne i natate koncetracije

glukoze. Bigvanidi inhibiraju glukoneogenezu u jetri i bubrezima.*slika41-4 Drugi uinci su
stimulacija unosa glukoze i glikoliza u perifernim tkivima, usporenje apsorpcije glukoze iz GI
trakta, smanjenje koncetracije glukagona u plazmi. Molekularni mehanizam djelovanja u jetri
ukljuuje aktivaciju enzima protein-kinaze koju aktivira AMP.
U pacijenata sa rezistencijom na inzulin, metformin smanjuje endogeno stvaranje inzulina
preko pojaanja osjetljivosti na inzulin. Zbog tednje inzulina i poto ne izaziva debljanje za
razliku inzulina, sekretagoga, i tiazolidindiona metformin je lijek prvog izbora kod pretilih
osoba sa dijabetesom tipa 2. Klinika istraivanja dokazuju da metformin smanjuje rizik od
dijabetesa kod pacijenata visokog rizika. Metformin se koristi za povrat plodnosti kod ena sa
policistinom bolesti jajnika i rezistencijom na inzulin.
Toksinost za razliku od derivata sulfonilureje, bigvanidi ne uzrokuju hipoglikemiju.

Najei neeljeni uinak su gastrointestinalne smetnje(munina, proljev), mogu uzrokovati
laktacidozu, pogotovo kod pacijenata sa bolestima jetre i bubrega, alkoholizmom, ili stanjima
152
zbog kojih postoji predispozicija za tkivnu anoksiju i stvaranje mlijene kiseline(kronina
kardiopulmonalna disfunkcija).
TIAZOLIDINDIONI
Mehanizam djelovanja i uinak rosiglitazon i pioglitazon, poveavaju osjetljivost tkiva na

inzulin, aktivacijom receptora za aktivator proliferacije peroksioma-gama(PPAR--receptor).
Ovaj receptor u jezgri regulira transkripciju gena koji kodiraju proteine ukljuene u
metabolizam ugljikohidrata i lipida. Primarni uinak tiazolidindiona je poveanje unosa
glukoze u miie i masno tkivo. Takoer inhibiraju glukoneogenezu u jetri i imaju uinak na
metabolizam lipida i odlaganje masti. Smanjuju natate i postprandijalno koncetraciju
glukoze. Koriste se kao monoterapija ili u kombinaciji sa inzulinom ili nekim drugim oralnim
lijekom. Kao metformin, smanjuju rizik dijabetesa.
*Rosiglitazon i kardiovaskularni rizik 743.stranica
Toksinost kada se primjenjuju sami, rizik hipoglikemije je rijedak. Mogu uzrokovati

retenciju vode, to se vidi kao blaga anemija i edemi i mogu poveati rizik sranog zatajenja.
Noviji podaci povezuju rosiglitazon sa rizikom infarkta miokarda. Prvi tiazolidindion
(troglitazon) je povuen zbog hepatotoksinosti. Noviji lijekovi ne pokazuju oteenje jetre,
ali ipak se zahtjeva kontrola funkcije jetre. enski pacijenti imaju vei rizik fraktura kosti.
Pioglitazon pojaava aktivnost citokrom P450 enzima(3A4 izoenzima) i moe smanjiti
serumske koncetracije lijekova koji se metaboliziraju ovim putem(oralni kontraceptivi,
ciklosporin).
INHIBITORI -GLUKOZIDAZA
Mehanizam djelovanja i uinak Akarboza i miglitol su analozi ugljikohidrata koji djeluju u

crijevima i inhibiraju -glukozidazu, koja razgrauje kompleksne ugljikohidrate, disaharide, u
monosaharide koji se mogu transportirati u lumen i krvotok. Kao rezultat usporene
apsorpcije, postprandijalna koncetracija glukoze je sniena. Oba lijeka se mogu koristiti kao
monoterapija i u kombinaciji sa ostalim lijekovima. Uzimaju se prije jela. Kao metformin i
tiazolidindioni, inhibitori -glukozidaze smanjuju rizik dijabetesa tipa 2.
Toksinost primarni neeljeni uinci su nadimanje, proljev, abdominalna bol zbog poveane
fermentacije neapsorbiranih ugljikohidrata. Pacijenti koji zbog lijekova dobiju hipoglikemiju,
trebaju se lijeiti oralno glukozom(dekstrozom), ne saharozom ija bi apsorpcija bila
odgoena.
PRAMLINTID je injektabilni sintetiki analog amilina. Pramlintid potiskuje izluivanje

glukagona, usporava pranjenje eludca, i u CNS-u smanjuje apetit. Nakon subkutane
primjene, brzo se apsorbira i kratko djeluje. Koristi se u kombinaciji za kontrolu
postprandijalne koncetracije glukoze. Neeljeni uinci su hipoglikemija i gastrointestinalne
smetnje.
153
EKSENATID glukagonu slian polipeptid-1(GLP-1) je lan inkretinske obitelji peptidnih
hormona, koji se oslobaaju iz endokrinih stanica epitela cijeva u odgovoru na hranu.
Inkretini pojaavaju oslobaanje inzulina posredovan glukozom iz B stanica, usporavaju
pranjenje eludca, inhibiraju sekreciju glukagona, i stvaraju osjeaj sitosti. GLP-1 receptor je
G-protein vezani receptor koji poveava cAMP i smanjuje unutarstaninu koncetraciju
kalcija.
Eksenatid, dugodjelujui injektabilni analog GLP-1, se koristi u kombinaciji sa metforminom
ili derivatima sulfonilureje za lijeenje dijabetesa tipa 2. Neeljeni uinci su gastrointesinalne
smetnje, pogotovo munina na poetku terapije, hipoglikemija kada se kombinira sa
derivatima sulfonilureje. Rijetko uzrokuje akutni pankreatitis.
SITAGLIPTIN je oralni inhibitor dipeptidil-peptidaze-4(DPP-4), enzima koji razgrauje GLP-1

i ostale inkretine. Koristi se za lijeenje dijabetesa tipa 2 kao monoterapija ili u kombinaciji sa
metforminom ili tiazolidinedionima. Kao eksenatid, sitagliptin pojaava oslobaanje inzulina,
inhibira sekreciju glukagona, usporava pranjenje eludca, ima anoreksini uinak. Neeljeni
uinci su glavobolja, nazofaringitis, infekcija gornjih dinih puteva.
LIJEENJE DIABETESA MELLITUSA
TIP 1 terapija ukljuuje dijetu, parenteralni inzulin(mjeavina kratko i dugo djelujueg

oblika za kontrolu bazalne i postprandijalne koncetracije glukoze) i pramlintid za bolju
kontrolu posprandijalne koncetracije glukoze, dodatno paljivu pozornost na faktore koji
mjenjaju potrebu za inzulinom:vjeba, infekcije, promjene dijete.
TIP 2 poto je ova bolest progresivna, terapija se poveava vremenom. Poinje smanjenjem
teine i kontrolom dijete. Poetno lijeenje je sa oralnom monoterapijom metforminom. Sve
vie se koriste neinzulinski lijekovi u kombinacijama jedni s drugima ili sa inzulinom da bi se
dobila to bolja kontrola glikemije i minimizirala toksinost.
Poto tip 2 ukljuuje rezistenciju na inzulin i nedovoljno stvaranje inzulina, kombiniraju se
lijekovi koji pojaavaju djelovanje (metformin, tiazolidindioni, ili inhibitori -glukozidaze) sa
onima koji poveavaju koliinu inzulina(inzulin sekretagozi ili inzulin). Dugodjelujui
lijekovi(derivati sulfonilureje, metformin, tiazoldindioni, eksenatid, sitagliptin, formulacije
inzulina) kontroliraju natate i postprandijalne koncetracije glukoze, dok kratkodjelujui
lijekovi(inhibitori -glukozidaze, repaglinid, pramlintid, brzo djelujui inzulin) kontroliraju
postprandijalnu koncetraciju glukoze.
GLUKAGON
Glukagon je proteinski hormon koji se lui iz A stanica guterae. Djeluje preko G-vezanih
receptora u srcu, glatkim miiima, jetri, glukagon poveava frekvenciju pulsa i snagu
kontrakcije, poveava glikogenolizu i glukoneogenezu u jetri, i oputa glatke miie,
pogotovo u crijevima.
Glukagon se koristi za lijeenje teke hipoglikemije kod dijabetiara, ali za hiperglikemini
uinak potrebno je netaknuto spremite glikogena u jetri. Lijek se primjenjuje
154
intramuskularno ili intravenski. Za lijeenje predoziranja -blokatorima, glukagon je
najuinkovitiji u stimulaciji srca jer poveava srani cAMP bez aktivacije
receptora.(59.poglavlje)
155
42.POGLAVLJE LIJEKOVI S UINCIMA NA HOMEOSTAZU MINERALA
KOSTI
Kalcij i fosfat, dva glavna elementa kosti, su kljuni ne samo za mehaniku snagu skeleta ali i
za normalnu funkciju mnogih drugih stanica tijela. Prema tome, evolucijom je nastao
kompleksan mehanizam regulacije koji strogo regulira homeostazu kalcija i fosfata.
Paratiroidni hormon(PTH) i vitamin D su primarni regulatori(*slika42-1), dok kalcitonin,
glukokortikoidi i estrogeni igraju sekundarnu ulogu. Ovi hormoni ili lijekovi koji oponaaju ili
blokiraju njihov uinak se koriste za lijeenje bolesti minerala kosti(osteoporoza, rahitis,
osteomalacija, Pagetova bolest), kao i nekoliko nehormonalnih lijekova.
GLAVNI HORMONALNI REGULATORI HOMEOSTAZE MINERALA KOSTI
PARATIROIDNI HORMON
PTH, djeluje preko G-vezanih receptora i izaziva poveanje koncetracije cAMP u kostima i
stanicama tubula bubrega. U bubregu, PTH inhibira izluivanje kalcija, pojaava izluivanje
fosfata, stimulira stvaranje aktivnog metabolita vitamina D.*tablica42-2 U kostima, pojaava
pregradnju kosti poveanjem aktivnosti osteoblasta i osteoklasta.*slika42-2B Aktivacija
osteoklasta nije izravni uinak nego je rezultat stimulacije stvaranja RANK liganda u
osteoblastima, lana TNF obitelji citokina koji stimulira aktivnost odraslih osteoklasta i
diferencijaciju prekursora osteoklasta.
Pri kontinuiranim visokim dozama(hiperparatiroidizam), neto uinak povienog PTH je
poveana resorpcija kosti, hiperkalcijemija, hiperfosfatemija. Ipak, niske intermitentne doze
PTH imaju uinak stvaranja kosti, to je nain djelovanja teriparatida, rekombinantni
skraeni oblik PTH, koji se koristi za parenteralno lijeenje osteoporoze.
Sinteza i sekrecija PTH je regulirana koncetracijama slobodnog ioniziranog kalcija u serumu;
snienje izaziva oslobaanje PTH. Aktivni metabolit vitamina D igra sekundarnu ulogu u
kontroli izluivanja PTH; on inhibira sintezu.*slika42-2A
VITAMIN D
Vit. D, vitamin topljiv u mastima, se sintetizira iz 7-dehidrokolesterola pod utjecajem UV

zraenja ili se apsorbira iz hrane u obliku vit.D3(kolekalciferol) ili vit.D2(ergokalciferol). Aktivni
metaboliti se stvaraju u jetri(25-hidroksivitamin D kalcifediol) i bubrezima(1,25-
dihidroksivitam D kalcitriol). Sinteza u bubrezima je stimulirana sa PTH i FGF23, faktor koji
proizvode osteoblasti i osteoklasti. Sinteza kalcitriola u bubrezima je inhibirana fosfatom i
metabolitima vitamina D. Djelovanje metabolita vitamina D je preko aktivacije jednog ili vie
receptora u jezgri koji reguliraju ekspresiju gena.
Aktivni metaboliti vitamina D uzrokuju neto poveanje koncetracije kalcija i fosfata u
serumu, poveanjem asporpcije u crijevima i resorpcije kosti i smanjenjem izluivanja u
bubrezima. Poto je uinak na GI trakt i kosti vei nego uinak na bubrege, takoer
poveavaju koncetraciju kalcija u urinu. Aktivni metaboliti vitamina D su potrebni za
normalnu mineralizaciju kosti; manjak uzrokuje rahitis u djece i adolescenata, osteomalaciju
156
kod odraslih. Metaboliti vitamina D inhibiraju izluivanje PTH izravno i neizravno,
smanjenjem kalcija u serumu.
Vitamin D, metaboliti vitamina D, i sintetiki derivati se koriste za lijeenje stanja manjka,
prehrambeni manjak, crijevna osteodistrofija, kronino zatajenje bubrega i jetre,
hipoparatireoza, nefrotski sindrom. Takoer se koriste u kombinaciji sa suplementima
kalcija, da bi se sprjeila osteoporoza kod starijih ena i mukaraca. Topikalna formulacija se
koristi za psorijazu. Dva oblika vitamina D kolekalciferol i ergokalciferol su dostupni kao
oralni suplementi i dodaju se u mlijene proizvode i ostalu hranu. Kod pacijenata sa
oteenjem stvaranja aktivnog vitamina D(bolesti bubrega, jetre, hipoparatireoza),
primjenjuje se kalcitriol. Za lijeenje sekundarne hiperparatireoze povezane sa kroninim
zatajenjem bubrega, kalcitriol snizuje koncetracije PTH, ispravlja hipokalcijemiju, popravlja
stanje kosti, ali moe rezultirati hiperkalcijemijom i hiperkalcijurijom preko direktnog uinka
na rukovanje kalcijem i fosfatima u crijevima, kostima i bubrezima. Razvijeno je nekoliko
oblika aktivnog vitamina D koji selektivno inhibiraju stvaranje PTH sa manjim rizikom
hiperkalcijemije. 1-hidroksivitamin D2(dokserkalciferol) prolijek koji se u jetri konvertira u
kalcitriol, dok su parikalcitol i kalcipotrien analozi kalcitriola. Svi slabije uzrokuju
hiperkalcijemiju i u pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega slabiju hiperkalcijuriju.
Oralni i parenteralni dokserkalciferol i oralni parikalcitol su odobreni za lijeenje sekundarne
hiperparatireoze u pacijenata sa kroninim zatajenjem bubrega. Kalcipotrien se koristi
topikalno za lijeenje psorijaze.
Primarne toksinosti zbog kroninog predoziranja vitaminom D ili aktivnim metabolitima su
hiperkalcijemija, hiperfosfatemija i hiperkalciurija.
KALCITONIN
Peptidni hormon, koji se stvara u titnjai, smanjuje koncetraciju kalcija i fosfata inibicijom
resorpcije kosti i inhibira reapsorpciju u bubrezima. Poetno stvaranje kosti nije oteeno, ali
u konanici je smanjeno. Koristi se za lijeenje stanja u kojima je potrebno hitno sniavanje
koncetracije kalcija(Pagetova bolest, hiperkalcijemija). Koristi se za lijeenje osteoporoze,
poveava gustou kosti i smanjuje rizik frakture kraljenice. Ipak, nije uinkovit kao
teriparatid ili bisfosfonati. Iako je dostupan humani oblik, ee se koristi kalcitonin lososa
zbog dueg poluivota i jaeg djelovanja. Primjenjuje se injekcijom ili nazalnim sprejem.
ESTROGENI - Estrogeni i SERM(raloksifen) mogu smanjiti gubitak kosti u postmenopauzalnih

ena. Oni djeluju preko inhibicije resorpcije kosti preko PTH.
GLUKOKORTIKOIDI inhibiraju odravanje minerala kosti. Kao rezultat, kronina sistemna

primjena ovih lijekova je uzrok osteoporoze kod odraslih. Ipak, ovi hormoni su korisni za
kratko lijeenje hiperkalcijemije.
157
NEHORMONSKE TVARI KOJE UTJEU NA HOMEOSTAZU MINERALA KOSTI
BISFOSFONATI
Alendronat, ibandronat, pamidronat, risedronat i zoledronat su polifosfatne tvari koje

smanjuju resorpciju i stvaranje kosti djelovanjem na kristale hidroksiapatita. Imaju i druge
kompleksne uinke, na stvaranje vitamina D i apsorpciju kalcija iz GI trakta, direktni uinak
na osteoklaste, ukljuujui inhibiciju farnezil pirofosfat sintaze. Bisfosfonati se koriste za
kontrolu hiperkalcijemije povezane sa malignitetom i za lijeenje Pagetove bolesti. Kronina
terapija bisfosfonatima se koristi za prevenciju i lijeenje osteoporoze. Poveavaju gustou
kosti i smanjuju frakture.
Pamidronat i zoledronat su dostupni za parenteralno lijeenje hiperkalcijemije zbog
Pagetove bolesti i maligniteta. Oni su dostupni i u oralnom obliku. Oralna bioraspoloivost
bisfosfonata je mala(<10%), i hrana sprjeava njihovu apsorpciju. Za lijeenje osteoporoze se
koriste dnevne doze(alendronat, risedronat, ibandronat), tjedne doze(alendronat,
risedronat), mjesene doze(ibadronat), tromjesene doze(ibadronat), godinje
doze(zoledronat). Primarne toksinosti malih oralnih doza bisfosfonata su iritacija jednjaka i
eludca. Da bi se to smanjilo, preporuuje se uzimanje lijeka sa velikim koliinama vode i
izbjegavanje situacija koje omoguuju refluks. Visoke doze bisfosfonata za lijeenje
hiperkalcijemije su povezane sa oteenjem bubrega i osteonekrozom eljusti.
KALCIJMIMETICI Cinakalcet sniava PTH aktivacijom receptora osjetljivog na kalcij u

paratiroidi. Koristi se za oralno lijeenje sekundarne hiperparatireoze u kroninom zatajenju
bubrega i za lijeenje hiperkalcijemije zbog paratiroidnog karcinoma. Toksinost su
hipokalcijemija i munina te adinamina bolest kostiju.
FLUORID prikladne koncetracije fluorida u pitkoj vodi ili u zubnoj pasti smanjuju rizik
dentalnog karijesa. Kronina izloenost flouridu, pogotovo pri visokim koncetracijama, moe
poveati stvaranje nove kosti. Nije u potpunosti jasno da li je nova kost jednako snana.
Akutna toksinost fluorida(probava otrova za takore) je prikazana gastrointestinalnim i
neurolokim simptomima.
DRUGI LIJEKOVI
Stroncij ranelat, ranelina kiselina vezana za dva atoma stroncija, potie apoptozu
osteoklasta i poveava koncetraciju markera stvaranja kosti; koristi se za lijeenje
osteoporoze. Antibiotik plikamicin se koristi za sniavanje koncetracije kalcija i resorpcije
kosti u Pagetovoj bolesti i hiperkalcijemiji. Zbog rizika velike toksinosti(trombocitopenija,
krvarenje, oteenje bubrega i jetre), koristi se kratkotrajno u sluaju ozbiljne
hiperkalcijemije. Nekoliko diuretika, pogotovo tiazidi i furosemid, utjeu na koncetraciju
kalcija u serumu i urinu. Severamel, gel koji vee fosfate, se koristi u kombinaciji sa
suplementima kalcija i smanjenjem fosfata u dijeti za lijeenje hiperfosfatemije, to je esta
komplikacija zatajenja bubrega, hipoparatireoze i trovanja vitaminom D.
158
UVOD pojava otpornosti mikroorganizama predstavlja stalni izazov za uporabu
antimikrobnih lijekova. Mehanizmi rezistencije na inhibitore sinteze stanine stijenke, su
stvaranje enzima koji inaktiviraju antibiotike, promjene strukture ciljnih receptora, poveano
izbacivanje preko transportera lijeka, smanjenje permeabilnosti stanine membrane za
antibiotike. Strategije dizajnirane protiv rezistencije su upotreba dodatnih tvari koje mogu
zatititi od inaktivacije, upotreba kombinacije antibiotika, upotreba novih derivata
antibiotika, i nastojanja da se izbjegne zloporaba antibiotika.
43.POGLAVLJE BETA-LAKTAMSKI I DRUGI ANTIBIOTICI KOJI DJELUJU

NA STANINU STIJENKU I MEMBRANU
Penicili i cefalosporini su glavni antibiotici koji inhibiraju sintezu bakterijske stanine stijenke.
Zovu se beta-laktami zbog neobinog etverolanog prstena koji je karakteristian za sve
lanove ove grupe lijekova. Beta-laktami ukljuuju jedne od najuinkovitijih lijekova koji se
nairoko koriste i dobro toleriraju za lijeenje mikrobnih infekcija. Vankomicin, fosfomicin i
bacitracin takoer blokiraju sintezu stanine stjenke. Selektivna toksinost ovih lijekova je
zbog specifinog uinka na sintezu stanine stijenke(koja je jedinstvena za mikroorganizme).
Dostupno je vie od pedeset antibiotika koji djeluju kao inhibitori sinteze stanine stjenke, sa
individualnim spektrom aktivnosti i irokim rasponom klinikih primjena.
PENICILINI
Svi penicilini su derivati 6-aminopenicilanske kiseline i sadre beta-laktamski prsten koji je

esencijalan za antibakterijsku aktivnost. Podvrste penicilina imaju kemijske supstituente koji
dovode do razlike u antimikrobnom djelovanju, osjetljivosti na kiseline, enzimskoj hidrolizi i
biodisposition.
Farmakokinetika penicilini variraju u otpornosti na eluanu kiselinu i tako variraju u

oralnoj bioraspoloivosti. Parenteralni oblici ampicilina, piperacilina i tikarcilina su dostupni
za injekcije. Penicilini su polarne tvari i ne metaboliziraju se ekstenzivno. Obino se izluuju u
nepromjenjenom obliku u urinu preko glomerularne filtracije i tubularne sekrecije. Nafcilin
se veinom izluuje preko ui, a ampicilin prolazi enterohepatini ciklus. Poluivot u plazmi
veine pencilina varira od 30 minuta do 1 sata. Prokain i benzatin penicilin se primjenjuju
intramuskularno i imaju dugi poluivot jer se aktivni lijek sporo oslobaa u krvotok. Veina
penicilina prolazi barijeru krv-mozak samo ako su meninge zaraene.
Mehanizam djelovanja i rezistencija beta-laktamski antibiotici su bakteriocidni lijekovi. Oni

inhibiraju sintezu stanine stjenke preko ovih koraka: (1) vezanje lijeka za specifine
enzime(protein koji vee peniciline, PBP) koji je lociran na citoplazmatskoj membrani; (2)
inhibicija reakcije transpeptidacije koja vee peptidoglikanski lanac od kojeg je graena
stjenka; (3) aktivacija autolizina koji uzrokuju oteenje stjenke.*slika43-3
Enzimatska hidroliza beta-laktamskog prstena rezultira gubljenjem antibakterijske
uinkovitosti. Veina stafilokoka i mnogi gram-negativni organizmi stvaraju beta-
159
laktamazu(penicilazu) koja je glavni mehanizam bakterijske rezistencije. Inhibitori ovih
enzima(klavulanska kiselina, sulbaktam, tazobaktam) se koriste u kombinaciji sa
penicilinima za prevenciju inaktivacije. Strukturne promjene u ciljnim PBP je drugi
mehanizam rezistencije i odgovoran je za rezistenciju metilicina kod stafilokoka i za
rezistenciju penicilina G kod pneumokoka i enterokoka. Kod nekih rodova gram-negativnih
bakterija, promjene u strukturi porina u vanjskoj membrani stjenke doprinose rezistenciji jer
onemoguuje pristup penicilina PBP-u.
Klinika primjena
LIJEKOVI USKOG SPEKTRA OSJETLJIVI NA PENICILAZU Penicilin G je prototip ove

podgrupe penicilina koji imaju ogranien spektar antibakterijske aktivnosti i osjetljivi su na
beta-laktamazu. Klinika primjena je terapija infekcija uzrokovanih streptokokom,
menigokokom, gram-pozitivnim bacilima, spirohetama. Mnogi sojevi pneumokoka su sada
otporni na peniciline. Veina sojeva stafilokoka aurusa i veliki broj sojeva neisserie
gonorrhoeae su otporni preko stvaranja beta-laktamaza. Iako se vie ne koristi za lijeenje
gonoreje, penicilin G je lijek izbora za sifilis. Aktivnost protiv enterokoka je pojaana
aminoglikozidnim antibioticima. Penicilin V je oralni lijek, koji se veinom koristi za
orofaringealne infekcije.
LIJEKOVI VEOMA USKOG SPEKTRA OTPORNI NA PENICILAZU ova podgrupa ukljuuje

meticilin(prototip, ali se rijetko koristi zbog nefrotoksinosti), nafcilin i oksacilin(izoksazolil
penicilin). Primarna primjena je lijeenje stafilokoknih infekcija. Meticilin rezistentni(MR)
stafilokoki(S.aureus-MRSA i S.epidermidis-MRSE) su rezistentni na sve peniciline i esto na
ostale antibiotike.
LIJEKOVI PROIRENOG SPEKTRA OSJETLJIVI NA PENICILAZU

AMPICILIN I AMOKSICILIN klinika primjena je indikacije sline kao za penicilin G, i infekcije
od enterokoka, listerie monocytogenes, escherichia coli, proteus mirabilis, haemophilus
influenzae, moraxella catarrhalis, uz pojavu rezistentnih sojeva. Kada se koriste u kombinaciji
sa inhibitorima penicilaze(klavulanska kiselina), njihov uinak je pojaan. Za lijeenje infekcija
enterokoka i listeria, koriste se u kombinaciji sa aminoglikozidima.
PIPERACILIN I TIKARCILIN ovi lijekovi djeluju protiv gram-negativnih rodova, poput
pseudomonasa, enterobakterije i nekad klebsiele. Veina se koristi sa aminoglikozidima
protiv ovakvih infekcija. I esto se koriste sa inhibitorima penicilaze.
Toksinost
Alergije alergijske reakcije ukljuuju urtikariju, svrbe, vruicu, naticanje zglobova,
hemolitiku anemiju, nefritis i anafilaktini sok. 5-10% pacijenata sa reakcijom na penicilin u
anamnezi opet doive alergijsku reakciju. Meticilin uzrokuje intersticijski nefritis, a nafcilin je
povezan sa neutropenijom. Razgradnjom penicilina(peniciloinska kiselina) nastaju produkti
koji su antigenska determinanta. Mogua je ukriana preosjetljivost izmeu svih penicilina.
Ampicilin esto uzrokuje makupapularni osip na koe, koji nije alergijska reakcija.
160
Gastrointestinalne smetnje oralni penicilini, pogotovo ampicilin uzrokuju muninu i proljev.
Smetnje nastaju zbog direktne iritacije ili zbog pretjeranog rasta gram-pozitivnih bakterija ili
kvasca. Ampicilin je povezan sa pseudomembranoznim kolitisom.
CEFALOSPORINI
Cefalosporini su derivati 7-aminocefalosporanske kiseline i sadre beta-laktamski prsten.

Mnogi lanovi ove grupe se kliniki primjenjuju. Razlikuju se u antibakterijskoj aktivnosti i
oznaeni su kao lijekovi prve, druge, tree ili etvrte generacije prema redoslijedu uvoenja
u kliniku primjenu.
Farmakokinetika dostupno je nekoliko cefalosporina za oralnu primjenu, ali se veina

primjenjuje parenteralno. Cefalosporini sa bonim lancima prolaze metabolizam u jetri, ali
veina ostalih cefalosporina prolazi eliminaciju u bubregu preko aktivne sekrecije u tubulima.
Cefoperazon i ceftriakson se izluuju preko ui. Cefalosporini prve i druge generacije ne
ulaze u likvor, ak i kad su meninge upaljene.
Mehanizam djelovanja i rezistencija cefalosporini se veu za PBP na staninoj stijenci i

inhibiraju sintezu stijenke preko mehanizma slinog kao i penicilini. Cefalosporini su
baktericidni prema osjetljivim organizmima.
Zbog svoje strukturne razliitosti od penicilina, manje su osjetljivi na penicilazu koju
proizvode stafilokoki, ali dosta bakterija je rezistentno preko stvaranja drugih beta-
laktamaza koje inaktiviraju cefalosporine. Rezistencija moe biti rezultat smanjenja
propusnosti membrane i u promjenama PBP. Meticilin-rezistentni stafilokoki su takoer
rezistentni na cefalosporine.
Klinika primjena
PRVA GENERACIJA LIJEKOVA Cefazolin(parenteralno) i cefaleksin(oralno) su primjeri grupe.
Uinkoviti su protiv gram-pozitivnih koka(stafilokoki i streptokoki). Mnogi sojevi E.coli i
K.pneumonie su takoer osjetljivi. Klinika primjena je lijeenje infekcija od ovih organizama i
kirurka profilaksa u odreenim uvjetima. Ovi lijekovi imaju minimalnu uinkovitost protiv
gram-negativnih koka, enterokoka, MR-stafilokoki, i veine gram-negativnih sojeva.
DRUGA GENERACIJA LIJEKOVA ova grupa lijekova slabije djeluje protiv gram-pozitivnih
sojeva, ali puno bolje protiv gram-negativnih. Postoji velika razlika uinkovitosti lijekova u
ovoj grupi. Klinika primjena je na infekcije od anareobnih bacteroides fragilis(cefotetan,
cefoksitin), i infekcije sinusa, uha i dinih puteva od H.influenzae ili M.catarrhalis
(cefamandol, cefuroksim, cefaklor).
TREA GENERACIJA LIJEKOVA karakteristike ove grupe(ceftazidim, cefoperazon,
cefotaksim) su poveana uinkovitost protiv gram-negativnih bakterija rezistentnih na ostale
beta-laktamske lijekove i mogunost prolaza kroz krv-mozak barijeru(osim cefoperazona i
cefiksima). Najuinkovitiji su protiv providenciae, serratia marcescens, te H.influenzae i
neisseriae koje proizvode beta-laktamazu, manje su uinkoviti protiv sojeva enterobakterija
koje proizvode beta-laktamaze irokog spektra. Ceftriakson i cefotaksim su trenutno
161
najuinkovitiji cefalosporini protiv pneumokoka koji je otporan na penicilin, ali pojavljuje se
rezistencija i na njih. Protiv pseudomonasa djeluju cefoperazon i ceftazidim, a protiv
B.fragilis(ceftizoksim). Lijekovi u ovoj grupi se koriste samo za teke infekcije.
Ceftriakson(parenteralno) i cefiksim(oralno), trenutno su lijekovi izbora za gonoreju. U
akutnoj upali srednjeg uha, jedna injekcija ceftriaksona je obino uinkovita kao deset dana
lijeenja sa amoksicilinom.
ETVRTA GENERACIJA LIJEKOVA Cefepim je otporniji na beta-laktamaze koje proizvode
gram-negativne bakterije, poput enterobakter, haemophilus, neisseria, i na penicilin
rezistentnog pneumokoka. Cefepim kombinira uinkovitost prve generacije lijekova na gram-
pozitivne bakterije i tree generacije lijekova na gram-negativne bakterije.
Toksinost
Alergija cefalosporini uzrokuju razliite alergijske reakcije, od osipa do anafilaktikog oka.
Ove reakcije se dogaaju rjee nego sa penicilinima. Pojavljuje se ukriana preosjetljivost
izmeu svih cefalosporina, izmeu penicilina i cefalosporina je u 5-10% sluajeva, tako da
pacijenti koji su alergini na penicilin u veini sluajeva se mogu uspjeno lijeiti sa
cefalosporinima. Ipak, pacijenti koji su imali anafilaktini ok od penicilina, ne bi se smjeli
lijeiti sa cefalosporinima.
Ostali neeljeni uinci cefalosporini uzrokuju bol na mjestu injekcije i tromboflebitis nakon
intravenske primjene. Poveavaju nefrotoksinost aminoglikozida ako se primjenjuju
zajedno. Cefalosporini koji sadravaju metiltiotetrazolnu skupinu(cefamandol, cefoperazon,
cefotetan, cefmetazol) esto uzrokuju hipoprotrombinemiju i disulfiram sline reakcije sa
etanolom.
DRUGI BETA-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI
AZTREONAM je monobaktam koji je rezistentan na beta-laktamaze koje proizvode gram-

negativni rodovi(klebsiella, pseudomonas, serratia). Lijek ne djeluje protiv gram-pozitivnih
bakterija i anaeroba. Inhibitor je sinteze stanine stijenke, vee se za PBP-3, i djeluje
sinergistiki sa aminoglikozidima. Primjenjuje se intravenski i eliminira se preko sekrecije u
bubrezima. Poluivot mu je produen kod zatajenja bubrega. Neeljeni uinci su
gastrointestinalne smetnje sa moguom superinfekcijom, vrtoglavicama i glavoboljom, i
rijetko hepatotoksinost. Moe se pojaviti osip na koi, ali ne pojavljuje se krina
preosjetljivost sa penicilinima.
IMIPENEM, MEROPENEM I ERTAPENEM ovi lijekovi su karbapenemi(kemijski drugaiji od

penicilina ali sa beta-laktamskim prstenom) sa niskom osjetljivou na beta-laktamaze. Imaju
irok raspon uinkovitosti protiv gram-pozitivnih koka(i penicilin rezistentnih pneumokoka),
gram-negativnih rodova i anaeroba. Protiv pseudomonasa se koriste u kombinaciji sa
aminoglikozidima. Karbapenemi se primjenjuju parenteralno i korisni su za infekcije
uzrokovane bakterijama koje su rezistentne na ostale antibiotike, no MRSA je rezistenta i na
ove lijekove. Karbapenemi su trenutno lijekovi izbora za infekcije uzrokovane enterobacter,
citrobacter i serratia. Imipenem se brzo inaktivira dehidropeptidazom I u burezima i
162
primjenjuje se u kombinaciji cilastatinom, koji je inhibitor ovog enzima. Cilastatin poveava
poluivot imipenema i inhibira stvaranje nefrotoksinog metabolita.
Neeljeni uinci imipenem-cilastatina su gastrointestinalne smetnje, osip, i pri visokim
koncetracijama toksinost CNS(konfuzija, encefalopatija, konvulzije). Postoji djelomina
krina preosjetljivost sa penicilinima. Meropenem je slian imipenemu ali se ne metabolizira
dehidropeptidazom i rijee uzrokuje konvulzije. Ertapenem ima dugi poluivot, ali je manje
uinkovit protiv enterokoka i pseudomonasa, i na mjestu intramuskularne primjene se
pojavljuje bol i iritacija.
INHIBITORI BETA-LAKTAMAZE Klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam se koriste u

fiksnim kombinacijama sa odreenim penicilinima. Najuinkovitiji su protiv Ambler grupe A
beta-laktamaza(imaju plazmidima kodirani element), koje proizvode gonokoki, streptokoki,
E.coli, i H.influenzae. Nisu inhibitori C grupe beta-laktamaza(enterobakter, pseudomonas,
serratia).
OSTALI LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA STANINU STIJENKU ILI STANINU MEMBRANU
VANKOMICIN je bakteriocidni glikoprotein koji se vee za D-alanin-D-alanin zavretak

nascentnog peptidoglikanskog pentapeptida i inhibira transglikozilazu. Ovaj uinak sprjeuje
produenje peptidoglikanskog lanca i ometa krino vezanje. Rezistencija u sojevima
enterokoka(vankomicin-rezistentni enterokoki-VRE) i stafilokoksa(vankomicin-rezistentni
S.aureus-VRSA) ukljuuje smanjeni afinitet vankomicina na vezno mjesto zbog zamjenje
zavrnog D-alanina sa D-laktatom. Vankomicin ima uzak spektar aktivnosti i koristi se za
ozbiljne infekcije uzrokovane rezistentnim gram-pozitivnim bakterijama poput MRSA, i u
kombinaciji sa cefalosporinima tree generacije(ceftriakson) za lijeenje infekcija od
pneumokoka rezistentnog na penicilin. Vankomicin je zamjenski lijek za lijeenje infekcija
uzrokovanih sa clostridium difficile. Teikoplanin, ima sline karakteristike, ali se moe
primjeniti i intramuskularno.
Raste broj enterokoka rezistentnih na vankomicin, i to predstavlja potencijalno ozbiljan
kliniki problem poto takvi sojevi pokazuju rezistentnost na veinu lijekova. Vankomicin se
ne apsorbira iz GI trakta i moe se primjenjivati oralno za bakterijski enterokolitis. Kada se
primjenjuje parenteralno, vankomicin penetrira veinu tkiva i eliminira se nepromjenjen
urinom. Promjene doze su obavezne za pacijente sa oteenim bubrezima. Toksini uinci
vankomicina su zimica, vruica, tromboflebitis, ototoksinost i nefrotoksinost. Brza
intravenska infuzija moe uzrokovati difuzno crvenilo(sindrom crvenog ovjeka) zbog
otputanja histamina.
FOSFOMICIN je inhibitor citoplazmatskog enzima enolpiruvat-transferaze. Ovaj uinak

sprjeava stvaranje N-acetilmuraminske kiseline, koja je esencijalni prekursor molekule
peptidoglikana. Rezistencija na fosfomicin nastanje preko smanjenja unutarstanine
akumulacije lijeka.
Fosfomicin se izluuje preko bubrega, gdje koncetracija u urinu prelazi minimalnu inhibicijsku
koncetraciju(MIC) za veinu urinarnih patogena. Jedna doza ovog lijeka je malo manje
163
uinkovita nego sedam dana terapije sa fluorokinolonima. Pri viestrukom doziranju, brzo se
pojavljuje rezistencija i proljev. Fosfomicin djeluje sinergistiki sa beta-laktamima i
kinolonima u specifinim infekcijama.
BACITRACIN je peptidni antibiotik koji ometa zadnju fazu sinteze stanine stijenke kod
gram-pozitivnih bakterija. Jako je nefrotoksian, pa je limitiran za topikalnu primjenu.
CIKLOSERIN blokira ugradnju D-alanina u pentapeptidni boni lanac peptidoglikana. Zbog

potencijalne neurotoksinosti(tremor, konvulzije, psihoza) koristi se za tuberkulozu koja je
rezistentna na antituberkulotike prve linije.
DAPTOMICIN je noviji cikliki lipopetid sa spektrom kao vankomicin, ali je uinkovit na

sojeve koji su rezistentni na vankomicin (enterokoke i stafilokoke). Ovaj lijek se eliminira
preko bubrega. Moe uzrokovati miopatiju, pa se vrijednost kreatin-fosfokinaze mora pratiti.
164
44.POGLAVLJE KLORAMFENIKOL, TETRACIKLINI, MAKROLIDI,
KLINDAMICIN, STREPTOGRAMINI I LINEZOLID
Antibiotici u ovom poglavlju selektivno inhibiraju sintezu proteina u bakteriji. Mehanizam
sinteze proteina u bakteriji se razlikuje od onog u sisavcima. Bakterija ima 70S ribosom, dok
sisavci imaju 80S ribosom. Razlika je u podjedinicama ribosoma, kemijskom sastavu i
funkcionalnim razlikama nukleinskih kiselina i proteina. Takve razlike omoguuju selektivnu
toksinost ovih lijekova protiv bakterija bez uzrokavanja oteenja na stanicama sisavaca.
Inhibitori sinteze bakterijskih proteina
Lijekovi koji inhibiraju sintezu proteina znaajno se razlikuju u kemijskoj strukturi i spektru
antibakterijske aktivnosti. Kloramfenikol, tetraciklini i aminoglikozidi(45.poglavlje) su prvi
otkriveni inhibitori sinteze proteina. Poto su imali iroki spektar uinkovitosti i mislilo se da
imaju malu toksinost, pretjerano su se koristili. Mnoge od bakterija koje su bile osjetljive na
ove lijekove su postale rezistentne, pa se sada ovi lijekovi koriste samo za odreene
bakterije. Eritromicin, stariji makrolidni antibiotik, ima uzak spektar djelovanja ali je i dalje
uinkovit protiv nekoliko vanih patogena. Azitromicin, klaritromicin i klindamicin,
polusintetiki makrolidi, imaju specifina svojstva u usporedbi sa eritromicinom. Noviji
inhibitori sinteze proteina, streptogramini, linezolid, telitromicin i tigeciklin(analog
tetraciklina) imaju uinkovitost protiv odreenih bakterija koje su razvile rezistentnost na
starije antibiotike.
Veina antibiotika iz ovog poglavlja su bakteriostatski inhibitori sinteze proteina koji djeluju
na razini ribosoma.*slika44-1 Sa iznimkom tetraciklina, vezno mjesto ovih antibiotika je na
50S podjedinici ribosoma. Kloramfenikol inhibira transpeptidaciju (peptidil-transferaza)
blokadom vezanja aminoacilne skupine tRNA na mRNA. Tako se peptid ne moe prenjeti na
aminokiselinski receptor. Makrolidi, telitromicin i klindamicin, dijele vezno mjesto na 50S
kromosomu, i tako blokiraju transpeptidaciju. Tetraciklini se veu na 30S podjedinicu
ribosoma i tako sprjeavaju vezanje tRNA na mRNA.
Streptogramini su bakteriocidni za veinu osjetljivih bakterija. Veu se za 50S podjedinicu, i
steu kanal na ribosomu kroz koji izlaze novi polipeptidi. Dodatno, inhibiraju aktivnost tRNA
sintetaze, to dovodi do smanjenja koliine slobodne tRNA u stanici. Linezolid djeluje
bakteriostatiki, vee se za jedinstveno mjesto na 50S ribosomu, inhibira inicijaciju blokadom
stvaranja tRNA-mRNA kompleksa.
Selektivna toksinost ovih inhibitora sinteze proteina se moe objasniti razlikom ciljeva.
Kloramfenikol se ne vee na 80S podjedinicu ribosoma u sisavcima, iako moe inhibirati
funkciju mitohondrijalnih ribosoma, koji sadre 70S RNA. Tetraciklini imaju mali uinak na
sintezu proteina u sisavcima jer uinkoviti mehanizam izbacivanja sprjeava njihovu
akumulaciju u stanicama.
165
KLORAMFENIKOL
Kloramfenikol ima jednostavnu i prepoznatljivu strukturu. Uinkovit je oralno i parenteralno,

i iroko je distibuiran, te prolazi kroz krv-mozak barijeru i placentu. Prolazi metabolizam u
jetri, i mali postotak lijeka se izluuje nepromjenjen urinom. Veinu lijeka inaktivira jetrena
glukuronoziltransferaza.
Antibakterijska aktivnost ima iroki spektar djelovanja i obino djeluje bakteriostatiki.

Neki sojevi H.influenzae, N.meningitidid, bacteroides su jako osjetljivi, i za njih je
bakteriocidan. Nije uinkovit protiv klamidija. Rezistencija na kloramfenikol, prenosi se preko
plazmida, nastaje stvaranjem acetiltransferaze koja inaktivira lijek.
Klinika primjena zbog svoje toksinosti, kloramfenikol se rijetko koristi kao sistemski lijek.
Zamjenski je lijek za infekcije uzrokovane salmonelom i za lijeenje infekcija pneumokoka i
menigokoka kod osoba koje su osjetljive na beta-laktame. Nekad se koristi za rikecije i za
infekcije uzrokovane anaerobima poput bacteroides fragilis. Obino se koristi topikalno.
Toksinost
Gastrointestinalne smetnje od izravne iritacije ili superinfekcije, obino kandidijaza.
Kotana sr inhibicijom sazrijevanja crvenih krvnih stanica nastaje manjak eritrocita u
cirkulaciji. Ovaj uinak je ovisan o dozi i reverzibilan. Aplastina anemija je rijetka
idiosinkratska reakcija (1:25000-40000), ireverzibilna i fatalna.
Sindrom sivog djeteta ovaj uinak se pojavljuje kod djece i karakteriziran je snienim
eritrocitima, cijanozom, kardiovaskularnim kolapsom. Novoroenad, pogotovo preuranjena
imaju manjak jetrene glukuronoziltransferaze i osjetljivi su na doze klormafenikola, koje bi
starija djeca tolerirala.
Interakcije lijekova kloramfenikol inhibira jetrene enzime metabolizma, i tako poveava

poluivot lijekova poput fenitoina, tolbutamina i varfarina.
TETRACIKLINI
Lijekovi u ovoj grupi su bakteriostatiki antibiotici irokog spektra i imaju male razlike u
uinkovitosti meu specifinim bakterijama.
Farmakokinetika oralna apsorpcija varira, pogotovo za starije lijekove, i moe biti smanjena
hranom i polivalentnim kationima(kalcija, eljezo, aluminij). Tetraciklini imaju iroku
distribuciju po tkivima i prolaze plancentalnu barijeru. Svi tetraciklini prolaze metabolizam u
jetri. Doksociklin se izluuje fecesom; a ostali lijekovi urinom. Poluivot doksociklina i
minociklina su dui od ostalih tetraciklina. Tigeciklin, koristi se samo intravenski, se eliminira
preko ui i ima poluivot 30-36 sati.
Antibakterijska aktivnost tetraciklini su antibiotici irokog spektra, djeluju protiv gram-

pozitivnih, gram-negativnih, rikecija, klamidija, mikoplazma i nekih protozoa.
Ipak, rairena je rezistencija na veinu tetraciklina. Mehanizmi rezistenicije su razvoj
166
mehanizma za aktivno izbacivanje tetraciklina, stvaranje proteina koji tite ribosome i
ometaju vezanje tetraciklina. Ovi mehanizmi ne omoguuju rezisteniciju na tigeciklin, sa
iznimkom proteusa i pseudomonasa koji imaju pumpe za izbacivanje raznih lijekova.
Klinika primjena
Primarna primjena tetraciklini su preporueni za lijeenje infekcija uzrokovanih
Mycoplasma pneumoniae(odrasli), klamidije, rikecije, vibriona, nekih spiroheta. Doksociklin
je alternativa makrolidima u poetnom lijeenju domicilne pneumonije.
Sekundarna primjena tetraciklini su alternativni lijekovi za sifilis. Koriste se za lijeenje
respiratornih infekcija uzrokovanih osjetljivim organizmima, za profilaksu protiv infekcija u
kroninom bronhitisu, za lijeenje leptospiroze, i lijeenje akni.
Selektivna primjena specifini tetraciklini se koriste za lijeenje gastrointestinalnih ulkusa
uzrokovanih H.pylori(tetraciklin), za Lajmsku bolest(doksociklin) i za stanje menigokoknog
prenositelja (minociklin). Doksociklin se koristi za prevenciju malarije i lijeenje amebijaze.
Demeklociklin inhibira djelovanje ADH u bubregu i koristi se za kontrolu pacijenta sa
tumorima koji izluuju ADH.(15.poglavlje)
Tigeciklin posebne znaajke ovog glicilciklina ukljuuju iroki spektar djelovanja, i na
bakterije koje su rezistentne na ostale tetracikline. Djeluje protiv gram-pozitivnih koka
rezistentnih na meticilin(MRSA sojevi) i vankomicin(VRE sojevi), gram-negativne bakterije
koje proizvode beta-laktamazu, anaerobe, klamidije, mikobakterije. Ovaj lijek je dostupan
samo za intravensku primjenu.
Toksinost
Gastrointestinalne smetnje neeljeni uinci variraju od blage munine i proljeva, do tekog
enterokolitisa. Zbog promjena u normalnoj flori mogu se razviti kandidijaza(oralna i
vaginalna), i rijetko bakterijska superinfekcija sa S.aureus ili C.difficile.
Kosti i zubi ako se primjenjuju tijekom trudnoe mogu dovesti do displazije cakline i
oteenja razvoja kosti. Iako su obino kontraindicirani u trudnoi, postoje situacije u kojima
ih je potrebno primjeniti. Lijeenje mlae djece uzrokuje displaziju cakline i deformaciju
krune zube kod trajnih zuba.
Hepatotoksinost visoke doze tetraciklina, pogotovo kod trudnica i onih sa postojeom
bolesti jetre, uzrokuju oteenje funkcije jetre i moe nastati nekroza jetre.
Bubrezi moe doi do renalne tubularne acidoze, sa starijim tetraciklinima. Iako nisu
direktno nefrotoksini, mogu pojaati ve postojee oteenje bubrega.
Fotosenzitivnost tetraciklini, pogotovo demeklociklin, mogu uzrokovati pojaanu
osjetljivost koe na UV svjetlost.
Vestibularna toksinost doksociklin i minociklin uzrokuju o dozi ovisnu, reverzibilnu
omaglicu i vrtoglavicu.
167
MAKROLIDI
Makrolidni antibiotici(eritromicin, azitromicin i klaritromicin) su makrocikliki laktonski

prsteni sa vezanim deoksi eerima. Ovi lijekovi imaju dobru oralnu bioraspoloivost, ali
apsorpcija azitromicina je smanjena hranom. Makrolidi se distribuiraju kroz veinu tkiva, ali
azitromicin je jedinstven jer koncetracije u tkivima i fagocitima su mnogo vie nego u plazmi.
Eliminacija eritromicina(preko ui) i klaritromicina(preko jetrenog metabolizma i izluivanja
urinom) je brza(poluivot 2-6 sati). Azitromicin je sporo eliminira(poluivot 2-4 dana),
veinom nepromjenjen urinom.
Antibakterijska aktivnost eritromicin je uinkovit protiv campylobacter, klamidije,

mikoplazme, legionele, gram-pozitivnih koka, i nekih sojeva gram-negativnih bakterija.
Spektar uinkovitosti azitromicina i klaritromicina su slini, ali su uinkovitiji protiv klamidije,
mikobakterije i toksoplazme.
Azitromicin je uinkovit i protiv gonoreje kao alternativa ceftriaksonu, i protiv sifilisa kao
alternativa penicilinu G. Rezistencija na makrolide kod gram-pozitivnih bakterija nastaje
preko mehanizma izbacivanja lijeka i stvaranja metilaze koja dodaje metilnu grupu na vezno
mjesto na ribosomu. Krina preosjetljivost je prisutna kod svih makrolida. Kod sojeva koji
proizvode metilazu, postoji parcijalna krina rezistencija sa ostalim lijekovima koji se veu na
isto mjesto kao makrolidi, poput klindamicina i streptogramina. Rezistencija u
enterobakterija je rezultat stvaranja esteraza koje metaboliziraju lijek.
Klinika primjena eritromicin je uinkovit za lijeenje infekcija uzrokovanih M.pneumoniae,

Corynobacterium, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila
pneumoniae, Legionella pneumophila, Ureaplasma urealyticum, Bordetella pertussis. Ovaj
lijek je uinkovit i protiv gram-pozitivnih koka(ali ne protiv na penicilin rezistentnih
S.pneumoniae) i stafilokoka koji proizvode beta-laktamaze(ali ne MRSA).
Azitromicin ima slian spektar djelovanja, ali je uinkovitiji protiv H.influenzae, Moraxella
catarrhalis, Neisseria. Zbog svog dugog poluivota, jedna doza azitromicina je uinkovita za
lijeenje urogenitalnih infekcija uzrokovanih sa C.trachomatis, a etvero-dnevna doza za
lijeenje ambulantne pneumonije.
Klaritromicin ima skoro isti spektar djelovanja i klinike primjene kao eritromicin. Ovaj lijek
se koristi za profilaksu i lijeenje protiv Mycobacterium avium complex, i dio je reima
lijeenje protiv ulkusa uzrokovanih H.pylori.
Toksinost neeljeni uinci, pogotovo sa eritromicinom su gastrointestinalna iritacija(esto)

preko stimulacije motiliteta, osip na koi i eozinofilija. Eritromicin estolat moe uzrokovati
akutni kolestatski hepatitis. Hepatitis je rijedak kod djece, ali je poveani rizik kod trudnica.
Eritromicin inhibira nekoliko oblika citokrom P450 i poveava koncetraciju u plazmi mnogih
lijekova, poput antikoagulansa, karbamazepina, cisaprida, digoksina i teofilina. Sline
interakcije sa lijekovima se pojavljuju i sa klaritromicinom. Struktura laktonskog prstena u
azitromicinu je malo drugaija, pa su interakcije lijekova rijetke jer on ne inhibira citokrom
P450.
168
TELITROMICIN
Telitromicin je ketolid strukturno slian makrolidima. Ovaj lijek ima isti mehanizam
djelovanja kao eritromicin i slian spektar uinkovitosti. Ipak, neki sojevi koji su rezistentni na
makrolide, osjetljivi su na telitromicin jer se jae vee za ribosome i slabo se izbacuje iz
stanica. Lijek se koristi za ambulantnu pneumoniju ak i za infekcije uzrokovane bakterijama
koje su rezistentne na mnoge lijekove. Telitromicin je primjenjuje oralno jednom dnevno i
eliminira preko ui i urina. Neeljeni uinci su oteenje jetre i produenje QT intervala. I
inhibitor je CYP3A4 enzima.
KLINDAMICIN
Klindamicin inhibira sintezu bakterijskog proteina preko mehanizma slinog kao makrolidi,
iako kemijski nisu slini. Mehanizam rezistencije je preko metilacije veznog mjesta na 50S
podjedinici ribosoma i enzimatske inaktivacije. Gram-negativni aerobi su intrinzino
rezistentni zbog slabe propustljivosti za klinidamicin kroz vanjsku membranu. esta je krina
rezistencija uzmeu klindamicina i makrolida. Nakon oralne apsorpcije distribuicija je dobra
kroz veinu tkiva. Klindamicin prolazi metabolizam u jetri, metaboliti i nepromjenjeni lijek se
eliminiraju preko ui i urina.
Klinika primjena i toksinost glavna primjena klindamicina je lijeenje tekih infekcija

uzrokovanih anaerobima poput Bacteroides. Klindamicin je koristi kao zamjena za gram-
pozitivne koke(uinkovit je protiv izvanbolnikog na meticilin rezistentnig S.aureus) i
preporuen je za profilaksu endokarditisa u pacijenata sa bolestima sranih zalistaka koji su
alergini na penicilin. Ovaj lijek je uinkovit protiv Pneumocystis jiroveci i koristi se u
kombinaciji sa pirimetaminom za lijeenje toksoplazme povezane sa AIDS-om. Toksinost
klindamicina je gastrointestinalna iritacija, osip na koi, neutropenija, oteenje jetre, i
mogue superinfekcije sa C.difficile(pseudomembranozni kolitis).
STREPTOGRAMINI
Kvinupristin-dalfopristin, kombinacija dva streptogramina, je bakteriocidna i ima

antibakterijsko djelovanje due nego poluivoti oba lijeka(postantibiotiki uinak).
Antibakterijska uinkovitost je protiv pneumokoka koji su rezistentni na penicilin, MRSA i
VRSA, rezistentne E.faecium; E.faecalis je intrizino rezistentna preko izbacivanja lijeka.
Primjenjuje se intravenski, kombinacija lijekova moe uzrokovati bol i mijalgija-artralgija
sindrom. Streptogramin je jaki inhibitor CYP3A4 i poveava koncetraciju mnogih lijekova,
poput astemizola, cisaprida, ciklosporina, diazepama, nenukleozidnih inhibitora reverzne
transkriptaze i varfarina.
169
LINEZOLID
Prvi od novije grupe antibiotika(oksazolidinoni), linezolid je uinkovit protiv gram-pozitivnih

koka, i onih koji su rezistentni na peniciline i vankomicin, i L.monocytogenes i corynebacteria.
Linezolid se vee na jedinstveno mjesto na 23S rRNA od 50S podjedinice, i trenutno ne
postoji krina rezistencija sa ostalim inhibitorima sinteze proteina. Rijetka rezistencija
ukljuuje smanjeni afinitet linezolida na vezno mjesto. Dostupan je u oralnim i parenteralnim
oblicima, i koristi se za lijeenje infekcija uzrokovanih gram-pozitivnim bakterijama koje su
rezistentne na mnoge lijekove. Ovaj lijek se metabolizira preko jetre i poluivot mu je 4-6
sati. Kod imunosuprimiranih pacijenata se moe pojaviti neutropenija i trombocitopenija.
Povezan je sa serotoninskim sindromom kod pacijenata koji su koristili inhibitore ponovnog
unosa serotonina(SSRI).
170
45.POGLAVLJE AMINOGLIKOZIDI
Antibakterijsko djelovanje
U lijeenju bakterijskih infekcija sa antibioticima, tradicionalno su razvijeni reimi doziranja

koji odravaju koncetraciju lijeka u serumu preko MIC-minimalne inhibitorne koncetracije
koliko dugo je mogue. Ipak, in vivo uiinkovitost nekih antibiotika, poput aminoglikozida,
rezultira iz uinka ubijanja bakterija ovisnog o koncetraciji. Kada se koncetracija u plazmi
povea iznad MIC, aminoglikozidi ubijaju mnogo bre vei broj bakterija. Mnogi antibiotici,
poput penicilina i cefalosporina, imaju uinak ubijanja bakterija ovisan o vremenu, gdje je
njihova uinkovitost in vivo ovisna o vremenu tijekom kojeg je koncetracija iznad MIC, i
neovisna o koncetraciji kada se dostigne MIC.
Aminoglikozidi takoer imaju postantibiotiki uinak, takav da njihov uinak ubijanja se
nastavlja nakon to koncetracija u plazmi padne na nulu. Sukladno tome, aminoglikozidi su
uinkovitiji kada se primjene u jednoj velikoj dozi nego nekoliko malih doza. Toksinost
aminoglikozida ovisi o kritinoj koncetraciji u plazmi i vremenu koliko takva koncetracija
traje. Takvo vrijeme je krae pri primjeni jedne velike doze. Ovi koncepti su baza za
jednodnevno doziranje aminoglikozida, to je vie uinkovito i manje toksino nego
tradicionalno doziranje.
Farmakokinetika
Aminoglikozidi su strukturno slini amino eeri povezani glikozidnim vezama. Oni su polarne
tvari, ne apsorbiraju se nakon oralne primjene i moraju se primjenjivati intramuskularno ili
intravenski za sistemni uinak. Imaju limitiranu distibuciju kroz tkiva i ne prolaze krv-mozak
barijeru. Glomerularna filtracija je glavni nain izluivanja, i koncetracije u plazmi se
mijenjaju ovisno o funkciji bubrega. Izluivanje aminoglikozida je proprocionalno klirensu
kreatinina. Sa normalnom funkcijom bubrega, poluivot aminoglikozida je 2-3 sata. Doza se
mora promjeniti pri otkazivanju bubrega da bi se sprijeila toksina akumulacija. Praenje
koncetracije u plazmi je vano za sigurno i uinkovito odreivanje doze. Za tradicionalne
reime doziranja(2-3 dnevno), vrna koncetracija u serumu je 30-60 minuta nakon primjene.
Sa jednodnevnim doziranjem, koncetracija nije bitna jer je ionako visoka.
Aminoglikozidi su bakteriocidni inhibitori sinteze proteina. Njihova permeabilnost kroz

staninu membranu je preko aktivnog transporta ovisnog o kisiku, i zato imaju minimalni
uinak na anaerobe. Transport aminoglikozida se moe pojaati inhibitorima sinteze stanine
stijenke, to je baza antibakterijskog sinergizma. Unutar stanice, aminoglikozidi se veu za
30S podjedinicu ribosoma i ometaju sintezu proteina na barem tri naina: (1) blokiraju
stvaranje inicijacijskog kompleksa; (2) uzrokuju pogreno itanje koda na mRNA; (3)
inhibiraju translokaciju.*slika45-3 Aminoglikozidi takoer oteuju polisomalnu strukturu,
to rezultira nefunkcionalnim monosomima.
171
Mehanizmi rezistencije
Streptokoki, poput S.pneumoniae, i enterokoki su relativno rezistentni na gentamicin i

veinu ostalih aminoglikozida, jer ne mogu proi kroz membrane stanica. Ipak, primarni
mehanizam rezistencije na aminoglikozide, pogotovo kod gram-negativnih bakterija, je
stvaranje inaktivirajuih enzima(preko plazmida). Ovi enzimi su transferaze koje
aminoglikozide inaktiviraju adenilacijom, acetilacijom ili fosforilacijom. Individualni
aminoglikozidi su razliito osjetljivi na ove enzime. Na primjer, transferaza iz enterokoka
inaktivira amikacin, gentamicin i tobramicin, ali ne streptomicin. Ipak, amikacin je
rezistentan na mnoge enzime koji inaktiviraju gentamicin i tobramicin. Dodatno, rezistencija
na streptomicin, koja je esta, je zbog promjena na veznom mjestu.
Klinika primjena
Velika razlika izmeu pojedinih aminoglikozida lei u njihovoj aktivnosti protiv razliitih
bakterija, posebno gram-negativnih rodova. Gentamicin, tobramicin i amikacin su vani
lijekovi za lijeenje ozbiljne infekcije uzrokovane aerobnim gram-pozitivnim bakterijama,
poput E.coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas i Serratia. Ovi
aminoglikozidi su uinkoviti protiv sojeva H.influenzae, Moraxella catarrhalis i Shigella, iako
nisu lijekovi izbora za infekcije uzrokovane ovim bakterijama. U veini sluajeva,
aminoglikozidi se koriste u kombinaciji sa beta-laktamima. Kada se koriste sami, nisu uvijek
uinkoviti u lijeenju infekcija uzrokovanih gram-pozitivnim kokima. Antibakterijska sinergija
se dogaa kada se aminoglikozidi koriste u kombinaciji inhibitorima sinteze stanine stijenke.
Na primjer, koriste se u kombinaciji sa penicilinima za lijeenje pseudomonasa, listerije i
enterokoka.
Streptomicin u kombinaciji sa penicilinom je uinkovit u lijeenju enterokoknog karditisa.

Ova kombinacija se koristi za lijeenje tuberkuloze, kuge i tularemije, ostali aminoglikozidi su
obino uinkoviti za ove infekcije. Amikacin se koristi ako je mycobacterium tuberculosis
rezistentna na streptomicin. Zbog rizika ototoksinosti, koristi se samo ako drugi lijekovi ne
djeluju.
Zbog toksinosti neomicin i kanamicin se koriste samo topikalno ili oralno(za eliminaciju
crijevne flore). Gentamicin je dostupan i za topikalnu primjenu.
Netilmicin se koristi za lijeenje ozbiljnih infekcija uzrokovanih bakterijama koje su

rezistentne na ostale aminoglikozide.
Spektinomicin je aminociklotolni antibiotik srodan aminoglikozidima. Jedina primjena mu je

kao zamjenski lijek, primjenjuje se intramuskularno jedna doza za lijeenje gonoreje, kod
pacijenta koji su alergini na beta-laktamate. Ne postoji krina rezistencija sa ostalim
lijekovima za lijeenje gonoreje. Moe uzrokovati bol na mjestu injekcije.
172
Toksinost
Ototoksinost sluno i/ili vestibularno oteenje se moe pojaviti sa svim aminoglikozidima
i moe biti ireverzibilno. Oteenje sluha je ee sa amikacinom i kanamicinom, dok
vestibularno oteenje je ee sa gentamicinom i tobramicinom. Rizik ototoksinosti je
proprocionalan koncetraciji u plazmi. Ototoksinost moe biti poveana primjenom diuretika
Henleove petlje. Aminoglikozidi su kontraindicirani u trudnoi jer je primjeena fetalna
ototoksinost.
Nefrotoksinost je u obliku akutne tubularne nekroze. Ovaj neeljeni uinak, esto
reverzibilan, je ei kod starijih pacijenata i onih koji istovremeno primaju amfotericin B,
cefalosporine ili vankomicin. Gentamicin i tobramicin su najnefrotoksiniji.
Neuromuskularna blokada iako rijedak, kao kurare-blok se moe pojaviti pri visokim
dozama aminoglikozida i moe rezultirati respiratornom paralizom. Obino je reverzibilan
lijeenjem kalcijem i neostigminom, ali je potrebna respiratorna potpora.
Koa alergijske reakcije se mogu pojaviti kod pacijenata, a kontaktni dermatitis kod osoba
koje rukuju lijekom. Neomicin najee uzrokuje ove neeljene uinke.
173
46.POGLAVLJE SULFONAMIDI, TRIMETOPRIM I KINOLONI
Sulfonamidi i trimetoprim su antimetaboliti koji su selektivno toksini na mikroorganizme jer
ometaju sintezu folata. Sulfonamidi se i dalje koriste individualno, iako je rezistencija esta.
Kombinacija sulfonamida sa trimetoprimom uzrokuje sekvencijsku inhibiciju sinteze folata.
Rezultat je sinergistino djelovanje protiv irokog spektra bakterija, rezistencija je rijetka.
Fluorokinoloni, koji selektivno inhibiraju metabolizam nukleinske kiseline, takoer imaju
iroki spektar djelovanja, koji ukljuuje i este patogene. Rezistencija se pojavila na starije
lijekove u ovoj grupi, no noviji fluorokinoloni imaju jo iri spektar djelovanja.
ANTAGONISTI FOLATA
Klasifikacija i farmakokinetika
Antagonisti folata koji se koriste za lijeenje infekcija su sulfonamidi, koji inhibiraju enzime
bakterija koji su ukljueni u sintezu folata, i trimetoprim, koji je selektivni inhibitor reduktaze
dihidrofolne kiseline.
SULFONAMIDI su slabe kiseline koji su sline strukture kao p-aminobeznojeva kiselina
(PABA). lanovi ove grupe se znaajno razlikuju u farmakinetikim svojstvima i klinikoj
primjeni. Farmakokinetika svojstva su: slaba distribucija kroz tkiva, metabolizam u jetri,
izluivanje nepromjenjenog lijeka i acetiliranih metabolita urinom. Topljivost se smanjuje u
zakiseljenom urinu, to izaziva taloenje lijeka i metabolita. Zbog ograniene topljivosti,
koristi se kombinacija tri razliita sulfonamida da bi se smanjio rizik taloenja. Sulfonamidi se
klasificiraju po trajanju: kratkodjelujui(sulfizoksazol), srednjedjelujui(sulfametoksazol), i
dugodjelujui(sulfadoksin). Sulfonamidi se veu za proteine plazme na mjesto gdje se vee
biliribun i drugi lijekovi.
TRIMETOPRIM ovaj lijek je strukturno slian folatu. Slaba je baza i zarobljen je u kiselom
okruju, i tako postie visoke koncetracije u prostati i vagini. Veliki postotak trimetoprima se
nepromjenjen izluuje urinom. Poluivot je slian sulfametoksazolu(10-12 sati).
SULFONAMIDI su bakteriostatiki inhibitori sinteze folata. Kao antimetaboliti PABA, oni su

kompetitivni inhibitori dihidropteorat sintaze.*slika46-2. Takoer djeluju kao supstrat ovog
enzima, to rezultira sintezom nefunkcionalnih oblika folata. Selektivna toksinost
sulfonamida proizilazi iz injenice da sisavci ne proizvode folate; nego ih moraju unositi
prehranom.
TRIMETOPRIM je selektivni inhibitor bakterijske dihidrofolat reduktaze koji sprjeava
stvaranje aktivne tetrahidrofolne kiseline. Bakterijska dihidrofolat reduktaza je 50000 puta
osjetljivija na inhibiciju trimetoprimom nego enzim sisavaca.
KOMBINACIJA TRIMETOPRIM-SULFOMETOKSAZOL kada se ova dva lijeka koriste u
kombinaciji, antibakterijska sinergija je rezultat sekvencijske blokade sinteze folata. Ova
kombinacija je bakteriocidna protiv osjetljivih bakterija.
Rezistencija
174
Rezistencija na sulfonamide je esta i prenosi se plazmidom. Rezultat je smanjenja
unutarstanine akumulacije lijeka, poveanog stvaranja PABA u bakteriji, ili smanjene
osjetljivosti dihidropteorat sintaze na sulfonamide. Klinika rezistencija na trimetoprim je
rezultat stvaranja dihidrofolat reduktaze koja ima manji afinitet za lijek.
Klinika primjena
SULFONAMIDI su uinkoviti protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih organizama,

klamidija i nokardija. Specifini lanovi grupe sulfonamida se primjenjuju drukijim rutama
za odreena stanja.
Jednostavne infekcije urinarnog trakta oralno, sulfizoksazol, sulfametoksazol
Infekcije oka topikalno, natrijev sulfacetamid
Infekcije opeklina topikalno, mafenid acetat, srebrni sulfadiazin
Toksoplazmoza oralni sulfadiazin, i pirimetamin(inhibitor dihidrofolat reduktaze) plus
folna kiselina
TRIMETOPRIM-SULFOMETOKSAZOL(TPM-SMZ) ova kombinacija lijekova je uinkovita

oralno u lijeenju infekcija urinarnog trakta i infekcija dinog sustava, uha, sinusa
uzrokovanih sa H.influenzae i Moraxella catarrhalis. Kod imunosuprimiranih pacijenata,
koristi se za infekcije uzrokovane sa Aeromonas hydrophila i lijek je izbora za prevenciju i
lijeenje pneumocistine pneumonije(P.jirovecii). Intravenska primjena je dostupna za
pacijente koji nisu sposobni uzimati lijek oralno, te za lijeenje teke pneumocistine
pneumonije i gram-negativne sepse. TMP-SMZ je lijek izbora za nokardiozu, zamjenski lijek za
koleru, tifusnu vruicu, igelozu, te se koristi za lijeenje infekcija uzrokovanih sa meticilin-
rezistentnih stafilokoka i Listeriae monocytogenes.
Toksinost sulfonamida
Hipersenzitivnost alergijske reakcije, osipi na koi i vruica se esto pojavljuju. Krina

preosjetljivost je mogua izmeu sulfonamida i ostalih kemijski slinih lijekova(oralni
hipoglikemici, tiazidi). Eksfolijativni dermatitis, nodozni poliarteritis, Steven-Johnsonov
sindrom se pojavljuju rijetko.
Gastrointestinalne smetnje munina, povraanje, proljev. Moe se pojaviti slaba disfunkcija
jetre, ali hepatitis je rijedak.
Hematotoksinost iako su ovi uinci rijetki, sulfonamidi mogu uzrokovati granulocitopeniju,
trombocitopeniju i aplastinu anemiju. Akutna hemoliza se moe pojaviti kod osoba koje
imaju manjak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.
Nefrotoksinost sulfonamidi se mogu zadravati u kiselom urinu, i tako uzrokovati
kristaluriju i hematuriju.
Interakcije lijekova kompeticija sa varfarinom i metotreksatom za proteine plazme,
prolazno poveava koncetraciju ovih lijekova u plazmi. Sulfonamidi mogu zamjeniti bilirubin
na proteinima plazme, i tako poveati rizik kernikterusa kod novoroenadi ako se koriste u
zadnjem tromjeseju trudnoe.
175
Toksinost trimetoprima
Trimetoprim uzrokuje predvidive neeljene uinke kao antifolatni lijek, megaloblastinu

anemiju, leukopeniju i granulocitopeniju. Ovi uinci se ponitavaju uz suplemente folata.
Kombinacija TMP-SMZ moe uzrokovati bilo koji neeljeni uinak povezan sa sulfonamidima.
AIDS pacijenti koji primaju TMP-SMZ imaju veu incidenciju neeljenih uinaka, poput
vruice, osipa, leukopenije i proljeva.
FLUOROKINOLONI
Su klasificirani po generacijama, zavisno o njihovom spektru uinkovitosti. Norfloksacin,

fluorokinolon prve generacije, derivat nalidiksine kiseline, je uinkovit protiv veine
patogena koji uzrokuju urinarne infekcije. Ciprofloksacin i ofloksacin(druga generacija) imaju
veu uinkovitost protiv gram-negativnih bakterija i uinkoviti su protiv gonokoka, mnogih
gram-pozitivnih koka, mikobakterija i uzronika atipine pneumonije(Mycoplasma
pneumoniae, Clamydophila pneumoniae). Trea generacija fluorokinolona(levofloksacin,
gemifloksacin i moksifloksacin) su manje uinkoviti protiv gram-negativnih bakterija, ali vie
uinkoviti protiv gram-pozitivnih koka, poput S.pneumoniae i nekih sojeva enterokoka i
MRSA. Trea generacija fluorokinolona se naziva respiracijskim fluorokinolonima. Najnoviji
lijekovi gemifloksacin i moksifloksacin su fluorokinoloni najireg spektra djelovanja, sa
pojaanom uinkovitosti protiv anaeroba.
Farmakokinetika
Svi fluorokinoloni imaju dobru oralnu bioraspoloivost(antacidi sa polivalentnim ionima

mogu ometati apsorpciju) i distribuiraju se u veinu tkiva. Ipak, norfloksacin ne postie
dovoljne koncetracije u plazmi za sistemne infekcije. Eliminacija veine fluorokinolona je
preko bubrega(aktivna tubularna sekrecija) to se moe blokirati probenecidom. Smanjenje
doze je potrebno za pacijente sa oteenjem bubrega, osim za moksifloksacin koji se dijelom
metabolizira u jetri i izluuje sa ui. Ne preporuuje se koritenje moksifloksacina u
urinarnim infekcijama. Poluivoti fluorokinolona su izmeu 3 do 8 sati.
Fluorokinoloni ometaju sintezu bakterijske DNA, inhibicijom topoizomeraze II(DNA giraza),

pogotovo kod gram-negativnih bakterija, i topoizomeraze IV kod gram-pozitivnih bakterija.
Blokiraju relaksaciju zavijene DNA(DNA giraza), korak koji je potreban za normalnu
transkripciju i duplikaciju. Inhibicijom topoizomeraze IV, ometaju razdvajanje replicirane
DNA tijekom dijeljenja stanice. Fluorokinoloni su obino bakteriocidni protiv osjetljivih
bakterija. Kao aminoglikozidi, pokazuju postantibiotiki uinak, gdje je rast bakterija
inhibiran i nakon to koncetracija u plazmi padne ispod minimalne inhibitorne
koncetracije(MIK).
176
Rezistencija
Rezistencija se pojavila jako brzo u sluaju druge generacije fluorokinolona, pogotovo kod
Campylobacter jejuni i gonokoka, ali i kod gram-pozitivnih koka(MRSA), Pseudomonas
aeruginosa, Serratia. Mehanizmi rezistencije su smanjenje unutarstanine akumulacije lijeka
preko proizvodnje pumpi za izbacivanje lijeka ili promjene u strukturi porina(gram-negativne
bakterije), ovaj mehanizam je odgovoran za rezistenciju kod sojeva M.tuberculosis, S.aureus,
S.pneumoniae. Promjene osjetljivosti ciljnih enzima preko tokastih mutacija su dovele do
pojave rezistencije protiv fluorokinolona. Mutacije na gyrA genu koji kodira DNA girazu su
odgovorne za rezistenciju tog gonokoka.
Klinika primjena
Fluorokinoloni su uinkoviti u lijeenje urogenitalnih i gastrointestinalnih infekcija

uzrokovanih gram-negativnim bakterijama, poput gonokoka, E.coli, Klebsiella pneumoniae,
Campylobacter jejuni, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Shigella species.
Koristili su se za infekcije respiratornog trakta, koe i mekih tkiva, ali uinkovitost sada je
varijabilna zbog pojave rezistencije. Ciprofloksacin i ofloksacin u jednoj dozi su se koristili kao
zamjena ceftriaksonu ili cefiksimu u gonoreji, ali se vie ne preporuuju zbog rezistencije.
Ofloksacin ubija Chlamydia trachomatis, ali potreban je sedmo-dnevni tretman.
Levofloksacin je uinkovit protiv veine bakterija povezanih sa pneumonijama, poput
chlamydiae, mycoplaze, legionelle. Gemifloksacin i moksifloksacin imaju najvei spektar
uinkovitosti, koji ukljuuje gram-pozitivne, gram-negativne bakterije, patogene koji
uzrokuju atipine pneumonije i neke anaerobne bakterije. Fluorokinoloni su se koristili za
prenosioce menigokoka, lijeenje tuberkuloze, i profilaktiki kod neutropeninih pacijenata.
Toksinost
Gastrointestinalne smetnje su najei neeljeni uinak. Fluorokinoloni mogu uzrokovati

osipe na koi, glavobolju, vrtoglavicu, nesanicu, abnormalne jetrene testove, fototoksinost,
tendinitis i rupturu tetive. Pojavljuju se oportunistike infekcije sa C.albicans i streptokokima.
Nisu preporueni za djecu i trudnice jer uzrokuju oteenje hrskavice u razvoju i artropatiju.
Mogu poveati koncetraciju teofilina i ostalih metilksantina. Noviji
fluorokinoloni(gemifloksacin, levofloksacin, moksifloksacin) produuju QT interval. Trebali bi
ih izbjegavati pacijenti sa postojeim produenim QT intervalom i oni koji koriste odreene
antiaritmike ili druge lijekove koji produuju QT interval.
177
47.POGLAVLJE LIJEKOVI KOJI DJELUJU PROTIV MIKOBAKTERIJA
Lijeenje infekcija uzrokovanih sa Mycobacterium tuberculosis, M.leprae, M. Avium-
intracellulare je komplicirano zbog vie razloga: (1) ograniene informacije o mehanizmima
djelovanja lijekova; (2) razvoj rezistencije; (3) unutarstanina lokacija bakterija; (4) kronino
trajanje bolesti, koje zahtjeva dugotrajno lijeenje i povezano je sa toksinou lijekova; i (5)
stanje pacijenta. Lijeenje mikobakterijskih infekcija je uvijek sa kombinacijom lijekova da bi
se sprjeilo stvaranje rezistencije i pojaala antibakterijska uinkovitost.
Lijekovi za lijeenje tuberkuloze
Najvaniji lijekovi za lijeenje tuberkuloze su izoniazid(INH), rifampicin, etambutol,

pirazinamid i streptomicin. Djelovanje ovih lijekova na M.tuberculosis je bakteriocidno ili
bakteriostatiko, ovisno o koncetraciji lijeka i osjetljivosti soja. Odgovarajue lijeenje
ukljuuje testiranje izolata mikobakterija na antibiotike. Poetno lijeenje plune tuberkuloze
ukljuuje etiri lijeka koji ovise o poznatoj ili oekivanoj stopi rezistencije na izoniazid.
IZONIAZID
Mehanizam djelovanja je strukturno slian piridoksinu. Mehanizam djelovanja je preko

inhibicije mikoline kiseline, karakteristine komponente stanine stijenke mikobakterija.
Rezistencija se pojavljuje brzo ako se lijek koristi sam. Visoka razina rezistencije je povezana
sa delecijom u katG genu koji kodira katalaza-peroksidazu koja je ukljuena u aktivaciju
izoniazida. Niska razina rezistencije je povezana sa delecijom inhA gena koji kodira ciljni
enzim, o NADH ovisnu reduktazu acilnog transportera. Izoniazid je bakteriocidan za bacile
koji aktivno rastu, ali je manje uinkovit protiv uspavanih bakterija.
Farmakokinetika izoniazid se dobro oralno apsorbira i penetrira u stanice da bi djelovao

protiv unutarstaninih mikobakterija. Metabolizam u jetri je preko acetilacije (N-
acetiltransferaza) i kontrolira se genetski, pa pacijenti sporo ili brzo inaktiviraju lijek.
Poluivot kod brzih acetilatora je 60-90 minuta; kod sporih acetilatora je 3-4 sata(vei
postotak kod europljana).
Klinika primjena izoniazid je najvaniji lijek za lijeenje tuberkuloze i komponenta je u

kombinaciji sa drugim lijekovima. Za lijeenje latentne tuberkuloze, including skin test
converters, i za ljude koji dolaze u kontakt sa pacijentima koji imaju aktivnu bolesti, izoniazid
se primjenjuje sam.
Toksinost i interakcije neurotoksini uinci su esti u ukljuuju perifernu neuropatija,

nemir, trzanje miia, nesanicu. Ovi uinci mogu biti poniteni primjenom piridoksina.
Izoniazid je hepatotoksian i moe uzrokovati abnormalne jetrene testove, uticu, i hepatitis.
Sreom, hepatotoksinost je rijetka kod djece. Izoniazid moe inhibirati jetreni metabolizam
lijekova(karbamazepin, fenitoin, varfarin). Hemoliza se pojavljuje kod pacijenata sa manjkom
glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Rijetko se pojavljuje sindrom nalik lupusu.
178
RIFAMPICIN
Mehanizam djelovanja derivat rifamicina, je bakteriocidan protiv M.tuberculosis. ovaj lijek

inhibira o DNA ovisnu RNA-polimerazu (kodirana rpo genom) u M.tuberculosis i mnogim
ostalim bakterijama. Rezistencija nastaje zbog promjena osjetljivosti polimeraze, i pojavljuje
se jako brzo ako se lijek koristi sam.
Farmakokinetika kada se primjenuje oralno, rifampicin se dobro apsorbira i distribuira u

veinu tkiva, ukljuujui i CNS. Ovaj lijek prolazi enterohepatino kruenje i dijelom se
metabolizira u jetri. Slobodni lijek i metaboliti, koji su naranasti, se eliminiraju preko fecesa.
Klinika primjena za lijeenje tuberkuloze, rifampicin se uvijek koristi u kombinaciji sa

drugim lijekovima. Ipak, moe se koristiti sam za lijeenje latente tuberkuloze kod pacijenta
netolerantnih na izoniazid, ili pacijenata koji su bili u kontaktu sa osobom koja ima aktivnu
infekciju uzrokovanu sojem koji je otporan na izoniazid. U lepri, rifampicin primjenjen
jednom mjeseno odgaa pojavu rezistencije na dapson. Rifampicin se koristi sa
vankomicinom za infekcije uzrokovane sa MRSA ili penicilin rezistentne streptokok
pneumoniae. Ostala primjena je lijeenje kliconotva menigokoka i stafilokoka.
Toksinost i interakcije rifampicin esto uzrokuje proteinuriju lakih lanaca i moe naruiti
odgovor protutijela. Povremeni neeljeni uinci su osipi na koi, trombocitopenija, nefritis i
oteenje jetre. Ako se primjenjuje rijee od dva puta tjedno, uzrokuje sindrom slian gripi i
anemiju. Rifampicin snano inducira jetrene enzime i poveava brzinu eliminacije mnogih
lijekova, poput antiepileptika, kontraceptiva, ciklosporina, ketokonazola, metadona,
terbinafina i varfarina. Rifabutin, rijee uzrokuje interakcije sa lijekovima, i jednako je
uinkovit kao antimikobakterijski lijek, obino se preferira za lijeenje tuberkuloze ili ostalih
mikobakterijskih infekcija kod pacijenata sa AIDS-om.
ETAMBUTOL
Mehanizam djelovanja etambutol inhibira arabinozil-transferaze (kodirane embCAB

operonom) koje su ukljuene u sintezu arabinoglikana, komponente stanine stijenke
mikobakterija. Rezistencija se pojavljuje brzo zbog mutacija u emb genu, ako se koristi sam.
Farmakokinetika lijek se dobro oralno apsorbira i distribuira kroz mnoga tkiva, i CNS. Veliki
postotak se eliminira nepromjenjen urinom. Potrebna je promjena doze u sluaju oteenja
bubrega.
Klinika primjena glavna primjena je lijeenje tuberkuloze, i uvijek se primjenjuje u

kombinaciji sa drugim lijekovima.
Toksinost najei neeljeni uinci su ovisni o dozi, to su oteenje vida, smanjenje otrine
vida, sljepoa za crvenu i zelenu boju, retrobulbarni neuritis, i mogue oteenje retine. Ovi
neeljeni uinci su reverzibilni. Ostali uinci su glavobolja, konfuzija, hiperuricemija i
periferna neuropatija.
179
PIRAZINAMID
Mehanizam djelovanja nije poznat; ipak bakteriostatiki uinak zahtjeva metaboliku

konverziju sa pirazinamidazom (pncA gen) u M.tuberculosis. Rezistencija se pojavljuje preko
mutacije u genu koji kodira enzim ukljuen u aktivaciju lijeka i preko poveanja izbacivanja
lijeka iz stanice. Ovo se razvija jako brzo ako se lijek koristi sam, ali je minimalna krina
rezistencija izmeu ostalih antimikobakterijskih lijekova.
Farmakokinetika pirazinamid se dobro apsorbira oralno i distribuira se kroz veinu tkiva,

ukljuujui i CNS. Ovaj lijek se dijelom metabolizira u pirazinoinu kiselinu, i nepromjenjeni
lijek i metabolit se izluuju urinom. Poluivot je produen kod oteenja jetre i bubrega.
Klinika primjena kombinacija pirazinamida i ostalih lijekova protiv tuberkuloze je vaan

faktor uspjeha kratkoronog reima lijeenja.
Toksinost otprilike 40% pacijenata razvija poliartralgiju. Hiperuricemija se pojavljuje esto

ali je obino asimptomatska. Ostali neeljeni uinci su mialgija, gastrointestinalna iritacija,
makupapularni osip, oteenje jetre, porfirija, fotosenzitivnost. Pirazinamid bi se trebao
izbjegavati u trudnoi.
STREPTOMICIN
Ovaj aminoglikozid se sada ee koristi zbog rastue prevalencije rezistencije sojeva

M.tuberculosis. Koristi se u kombinaciji sa ostalim lijekova za lijeenje opasne za ivot
tuberkuloze, ukljuujui meningitis, miliary tuberkulozu, ekstrapulmonarnu tuberkulozu.
Farmakokinetika i farmakodinamika su sline ostalim aminoglikozidima.
REIM LIJEENJA
Kombinacija izoniazid-rifampicin tijekom devetomjesenog lijeenja izljei 95-98% sluajeva

tuberkuloze uzrokovane osjetljivim uzronicima. Dodavanjem pirazinamida lijeenje se skrati
na est mjeseci.
U praksi, lijeenje se zapoinje kombinacijom etiri lijeka-izoniazid, rifampicin, pirazinamid,
etambutol ili streptomicin. Etambutol i streptomicin pruaju dodatnu zatitu u sluaju
otpornosti na izoniazid i/ili rifampicin.
180
48.POGLAVLJE LIJEKOVI PROTIV GLJIVICA
Gljivine infekcije se teko lijee, pogotovo kod imunosuprimiranih i neutropeninih
pacijenata. Veina gljivica je rezistentno na konvencionalne antibiotike, i dostupno je samo
nekoliko lijekova za lijeenje sistemne gljivine infekcije. Amfotericin B i azoli(flukonazol,
itrakonazol, ketokonazol, i vorikonazol) su primarni lijekovi za sistemne infekcije. Selektivno
su toksini za gljivice jer se veu ili inhibiraju sintezu ergosterola, koji je jedinstven za
staninu membranu gljivica.
LIJEKOVI ZA LIJEENJE SISTEMNIH GLJIVINIH INFEKCIJA
AMFOTERICIN B
Amfotericin B nastavlja biti vaan lijek za lijeenje sistemnih gljivinih infekcija, ipak, nekoliko
azola i ehinokandina dokazano su isto uinkoviti u nekim bolestima sa manjim rizikom
toksinih uinaka.
Klasifikacija i farmakokinetika Amfotericin B je polien makrolid koji je slian nistatinu.

Amfotericin se slabo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i obino se primjenjuje
intravenski kao nelipidna koloidna suspenzija, kao lipidni kompleks, ili u liposomalnom
obliku. Lijek se distribuira kroz sva tkiva, osim CNS-a. Eliminacije je preko sporog
metabolizma u jetri: poluivot je otprilike 2 tjedna. Mali dio lijeka se izluuje preko urina;
promjena doze je potrebna u sluaju ekstremnog oteenja bubrega. Amfotericin B se ne
moe dijalizirati.
Mehanizam djelovanja fungicidno djelovanje amfotericina B je zbog uinka na propusnost i

transport gljivine membrane. Polieni su molekule sa hidrofilnim i lipofilnim
svojstvima(amfipatski). Vee se za ergosterol, sterol jedinstven za membrane gljivine
stanice, i uzrokuje stvaranje pora.*slika48-1 Rezistencija, iako rijetka, se moe pojaviti preko
smanjenja koncetracije lijeka ili strukturne promjene membranskog ergosterola.
Klinika primjena amfotericin B je jedan od najvanijih dostupnih lijekova za lijeenje

sistemne gljivine infekcije, i esto se koristi za poetak lijeenja prije tretmana azolima. Ima
najiri spektar djelovanja, i lijek je izbora za veinu sistemnih infekcija uzrokovanih sa
Aspergillus, Blastomyces, Candida albicans, Cryptococcus, Histoplasma, Mucor. Amfotericin B
se primjenjuje sporom intravenskom infuzijom, ali u gljivinom meningitisu intratekalnom
primjenom. Lokalna primjena lijeka, sa minimalnom toksinosti, se koristi za lijeenje
gljivinih ulkusa ronice i gljivinog keratitisa.
Toksinost
Toksinost povezana sa infuzijom neeljeni uinci su vruica, trnci, spazmi miia,
povraanje, teka hipotenzija. Ovi uinci se mogu izbjei sporom brzinom infuzije,
prethodnom primjenom antihistaminika, antipiretika, meperidina, ili kortikosteroida.
Kumulativna toksinost amfotericin B smanjuje brzinu glomerularne filtracije(preko
smanjenja perfuzije) i uzrokuje bubrenu tubularnu acidozu sa troenjem magnezija i kalija.
181
Anemija moe nastati zbog smanjenja nastajana eritropoetina. Iako istovremena infuzija
fizioloke otopine moe smanjiti oteenje bubrega, nefrotoksini uinci ovise o dozi.
Smanjenje doze(manja toksinost) je mogua kod nekih infekcija kada se amfotericin B
koristi sa flucitozinom. Liposomalni oblici amfotericina B imaju manji nefrotoksini uinak,
vjerovatno zbog smanjenog vezanja lijeka za stanice bubrega.
Neurotoksinost intratekalna primjena amfotericina B moe uzrokovati konvulzije i
neuroloko oteenje.
FLUCITOZIN(5-FC)
5-FC je analog pirimidina, kemijski slian kemoterapeutiku fluorouracilu(5-FU). Uinkovit je

oralno, distribuira se kroz veinu tkiva, i CNS. Eliminira se nepromjenjen urinom, doza mora
biti smanjena kod pacijenata sa oteenim bubrezima.
Mehanizam djelovanja flucitozin se akumulira u stanicama gljivica djelovanjem

membranske citozin-permeaze, i konvertira se sa citozin deaminazom u 5-FU, zatim u 5-
fluorodeoksiuridin(FdUMP) i fluorouridin-trifosfat(FUTP), koji inhibiraju sintezu DNA i RNA.
Selektivna toksinost je mogua jer stanice sisavaca imaju male razine permeaze i
deaminaze. Rezistencija se pojavljuje brzo ako se koristi sam, i ukljuuje smanjenu aktivnost
gljivinih permeaza i deaminaza. Kada se flucitozin primjenjuje sa amfotericinom B, ili
triazola poput itrakonazola, smanjeno je stvaranje rezistencije i dogaa se sinergistini
antifungalni uinak.
Klinika primjena spektar je uzak, klinika primjena je ograniena na lijeenje u kombinaciji

sa amfotericinom B ili triazolom, za infekcije uzrokovane sa Cryptococcus neoformans,
sistemnu kandidijazu i kromoblastomikozu uzrokovanu plijesni.
Toksinost produene visoke koncetracije flucitozina u plazmi uzrokuju reverzibilnu

supresiju kotane sri, alopeciju, i oteenje jetre.
AZOLI
Klasifikacija i farmakokinetika azoli koji se koriste za sistemne mikoze su

ketokonazol(imidazol), i triazoli flukonazol, itrakonazol i vorikonazol. Oralna
bioraspoloivost je varijabilna(potrebna je normalna kiselost u eludcu). Flukonazol i
vorikonazol se bolje oralno apsorbiraju nego ostali azoli. Triazoli su dostupni za oralnu i
intravensku primjenu. Lijekovi se distribuiraju kroz veinu tkiva, sa iznimkom flukonazola,
koncetracije njega u CNS-u su jako niske. Metabolizam u jetri je odgovoran za eliminaciju
ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola. Lijekovi koji induciraju jetrene enzime(rifampicin)
smanjuju bioraspoloivost itrakonazola. Flukonazol se eliminira preko bubrega, veinom u
nepromjenjenom obliku.
Mehanizam djelovanja azoli ometaju propusnost membrane gljivinih stanica, inhibicijom

sinteze ergosterola. Ovi lijekovi djeluju na 14-demetilaciji lanosterola, to se katalizira sa
182
gljivinim citokrom P450 izoenzimom. Sa poveanjem upotrebe azola, pogotovo za
dugoronu profilaksu imunosuprimiranih i neutropeninih pacijenata, pojavljuje je
rezistencija, vjerovatno preko promjene osjetljivosti ciljnih enzima.
Klinika primjena
KETOKONAZOL zbog svog uskog spektra djelovanja, i uzrokovanja vie neeljenih uinaka
od ostalih azola, ketokonazol se rijetko koristi za sistemne infekcije. Lijek je dostupan samo
za oralnu primjenu. Ipak koristi se topikalno za kroninu mukokutanu kandidijazu, i uinkovit
je protiv dermatofita.
FLUKONAZOL je lijek izbora za ezofagealnu i orofaringealnu kandidijazu i za veinu
infekcija uzrokovanih sa Coccidioides. Jedna doza eradicira vaginalnu kandidijazu. Flukonazol
je lijek izbora za lijeenje i sekundarnu profilaksu protiv kriptokoknog meningitisa i zamjenski
je lijek(zajedno sa amfotericinom B) za lijeenje aktivne infekcije uzrokovane sa Cryptococcus
neoformans. Jednak je amfotericinu B u kandidemiji.
ITRAKONAZOL ovaj lijek je trenutno lijek izbora za sistemne infekcije uzrokovane sa
Blastomyces i Sporothrix i za subkutanu kromoblastomikozu. Zamjenski je lijek za lijeenje
infekcija uzrokovanih sa Aspergillus, Coccidioides, Cryptococcus i Histoplasma. U
ezofagealnoj kandidijazu, lijek je uinkovit protiv sojeva koji su rezistentni na flukonazol.
Takoer se koristi za lijeenje dermatofitoza, pogotovo onihomikoza.
VORIKONAZOL ima jo iri spektar djelovanja nego itrakonazol. Lijek je izbora za lijeenje
invazivnih aspergiloza. Alternativni lijek je za kandidemiju, uinkovit je protiv sojeva
rezistentnih na flukonazol, i kod AIDS pacijenata za lijeenje ezofagitisa uzrokovanog
kandidom.
POSAKONAZOL ima najiri spektar djelovanja od svih triazola, uinkovit je protiv veine
Candida i Aspergillusa. Jedini je azol koji je uinkovit protiv mukormikoza i zigomikoza, i
koristi se za profilaksu protiv gljivinih infekcija tijekom kemoterapije, i kao pomona terapija
za invazivnu aspergilozu.
Toksinost
Neeljeni uinci azola su povraanje, proljev, osip, nekad hepatotoksinost, pogotovo kod
pacijenata sa postojeim oteenjem jetre. Ketokonazol je snani inhibitor jetrenog citokrom
P450 enzima i moe poveati koncetracije mnogih lijekova, poput ciklosporina, oralnih
hipoglikemika, fenitoina, varfarina. Inhibicija citokrom P450 ometa sintezu steroida kore
nadbubrene lijezde i gonada, i moe dovesti do ginekomastije, neregularnosti
menstruacije, neplodnosti. Ostali azoli su vie selektivni inhibitori gljivinog citokroma P450.
Iako rijee uzrokuju endokrinu disfunkciju, ostali azoli mogu uzrokovati interakcije sa
lijekovima. Vorikonazol uzrokuje trenutne ali prolazne vidne promjene, poput zamuenja
vida, kod 30% pacijenata. Posakonazol inhibira CYP3A4, i tako poveava koncetraciju
ciklosporina i takrolimusa.
183
EHINOKANDINI
Kapsofungin je ehinokandij, prvi od ove novije grupe lijekova protiv gljivica. Ostali
ehokandini su anidulafungin i mikafungin. Koriste se intravenski, distribuiraju se kroz veinu
tkiva, i eliminiraju se veinom preko metabolizma u jetri. Poluivot kaspofungina je 9-12 sati,
mikafungina je malo dui, dok anidafungina je 24-48 sati.
Mehanizam djelovanja ehinokandini imaju jedinstveno fungicidno djelovanje, oni inhibiraju

sintezu (1-3) glikana, vane komponente stanine stijenke gljivica.
Klinika primjena kaspofungin se koristi za diseminiranu i mukokutano infekciju Candida

kod pacijenata koji ne odgovaraju na amfotericin B. Anidulafungin se koristi za ezofagealnu i
invazivnu kandidijazu. Mikofungin se koristi za mukokutanu kandidijazu i za profilaksu
infekcija Candide, kod pacijenata koji su transplantirali kotanu sr.
Toksinost neeljeni uinci povezani sa infuzijom kapsofungina su glavobolja,

gastrointestinalne smetnje, vruica, osip, crvenilo(oslobaanje histamina). Mikafungin
takoer uzrokuje oslobaanje histamina i podie koncetraciju imunosupresivnih lijekova
ciklosporina i sirolimusa. Kombinirana primjena ehinokandina sa ciklosporinom moe
poveati jetrene transaminaze.
SISTEMNI LIJEKOVI ZA LIJEENJE MUKOKUTANIH INFEKCIJA
GRIZEOFULVIN
Farmakokinetika oralna apsorpcija lijeka ovisi o veliini lijeka oblici mikro veliine, koji
imaju sitne kristale i estice, se lake apsorbiraju i uz pomo masne hrane. Ovaj lijek se
distribuira u stratum corneum gdje se vee za keratin. Eliminira se preko ui.
Mehanizam djelovanja grizeofulvin ometa funkciju mikrotubula u dermatofitima i isto
inhibira sintezu i polimerizaciju nukleinskih kiselina. Osjetljivi dermatofiti unose lijek preko
aktivnog mehanizma, i rezistencija nastaje ako se smanji transport. Grizeofulvin je
fungistatski lijek.
Klinika primjena i toksinost nije aktivan topikalno. Oralni oblik lijeka je indiciran za
dermatofitoze koe i kose, ali je u zadnje vrijeme zamjenjen terbinafinom i azolima. Neeljeni
uinci su glavobolja, konfuzija, gastrointestinalne iritacije, fotosenzitivnost, promjene
funkcije jetre. Ne smiju ga koristiti pacijenti sa porfirijom. Smanjuje bioraspoloivost
varfarina, to rezultira smanjenjem antikoagulantnog uinka lijeka.
184
TERBINAFIN
Mehanizam djelovanja terbinafin inhibira gljivine enzime, epoksidaciju skvalena. Uzrokuje

akumulaciju toksine koncetracije skvalena koji ometa sintezu ergosterola. Terbinafin je
fungicidan.
Klinika primjena i toksinost dostupan je za oralnu i topikalnu primjenu. Kao grizeofulvin,
akumulira se u keratinu, ali je puno uinkovitiji u onihomikozama. Neeljeni uinci su
gastrointestinalne smetnje, osip, glavobolja, promjene okusa. Ne inhibira citokrom P450.
AZOLI
Ketokonazol, itrakonazol, flukonazol se koriste oralno za lijeenje dermatofitoza. Pulsirajue

ili intermitentno doziranje itrakonazola je jednako uinkovito kao i kontinuirano doziranje
protiv onihomikoza jer se zadrava u noktima mjesecima. Tipino, lijeenje jedan tjedan, pa
odmor tri tjedna. Prednost pulsirajueg doziranja je manji rizik neeljenih uinaka i tednja
novca. Topikalni oblici se koriste za razne dermatofitoze.
TOPIKALNI LIJEKOVI ZA LIJEENJE POVRINSKIH GLJIVINIH INFEKCIJA
Veliki broj lijekova se koristi topikalno za povrinske infekcije uzrokovane C.albicans i

dermatofitoze. Nistatin je polieniski antibiotik(toksinost ograniava sistemsku primjenu)
koji ometa membranu gljivica veui se za ergosterol. Nistatin se obino koristi sa smanjenje
lokalne Candida infekcije i koristi se oralno za eradikciju gastrointestinalnih gljivica kod
imunosuprimiranih pacijenata. Ostali topikalni lijekovi koji se nairoko koriste su mikonazol,
klotrimazol, i drugi.
185
49.POGLAVLJE ANTIVIRUSNI LIJEKOVI
Kao obligatni unutarstanini paraziti, replikacija virusa ovisi o procesima sinteze u stanici
domaina. Antivirusni lijekovi djeluju na nekoliko faza replikacije, poput ulaska virusa u
stanicu, sinteze nukleinske kiseline, kasniju sintezu i obradu proteina, i u zadnjoj fazi
pakiranja i organizacije virusa, i oslobaanja viriona.*slika49-1 Veina lijekova protiv virusa
herpesa(HSV) i protiv HIV-a su antimetaboliti, koji su strukturno slini tvarima koje se
pojavljuju prirodno. Selektivna toskinost antivirusnih lijekova ovisi o veoj osjetljivosti i
inhibiciji virusnih enzima nego na enzime stanice domaina.
Najvaniji trend u lijeenju virusnih infekcija, pogotovo za kontrolu HIV infekcija je uvoenje
kombinacije lijekova. Ovo esto rezultira veom klinikom uinkovitou, i moe sprjeiti, ili
usporiti pojavu rezistencije.
LIJEKOVI ZA LIJEENJE INFEKCIJA HERPES-SIMPLEX VIRUSOM(HSV) I VARICELLA-ZOSTER

VIRUSOM(VZV)
Veina lijekova su antimetaboliti koji se bioaktiviraju preko virusnih ili domainskih kinaza u
tvari koje inhibiraju virusnu DNA polimerazu.
ACIKLOVIR
Mehanizam djelovanja aciklovir je analog gvanozina koji je uinkovit protiv herpes simplex
virusa(HSV-1,HSV-2) i varicella-zoster virusa(VZV). Ovaj lijek se aktivira u aciklovir trifosfat,
koji ometa sintezu virusa na dva naina. Djeluje kao kompetitivni supstrat za DNA
polimerazu, i dovodi do terminacije lanca nakon umetanja u virusnu DNA.*slika49-3
Rezistencija HSV-a ukljuuje promjene na virusnim DNA polimerazama. Ipak, mnogi
rezistentni sojevi HSV (TK- sojevi) imaju manjak timidin kinaze, enzima koji je ukljuen u
poetnu fosforilaciju aciklovira koja je specifina za viruse. Takvi sojevi su krino rezistentni
na ganciklovir.
Farmakokinetika aciklovir se moe primjeniti topikalno, oralno i intravenozno. Zbog svog

kratkog poluivota, oralna primjena zahtjeva viestruke dnevne doze. Izluivanje bubrezima
je primarna ruta eliminacije aciklovira, i doza se mora smanjiti kod pacijenata sa oteenim
bubrezima.
Klinika primjena i toksinost oralni aciklovir se esto koristi za lijeenje mukokutanih i

genitalnih lezija*tablica49-1, i za profilaksu kod AIDS i imunokompromitiranih pacijenata.
Oralni lijek se dobro tolerira ali moe uzrokovati gastrointestinalne smetnje i glavobolju.
Intravenska primjena se koristi za teku infekciju HSV-om, encefalitis i neonatalnu infekciju.
Toksini uinci kod parenteralne primjene su delirij, tremor, konvulzije, hipotenzija,
nefrotoksinost.
186
GANCIKLOVIR
Mehanizam djelovanja ganciklovir, derivat gvanozina, se trifosforilira u oblik koji inhibira

DNA polimeraze u citomegalovirusu (CMV), i HSV, i uzrokuje terminaciju lanca. Prvi korak
fosforilacije je kataliziran virusnim enzimom u CMV i HSV inficiranim stanicama. CMV
rezistencija ukljuuje mutaciju u genu koji kodira virusnu fosforilazu i DNA polimerazu. Sojevi
HSV-a koji imaju manjak timidin-kinaze su rezistentni na ganciklovir.
Farmakokinetika ganciklovir se primjenjuje intravenski i dobro se distribuira kroz tkiva,

ukljuujui i oko i CNS. Lijek se eliminira preko bubrega i klirens mu je jednak klirensu
kreatinina.
Klinika primjena i toksinost ganciklovir se koristi za profilaksu i lijeenje CMV retinitisa i

drugih CMV infekcija kod imunokompromitiranih pacijenata. Sistemni toksini uinci su
leukopenija, trombocitopenija, disfunkcija jetre i konvulzije. Ovaj lijek moe uzrokovati teku
neutropeniju kada se koristi sa zidovudinom ili drugim mijelosupresivnim lijekom.
ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI
Primarni lijekovi uinkoviti protiv HIV-a su antimetabolitni inhibitori virusne reverzne

transkriptaze i inhibitori virusne aspartat proteaze. Trenutni pristup lijeenja HIV infekcije je
poetno lijeenje sa tri ili vie antiretrovirusnih lijekova, prije pojave simptoma. Takva
kombinacija obino ukljuuje nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze(NRTI) zajedno sa
inhibitorima HIV proteaze(IP). Visokoaktivna antiretrovirusna terapija(HAART) ukljuuje
kombinaciju lijekova koji usporava ili sprjeava poveanje koliine virusne RNA koja je
normalno povezana sa napredovanjem bolesti. Kod mnogih AIDS pacijenata, HAART
usporava ili ponitava smanjenje CD4 stanica i smanjuje incidenciju oportunistikih infekcija.
NUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE(NRTI)
Za konverziju RNA u DNA, retrovirusi koriste kodiranu o RNA ovisnu DNA

polimerazu(reverzna transkriptaza). RNA i DNA polimeraze sisavaca su dovoljno razliite da
osiguravaju selektivnu inhibiciju virusne transkriptaze.
NRTI su prolijekovi koji se konvertiraju pomou kinaza stanice domaina u trifosfate, i onda
kompetitivno inhibiraju vezanje prirodnih nukleotida na reverznu transkriptazu, i izazivaju
prekid lanca preko umetanja u rastui DNA lanac. Poto NRTI imaju manjak 3'-hidroksi grupe
na prstenu riboze, nemogue je vezanje sljedeeg nukleotida. Rezistencija nastaje brzo kada
se NRTI koriste sami, preko mutacija u pol genu(M184V); pojavljuje se nepotpuna krina
rezistencija.
ABAKAVIR analog gvanozina, ima dobru oralnu bioraspoloivost i unutarstanini ivot od

12-24 sata. HIV rezistencija nastaje zbog dvije do tri istovremene mutacije i razvija se sporo.
Kod 5% pacijenata se pojavljuje reakcije hiperosjetljivosti koje su nekad fatalne. Drugi
187
neeljeni simptomi su vruica, gastroinestinalne smetnje, koni osipi(50% pacijenata).
Mogue poviene razine serumskih aminotranferaza i kreatin-kinaze.
LAMIVUDIN je analog citozina, oralna bioraspoloivost mu je 80%, i eliminira se preko

bubrega. Osim primjene u HAART reimu protiv HIV-a, uinkovit je i protiv hepatitisa B.
Smanjenje doze je potrebno kod pacijenata sa oteenjem bubrega. Neeljeni uinci su blagi
i to su gastrointestinalne smetnje, glavobolja, nesanica i umor. Kratkorona primjena u
trudnoi je sigurna i za majku i dijete.
ZIDOVUDIN analog deoksitimidina, aktivan je oralno, i distribuira se kroz veinu tkiva,

ukljuujui i CNS. Eliminacije lijeka je preko jetrenog metabolizma glukoronidacijom i
izluivanja bubrezima. Smanjenje doze je potrebno kod pacijenata sa oteenjem bubrega i
onih sa cirozom. Primarna toksinost zidovudina je supresija kotane sri(aditivno sa ostalim
imunosupresivnim lijekovima) to dovodi do anemije i neutropenije, koje zahtjevaju
transfuziju. Mogu se pojaviti gastrointestinalne smetnje, trombocitopenija, glavobolja,
miopatija, akutni kolestatski hepatitis, nesanica, hiperpigmentacija nosnica. Istodobna
primjena probenecida, fenitoina, metadona, flukonazola, valproine kiseline ili lamivudina
moe povisiti koncetracije zidovudina. Rifampicin poveava klirens zidovudina.
NRTI i laktatna acidoza NRTI lijekovi, sami ili u kombinaciji sa ostalim antiretrovirusnim
lijekovima, mogu uzrokovati laktatnu acidozu i teku hepatomegaliju sa steatozom. Rizini
faktori su pretilost, produeno lijeenje sa NRTI, postojee oteenje jetre. Treba razmotriti
prekid lijeenja sa NRTI kod pacijenata sa povienim koncetracijama aminotransferaze.
NENUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE(NNRTI)
NNRTI se veu za drugaije mjesto na reverznoj transkriptazi nego NRTI. Nenukleozidni

lijekovi ne zahtjevaju fosforilizaciju da bi bili aktivni i ne natjeu se sa nukleozidnim
trifosfatima. Nema krine rezistencije sa NRTI. Rezistencija nastaje mutacijama u pol genu
veoma brzo ako se koriste sami.
EFAVIRENZ se primjenjuje jednom dnevno jer ima dugi poluivot (40-55 sati). Masna hrana
poveava oralnu bioraspoloivost. Efavirenz se metabolizira preko jetrenog citokrom P450
enzima(CYP3A4), te se izluuje fecesom, i esto je ukljuen u interakcije lijekova. I u velikoj
mjeri je vezan za proteine plazme (99%). Toksinost efavirenza je disfunkcija CNS-a, osip na
koi (30%), poveana koncetracija kolesterola. Lijek se treba izbjegavati u trudnoi, pogotovo
u prvom tromjeseju jer su opaene fetalne abnormalnosti kod ivotinja.
INHIBITORI PROTEAZA(IP)
Organizacija infektivnih HIV viriona je ovisna od aspartat proteazi (HIV-1 proteazi) koja je
kodirana pol genima. Ovaj virusni enzim cijepa prekursore poliproteina za oblikovanje
zavrnih strukturnih proteina za zrele jezgre viriona. Inhibitori HIV proteaza su dizajnirani
lijekovi bazirani na molekularnom obliku aktivnog mjesta enzima. Rezistencija nastaje zbog
188
viestrukih mutacija pol gena; opseg krine rezistencije ovisi o specifinom inhibitoru
proteaze. IP imaju vanu kliniku primjenu u lijeenju AIDS-a, najee u kombinaciji sa
inhibitorima reverzne transkriptaze u HAART reimu. Svi IP su supstrati i inhibitori CYP3A4, a
ritonavir ima najjai inhibitorni uinak. IP sudjeljuju u interakcijama sa lijekovima, sa ostalim
antiretrovirusnim lijekovima i ostalim lijekovima.
ATAZANAVIR ovaj IP ima farmakokinetika svojstva koja omoguuju doziranje jednom

dnevno. Oralna apsorpcija zahtjeva kiselo okruenje, primjena antacida bi se trebala odgoditi
12 sati. Lijek prodire u cerebrospinalnu i seminalnu tekuinu, te se eliminira preko ui.
Neeljeni uinci su gastrointestinalne smetnje, periferna neuropatija, osip koe, i
hiperbilirubinemija. Visoke doze izazivaju produenje QT intervala. Jaki je inhibitor CYP3A4 i
CYP2C9.
RITONAVIR oralna bioraspoloivost je dobra, lijek bi se trebao uzimati sa hranom. Klirens je

preko jetre, promjena doze je potrebna kod pacijenata sa oteenjem jetre. Najei
neeljeni uinci su gastrointestinalna iritacija i gorak okus. Mogu se pojaviti parestezije i
povienje jetrene aminotransferaze i triglicerida u plazmi. Lijekovi koji poveavaju aktivnost
CYP3A4 (antikonvulzivi, rifamicini) smanjuju koncetraciju ritonavira, a lijekovi koji inhibiraju
enzim (azoli, cimetidin, eritromicin) povisuju koncetraciju lijeka. Ritonavir inhibira
metabolizam irokog spektra lijekova, poput eritromicina, dronabinola, ketokonazola,
prednizona, rifampicina.
Niske doze ritonavira inhibiraju CYP3A4 metabolizam ostalih inhibitora proteaze, i zato se
koristi u kombinaciji sa ostalim IP, jer omoguava koritenje manjih doza.
Uinak na metabolizam ugljikohidrata i lipida primjena IP u HAART reimu dovodi do

razvoja poremeaja u metabolizmu ugljikohidrata i lipida, zbog inhibicije proteina koji
reguliraju lipide, koji imaju aktivna mjesta slina HIV proteazama. Ovaj sindrom ukljuuje
hiperglikemiju i rezistenciju na inzulin, hiperlipidemiju, i promjenu distribucije masnog tkiva.
Mogu se pojaviti dorzocervikalno nakupljanje masti, ginekomastija, pretilost na trupu, a
periferni i facijalni gubitak masti. Ovaj sindrom se pojavljuje kod 30-50% pacijenata, godinu
dana nakon poetka lijeenja.
INHIBITORI ULASKA VIRUSA U STANICU
MARAVIROK HIV-1 infekcija poinje vezanjem virusne ovojnice preko gp120

glikoproteinskog kompleksa za CD4 molekule na povrini pomagakih T limfocita i ostalih
stanica koje predouju antigene poput makrofaga i denritinih stanica. Vezanje raznih sojeva
HIV-a ukljuuje transmembranski kemokinski receptor CCR5. Ovaj receptor, je cilj
maraviroka, koji blokira vezanje virusa. Iako se rezistencija pojavljuje, minimalna je krina
rezistencija sa ostalim antiretrovirusnim lijekovima.
Maravirok se primjenjuje oralno i ima dobru distibuciju kroz tkiva. Veina lijeka(80%) se
izluuje stolicom, mali dio urinom. Supstrat je za CYP3A4, pa se doza mora mijenjati u sluaju
189
istovremene primjenje lijekova koji induciraju ili inhibiraju ovaj enzim. Neeljeni uinci su
kaalj, proljev, mialgija, artralgija, poveanje jetrenih transaminaza.
INHIBITORI INTEGRAZE
RALTEGRAVIR je analog pirimidina, vee se za integrazu i inhibira prijenos uzvojnice i

ometa integraciju virusne DNA u kromosom stanice domaina. Lijek se metabolizira u jetri
glukoronidacijom i ne interferira sa citokrom P450, ali postoji mogunost za interakciju preko
lijekova koji induciraju ili inhibiraju enzim UGT1A1. Polivalentni kationi ometaju inhibitore
integraze, pa bi se primjena antacida trebala odgoditi. Rezistencija nastaje zbog jedne
mutacije, pa se lijek mora primjenjivati u kombinaciji sa drugim lijekovima. Neeljeni uinci
su proljev, munina, omaglica, glavobolja, i poviene razine kreatin-fosfokinaze.
LIJEKOVI PROTIV VIRUSA INFLUENCE
OSELTAMIVIR I ZANAMIVIR
Mehanizam djelovanja ovi lijekovi su inhibitori neuraminidaze koju proizvode influenca A i

B, i trenutno su uinkoviti protiv H3N2 i H1N1 sojeva. Ovaj virusni enzim cijepa ostatke
sijaline kiseline sa virusnih proteina i povrinskih proteina zaraene stanice. Oni djeluju
preko poveanja oslobaanja viriona i prevencije nakupljanja nanovo osloboenih viriona.
Inhibicijom ovog djelovanja, ovi lijekovi sprjeavaju irenje virusa. Smanjena osjetljivost na
ove lijekove je povezana sa mutacijama u virusnim neuraminidazama, ali je rezistencija
rijetka.
Klinika primjena i toksinost oseltamivir je prolijek koji se primjenjuje oralno, aktivira se u

crijevima i jetri. Zanamivir se primjenjuje intranazalno. Oba lijeka skrauju trajanje bolesti, i
uinkovitiji su ako se primjene u roku 24 sata od prvih simptoma. Ako se uzima profilaktiki,
oseltamivir znaajno smanjuje incidenciju influence. Mogu se pojaviti gastrointestinalne
smetnje sa oseltamivirom; zanamivir uzrokuje kaalj i osjeaj nelagode u grlu i inducira
bronhospazam kod astmatinih pacijenata.
190
LIJEKOVI PROTIV HEPATITISA
Lijekovi za lijeenje infekcija uzrokovanih hepatitisom B(HBV) su supresivni, a ne ljekoviti.

Primarni cilj za infekcije hepatitisom C(HCV) je eradikacija virusa.
INTERFERON ALFA
Mehanizam djelovanja IFN- je citokin koji djeluje preko receptora na povrini stanice
domaina, i poveava aktivnost Janus kinaza. Ovi enzimi fosforiliraju glasnike i aktivatore
transkripcije (STATS) za poveanje stvaranja antivirusnih proteina. Selektivni antivirusni
uinak IFN- je preko aktivacije ribonukleaze u stanici domaina koja prioritetno razgrauje
virusnu mRNA. IFN- takoer potie citotoksine limfocita T i makrofage.
Farmakokinetika postoji nekoliko oblika IFN- koji se minimalno razlikuju u grai

aminokiselina. Apsorpcija preko intramuskularne i subkutane injekcija je spora; eliminacije
IFN- je preko proteolitike hidrolize u bubrezima. Konvencionalni oblici IFN- se primjenjuju
tri puta tjedno. Pegilirani oblici IFN- konjugirani za polietilen glikol se mogu primjeniti
jednom tjedno.
Klinika primjena - IFN- se koristi za kronini HBV sam ili kombinaciji sa drugim lijekovima.
Kada se koristi u kombinaciji sa ribavirinom, napredovanje akutnog HCV u kronini se
smanjuje. Pegilirani IFN- sa ribavirinom je uinkovitiji od standardnog oblika u HCV-u.
Ostale primjene IFN- su za lijeenje Kaposijeva sarkoma, papilomatoze, i topikalno za
genitalne bradavice. Interferoni sprjeuju diseminaciju herpes zostera kod pacijenata sa
rakom i reduce CMV shedding after renal transplantation.
Toksinost su gastrointestinalna iritacija, kao gripa sindrom, neutropenija, kronina slabost

i miopatija, alopecija, reverzibilni gubitak sluha, disfunkcija titnjae, konfuzija, teka
depresija. Kontraindikacije su autoimune bolesti, anamneza sranih aritmija, i trudnoa.
191
50.POGLAVLJE ANTIMIKROBNA SREDSTVA
METRONIDAZOL
Mehanizam djelovanja metronidazol i tinidazol su derivati imidazola koji su uinkoviti

protiv protozoa i bakterija. Ovi lijekovi prolaze bioaktivaciju redukcijom njihove nitro skupine
ferredoksinom (prisutna u anaerobnim parazitima) u reaktivni citotoksini oblik koji ometa
sintezu nukleinske kiseline.
Farmakokinetika metronidazol i tinidazol su uinkoviti oralno i distribuiraju se kroz veinu

tkiva, i postiu koncetraciju u likvoru skoro jednaku kao u krvi. Metronidazol se moe
primjeniti i intravenski i topikalno. Eliminacije lijeka je preko metabolizma u jetri, doza se
mora smanjiti kod pacijenata sa oteenjem jetre. Trinidazol ima dui poluivot, i zato se
moe primjeniti jednom dnevno.
Klinika primjena kao antibakterijsko sredstvo, metronidazol ima najveu uinkovitost

protiv Bacterioides i Clostridium. Lijek je izbora za lijeenje pseudomembranoznog kolitisa
zbog C.difficile i uinkovit je u anaerobnim i mijeanim unutar-abdominalnim infekcijama i
apscesu mozga. Tinidazol ima slian uinak protiv anaerobnih bakterija. Metronidazol se
koristi i protiv infekcija uzrokovanih sa Gardenella vaginalis i reimima eradikcije H.pylori u
ulkusima eludca. Kao lijek protiv protozoa, oba lijeka su uinkovita protiv trihomonijaze,
giardijaze, intestinalne amebijaze i jetrenog apscesa amebom.
Toksinost neeljeni uinci su gastrointestinalna iritacija, glavobolja, tamno obojenje urina.

Tei toksini uinci su leukopenija, omaglica i ataksija. Mogu se pojaviti oportunistike
gljivine infekcije. Interakcije lijekova sa metronidazolom su disulfiram sline reakcije sa
etanolom i pojaanje antikoagulantnog uinka kumarina. Tijekom trudnoe, trebali bi se
koristiti sa oprezom.
MUPIROCIN
Mehanizam je prirodni produkt Pseudomonas fluorescens. Djeluje na gram-pozitivne koke

preko inhibicije sinteze proteina vezui se za izoleucil tRNA-sintetazu.
Farmakokinetika i klinika primjena mupirocin se koristi topikalno i ne apsorbira se. Ovaj

lijek je indiciran za impetigo uzrokovan stafilokokima(i MRSA), -hemolitike streptokoke, i
Streptococcus pyogenes. Takoer se koristi intranazalno za eliminaciju kliconotva
stafilokoka kod pacijenata i medicinskog osoblja.
Toksinost lokalni svrbe i peckanje su esti. Moe uzrokovati osip, eritem i kontaktni
dermatitis.
192
52.POGLAVLJE LIJEKOVI PROTIV PROTOZOA
METRONIDAZOL I TINIDAZOL
Farmakokinetika metronidazol i tinidazol su uinkoviti oralno i dobro se distribuiraju kroz
tkiva. Poluivot metronidazola je 6-8 sati, a tinidazola je 12-14 sati. Eliminacija je preko
jetrenog metabolizma.
Mehanizam djelovanja - lijekovi prolaze bioaktivaciju redukcijom njihove nitro skupine

ferredoksinom (prisutna u anaerobnim parazitima) u reaktivni citotoksini oblik.
Klinika primjena metronidazol ili tinidazol su lijekovi izbora za teku crijevnu infekciju i
jetreni apsces ili drugu ekstraintestinalnu bolest amebom. Oba lijeka se koriste sa crijevnim
amebicidima. Trajanje lijeenja je due sa metronidazolom. Metronidazol je lijek izbora za
trihomonijazu: tinidazol je uinkovit protiv organizama koji su rezistentni na metronidazol.
Ostale klinike primjene metronidazola su lijeenje giardijaze(tinidazol je jednako uinkovit),
i infekcija uzrokovanih sa Gardnerella vaginalis i anaerobnih bakterija(B.fragilis, C.difficile).
Metronidazol se koristi u kombinaciji sa drugim lijekovima za lijeenje gastrointestinalnih
ulkusa povezanih sa H.pylori.
Toksinost neeljeni uinci metronidazola su gastrointestinalna iritacija (preporuka da se

uzme sa jelom), glavobolja, parestezije, tamno obojenje urina. Tinidazol ima sline neeljene
uinke, ali se lake tolerira. Tee toksinosti su neutropenija, omaglica i ataksija. Treba ga
izbjegavati tijekom trudnoe i dojenja.
53.POGLAVLJE ANTIHELMINTICI
ALBENDAZOL
Mehanizam djelovanja djelovanje albendazola je preko inhibicije slaganja mikrotubula. Ima

larvicidan uinak u askariozi, cisticerkozi, hidatidnoj bolesti i ankilostomozi, a ovicidan uinak
u askariozi, ankilostomozi i trihurijazi.
Klinika primjena albendazol ima iroki spektar djelovanja. Primarni je lijek za askariozu,
ankilostomozu, enterobiozu i trihurijazu. Alternativni lijek za filarijazu, viceralnu i kutanu
larvu migrans. Albendazol se koristi i za hidatidnu bolest i uinkovit je protiv cisticerkoze.
Toksinost albendazol ima malo neeljenih uinaka zbog kratkog trajanja terapije(1-3
dana). Ipak, pri duoj primjeni mogu se pojaviti reverzibilna leukopenija, alopecija, povienje
jetrenih enzima.
193
MEBENDAZOL
Mehanizam mebendazol djeluje selektivnom inhibicijom sinteze mikrotubula i unosa

glukoze u nematoda.
Klinika primjena primarni je lijek za lijeenje askarioze, enterobioze, trihurijaze. Zamjenski
je lijek za visceralnu larvu migrans. Manje od 10% lijeka je apsorbirano nakon oralne
primjene, i taj dio se brzo metabolizira u jetri. Karbamazepin i fenitoin smanjuju njegovu
koncetraciju u jetri, a cimetidin poveava.
Toksinost pri niim dozama su gastrointestinalne iritacije, ali pri visokim dozama su
agranulocitopenija i alopecija. Kontraindiciran je u trudnoi zbog teratogenosti.
PRAZIKVANTEL
Mehanizam prazikvantel poveava propusnost membrane za kalcij, to poetno uzrokuje

snane kontrakcije, a onda paralizu miia trematoda i cestoda; to je praeno
vakuolizacijom i smru parazita.
Klinika primjena prazikvantel ima iroki antihelmintiki spektar djelovanja koji ukljuuje
infekcije trematodama i cestodama. Lijek je izbora za shistosomijazu(sve vrste), klonorhiozu,
paragonimozu i za tenijazu i diflobotiozu. Lijek je uinkovit protiv nezrelih i odraslih oblika
shistostome. Za lijeenje cestoda se koristi sa niklosamidom, a kao alternativni
lijek(albendazolu) za lijeenje cisticerkoze.
Farmakokinetika apsopcija iz crijeva je brza, i lijek se metabolizira u jetri u inaktivne
produkte.
Toksinost esti neeljeni uinci su glavobolja, omaglica, slabost i rijee gastrointestinalna
iritacija, osip, vruica. Neuroloki uinci mogu se pojaviti pri lijeenju neurocisticerkoze,
poput intrakranijalne hipertenzije i konvulzija. Terapija kortikosteroidima smanjuje rizik teih
reakcija. Prazikvantel je kontraindiciran u okularnoj cisticerkozi.
NIKLOZAMID
Mehanizam djeluje inhibicijom oksidacijske fosforilacije ili aktivacijom ATPaze.

Klinika primjena niklozamid je alternativni lijek prazikvantelu za infekcije uzrokovane sa
goveom trakavicom(Taenia saginata), svinjskom trakavicom(T.solium) i ribljom
trakavicom(Diphyllobothrium). Brzo unitava odrasle parazite ali ne jajaca. Uinkovit je i
protiv crijevnih metilja.
Toksinost neeljeni uinci su obino blagi, a ukljuuju gastrointestinalne smetnje,
glavobolju, osip, vruicu. Neki od ovih uinaka su zbog apsorpcije antigena raspadajuih
parazita. Trebala bi se izbjegavati konzumacija etanola barem 24-48 sati.
194
54.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE ZLOUDNIH BOLESTI
Kemoterapija ostaje i dalje intrigantan dio farmakologije. U jednu ruku, upotreba lijekova
protiv raka poveava incidenciju izljeenja od bolesti, koja bez kemoterapije, bi rezultirala
visokim stopama mortaliteta (akutna leukemija kod djece, rak testisa, Hodgkinov limfom). U
drugu ruku, neki oblici raka minimalno odgovaraju na trenutno dostupne lijekove. Dalje, kao
grupa, lijekovi protiv zloudnih bolesti su toksiniji od svih ostalih lijekova, i zato se njihova
prednost mora paljivo odrediti naspram rizika. Mnogi od dostupnih lijekova su citotoksini
na sve stanice koje se dijele, kancerogene i normalne. Krajnji cilj kemoterapije je razvijanje
lijeka koji bi selektivno ciljao stanice raka, nekoliko takvih lijekova je u klinikoj primjeni, a
mnogo ih je jo u razvoju.
KINETIKA STANICE RAKA
Kinetika staninog ciklusa kinetika populacije stanica i stanini ciklus su vane odrednice
djelovanja i klinike primjene lijekova protiv zloudnih bolesti. Neki od ovih lijekova djeluju
specifino na pojedine faze staninog ciklusa, a drugi bez specifinosti djeluju i na stanice u
fazi ciklusa i mirovanja (iako su stanice u fazi ciklusa osjetljivije). Lijekovi koji djeluju na faze
ciklusa, uinkovitiji su u posebnim fazama.*slika54-2 Oba tipa lijekova su posebno uinkoviti
kada velika proporcija tumorskih stanica razmnoava (kada je frakcija rasta visoka).
Hipoteza logaritamske kinetike ubijanja zloudnih stanica(log-kill) citotoksini lijekovi

djeluju preko kinetike prvog-reda u mijem modelu leukemije. U ovom sistemu, u kojem sve
stanice prolaze kroz stanini ciklus, dana doza ubija konstantnu frakciju populacije stanica, a
ne konstantan broj stanica. Log-kill hipoteza pretpostavlja da veliina ubijenih stanica raka
lijekovima je logaritamska funkcija. Glavni princip iz ovog otkria, koji je primjenjiv na sve
hematoloke zloudne bolesti, je obratno proporcionalan odnos izmeu broja tumorskih
stanica i izljeenja.*slika54-1 Matematiki modeli ukazuju da veina ljudskih solidnih tumora
ne raste eksponencijalnim nainom, nego frakcija rasta se smanjuje vremenom, zbog
ograniene krvne opskrbe i drugih faktora. U solidnih tumora koji su osjetljivi na lijekove,
odgovor na kemoterapiju ovisi o poloaju tumora na krivulji rasta.
Rezistencija na lijekove to je vaan problem u kemoterapiji. Mehanizmi rezistencije su:

Poveani popravak DNA vaan za akilirajue lijekove i cisplatinu.
Stvaranje tvari za hvatanje neke stanice tumora poveavaju stvaranje glutationa, koji ulaze
u interakciju sa lijekom. Ovaj mehanizam rezistencije je vien kod akilirajuih lijekova,
cisplatine, i antraciklina.
Promjene u ciljnim enzimima promjene u ciljnom enzimu, dihidrofolat reduktazi, i
poveana sinteza ovog enzima su mehanizmi rezistencije na metotreksat.
Smanjena aktivacija prolijekova rezistencija na purinske antimetabolite (fluorouracil) je
rezutat smanjene aktivnosti enzima u tumorskim stanicama koji konvertiraju prolijekove u
citotoksine metabolite.
Inaktivacija lijekova protiv zloudnih bolesti poveana aktivacija enzima koji inaktiviraju
lijekove je mehanizam rezistencije tumorskih stanica protiv purinskih i pirimidinskih
195
antimetabolita.
Smanjena akumulacije lijekova ovaj oblik rezistencije na vie lijekova ukljuuje poveanu
ekspresiju normalnog gena (MDR1) za P-glikoprotein na povrini stanice. Ova transportna
molekula je ukljuena u ubrzano izbacivanje mnogih lijekova u rezistentnim stanicama.
NAINI LIJEENJA ZLOUDNIH BOLESTI
Primarna indukcijska kemoterapija lijekovi se primjenjuju kao primarni tretman za mnoge

hematoloke zloudne bolesti i za uznapredovale solidne tumore za koje ne postoji
alternativno lijeenje. Iako primarna indukcija moe izljeiti mali broj pacijenata koji imaju
uznapredovalu metastatsku bolest (limfom, akutna mijeloina leukemija, koriokarcinom), u
veini sluajeva cilj terapije je ublaivanje simptoma, poboljanje kvalitete ivota, i usporenje
napredovanja tumora.
Neoadjuvantna kemoterapija je oblik kemoterapije za pacijente sa lokaliziranim tumorom

za koji postoji alternativna terapija, kao operacija. Cilj je poboljati uinak lokalne terapije.
Adjuvantna kemoterapija za lijeenje mnogih solidnih tumora, kemoterapija je vaan

dodatak za lokalne procedure, kao operacije ili radijacije. Cilj se smanjenje rizika lokalnog ili
sistemnog povratka bolesti i poboljanje ukupnog preivljenja bolesnika.
PRINCIPI KOMBINIRANOG LIJEENJA
Kombinacija kemoterapije obino poveava log-kill, i u nekim sluajevima postie se

sinergistiki uinak. Kombinacije su obino citotoksine za heterogenu populaciju stanica
raka i mogu sprjeiti pojavu rezistentnih klonova. Kombinacija lijekova koji djeluju na faze
staninog ciklusa i onih koji nisu specifini moe biti citotoksina za stanice koje se dijele i
one koje miruju. Ovi principi su bitni u odabiru primjerenih lijekova za kombinacijsku
kemoterapiju:
(1)svaki lijek mora biti uinkovit kada se sam koristi protiv odreenog raka
(2)lijekovi moraju imati razliite mehanizme djelovanja
(3)krina rezistencija izmeu lijekova mora biti minimalna
(4)lijekovi moraju imati razliite toksine uinke
ALKILIRAJUI LIJEKOVI
Alkilirajui lijekovi sadre bis(klor)etil amine (ciklofosfamid), alkilsulfonate (tiotepa). Ovi

lijekovi nisu specifini za pojedine faze staninog ciklusa. Stvaraju reaktivne molekule koje
alkiliraju nukleofilne skupine na DNA bazama, pogotovo na N-7 poziciji gvanina. Ovaj
mehanizam dovodi do ukrianog vezivanja baza, abnormalnog sparivanja, loma DNA lanca.
Rezistencija tumorskih stanica je preko poveanog popravka DNA, smanjene propusnosti za
lijek, i stvaranjem tiola(glutation) koji konjugiraju lijek.
196
CIKLOFOSFAMID
Farmakokinetika za aktivaciju ovog lijeka potrebna je biotransformacija u jetri preko

citokrom P450. Aktivni metaboliti koji nastaju su fosforamid, iperit, akrolein.
Klinika primjena koristi se za leukemiju, non-Hodgkinov limfom, rak dojke i jajnika, i
neuroblastom.
Toksinost gastrointestinalne smetnje(akutna), mijelosupresija, i alopecija su neeljeni
uinci ciklofosfamida. Hemoragijski cistitis nekada nastaje zbog akroleina, i moe se sprjeiti
hidratacijom. Moe uzrokovati sranu disfunkciju, plunu fibrozu, insuficijenciju
nadbubrene lijezde.
TIOTEPA koristi se za karcinom dojke, jajnika, povrinski karcinom mokranog mjehura.

Neeljeni akutni uinci munina i povraanje.
ANALOZI PLATINE(CISPLATINA, KARBOPLATINA)
Farmakokinetika cisplatina se koristi intravenski; distribuira se kroz veinu tkiva i izluuje se

nepromjenjen urinom.
Klinika primjena cisplatina se koristi u reimima za karcinom testisa i za karcinom
mokranog mjehura, plua i jajnika. Karboplatina ima slinu primjenu.
Toksinost cisplatina uzrokuje gastrointestinalne smetnje(akutno) i blagu
hematotoksinost i perifernu osjetnu neuropatiju, ototoksinost i nefrotoksinost. Bubreno
oteenje moe biti smanjeno primjenom manitola i hidratacijom. Karboplatina je manje
nefrotoksina i rijee ototoksina, ali ima jai uinak mijelosupresije.
ANTIMETABOLITI
Su strukturno slini endogenim tvarima i antagonisti su folne kiseline (metotreksat),

pirimidina (fluorouracil, gemcitabin, kapecitabin). Antimetaboliti su lijekovi specifini za
pojedine faze staninog ciklusa, primarno za S fazu staninog ciklusa. Uz citotoksini uinak
na neoplastine stanice, antimetaboliti imaju imunosupresivni uinak.
METOTREKSAT(MTX)
Mehanizam djelovanja i rezistencija metotreksat je inhibitor dihidrofolat reduktaze. Ovaj

uinak dovodi do smanjenja sinteze timidilata, purina, aminokiselina, i tako ometa
metabolizam nukleinskih kiselina i proteina.*slika33-3 Stvaranje poliglutamatnih derivata je
vaan za citotoksini uinak metotreksata. Rezistencija tumorskih stanica nastaje zbog
smanjene akumulacije lijeka, promjene osjetljivosti na lijek ili aktivnosti dihidrofolat
reduktaze, i smanjenim stvaranjem poliglutamata.
Farmakokinetika oralna i intravenska primjena MTX osiguravaju dobru distribuciju kroz

tkiva, osim u CNS. Metotreksat se izluuje nepromjenjen urinom. Potrebna je odgovarajua
hidratacija za sprjeavanje kristalizacije u tubulima.
197
Klinika primjena uinkovit je protiv koriokarcinoma, akutne leukemije, non-Hodgkinova
limfoma, primarnih CNS limfoma, velikog broja solidnih tumora, poput raka doje, glave,
vrata i mjehura. Takoer se koristi za reumatoidni artritis i ektopinu trudnou.
Toksinost esti neeljeni uinci su supresija kotane sri i toksini uinci na koi i
gastrointestinalnoj mukozi (mukozitis). Neeljeni uinci na normalne stanice se mogu
smanjiti primjenom leukovorina. Dugotrajna primjena metotreksata moe dovesti do
hepatotoksinosti, plune fibroze.
5-FLUOROURACIL(5-FU)
Mehanizam djelovanja fluoroacil se u stanicama konvertira u 5-fluoro-2'-deoksiuridin-

5'monofosfat (5-FdUMP), koji inhibira timidilat sintazu i dovodi do smrti stanice zbog manjka
timina. Umetanje FdUMP u DNA inhibira sintezu i funkciju DNA, dok umetanje drugog
metabolita 5-fluorouridin-5'trifosfat(FUTP) u RNA ometa procese i funkciju RNA. Rezistencija
tumorskih stanica nastaje smanjenom aktivacijom 5-FU, poveanom aktivnosti timidilat
sintaze, i smanjenjem osjetljivosti enzima na lijek.
Farmakokinetika kada se primjeni intravenski, fluorouracil se jako dobro distribuira, ak i u

likvor. Eliminacija je preko metabolizma.
Klinika primjena koristi se za karcinom mjehura, dojke, kolorektalnog karcinoma, anusa,

glave i vrata, jetre, jajnika.
Toksinost este su gastrointestinalne smetnje (mukozitis), mijelosupresija i alopecija,

moe se pojaviti neurotoksinost i sindrom aka-stopalo.
KAPECITABIN
Mehanizam kapecitabin se metabolizira u jetri i stanicama tumora u 5-fluorouracil.
Farmakokinetika predlijek je koji se dobro oralno apsorbira.
Klinika primjena koristi se za lijeenje metastatikog karcinoma dojke, karcinom kolona i

kolorektalnog karcinoma, karcinom jednjaka, eludca, jetre, guterae.
Toksinost esti neeljeni uinci su proljev, sindrom aka-stopalo. Rijee od fluorouracila

izaziva mijelosupresiju, muninu i povraanje.
GEMCITABIN
Mehanizam gemcitabin je analog deoksicitidina koji se konvertira u aktivni oblik difosfatne

i trifosfatne nukleotidne oblike. Gemcitabin difosfat inhibira ribonukleotid-reduktazu i tako
smanjuje koliinu deoksiribonukleozidnih trifosfata za sintezu DNA. Gemicitain trifosfat se
moe umetnuti u DNA i tako izazvati prekid lanca.
Farmakokinetika eliminacija je preko metabolizma.
198
Klinika primjena bio je odobren za lijeenje uznapredovalog karcinoma guterae, a sada
se koristi za lijeenje sitnostaninog karcinoma plua, karcinoma mjehura, non-Hodgkinova
limfoma.
Toksinost kod 70% pacijenata pojavljuje se muina i povraanje, neutropenija je glavni

imbenik koji ograniava dozu.
ANTITUMORSKI KEMOTERAPEUTICI PRIRODNOG PODRIJETLA
Ovi lijekovi prirodnog podrijetla su specifini za pojedine faze staninog ciklusa.
VINKRISTIN
Mehanizam vinka alkaloidi blokiraju stvaranje mitotikog vretena prevencijom spajanja

dimera tubulina u mikrotubule. Djeluju na M fazu staninog ciklusa. Rezistencija se pojavljuje
zbog pretjeranog izbacivanja lijeka iz stanica preko transportera.
Farmakokinetika koristi se parenteralno, distribuira se kroz veinu tkiva osim u likvor.

Metabolizira se preko citokrom P450, a izluuje se preko ui.
Klinika primjena vinkristin se koristi za akutnu limfoblastinu leukemiju, limfome, Wilmsov

tumor, neuroblastom.
Toksinost akutne toksinosti ne uzrokuje, ali odgoeno se mogu pojaviti periferna

neuropatija, paralitiki ileus, mijelosupresija, arefleksiju i sindrom neadekvatne sekrecije
antidiuretskog hormona.
PAKLITAKSEL
Mehanizam ometa mitotiko vreteno, jer sprjeuje razgradnju mikrotubula u monomere

tubulina.
Farmakokinetika primjenjuje se intravenski, metabolizira u jetri i izluuje preko ui.
Klinika primjena koristi se za karcinom dojke, plua, prostate, jednjaka, eludca, glave i
vrata, jajnika i mokranog mjehura.
Toksinost akutno uzrokuje muninu i povraanje, hipotenziju, aritmije i reakcije

preosjetljivosti kod 5% pacijenata. Odgoena toksinost je mijelosupresija, periferna osjetna
neuropatija.
199
ETOPOZID
Mehanizam etopozid, polusintetiki derivat podofilotoksina, inducira lom DNA preko

inhibicije topoizomeraze II. Lijek je najuinkovitiji u kasnoj S fazi i ranoj G2 fazi staninog
ciklusa.
Farmakokinetika etopozid ima 50% bioraspoloivost nakon oralne primjene. Eliminacija je

preko bubrega.
Klinika primjena koristi se za karcinom plua, non-Hodgkinov limfom, karcinom eludca, i

karcinom zametnih stanica.
Toksinost akutno uzrokuje povraanje i muninu, i hipotenziju, a odgoeno

mijelosupresiju i alopeciju.
TOPOTEKAN
Mehanizam topotekan je kamptotekin, koji oteuje DNA preko inhibicije topoizomeraze I,

enzima kljunog za cijepanje i ponovno spajanje jednostrukih lanaca DNA.
Farmakokinetika eliminira se preko bubrega.
Klinika primjena koristi se kao sekundarna terapija za uznapredovali karcinom jajnika i

sitnostaninog karcinoma plua.
Toksinost akutno povraanje i munina, a odgoeno mijelosupresija, te rani i kasni

proljev.
ANTITUMORSKI ANTIBIOTICI ANTRACIKLINI
DOKSORUBICIN
Mehanizam djeluje preko umetanja izmeu dva para baza i inhibira topoizomerazu II, te
stvara slobodne radikale. Blokira sintezu RNA i DNA, te uzrokuje lomove DNA. Takoer
oteuje membranu. Ovi lijekovi nisu specifini za faze staninog ciklusa.
Farmakokinetika primjenjuje se intravenski. Metabolizira se u jetri, a produkti se izluuju

preko ui i urina.
Klinika primjena koristi se za karcinom dojke, endometrija, jajnika, testisa, titnjae,

eludca, mokranog mjehura, jetre, plua; sarkoma mekih tkiva, Wilmsova tumora,
neuroblastoma, akutnu limfoblastinu leukemiju, limfome.
Toksinost akutno uzrokuje muninu i crveni urin. Odgoeno mijelosupresiju, alopeciju.

Kardiotoksinost je akutna u obliku aritmije i poremeaja provoenja, i kronini oblik ovisan
o dozi kardiomiopatija sa zatajenjem srca zbog stvaranja slobodnih radikala.
Moe izazvati eritem i ljutenje na mjestu radioterapije.
200
RAZNI LIJEKOVI ZA LIJEENJE ZLOUDNIH TUMORA
IMATINIB je inhibitor tirozinkinazne domene bcr-alb onkoproteina i tako sprjeava

fosforilaciju ciljnih proteina, te takoer inhibira imbenik rasta podrijetlom iz trombocita
(PDGFR) i imbenik rasta matinih stanica (c-kit). Dobro se oralno apsorbira, metabolizira u
jetri i izluuje preko ui. Uinkovit je protiv kronine mijeloine leukemije (mutacija
Philadelphia kromosoma), gastrointestinalnih stromalnih tumora. Toksini akutni uinci su
munina i povraanje, a odgoeni retencija vode, proljev, mialgija, zatajenje srca.
CETUKSIMAB je monoklonsko protutijelo protiv izvanstanine domene receptora za

epidermalni imbenik rasta (EGFR), inhibira EGFR signalni put i poboljava odgovor na
kemoterapiju i radioterapiju. Koristi se za kolorektalni karcinom, karcinom glave i vrata (s
radioterapijom) i karcinom plua. Toksini uinci su osip i reakcija na mjestu injekcije, a
dugorono intersticijska pluna bolest, umor, hipomagnezijemija.
BEVACIZUMAB je monoklonsko protutijelo koje se vee za imbenik rasta vaskularnog

endotela (VEGF) i sprjeuje njegovo vezanje sa VEGF receptorom. Inae, VEFG igra vanu
ulogu u angiogenezi za metastazu tumora. Koristi se za metastatski karcinom kolona, dojke,
ne-sitnih karcinoma plua, bubrega. Neeljeni akutni uinci su hipertenzija i infuzijska
reakcija, a odgoeni su arterijski tromboembolijski dogaaji, komplikacije cijeljenja rane,
perforacije u GI traktu, proteinurija.
201
55.POGLAVLJE IMUNOFARMAKOLOGIJA
Iako je imunosni sustav esencijalan za zatitu protiv patogena, u nekim sluajevima je snaan
destruktivan mehanizam koji ini vie zla nego dobra. Primjeri su reakcije preosjetljivosti,
autoimunosni poremeaji, reakcije odbacivanja transplatiranog tkiva. Lijekovi koji potiskuju
mehanizme imunosti su vani u lijeenju ovih stanja. U zadnje vrijeme se razvija sve vie
monoklonskih protutijela koji ciljano napadaju proteine u imunosnom mehanizmu. U nekim
sluajevima, potrebno je da lijekovi pojaavaju imunosni odgovor.
IMUNOSNI MEHANIZMI
Koristei usklaeno djelovanje komplemeta, fagocita, NK stanica, uroena imunost poinje

obranu protiv patogena i antigena. Kada je uroena imunost nedovoljna, mobilizira se
steena imunosti, koja zavisi od aktivacije T limfocita (stanina imunosti), i stvaranja
antitijela preko B limfocita (humoralna imunost). Podvrste limfocita koji posreduju razliite
djelove imunosnog odgovora, mogu se identificirati sa diferencijacijskim skupinama na
povrini stanice(CD). Na primjer, pomoniki T limfociti na povrini imaju CD4 komplekse,
dok citotoksini T limfociti imaju CD8.
Antigen prezentirajue stanice(APC) obrauju antigene u male peptide koje mogu prepoznati
receptori T limfocita na CD4-TH.*slika55-3 Najvanije molekule na APC su glavni kompleksi
tkivne srodnosti(MHC) podvrste I i II. Aktivacije TH stanica preko MHC-II, zahtjeva
sudjelovanje i kostimulacijskih molekula.
Stanina imunost aktivirane TH stanice izluuju interleukin-2 (IL-2), citokin koji zapoinje
proliferaciju dvije podvrste pomonikih T limfocita, TH1 i TH2. TH1 stanice organiziraju
staninu imunost i odgoene reakcije preosjetljivosti. Stvaraju interferon(IFN)-, IL-2, TNF-
(limfotoksin). Ovi citokini aktiviraju makrofage, CD8 citotoksine limfocite T, i NK stanice.
Aktivirani CD8 citotoksini limfociti T prepoznavaju preraene peptide na MHC 1
molekulama na tumorskim stanicama ili stanicama inficiranim virusima, induciraju smrt
stanice preko litikih enzima ili stvaranja NO, i preko stimulacije apoptoze. Takoer igraju
vanu ulogu u autoimunosnim bolestima, reakcijom protiv normalnog tkiva. NK stanice
djeluju na slian nain.
Humoralna imunost B limfociti posreduju humoralnu imunosti. Ona je aktivirana kada se

limfociti B veu za antigen preko imunoglobulina. Antigeni se internaliziraju i prevode u
peptide vezane za MHC II molekule, koji su na povrini limfocita B. Kada se receptori na TH2
stanice aktiviraju preko MHC II-peptid kompleksa, oni izluuju interleukine (IL-4,IL-5,IL-6,IL-
10,IL-13). Ovi citokini induciraju proliferaciju B-limfocita i diferencijaciju u memorijske B
stanice i plazma stanice. Protutijela iz plazma stanica veu se za antigene na povrini
patogena i potiu unitenje virusa i bakterija.
Abnormalni imunosni odgovor ukljuuje preosjetljivost, autoimunosti, imunodeficijenciju.
202
IMUNOSUPRESIVNE TVARI
Primarni imunosupresivni lijekovi su raznolika grupa lijekova koja se kree od kortikosteroida

do antimetabolitskih antitumorskih lijekova do lijekova koje selektivno ciljaju stanice
imunosnog sustava.
KORTIKOSTEROIDI
Mehanizam djelovanja glukokortikoidi djeluju na vie mjesta na stanici i imaju uinak na

upalne i imunosne procese (39.poglavlje). Na biokemijskoj razini, njihov uinak na ekspresiju
gena smanjuje sintezu prostaglandina, leukotriena, citokina i ostalih signalnih molekula koje
sudjeluju u imunosnom odgovoru. Na staninoj razini, glukokortikoidi inhibiraju proliferaciju
limfocita T, i ak su citotoksini za odreene podvrste T limfocita. Iako glukokortikoidi
znaajno oteuju staninu imunosti, i humoralna imunost je oteena preko poveanja
katabolizma IgG-a.
Klinika primjena koriste se sami ili u kombinaciji sa ostalim lijekovima u raznim

medicinskim stanjima koji u podlozi imaju neeljene imunoloke reakcije (39.pogavlje).
Takoer se koriste za potiskivanje imunolokih reakcija kod pacijenata koji prolaze kroz
transplataciju organa i za lijeenje hematolokih karcinoma (54.poglavlje).
Toksinost neeljeni uinci koje moe pretpostaviti su supresija nadbubrene lijezde,

inhibicija rasta, troenje miia, osteoporoza, zadravanje soli, netolerancija na glukozu,
promjene ponaanja (39.poglavlje).
INHIBITORI IMUNOFILINA
Mehanizam djelovanja ovi imunosupresivni lijekovi ometaju funkciju T limfocita vezajui se

za imunofiline, male citoplazmatske proteine koji igraju vanu ulogu u aktivaciji T-receptora i
citokina. Ciklosporin se vee za citofilin, a takrolimus se vee za FK-veui protein (FKBP).
Oba kompleksa inhibiraju kalcineurin, citoplazmatsku fosfatazu. Kalcineurin regulira
transkripcijski faktor T stanica (NFAT), i pojaava stvaranje znaajnih citokina kao IL-2, IL-3, i
IFN-. Citofilin i takrolimus sprjeuju poveanu proizvodnju citokina tijekom odgovora na
aktivaciju receptora na T stanicama. Sirolimus se takoer vee za FKBP. Ipak, ovaj inhibitor
signala ometa odgovor T stanica na citokine, bez utjecaja na proizvodnju citokina. Sirolimus
inhibira i proliferaciju B-stanica i proizvodnju protutijela.
Klinika primjena i farmakokinetika primjena ovih imunosupresivnih lijekova je vaan faktor

uspjene transplatacije solidnih organa. Koriste se u transplataciji solidnih organa i za
prevenciju reakcije presatka protiv primatelja(GVH) kod primatelja alogeninih matinih
stanica. Ovi lijekovi, pogotovo ciklosporin i takrolimus, se koriste za neke autoimunosne
bolesti, poput reumatoidnog artritisa, uveitisa, psorijaze, astme i diabetesa tipa 1. Stentovi
prevueni sirulimusom se koriste za prevenciju restenoze nakon koronarne angioplastike.
Ciklosporin i takrolimus su dostupni u oralnom i intravenskom obliku, dok sirolimus je
203
dostupan samo oralno. Poto ciklosporin pokazuje sporu i nepotpunu oralnu
bioraspoloivost pa se koncetracija u serumu mora rutinski kontrolirati. Lijek prolazi spori
metabolizam u jetri preko citokrom P450 i ima dugi poluivot. Na njegov metabolizam utjeu
mnogi drugi lijekovi.
Toksinost ciklosporin i takrolimus imaju sline toksine uinke. Najei neeljeni uinci su
disfunkcija bubrega, hipertenzija, neurotoksinosti, takoer mogu uzrokovati hiperglikemiju,
hiperlipidemiju, kolelitijazu. Sirolimus ee uzrokuje hipertrigliceridemiju, hepatotoksinost,
proljev i mijelosupresiju.
MIKOFENOLAT MOFETIL
Mehanizam ovaj lijek se brzo konvertira u mikofenolinu kiselinu, koja inhibira inozin
monofosfat dehidrogenazu, enzim u de novo sintezi gvanozin trifosfata (GTP). Ovo
djelovanje potiskuje aktivaciju limfocita B i T. Limfociti su posebno osjetljivi na inhibitore de
novo sinteze jer imaju manjak enzima za alternativnu sintezu GTP-a.
Klinika primjena mikofenolat mofetil se koristi sam za transplatacije bubrega, jetre i srca.
Za transplatacije bubrega, primjena sa niskim dozama ciklosporina smanjuje nefrotoksinost
zbog ciklosporina.
Toksinost ovaj lijek uzrokuje gastrointestinalne smetnje i mijelosupresiju, pogotovo

neutropeniju.
TALIDOMID ovaj sedativni lijek, poznat po svom teratogenom uinku, ima kompleksan
uinak na imunost preko potiskivanja produkcije TNF-, poveanja stvaranja IL-10, smanjenja
fagocitoze preko neutrofila, promjene ekspresije adhezijskih molekula, pojaanje stanine
imunosti. Talidomid se koristi za multipli mijelom, primarno i sluaju relapsa, za oblike
reakcija lepre, lupusa.
CITOTOKSINI LIJEKOVI AZATIOPRIN
Azatioprin, predlijek merkaptopurina, djeluje kao antimetabolit (54.poglavlje). Dobro se

oralno apsorbira i pretvara u merkaptopurin, a ksantin-oksidaza ga pretvara u 6-tiourinu
kiselinu koja se izluuje urinom. Ometa metabolizam purina, koji su potrebni za proliferaciju
limfocita, i tako djeluju citotoksino na aktivirane limfocite. Koristi se za transplatacije
bubrega, za akutni glomerulonefritis, bubrene manifestacije lupusa i reumatoidni artritis.
tetni uinci su mijelosupresija pogotovo leukopenija, a povremeno pri viim dozama koni
osipi, vruica, munina i povraanje.
204
MONOKLONSKA PROTUTIJELA
Monoklonska protutijela (MAB) imaju prednosti velike specifinosti jer se mogu razviti
interakcijom sa samo jednom molekulom. Humanizacijom mijih monoklonskih protutijela i
humana protutijela imaju manji rizik stvaranja neutralizirajuih protutijela i imunosne
reakcije.
MUROMONAB-CD3 se vee za CD3 antigen na povrini timocita i zrelih T limfocita. Blokira

ubijajuu aktivnost citotoksinih T limfocita. Koristi se za kontrolu akutnog odbacivanja
transplatiranog bubrega, srca, jetre. Mogu se pojaviti teke anafilaktike reakcije, pogotovo
pri prvim dozama, i neuropsihijatrijske i reakcije preosjetljivosti.
DAKLIZUMAB je jako specifino monoklonsko protutijelo koje se vee za podjedinicu IL-2

receptora na povrini T limfocita, i spjeava aktivaciju preko IL-2. Koristi se u kombinaciji sa
ostalim imunosupresivnim lijekovima za prevenciju odbacivanja transplatiranog bubrega.
Neeljeni uinci su jednaki onom od placeba. Baziliksimab je kimerini IgG sa djelovanjem
jednakom daklizumabu.
INFLIKSIMAB ovo humanizirano monoklonsko protutijelo je protiv TNF-, proupalnog

citokina, i tako smanjuje stvaranje interleukina i adhezijskih molekula ukljuenih u aktivaciju
leukocita. Smanjuje remisiju u Crohnovoj bolesti koja ne odgovara na lijekova. U kombinaciji
sa metotreksatom, popravlja simptome reumatoidnog artritisa. Takoer je uinkovit za
lijeenje ulceroznog kolitisa, ankilozirajueg spondilitisa i psorijatinog artritisa. Mogu se
pojaviti infuzijske reakcije i poveani rizik infekcija.
Adalimumab je komplentni humani monoklonski IgG, koji se vee TNF- koji se koristi za
lijeenje reumatoidnog artritisa.
BEVACIZUMAB humanizirani IgG koji se vee za imbenik rasta vaskularnog endotela

(VEFG), i inhibira angiogenezu u tumorima. Koristi se za metastatski tumor kolona ili
rektuma, sa ili u kombinaciji sa fluorouracilom. Postoji rizik krvarenja, perforacije probavnih
organa i smetnji u cijeljenju rana.
205
58.POGLAVLJE ESTI TOKSINI SINDROMI
*TABLICA58-4, bez doza
PARACETAMOL u poetku trovanja bez simptoma ili sa blagim gastrointestinalnim

smetnjama, nakon dva dana pojavljuje se oteenje jetre, uz poviene aminotransferaze i
hipoprotrombinemiju, u tekim sluajevima nastaje brzo fulminantno zatajenje uz
encefalopatiju i smrt, mogue je i zatajenje bubrega.
Protuotrov je acetilcistein koji vee toksine metabolite.
AMFETAMINI I DRUGI STIMULANSI u dozama koje se zlorabe pojavljuju se euforija,

budnost, osjeaj nadmoi i blagostanja. Pri veim dozama nemir, uznemirenost, psihoza,
hipertenzija i tahikardija. Produena miina hiperaktivnost moe izazvati dehidraciju i
hipotenziju. Konvulzije i hiperaktivnost miia mogu pridonjeti rabdomiolizi i hipertermiji,
koja izaziva oteenje mozga, koagulopatiju i bubreno zatajenje.
Toksinost se lijei potporno i simptomatski.
ANTIKOLINERGINI LIJEKOVI antikolinergini sindrom se sastoji od crvenila, hipertermije,

suhih sluznica (nema znojenja), zamagljen vid i cikloplegija, konfuzija i delirij, sinusna
tahikardija i midrijaza. Trzanje miia, retencija mokrae kod starijih mukaraca.
Lijeenje je veinski simptomatsko, specifini protuotrov sa djelovanjem periferno i
centralno je fiziostigmin (ne smije se koristiti sa triciklikim antidepresivima jer izaziva
usporenje provoenja i konvulzije).
ANTIDEPRESIVI antikolinergini simptomi, -blokada (vazodilatacija), nakon uznemirenosti

i konvulzija nastaje depresija i hipotenzija, uinak poput kinidina-produenje QRS, produeno
provoenje, aritmije.
Lijeenje je simptomatsko, dopamin i noradrenalin za hipotenziju. Natrijev bikarbonat za
kardiotoksinost.
ASPIRIN(SALICITATI) trovanje dovodi do oksidativne fosforilacije i ometanja normalnog

staninog metabolizma. Prvi znak trovanja je hiperventilacija i respiracijska alkaloza, potom
sljedi metabolika acidoza, i poveani anionski procijep zbog nakupljanja laktata i izluivanja
bikarbonata. Mogua je poviena temperatura, a u teim sluajevima hipertermija. U vrlo
tekim trovanjima nastaje konvulzija, koma, pluni edem, kardiovaskularni kolaps.
Lijeenje je simptomatsko, daje se natrijev karbonat za poveanje alkalizacije mokrae i
poveanje izluivanja salicitata.
BETA-BLOKATORI najopasniji propranolol. Simptomi trovanja bradikardija i hipotenzija,

kovulzije i blokada provoenja.
Lijeenje je potporno, u nekim sluajevima daje se protuotrov glukagon koji die koncetraciju
cAMP.
206
BLOKATORI KALCIJSKIH KANALA pri blagom predoziranju mogu uzrokovati toksinosti i
smrt, smanjuju uinak sinusnog vora i usporavaju provodljivost AV vora, smanjuju minutni
volumen i krvni tlak.
Lijeenje je potporno, a protuotrov kalcij za provodljivost, a ostali su glukagon, vazopresin,
adrenalin, visoke doze inzulina uz glukozu.
INHIBITORI KOLINESTERAZE trovanje nastaje zbog insekticida. Simptomi stimulacije

muskarinskih receptora su grevi u trbuhu, pretjerana salivacija, znojenje, esto mokrenje,
poveana sekrecija u bronhima. Stimulacija nikotinskih receptora uzrokuje aktivaciju
ganglija, to moe dovesti do hipertenzije, tahikardije ili bradikardije, trzanje miia i
fascikulacije koje dovode do paralize dinih miia, agitacija, zbunjenost, konvulzije.
Lijei se potporno, uz dekontaminaciju, te protuotrove atropin i pralidoksim.
CIJANID se vee i inhibira citokrom-oksidazu, dovodi do stanine hipoksije i laktatne

metabolike acidoze. Simptomi su kratkoa daha, nemir, tahikardija, konvulzije, hipotenzija i
smrt.
Lijeenje je potporno i sa aktivnim ugljenom. Protuotrov je dva oblika nitrita (amil nitrit i
natrijev nitrit) i natrij tiosulfat, koji induciraju methemoglobinemiju.
DIGOKSIN povraanje, hiperkalijemija, poremeaji sranog ritma. Atropin je uinkovit

protiv bradikardije i AV bloka.
ETANOL I SEDATIVNI-HIPNOTICI eufornini i agresivni, ili u stanju stupora i kome.

Depresija refleksa disanja i refleksa gutanja. Hipotermija zbog okoline i smanjenja drhtanja.
Lijeenje potporno. Predoziranje benzodiazepinima se rijetko lijei flumazenilom, jer moe
izazvati konvulzije kod ovisnika o benzodioazepinima ili kod onih koji su uzeli triciklike
antidepresive.
ETILENGLIKOL I METANOL izazivaju depresiju CNS-a, metaboliku acidozu, komu i sljepou.

Lijei se inhibicijom enzima alkoholne dehidrogenaze kompetitivnim inhibitorima poput
fomepizola, moe se koristiti i etanol ali potrebna je ogromna koncetracija.
TEOFILIN uzrokuje tahikardiju, tremor, povraanje, nekad hipotenziju, hipokalijemiju i

hiperglikemiju, srane aritmije.
Lijei se potporno, uz ispiranje crijeva i aktivni ugljen, -blokatori i fenobarbital.
207
62.POGLAVLJE LIJEKOVI ZA LIJEENJE BOLESTI PROBAVNOG
SUSTAVA
Gastrointestinalni trakt obavlja nekoliko vanih funkcija: probavu, izluivanje, endokrinu i
egzokrinu funkciju. Ove funkcije su cilj nekoliko vanih vrsta lijekova. Neki od ovih lijekova su
obraeni i u prijanjim poglavljima. Ovo poglavlje spominje njih i detaljno opisuje ostale
lijekove.
LIJEKOVI ZA LIJEENJE PEPTINIH BOLESTI
Ulceracije i erozije sluznice gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta su esti problemi koji se
manifestiraju kao gastroezofagealna refluksna bolest (GERB), ulkusi eludca i duedenuma, i
stresom povezana oteenja sluznice. Lijekovi koji se koriste za peptine bolesti smanjuju
kiselost u eludcu manipulacijom sustava koji kontrolira sekreciju eluane kiseline (vodikovi
ioni)*slika62-1, pospjeuju zatitu sluznice, i u sluaju peptinog ulkusa, unitavaju bakteriju
H.pylori, koja je prisutna u preko 80% sluajeva ulkusa duodenuma.
ANTACIDI
Antacidi su slabe baze koje neutraliziraju eluanu kiselinu reakcijom sa protonima u lumenu
crijeva, i stimuliraju zatitne funkcije eluane sluznice. Kada se koriste redovito u velikim
dozama da bi povisili pH eludca, antacidi smanjuju stopu recidiva peptikog ulkusa.
Antacidi se razlikuju u svojoj apsorpciji i uinku na konzistenciju stolice. Popularni antacidi su
magnezijev hidroksid, i aluminijev hidroksid, koji se slabo apsorbiraju u crijevima.
Magnezijev hidroksid ima jaki laksativni uinak, dok aluminijev ima konstipacijski uinak. Ovi
lijekovi su dostupni kao sami i u kombinaciji. Kalcijev karbonat i natrijev bikarbonat su slabe
baze, ali se apsorbiraju u crijevima. Zbog svog sistemnog uinka (metabolika alkaloza)
manje su popularni kao antacidi, te ometaju apsorpciju lijekova(slabe baze i kiseline,
tetraciklini, fluorokinoloni, itrakonazol, eljezo).
ANTAGONISTI H2-RECEPTORA
Cimetidin i ostali antagonisti H2-receptora (ranitidin, famotidin, nizatidin) inhibiraju

stvaranje eluane kiseline. Uinkoviti su u lijeenju GERB-a, peptinih ulkusa, dispepsije bez
ulkusa i u prevenciji gastritisa izazvanog stresom. Iako se i dalje koriste, sve vie ih
zamjenjuju inhibitori protonske pumpe koji su uinkovitiji i jednako sigurni. Opisani su u
16.poglavlju.
INHIBITORI PROTONSKE PUMPE
Omeprazol i ostali inhibitori protonske pumpe (esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol i

rabeprazol) su lipofilne slabe baze koje lako difundiraju u kanalie parijetalnih stanica, gdje
se ioniziraju i koncetriraju vie od 1000 puta. Brzo prolaze konverziju u reaktivni tiofilni
sulfenamidni kation koji ireverzibilno inaktivira H+/K+ ATPazu u parijetalnim stanicama,
transporter koji je primarno odgovoran za stvaranje eluane kiseline. Oralni oblici lijeka su
208
acidorezistentne kapsule. Nakon apsorpcije u crijevima, brzo se metaboliziraju u jetri, sa
poluivotom 1-2 sata. Ipak, njihovo djelovanje je oko 24 sata, i potrebno je tri do etiri doze
da bi se postigla puna uinkovitost.
Inhibitori protonske pumpe su uinkovitiji od antagonista H2 za GERB i peptini ulkus, a
jednako uinkoviti za dispepsiju bez ulkusa i prevenciju krvarenja sluznice izazvanog stresom.
Takoer su uinkoviti za lijeenje Zollinger-Ellisonovog sindroma.
Neeljeni uinci se rijetko pojavljuju i to su proljev, bol u trbuhu, glavobolja. Kronino
lijeenje sa inhibitorima protonske pumpe moe rezultirati sa hipergastrinemijom, ali ne
postoje dokazi da ovaj lijek poveava incidenciju karcinoidnog ili karcinoma kolona. Mogu
smanjiti oralnu bioraspoloivost vitamina B12 i odreenih lijekova kojima je potrebna
kiselost za apsorpciju(digoksin, ketokonazol). Pacijenti koji uzimanju inhibitore protonske
pumpe imaju malo poveanje rizika respiratornih i enterinih infekcija.
SUKRALFAT je kompleks soli saharoze i sulfatnog aluminijeva hidroksida, mala molekula

koje je slabo topljiva i polimerizira se u kiselom okoliu eludca. Ovaj polimer se vee za
oteeno tkivo i stvara zatitni sloj na ulkusu. Sukralfat ubrzava cijeljenje peptinog ulkusa i
smanjuje stopu recidiva. Naalost, mora se primjenjivati etiri puta dnevno. Previe je
netopljiv da bi imao znaaj sistemni uinak; pa je toksinost niska.
MISOPROSTOL analog PGE1 (prostaglandin E), poveava zatitu sluznice i inhibira sekreciju
kiseline. Uinkovit je u smanjenju rizika od ulkusa kod nesteroidnih protuupalnih lijekova
(NSAID) ali se ne koristi esto jer je potrebo doziranje vie puta dnevno i teko se toleriraju
neeljeni uinci (gastrointestinalne smetnje, proljev). Kontraindiciran je u trudnoi jer
uzrokuje kontrakcije maternice.
KOLOIDNI BIZMUT ima vie djelovanja, poput stvaranja zatitnog sloja na ulceroznom
tkivu, stimulacije zatitnih mehanizama sluznice, direktnog antimikrobnog uinka i vee
enterotoksine. Bizmut subsalicilat, bezreceptna formulacija bizmuta i salicitata, smanjuje
uestalost stolice i infektivni proljev. Uzrokuje crno obojenje stolice.
ANTIBIOTICI kronine infekcije sa H.pylori su prisutne u veine pacijenata sa recidivima

peptinih ulkusa koji nisu povezani sa NSAID. Eradikacija ovog organizma znaajno smanjuje
stopu recidiva ulkusa. Reim izbora se sastoji od inhibitora protonske pumpe sa
klaritromicinom i amoksicilinom (ili metronidazolom kod pacijenata sa alergijom na
penicilin).
LIJEKOVI KOJI STIMULIRAJU MOTILITET PROBAVNOG TRAKTA
Prokinetici koji stimuliraju motilitet gornjeg probavnog trakta su korisni za gastroparezu i

odgoeno pranjenje eludca nakon kirurkog zahvata. Njihova sposobnost za poveanje
tlaka na donjem ezofagealnom sfinkteru ini ih korisnima za neke pacijente sa GERB. U
prolosti, kolinomimetici poput betanekola su se koristili za GERB i gastroparezu, ali zbog
dostupnosti manje toksinih lijekova prestali su se koristiti. Inhibitor acetilkolinesteraze
neostigmin se i dalje koristi za hospitalizirane pacijente sa akutnom distenzijom debelog
209
crijeva. (7.poglavlje)
U enterikom ivanom sustavu, dopamin je inhibitor funkcije preko inhibicije kolinergine
stimulacije kontrakcije glatkih miia. Metoklopramid i domperidon su antagonisti D2
receptora koji pospjeuje motilitet. Blokiranje D2 receptora u area postrema je vano za
prevenciju povraanja nakon kirurke anestezije i zbog kemoterapije. Kada se koristi
kronino, moe uzrokovati simptome parkinsonizma, ostale ekstrapiramidalne uinke i
hiperprolaktinemiju. Poto ne prolazi krv-mozak barijeru, domperidon rijee uzrokuje CNS
uinke.
Antibiotik eritromicin pospjeuje motilitet preko stimulacije motilin receptora, koristi se kod
nekih pacijenata sa gastroparezom, ali se brzo razvija tolerancija, nekad se koristi za akutno
krvarenje.
LAKSATIVI
Laksativi poveavaju vjerovatnost stolice preko nekoliko mehanizama: iritacija ili stimulacija
stijenke crijeva; volumno poveanje stolice koje izaziva refleksno pranjenje crijeva;
omekanje tvrde stolice; lubriciranje koje olakava prolaz stolice kroz rektum.
laksativi koji bubre metilceluloza, ljuske indijskog trputca, polikarbofil
laksativi koji omekavaju stolicu natrijev dokusat, glicerin, mineralna ulja
osmotski laksativi magnezijev hidroksid, sorbitol, laktuloza, magnezijev citrat, natrijev
fosfat
stimulirajui laksativi aloa, sena, kaskara, ricinusovo ulje, bisakodil
aktivator kloridnog kanala lubiproston
antagonisti opioidnih receptora metilnaltrekson bromid, alvimopan
agonisti 5-HT4 receptora tegaserod
ANTIDIJAROICI(LIJEKOVI ZA LIJEENJE PROLJEVA)
Najuinkovitiji lijekovi protiv proljeva su opioidi i derivati opioida koji imaju maksimalan
uinak na proljev, a minimalan na CNS. To su difenoksilat i loperamid, analozi meperidina sa
jako slabim analgetskim uinkom. Difenoksilat je formuliran sa antimuskarinicima (atropin)
da bi se smanjio rizik zloporabe; loperamid je formuliran sam.
Kaolin, prirodni hidrirani magnezij-aluminij silikat, kombinira se sa pektinom, neprobavljivi
ugljikohidrat iz jabuke, u popularni bezreceptni lijek koji apsorbira bakterijske toksine i
tekuinu, i tako smanjuje vodenost stolice. Mogu uzrokovati konstipaciju i ometaju
apsorpciju drugih lijekova.
LIJEKOVI ZA LIJEENJE SINDROMA IRITABILNOG KOLONA(IBS)
IBS je idiopatski, kronini, recidivirajui poremeaj karakteriziran sa abdominalnim

smetanjama (bol, nadutost, rastegnutost, grevi) uz proljev i/ili konstipaciju. Farmakoloka
strategija je usmjerena na olakanje simptoma, antidijaroici i laksativi, male doze triciklikih
antidepresiva protiv boli. Antikolinergini uinak diciklomina i skopolamina se koristi protiv
spazama za olakanje boli; ipak njihov uinak nije u potpunosti dokazan.
210
Alosetron, snani antagonist 5-HT3 receptora, koristi se za lijeenje ena sa tekim IBS sa
proljevom. Moe uzrokovati konstipaciju, ak i rijetke komplikacije konstipacije koje
zahtjevaju hospitalizaciju i operaciju, i rijetke sluajeve isheminog kolitisa. Zbog ovog
razloga primjena je ograniena. Nije poznato da li slabiji 5-HT3 antagonisti koji se koriste kao
antiemetici imaju uinak na IBS.
ANTIEMETICI
Mnogi lijekovi su korisni u prevenciji i lijeenju povraanja, pogotovo povraanja induciranog

kemoterapijom. Uz metoklopramid i ostale antagoniste D2 receptora, korisni antiemetici su
lijekovi koji blokiraju H1 receptore (16.poglavlje), difenhidramin i nekoliko fenotijazina
(29.poglavlje); antimuskarinici kao skopolamin (8.poglavlje); kortikosteroid deksametazon
(39.poglavlje); agonisti kanabinoidnog receptora kao dronabidol. Antagonisti 5-HT3
receptora (16.poglavlje) poput ondansetrona, granisterona, palonosterona i tropisetrona su
posebno korisni za prevenciju munine i povraanja poslije ope anestezije i pacijenata koji
primaju kemoterapiju.
Aprepitant je noviji antiemetik koji je antagonist receptora neurokinina 1, koji se nalazi u
area postrema i aktivira se sa tvari P i ostalim tahikininima. Odobren je za upotrebu u
kombinaciji sa ostalim antiemeticima za prevenciju munine i povraanja zbog kemoterapije.
Moe uzrokovati umor, omaglicu, proljev. Kao supstrat i inhibitor CYP3A4, ukljuen je u
razne interakcije lijekova.
LIJEKOVI ZA LIJEENJE UPALNE CRIJEVNE BOLESTI(IBD)
AMINOSALICILATI
Lijekovi koji sadre 5-aminosalicilnu kiselinu (5-ASA) koriste se kao topikalna terapija za IBD.
Toan mehanizam djelovanja nije ustanovljen, ali smatra se da djeluje preko inhibicije
sinteze prostaglandina i upalnih leukotriena, i ometanjem stvaranja upalnih citokina.
Mesalazin se dobro apsorbira iz tankog crijeva, a iz debelog slabo. Formulacije 5-ASA, poput
Pentasa, Asacola, Lialda dostavljaju lijek u razliite segmente tankog i debelog crijeva.
Balsalazid, sulfasalazin i olsalazin sadre 5-ASA vezanu azo vezom za inertni spoj, drugu 5-
ASA molekulu ili sulfapiridin. Ova azo struktura se slabo apsorbira u tankom crijevu.
Sulfasalazin ima vei rizik od neeljenih uinaka, zbog sistemne apsorpcije sulfapiridina. Ovi
neeljeni uinci su ovisni o dozi: munina, gastrointestinalne smetnje, glavobolja, artralagije,
mialgije, mijelosupresija, slabost i teke reakcije preosjetljivosti. Ostali aminosalicilati, koji ne
sadre sulfapiridin se bolje toleriraju.
Ostali lijekovi koji se koriste za lijeenje ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti *slika62-7 su
antibiotici, glukokortikoidi, imunosupresivni antimetaboliti (azatioprin, 6-merkaptopurin,
metotreksat), anti-TNF protutijela (infiksimab).
Natalizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje blokira integrine na
cirkulirajuim leukocitima. Zbog mogue povezanosti sa progresivnom multifokalnom
leukoencefalopatijom, ogranien je samo za pacijente sa tekom Crohnovom bolesti.
211
LIJEKOVI ZA NADOKNADU GUTERANIH ENZIMA steatoreja, stanje smanjene apsorpcije
masti sa poveanim izluivanjem masti u stolici, nastaje zbog nedovoljne sekrecije lipaze iz
guterae. Abnormalnost apsorpcije masti se moe popraviti oralnom primjenom guterane
lipaze (pankrelipaza i pankreatin) iz svinja. Lipaza se inaktivira pri pH niim od 4.0; pa se ovaj
enzim mora uzimati u kapsulama ili zajedno sa antacidima ili drugim lijekovim koji smanjuju
sekreciju kiseline.
LIJEKOVI KOJI INHIBIRAJU STVARANJE UNIH KAMENACA stvaranje kolesterolskih

kamenaca se moe sprjeiti ursodiolom, unom kiselinom koja smanjuje koncetraciju
kolesterola u ui smanjenjem sekrecije kolesterola u jetri i drugim uincima na
kanalikularne membrane hepatocita. Rijetko uzrokuje proljeve.
LIJEKOVI ZA LIJEENJE KRVARENJA IZ VARIKOZITETA
Mogu se koristiti kratkorono za lijeenje aktivnog krvarenja, i dugorono za smanjenje rizika

od krvarenja.
SOMATOSTATIN I OKTREOTID smanjuju portalni protok krvi i tlak u varikoznim venama

nejasnim mehanizmom. Neeljeni uinci su smanjenje endokrine i egzokrine funkcije
guterae i iritacija GI trakta.
VAZOPRESIN uzrokuje vazokonstrikciju splanhinih arterija to smanjuje perfuziju crijeva i

snizuje tlak u portalnom sustavu. Koristi se za akutno krvarenje iz proirenja krvnih ila ili
divertikuloze crijeva. Neeljeni uinci su vazokonstrikcija, koja se moe sprjeiti primjenom
nitroglicerina. Talopresin je analog sa manje tetnih uinaka.
BLOKATORI BETA-RECEPTORA smanjuju tlak u sustavu portalne vene jer smanjuju priljev u
venu, preko smanjenja minutnog volumena srca i vazokonstrikcije u splanhinom krvoilnom
bazenu. Primjenjuju se neselektivni blokatori poput propranolola. Znaajno smanjuju rizik
ponovnog krvarenja varikoziteta.
212

Skripta Iz Farmakologije

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Skripta Iz Farmakologije

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

SKRIPTA IZ

VELIINA I MOLEKULARNA MASA

Da bi dolo do pozitivnih uinaka lijeka, veina lijekova se mora apsorbirati, distribuirati i

Prolazak lijeka kroz bioloke barijere

PERMEABILNOST prolazak lijekova kroz bioloke barijere, ukljuuje nekoliko procesa:

Proces endocitoze se obavlja vezanjem molekule za specijalizirane dijelove na membrani,

! " #$!$ %#$& '$

IONIZACIJA SLABIH KISELINA I BAZA

Henderson-Hasselbachova jednadba je kliniki bitna kada je potrebno procjeniti ili

Parenteralna primjena omoguuje instantnu i komplentnu apsorpciju(bioraspoloivost

Intramuskularna primjena bra i kompletnija od oralne primjene. Veliki volumen lijeka se

Subkutana primjena sporija apsorpcija nego intramuskularna primjena. Heparin ne izaziva

Bukalna i sublingvalna primjena doputa izravnu apsorpciju u sistemsku vensku cirkulaciju,

Transdermalna primjena aplikacija na kou za sistemnu primjenu. Apsorpcija je jako

Protok krvi utjee na apsorpciju intramuskularne, subkutane i gastrointestinale primjene.

Prividni volumen distibucije i fizioloki volumen Vd je vaan farmakokinetski parametar

Prolijekovi(levodopa, minoksidil) su neaktivni pri primjeni i moraju se metabolizirati u tijelu

Eliminacija lijekova uz dozu lijeka, brzina eliminacije zadnje doze(nestanak aktivnih

Eliminacija prvog reda

Pojam eliminacija prvog reda govori da je brzina eliminacije proporcionalna koncetraciji(vea

Eliminacija nultog reda(ogranienog kapaciteta)

Pojam eliminacija nultog reda govori da brzina eliminacije je konstantna i neovisna o

Efektori su molekule koje prevode interakciju lijek-receptor u promjenu u aktivnosti stanice.

ODNOS IZMEU KONCETRACIJE LIJEKA I UINKA

Kada odgovor odreenog receptor-efektor sustava je mjeren uz poveanje koncetracije

KRIVULJE ODNOSA KONCETRACIJE I UINKA I VEZANJE AGONISTA

KRIVULJE DOZA-UINAK ZA KVANTNE(BINARNE)UINKE

Kada se odredi minimum doze za specifini odgovor u svakog pojedinca u populaciji

Potentnost oznaava koliinu lijeka koja je potrebna da bi dolo do odreenog uinka. U

AGONISTI, PARCIJALNI AGONISTI I INVERZNI AGONISTI

Kompetitivni i ireverzibilni antagonisti

Fizioloki antagonisti se veu za drugaiju molekulu receptora, te proizvode obrnuti uinak

Kada se agonist vee za receptor, neki efektorski mehanizmi se aktiviraju. Receptor-efektor

Intracelularni receptori neki lijekovi liposolubilni, difuzibilni(steroidni hormoni,NO) prolaze

Trasmembranski receptor povezan sa unutarstaninim enzimom lijekovi se veu sa

Receptori povezani sa efektorima pomou G proteina primjer simpatomimetiski lijekovi,

Receptori se dinamiki reguliraju u broju, lokaciji i osjetljivosti. Promjene se mogu dogaati u

Tree, konstantna aktivacija receptor-efektor sustava moe voditi do potronje nekih

EFEKTIVNA KONCETRACIJA LIJEKA

Efektivna konc. lijeka je koncetracija lijeka na mjestu vezanja. Na izoliranim tkivima ta se

Volumen raspodjele(Vd) povezuje koliinu lijeka u tijelu s koncetracijom lijeka u plazmi(C):

& !$ '(&$ / 0 '( /

Klirens(CL) stavlja u omjer brzinu eleminacije prema koncetraciji u plazmi(C):

Poluvijek eliminacije(t1/2) je parametar u potpunosti odreen pomoi Vd i CL. Kao i klirens,

Bioraspoloivost lijeka je frakcija(F) primjenjene doze koja doe do sistemske cirkulacije.

12 '!$ & ! . / * $"4

- '!$ & ! . / * $"4

Terapeutski raspon je sigurni raspon izmeu minimalne terapeutske koncetracije i

ZATO JE BIOTRANSFORMACIJA NUNA

TIPOVI METABOLIKIH REAKCIJA

MJESTA METABOLIZMA LIJEKOVA

Najvjerovatniji inhibitori metabolizma lijekova su amiodaron(benzofuran),cimetidin,

Metabolizam lijekova nije sinonim sa inaktivacijom lijekova. Neki lijekovi se pretvaraju u

Acetilkolin(Ach) je primarni neurotransmiter u svim autonomnim ganglijima i na sinapsi

Sinteza i pohrana acetilkolin se sintetizira na krajevima ivaca iz acetil-CoA(mitohondrij) i

Dokidanje funkcije acetilkolina djelovanje acetilkolina se normalno dokida metabolizmom u

Lijekovi koji blokiraju sintezu acetilkolina(hemikolinij), pohranu(vesamikol),

Noradrenalin(NA) je primarni transmiter na simpatikim postganglijskim sinapsama u

Sinteza i pohrana sinteza dopamina i noradrenalina je u nekoliko koraka. Nakon transporta

Otputanje i prekid djelovanja dopamin i noradrenalin se otputaju iz ivaca na isti nain

Mnogi autonomni ivci imaju vezikule u kojima su osim primarnih(acetilkolina,

Receptori u AS su kolinoreceptori, adrenoreceptori, dopaminski receptori.

KOLINORECEPTORI kolinergiki receptori, molekule koje reagiraju na acetilkolin i

UINCI AKTIVACIJE AUTONOMNIH IVACA*tablica6-3