COMITE DE EXPERTOS DE LA OMS EN ESPECIFICACIONES PARA LAS PREPARACIONES FARMACEUTICAS 35° informeLa Organizacién Mundial de la Salud fue creada en 1948 como organismo especializado de las Naciones Unidas para que actuara como autoridad directiva y coordinadora en los asuntos sanitarios y la salud publica a nivel internacional Una de las funciones constitucionales de la OMS consiste en facilitar informacion y asesoramiento objetivos y fiables en materia de salud humana, responsabilidad que cumple en parte por conducto de su amplio programa de publicaciones. Mediante sus publicaciones, la Organizacién se propone apoyar las estrategias sanitarias nacionales y atender las preocupaciones de salud publica mas acuciantes de las poblaciones en todo el mundo. Para responder a las necesidades de los Estados Miembros en todos los niveles de desarrollo, 'a OMS publica guias practicas, manuales y material de capacitacion para categorias especificas de trabajadores sanitarios; directrices y normas internacionalmente aplicables; revisiones y andlisis de las politicas y programas de salud y las investigaciones sanitarias; e informes de consenso sobre el estado actual de los conocimientos, en los que se ofrecen asesoramiento técnico y recomendaciones para los decisores Esas obras estén estrechamente vinculadas con las actividades prioritarias de la Organizacién, que comprenden la labor de prevencién y lucha contra las enfermedades, el desarrollo de sistemas sanitarios equitativos basados en la atencién primaria de salud, y la promocién de la salud de los individuos y las comunidades. El avance hacia una mejor salud para todos requiere asimismo la difusion y el intercambio mundiales de informacién basada en las conocimientos y experiencia de todos los paises Miembros, asi como la colaboracién de los lideres mundiales en ei campo de la salud publica y las ciencias biomédicas. Para velar por la disponibilidad mas amplia posible de informacion y orientacion autorizadas sobre los asuntos sanitarios, la OMS asegura la amplia distribucion internacional de sus publicaciones y estimula su traduccién y adaptacion. Ayudando a fomentar y proteger la salud y a prevenir y controlar las enfermedades en todo el mundo, las publicaciones de la OMS contribuyen al objetivo principal de la Organizacién: alcanzar para todos los pueblos el grado mas alto posible de salud. La Serie de Informes Técnicos de la OMS contiene las observaciones de diversos grupos internacionales de expertos que asesoran a la OMS, proporcionandole la informacién técnica y cientifica mas reciente sobre una amplia gama de problemas médicos y de salud ptiblica, Los miembros de estos grupos de expertos, que no perciben remuneracién alguna, prestan servicio a titulo personal y no como representantes de gobiernos o de otros organismos; sus opiniones no representan necesariamente las decisiones 0 politicas de ta OMS. Et precio de la suscripci6n anual a esta serie, que comprende unos 10 informes, es de Fr. s. 132,~ (Ft. s. 92,40 en los paises en desarrollo)Est inte rcoge fa opin de un gp intomaciona de experts y no representa necsoiamente el ite nila polica dela rganzocin Mundial de a Sold CR eo 885 COMITE DE EXPERTOS DE LA OMS EN ESPECIFICACIONES PARA LAS PREPARACIONES FARMACEUTICAS 35° informe OPTI MIS Ginebra 1999Catalogacién por la Biblioteca de la ONS Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas (1997 : Ginebra, Suiza) Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas : 35° informe. (OMS, Serie de informes técnicos ; 885) 1 Preparaciones farmacéuticas — normas 2 Industria farmacéutica 3,Control de calidad 4.Control de medicamentos y narcéticos — normas 5 Legisiacion de medicamentos 6Pautes !Titulo ti Serie ISBN 92 4 320885 3 (Clasificacién NLM = QV 771) ISSN 0509-2507 La Organizacién Mundial de la Salud dara consideracién muy favorable a las solicitudes de autorizacion para reproducir 0 traducir, Integramente o en parte, alguna de sus publicaciones. Las solicitudes y las peticiones de informacién deberan dirigirse a la Oficina de Publicaciones, Organizacian Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, que tendra sumo gusto en proporcionar la informacion més reciente sobre cambios introducidos en la obra, planes de reedicién, y reimpresiones y traducciones ya disponibles. © Organizacién Mundial de la Salud 1999 Las publicaciones de la Organizacién Mundial de la Salud estén acogidas a la protecci6n prevista por las disposiciones sobre reproduccién de originales del Protocolo 2 de la Convencién Universal sobre Derecho de Autor, Reservados todos los derechos. Las denominaciones empleadas en esta publicacion y la forma en que aparacen presentados los datos que contiene no implican, por parte de la Secretaria de la Organizacién Mundial de la Salud, juicio alguno sobre la condicién juridica de paises, territorios, ciudades © zonas, 0 de sus autoridades, ni respecto del trazado de sus fronteras o limites. La mencién de determinadas sociedades mercantiles o de nombres comerciales de ciertos productos no implica que la Organizacion Mundial de la Salud los apruebe o recomiende con referencia a otros analogos. Salvo error u omisién, las denominaciones de productos patentados llevan en las publicaciones de la OMS letra iniclal mayascula, Typeset in Hong Kong Printed in Spain 98/12121 — Best-setFotojae — 1500indice Introduccién La Farmacopea Internacional y cuestiones conexas 21 Especificaciones sobre la calidad de las sustancias farmacéuticas y las formas farmacéuticas 2.2 Métodos de ensayo sencillos Sustancias quimicas de referencia internacional y espectros de infrarrojo de referencia 3.1. Establecimiento de sustancias quimicas de referencia internacional 3.2 Espectros de infrarrojo de referencia internacional 33 Uso de sustancias quimicas de referencia internacional y espectros de infrarrojo de referencia 3.4 Directrices para el establecimiento, el mantenimiento y la distribucion de sustancias quimicas de referencia Laboratorios nacionales de control de la calidad 4.1 Practicas adecuadas de laboratorio en los laboratorios oficiales de control de la calidad de farmacos 42. Informacion sobre evaluacién externa de la calidad Practicas adecuadas de fabricacién 5.1 Adopcién de nuevas directrices 52. Practicas adecuadas de fabricacin de productos estériles 53. Relacién entre las normas de la Fatmacopea y las. especificaciones internas de los fabricantes Sistemas de calidad e inspeccién 61 Sistemas de calidad para las inspecciones de practicas adecuadas de fabricacion 62 Inspeccién previa a la aprobacion 63 Directrices para (a inspeccién de los canales de distribucién de férmacos 64 Uso de métodos de prueba sencillos por los inspectores Otras cuestiones relativas a la garantia de la calidad 74 Compendios 7.2 Envasado de productos farmacéuticos 7.3. Productos farmacéuticos de procedencia multiple 7.4 Normas sobre practicas farmacéuticas adecuadas Nomenclatura y terminologia 81 Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas 82 Terminologia on on @©o ©oooceo 10 10 109. Aspectos jurfdicos de las sustancias farmacéuticas 9.1 Legislacion reglamentaria en materia de farmacos 9.2 Directrices de aplicacién nacional para combatir las preparaciones farmacéuticas faisificadas 10. Cuestiones reglamentarias 10.1 Sistema OMS de certificacion de la calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio internacional 10.1.1 Productos farmacéuticos terminados 10.1.2 Ingredientes farmacéuticos activos 10.2 Sistema modelo de la OMS para el registro de farmacos asistido por computadora 10.3 Directrices modelo para el suministro internacional de medicamentos controlados para atencién médica de emergencia 11. Actividades de capacitacién 41.4 Programas de capacitacién para personal de reglamentacion farmacéutica y actividades afines 11.2. Programas de capacitacion en deteccién de productos farmacéuticos falsificados 12. Productos farmacéuticos contaminados con dietilenglicol Nota de agradecimiento Referencias Anexo 1 Lista de sustancias quimicas de referencia internacional disponibles Anexo 2 Lista de espectros de infrarrojo de referencia internacional Anexo 3 Directrices generales para el establecimiento, el mantenimiento y la distribucién de sustancias quimicas de referencia Anexo 4 Prdcticas adecuadas de fabricacién: persona autorizada, papel, funciones y capacitacin Anexo 5 Practicas adecuadas de fabricacién: directrices suplementarias para la fabricacién de excipientes farmacéuticos Anexo 6 Directrices para la inspeccién de canales de distribucién de farmacos Anexo 7 Prdcticas de farmacia adecuadas en la comunidad y en las farmacias de hospital 1 a "1 12 12 12 Fie as 13, 13 13, 14 14 15 19 ral 28 30 47 76 99Anexo 8 Legislaci6n reglamentaria nacional en materia de férmacos: principios orientadores para pequeiios servicios de reglamentacién farmacéutica 108 Anexo 9 Directrices provisionales para la elaboracién de programas de capacitacién: inspeccion y examen de sustancias farmacéuticas falsificadas 152Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas Ginebra, 21 al 25 de abril de 1999 Miembros Profesor |. Addae-Mensah, Rector, Universidad de Ghana, Legon, Ghana (Relator) Profesor A.A. Haggag, Vicedecano, Facultad de Farmacia, Universidad de Tanta, Tanta, Egipto Dr. M.K. Majumdar, Director, Laboratorio Central de Férmacos, Centro Colaborador de la OMS para la Garantia de la Calidad de los Medicamentos Esenciales, Caicuta, india Profesor T.L. Paal, Director General, Instituto Nacional de Farmacia, Centro Colaborador de la OMS sobre Informacién Farmacéutica y Garantia de la Calidad, Budapest, Hungria Srta. M.L. Rabouhans, Redactora Jefe en Temas Cientificos, Comision de la Farmacopea Briténica, Londres, Inglaterra (Presidenta) Dr. Y. Takeda, Director Gerente Principal, Sociedad de la Farmacopea Japonesa, Tokio, Japon Dr. R.L. Williams, Director Adjunto, Farmacologia, Centro de Evaluacién e Investigacion de Farmacos, Administraci6n de Alimentos y Medicamentos, Rockvilie, MD, EE.UU. Profesor Yang Zhong-Yuan, Director, Instituto Municipal de Control Farmacéutico de Guangzhou, Guangzhou, China (Vicepresidente) Representantes de otras organizaciones” Asociacién Farmacéutica del Commonwealth y Federacién Internacional de la Industria Farmacéutica Profesor H.H. Blume, Jefe, Laboratorio Central de Farmacéuticos de Alemania, Eschborn, Alemania Federacién Internacional de la industria del Medicamento Srta. M. Cone, Vicepresidenta para Asuntos Cientificos, Ginebra, Suiza Dr. O. Morin Carpentier, Director, Asuntos Farmacéuticos y Biolégicos, Ginebra, Suiza Federacion Mundial de Fabricantes de Medicamentos de Libre Acceso Dr. J.A. Reinstein, Director General, Londres, Inglaterra Secretaria Sr. JA. Halperin, Vicepresidente Ejecutivo y Oficial Ejecutivo Principal, Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville, MD, EE.UU. (Asesor temporal) * No pudieron asistir los representantes de las siguientes organizaciones: Comision Europea (CE), Bruselas, Bélgica; Convencion de Inspeccién Farmacéutica (PIC), Ginebra, Suiza; Organizacion de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial (ONUDI), Viena, Austria: Programa de las Naciones Unidas para la Fiscalizacion Internacional de Drogas (PNUFID), Viena, Austria viDr. J. Idénpaan-Heikkila, Director, Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suiza (Secretario) Or. S. Kopp-Kubel, Funcionario Responsable (interino), Garantia de la Calidad, Division de Gesti6n y Politicas Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suiza Profesor H.G. Kristensen, Departamento de Farmacos, Real Escuela Danesa de Farmacia, Copenhague, Dinamarca (Asesor temporal) Or. T.P. Layloff, Director, Division de Ensayos y Desarrollo Analitico Aplicado, Administracién de Alimentos y Medicamentos, St Louis, MO, EE.UU. (Asesor temporal) Or. A.P. Mechkovski, Moscti, Federacién de Rusia (Consultor) Dr. JH. M'B, Miller, Jefe de la Divisién Ill (Laboratorio), Departamento Europeo para la Calidad de los Medicamentos, Consejo de Europa, Estrasburgo, Francia (Asesor temporal) Sr. M.G, Moester, Inspector Jefe de Atencién Sanitaria, Departamento de Salud, Rijswijk, Paises Bajos (Asesor temporal) Sra. M. Schmid, Oficial Técnico, Garantia de la Calidad, Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suiza Sra. A. Wehrli, Jefa, Apoyo en materia de Reglamentacién, Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suiza Sra. M. Westermark, Directora, Centro Colaborador de OMS para las Sustancias Quimicas de Referencia, Apoteksbolaget AB, Corporacién Nacional de Farmacias Suecas, Laboratorio Central, Estocolmo, Suecia (Asesora temporal)Introduccion El Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas se reunié en Ginebra del 21 al 25 de abril de 1997. En su discurso de apertura de la reuni6n, el Director General de la OMS, Dr. Hiroshi Nakajima, destaco la necesidad de mantener el apoyo internacional a los paises en desarrollo a fin de garantizar la calidad de los medicamentos. En un mundo en rdpida evolucién, la mundializacién de las fuerzas econdémicas, la expansién de los viajes y el comercio y la tendencia hacia la privatizaci6n, junto con las nuevas tecnologias, el cambio de los estilos de vida y los cambios demogrdaficos, tenian repercusiones inmediatas en la salud publica. En respuesta a todo ello, la OMS trabajaba desde 1995 en la revisiOn de su estrategia de salud para todos. La meta de la salud para todos en el siglo XXI representaba un reto sin precedentes para la OMS y sus asociados. Seria de la maxima importancia que la OMS mantuviese su papel normativo para poder satisfacer las necesidades y las expectativas de sus Estados Miembros. Ademas, la OMS habria de concentrar sus recursos en esferas concretas de la labor sanitaria: los medicamentos esenciales, por ejemplo, se consideraban priori- tarios. Los paises en desarrollo, en particular, necesitarian apoyo internacional para garantizar la calidad de medicamentos y vacunas. Las actividades normativas de la OMS habjan ido adquiriendo cada vez mds importancia para los Estados Miembros en sus actividades encaminadas a la armonizaci6n regional y mundial de las normas de produccién, control de la calidad, seguridad, certificaci6n y comercio de sustancias farmacéuticas y biologicas. Asi, las directrices y publi- caciones de la OMS constitufan un valioso recurso para los paises que estaban creando o fortaleciendo sus propios sistemas reglamentarios. E| papel del Comité de Expertos era aumentar al maximo el valor y la disponibilidad de esos recursos. Habja crecido la necesidad de inter- cambiar informacién y de armonizacién en el nivel internacional, asi como de aplicar debidamente los conocimientos técnicos disponibles dentro de los paises. En la Asamblea Mundial de la Salud de 1996, una de las preocupa- ciones expresadas se referia a la persistencia de los problemas rela- tivos a la garantia de la calidad de las medicinas. La Asamblea habia instado a los Estados Miembros a apoyar mecanismos para vigilar y controlar la eficacia, la calidad y la inocuidad de los medicamentos. En particular, la incidencia cada vez mayor de la producci6n, la distri- bucién y la venta de productos farmacéuticos falsificados, adulterados o de calidad inferior en los paises tanto desarrollados como en desarrollo era motivo de preocupacién para la OMS. La Asambleaei) también habfa pedido a la OMS en su resoluci6n WHA49.14 que prosiguiese el desarrollo, la armonizaci6n y la promocién de normas para mejorar los mecanismos reglamentarios y de control de la calidad de los faérmacos y que promoviese enérgicamente el uso del Sistema OMS de certificacién de la calidad de los productos farma- céuticos objeto de comercio internacional. E] Director General informé a los participantes de que la cuestién de la garantia de la calidad habia sido objeto de un amplio debate en la Octava Conferencia Internacional de Servicios de Reglamentacién Farmacéutica, celebrada en noviembre de 1996 en Manama (Bahrein). Las deliberaciones de la Conferencia mostraron con claridad que las directrices normativas de la OMS eran apreciadas en todo el mundo. La Conferencia también habia examinado los progresos realizados en la armonizacién internacional de las normas reglamentarias, asi como la colaboracién entre la OMS y la Conferencia Internacional sobre Armonizacion. La OMS habia participado en calidad de obser- vadora desde el inicio del proceso de la Conferencia Internacional en 1990. El objetivo de la OMS era actuar como puente entre los 17 paises que participaban activamente en el proceso de la Conferencia y el resto de los Estados Miembros de la OMS. Como habia afirmado la Asamblea Mundial de la Salud en mayo de 1992 en su resolucién WHA45.28, el papel de la OMS era garantizar que la armonizacién beneficiase a todos los interesados. La Farmacopea Internacional y cuestiones conexas Especificaciones sobre la calidad de las sustancias farmacéuticas y las formas farmacéuticas EI Comité recibi6 un informe sobre una encuesta mundial acerca del uso de la Farmacopea Internacional y tomé nota con satisfacci6n de su uso generalizado en casi todas las zonas del mundo. E! informe indicaba claramente que la Farmacopea Internacional desempeiia un papel fundamental en la definicién de las especificaciones de los productos farmacéuticos. También es una herramienta valiosa en la garantfa de la calidad de los productos importados. Se sugirié que se alentase a los fabricantes de los paises exportadores a que incluyesen en la informacién del producto una indicacién del cumplimiento de la Farmacopea Internacional siempre que fuera apropiado, para que los paises en desarrollo pudiesen verificar mas facilmente la calidad de los productos importados. Se inform6 al Comité de que en un breve plazo se publicaria el volumen 5 de la Farmacopea Internacional y de que se estaban22 preparando las monografias para el volumen 6. En los casos en los que no se contase con suficiente informacién de fuentes oficiales, las monografias se prepararfan con la asistencia de los fabricantes de farmacos. Se aprobaron los textos relativos a métodos generales que habian de incluirse en la Farmacopea Internacional respecto de endotoxinas bacterianas, la inspeccién visual de materia particulada y volumen extraible para preparaciones parenterales, asi como orientaciones sobre la pureza microbiana de las preparaciones farmacéuticas. Se sefialé la necesidad de revisar algunas monografias de la farmacopea para sustituir la prueba de deteccién de pirégenos por la de endoto- xinas bacterianas. También se sugirié que se elaborasen directrices para la utilizacién de esta prueba. Se destacé que la prueba para la inspeccion visual de la materia particulada tenia por objeto ofrecer un procedimiento sencillo para la evaluaci6n independiente de las soluciones parenterales; no estaba destinada al uso de los fabricantes para la circulacién de lotes, pues ello exige controles mas rigurosos. El Comité confirmé la necesidad de seguir basando las normas de la Farmacopea Internacional en métodos fiables pero sencillos que estén facilmente al alcance de los pequefios laboratorios de control. Reco- nociendo la necesidad de seguir trabajando en las nuevas monogra- ffas, en particular para abarcar los medicamentos incluidos en la Lista Modelo de la OMS de Medicamentos Esenciales (7), tanto para sustancias como para formas farmacéuticas, el Comité convino en que también era importante revisar los textos ya publicados. El Comité acord6 que una de las cuestiones prioritarias era trabajar en colaboraci6n para establecer requisitos en materia de disoluciones, pormenores de las condiciones de prueba y criterios de aceptacion para las monograffas respecto de las que anteriormente se habia determinado que precisaban esos requisitos. Se confirmé que este criterio selectivo era apropiado. También se debatieron otros aspec- tos de los ensayos con disoluciones en relacién con los productos farmacéuticos procedentes de fuentes miltiples (véase la seccién 7.3). Se sugirié que se preparasen monografias sobre excipientes impor- tantes ademas de las publicadas en el volumen 4 (2), con el fin de incluirlas en la Farmacopea Internacional. Métodos de ensayo sencillos El Comité tomé nota de que se estaba preparando para su publi- cacién un tercer volumen con el fin de complementar las Pruebas bésicas para sustancias farmacéuticas y las Pruebas bdsicas para formas farmacéuticas (3, 4). Este volumen incluiria referencias a otras publicaciones y otros documentos, inclusive a otras pruebas basadas34 principalmente en cromatografia de capa fina y otros métodos sen- cillos. Proseguian los trabajos de desarrollo de otras pruebas sencillas. Se destac6 que las pruebas bdsicas no debian considerarse exclu- sivamente apropiadas o destinadas a los paises en desarrollo, sino que debian usarse de forma més generalizada como métodos de prueba rapida en la deteccién preliminar de productos sospechosos de falsificacién, adulteracién o calidad inferior en diversos puntos, como los puertos de entrada. Se sugirié que en la Farmacopea Inter- nacional se sefialase que las pruebas basicas eran complementarias a las pruebas de la Farmacopea, aunque no sustitutivas de éstas. El Comité tomé nota de que los voltimenes 1 a 4 de la Farmacopea Internacional (2, 5, 6, 7) y las dos publicaciones sobre las pruebas basicas (3, 4) ya habian sido publicados en espaiiol, francés ¢ inglés. Recomendé que se estudiase la posibilidad de publicarlos en otros idiomas, incluido el ruso. Sustancias quimicas de referencia internacional y espectros de infrarrojo de referencia Se informé al Comité de que estaban disponibles en Internet las listas de sustancias de referencia y espectros de infrarrojo de referencia para uso farmacéutico, con lo que se esperaba que aumentase su conocimiento a escala internacional (direcci6n: http://www.who.ch/programmes/dmp/docftp.htm). Establecimiento de sustancias quimicas de referencia internacional El] Comité adopté 28 nuevas sustancias quimicas de referencia inter- nacional’ de acuerdo con el procedimiento descrito en el 32° informe (8). Se inform6 de que las reservas agotadas de bencilo, sustancia de referencia del punto de fusién, habfan sido repuestas con un nuevo lote. La coleccién completa comprende ahora 193 sustancias quimicas de referencia y 12 sustancias de referencia para el punto de fusi6n (anexo 1). Se inform6é al Comité de que, de conformidad con las normas generales para el establecimiento, el mantenimiento y la Acetato de fiudrocortisona; acido 3-amino-2,4 6-triyodobenzoico; Acido amidotrizoico; bencilo; citrato de tamoxifeno, citrato de tamoxifen E-isémero, clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de loperamida; enantato de testosterona.; eritromicina 8; eritromicina C; flucloxacilina s6dica; folinato de caicio; fostato sédico de betametasona; fostato sddico de prednisolona; hemisuccinato de prednisolona; levonorgestrel; mebendazol, metotrexato; nifurtimox; paracetamol, prazicuantel, succinato sédico de hidrocortisona; sulfacetamida; sulfate de cioroquina: sulfato de gentamicina: sulfato de paromomnicina; tolueno-2-sulfonamida.32 33 distribucién de sustancias quimicas de referencia (véanse la seccién 3.4 y el anexo 3) y los principios de las practicas adecuadas de fabricacién, cada sustancia quimica de referencia internacional iria acompaiiada en lo sucesivo de un certificado firmado. Se sugirié que, a fin de evitar retrasos innecesarios en la disponi- bilidad de sustancias quimicas de referencia recién establecidas, se estudiase un procedimiento de aprobaci6n por correspondencia como medida provisional entre las reuniones del Comité. E! Comité expresé su aprecio al Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia por su labor y a la Corporacion Nacional de Farmacias Suecas por su apoyo financiero sostenido al programa de la OMS sobre Sustancias Quimicas de Referencia Internacional. Espectros de infrarrojo de referencia internacional El Comité adopts siete nuevos espectros de infrarrojo de referencia internacional.’ Actualmente estan disponibles un total de 69 espetros que pucden solicitarse al Centro Colaborador de la OMS para Sustan- cias Quimicas de Referencia de Estocolmo (Suecia) (anexo 2). Se reconocié la contribucién del Centro Colaborador de la OMS para Espectros de Infrarrojo de Referencia Internacional de Zirich (Suiza), que prepara los espectros. Se sugirid que también podria estudiarse la publicacién de los espectros por separado, en forma reducida, como acompaiiamiento de la Farmacopea Internacional. Uso de sustancias quimicas de referencia internacional y espectros de infrarrojo de referencia Se comunicaron al Comité los resultados de un cuestionario sobre el uso de Sustancias Quimicas de Referencia Internacional y Espectros de Infrarrojo de Referencia. La mayoria de las respuestas procedian de laboratorios nacionales de control de la calidad (40,4% ), fabrican- tes farmacéuticos (22,6%) e instituciones de ensefianza e investiga- cidn (19,8%). Se observé que las sustancias se utilizan principalmente en controles primarios para calibrar patrones de trabajo, pero también en cierta medida directamente como patrones de trabajo. Esto probablemente refleja un uso tinico 0 poco frecuente en aquellos casos en que no resulta apropiado preparar un patr6n secundario. El Comité recomend6é que el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia llevase a cabo una campafia de Acetato monchidrato de dexametasona; acido valproico; carbidopa; clorhidrato de amilorida; dexametasona; dipropionato de beclometasona; folinato de calcio.34 41 42 seguimiento e informase sobre sus resultados al Comité de Expertos en su siguiente reunién. Directrices para el establecimiento, el mantenimiento y la distribucién de sustancias quimicas de referencia Se presentaron directrices generales revisadas para el estableci- miento, el mantenimiento y la distribucién de sustancias quimicas de referencia con la intencién de reemplazar las directrices anteriores, adoptadas en 1975 (9). Se tuvieron en cuenta las novedades en los métodos analiticos avanzados y en las practicas adecuadas de fabricacién. El Comité aprobé las directrices, que figuran en el anexo 3 del presente informe. Laboratorios nacionales de control de la calidad Practicas adecuadas de laboratorio en los laboratorios oficiales de control de la calidad de farmacos El Comité acordé que habfa Ilegado el momento de revisar las direc- trices publicadas en 1987 en el anexo 1 a su 13° informe (J0). En la revisién de la directrices seria necesario sefialar que el documento esta principalmente destinado a los laboratorios oficiales de control farmacéutico, con el fin de evitar la confusién con las practicas de laboratorio destinad: los laboratorios toxicolégicos y ambientales. Las directrices revisadas utilizarian la expresién «practicas adecuadas de control de laboratorio» y harfan referencia a cualquier material de capacitacién complementario que estuviese disponible. El Comité alenté a la Secretaria a emprender la revisi6n en consulta con los presentes en la reunién del Comité, teniendo en cuenta las reco- mendaciones sobre un sistema de calidad para laboratorios oficiales de control farmacéutico publicadas por la Convencion de Inspeccién Farmacéutica (PIC) (11). Informacion sobre evaluacién externa de la calidad El Comité reconocié que los laboratorios nacionales de control farmacéutico, especialmente en los paises en desarrollo, necesitan ayuda en la evaluaci6n externa de los resultados analiticos. Se agrade- cieron los ofrecimientos de asistencia formulados por laboratorios bien establecidos y se acordé que la experiencia adquirida por los Laboratorios de Control Oficiales Europeos y la Secci6n de Labora- torios Oficiales y Servicios de Control Médico de la Federacién Internacional Farmacéutica (FIP) constituiria una base util para establecer un servicio de prueba de la capacidad.51 5.2 53 Se acordé que deberia considerarse que esa evaluacién externa de la calidad se levaria a cabo junto con cualquier proyecto interno de garantia de la calidad que estuviese en marcha y que entre los métodos evaluados debian figurar todos los utilizados para la deteccién de sustancias farmacéuticas falsificadas, adulteradas 0 de calidad inferior. Practicas adecuadas de fabricacion Adopci6n de nuevas directrices El Comité adopt6 dos suplementos a las directrices sobre practicas adecuadas de fabricacién publicadas como anexo 1 a su 32° informe (8); esos textos ofrecen consejos complementarios acerca del papel, las funciones y la capacitacién de la «persona autorizada» (anexo 4) y sobre la fabricacién de excipientes farmacéuticos (anexo 5). Al adoptar las directrices sobre la persona autorizada, el Comité destacd que ese texto no debja considerarse una norma adicional en la esfera de las practicas adecuadas de fabricacién, sino que se ofrecia con cardcter orientativo a los fabricantes que deseen fortalecer sus sistemas existentes de garantia de la calidad. Practicas adecuadas de fabricacién de productos estériles Los miembros del Comité acordaron que la seccién de las directrices sobre practicas adecuadas de fabricacién (8) referidas a los productos estériles (seccién 17) habia de ser revisada y ofrecid consejos a la Secretaria sobre ciertas cuestiones técnicas. Se acordé que la seccién habja de ser reestructurada con el fin de adaptarla al formato de las directrices principales. Relacién entre las normas de la Farmacopea y las especificaciones internas de los fabricantes En conjunto, los miembros del Comité consideraron necesario ela- borar un documento en el que se explicase el papel de las directrices de la Farmacopea y su lugar en el sistema general de garantia de la calidad. Esa orientacién interpretativa tenia por objeto facilitar el didlogo entre los fabricantes y los servicios de reglamentaci6n. La OMS deberia estudiar la posibilidad de ofrecer directrices mas detalladas sobre la elaboracién de especificaciones de los fabricantes para productos establecidos una vez que la Conferencia Internacional de Armonizacién hubiera ultimado las directrices correspondientes sobre nuevas sustancias quimicas y productos de biotecnologia.6.2 63 64 Sistemas de calidad e inspeccién Sistemas de calidad para las inspecciones de practicas adecuadas de fabricacién El Comité tomé nota del proyecto de directrices preparado por la PIC, Recommendations on quality system requirements for GMP inspectorates of PIC Contracting States [Recomendaciones sobre normas del sistema de calidad para las inspecciones de practicas adecuadas de fabricacién de los Estados Contratantes de la PIC] (12) y acord6 que la orientacién de la OMS en esta esfera ayudaria a complementar las directrices sobre la inspeccién de fabricantes farmacéuticos. Sugiriéd que la Secretaria preparase un documento preliminar basado en el documento de la PIC. Inspeccion previa a la aprobacién La inspeccién de los locales de fabricaci6n antes de aprobar una autorizacién de comercializacién para un nuevo producto medicinal tiene por objeto contribuir a la garantia de la calidad del producto. El Comité observé con satisfaccién que se habia preparado un primer borrador de directrices provisionales sobre inspeccién previa a la aprobacién y acordé que debia seguirse trabajando en ese aspecto. Deberia prestarse particular atencién a orientaciones relativas a las inspecciones efectuadas por servicios de reglamentacién farmacéutica pequeiios y medianos, particularmente en relaci6n con las sustancias farmacéuticas fabricadas en los paises. Directrices para la inspeccién de los canales de distribucién de farmacos En la adopcién de directrices para la inspeccién de canales de distribucién de farmacos (anexo 6), el Comité reconocié la necesidad de que esa inspecci6n garantizase a las autoridades reglamentarias la calidad de los medicamentos desde el punto de fabricacién hasta su administracién al paciente. Ademds, el Comité reconocié la impor- tancia de ofrecer consejos apropiados sobre la deteccién de productos farmacéuticos falsificados, adulterados o de calidad inferior a la norma (véase también la seccién 9.2). Uso de métodos de prueba sencillos por los inspectores El Comité reconocié que los métodos de prueba sencillos son un instrumento util para vigilar la calidad de los farmacos en la cadena de distribucién, especialmente para detectar sustancias farmacéuticas falsificadas, adulteradas y de calidad inferior. El documento Con- siderations on the use of simple test methods to detect counterfeit phar- maceutical products [Consideraciones sobre el uso de métodos de7A 7.2 73 74 prueba sencillos para detectar productos farmacéuticos falsificados] (J3) recibid el respaldo del Comité. Otras cuestiones relativas a la garantia de la calidad Compendios El Comité tom6 nota de los progresos realizados en la armonizacién de distintas directrices sobre garantia de la calidad adoptadas en reuniones anteriores. El primer volumen de una publicacién com- binada (compendio) se encontraba en fase de impresi6n,’ y se estaba preparando un segundo volumen, con material sobre practicas correctas de fabricacién e inspeccion. Envasado de productos farmacéuticos Se inform6 al Comité de la labor que se estaba realizando en materia de propuestas de directrices sobre componentes y materiales de enva- sado utilizados para productos farmacéuticos. El Comité considerdé que las directrices en esta esfera complementarian otras directrices sobre control de la calidad, estabilidad y practicas adecuadas de fabricaci6n. Se alenté a la Secretaria a proseguir esta labor. Productos farmacéuticos de procedencia multiple El Comité tom6 nota con satisfaccién de los progresos realizados en la elaboracién de un sistema para la seleccién de productos com- paradores destinada a apoyar la orientacién sobre normas de registro a fin de determinar la intercambiabilidad de productos farmacéuticos de multiples fuentes (genéricos), publicadas en el informe de la 34* reuni6n (14). Se alenté a la Secretaria a proseguir esta iniciativa, en particular en relacién con los productos de comparacién interna- cional, teniendo en cuenta diversos criterios que se estan debatiendo actualmente en los aspectos cientifico y reglamentario. La elabora- n de un sistema de clasificacién biofarmacéutica basado en factores de solubilidad, disolucién y permeabilidad podria ser una herra- mienta Util para determinar los casos en que se necesitan estudios in vivo (véase también la seccién 2.1). Normas sobre practicas farmacéuticas adecuadas El Comité tom6 nota de una version revisada de un texto sobre practicas farmacéuticas adecuadas en farmacias comunitarias y de * Quality assurance of pharmaceuticals: a compendium of guidelines and related materials, Volume 1. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 19978.1 8.2 hospitales que recoge las observaciones formuladas por el Comité sobre la versién inicial adoptada por el Congreso de la FIP en 1993 y contenidas en su anterior informe. El Comité manifesté su firme apoyo a las normas revisadas, que se reproducen en el anexo 7. Recomend6 que la OMS asistiese a los paises en el desarrollo de sus propias normas nacionales en materia de practicas farmacéuticas adecuadas. Nomenclatura y terminologia Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas Se inform6é al Comité de las actividades que esté realizando el programa de Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) para sustancias farmacéuticas. Desde su ultima reunion, se han publicado 230 nombres nuevos en calidad de DCI propuestas y 270 nombres han alcanzado el rango de DCI recomendadas. A finales de 1996 se public6 una nueva edicién de la lista acumulativa de DCI (/5) y estén a punto de ultimarse directrices sobre el uso y la aplicacién de esas denominaciones. El Comité también se mostré satisfecho de observar que, tras la publicacién en el 34° informe (/4) de directrices para la representacién grdfica de formulas quimicas, se habia preparado otro documento en el que se daban consejos mas detallados acerca de la representacién de estructuras, que podia obtenerse previa solicitud (16). Ese documento se referia a entidades quimicas incluidas tanto en las publicaciones de DCI como en la Farmacopea Internacional. Terminologia EI Comité tom6 nota de los progresos realizados en la compilacién de una lista de términos clave relacionados con la garantia de la calidad de farmacos junto con sus definiciones. A tenor de las adiciones y en- miendas que proponga el Comité, la Secretarfa prepararaé un docu- mento revisado para darle una circulacién mas amplia. A fin de facilitar la recepcién de observaciones, se alenté el uso de métodos electré- nicos basados en Internet siempre que fuera posible. Se mantendran, no obstante, los procedimientos habituales de consulta a fin de garantizar una participaci6n Optima en el proceso consultivo. El Comité hizo hincapié en la importancia de tener en cuenta las actividades en curso respecto de la armonizaci6n internacional de la terminologia. Se informé al Comité de que el Consejo de Europa publicaba términos normalizados relacionados con las formas farmacéuticas (77). Tomé nota de que la OMS habia constituido una91 ae lista de los términos utilizados para describir la accién farmacolégica y el uso terapéutico de farmacos (18) que estaba disponible en espajiol, francés e inglés. Aspectos juridicos de las sustancias farmacéuticas Legislacién reglamentaria en materia de farmacos El Comité hizo suyo el texto titulado «Legislacién nacional en mate- ria de reglamentacién farmacéutica: principios orientadores para pequefios servicios de reglamentacién», que figura en el anexo 8 y fue resultado de un amplio proceso consultivo que comprendié reuniones con expertos y partes interesadas, asi como correspondencia con gobiernos y expertos. Reconocié que la estructura legislativa que se ofrece como ejemplo podria reflejar un sistema juridico particular y que los paises con otras caracteristicas culturales y juridicas podian adoptar criterios diferentes. No obstante, se declaré convencido de que el contenido global de la estructura podria aplicarse en la mayoria de los casos. Aunque el Comité se declaré consciente de que las cuestiones legales sobrepasaban en cierto modo sus conocimientos, que son principalmente de orden cientifico y técnico, reconocié que la legislacion era una base importante para la reglamentaci6n farmacéu- tica y propuso una difusién mas amplia de las orientaciones mediante el presente informe. El Comité insistié en que no se pretendfa que el texto fuera directa- mente trasladado a la legislacién nacional, sino que habia de usarse como referencia y adaptarse en la medida necesaria. Mientras que tendria un valor inmediato para muchos paises que alin se encuentran en el proceso de establecimiento de sus sistemas reglamentarios y legislativos en materia de farmacos, otros paises también podrian beneficiarse del marco que proporciona. El Comité recomend que se alentara a los servicios de reglamentacién farmacéutica a facilitar ala OMS copias de la legislacidn recientemente adoptada 0 revisada. Esta podria ponerse a disposicién de otros paises a titulo de ejemplo. Directrices de aplicacion nacional para combatir las preparaciones farmacéuticas falsificadas El Comité tomé nota de que esta cuestién iba a ser debatida en el proximo taller internacional sobre sustancias farmacéuticas falsi- ficadas. Reconocié que era indispensable el asesoramiento sobre las estrategias que habrian de utilizarse y los tipos de cooperacion necesarios en los centros nacionales e internacionales para combatir la falsificaci6n de productos farmacéuticos. También se destacé la W10, 10.1 participacién activa tanto de la industria farmacéutica como de los gobiernos para prevenir las falsificaciones (véanse también las secciones 6.3, 6.4 y 11.2). Cuestiones reglamentarias Sistema OMS de certificacién de la calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio internacional 10.1.1Productos farmacéuticos terminados Se inform6 al Comité de que las directrices sobre el sistema relativo a las formas farmacéuticas, publicadas en su 34° informe (14), fueron respaldadas por el Consejo Ejecutivo en su 99" neumion en enero de 1997 en la resoluci6n EB99.R21, y transmitidas a la S0* Asamblea Mundial de la Salud para su adopci6n.' En la resoluci6n se insta a los Estados Miembros a aplicar las directrices. Asi, los paises impor- tadores deben solicitar y los paises exportadores deben publicar certificados de productos con arreglo al formato establecido por la OMS a partir del 1 de enero de 1998. Se inform6é también al Comité de las deliberaciones mantenidas en relaci6n con el sistema durante la octava Conferencia Internacional de Servicios de Reglamentacién Farmacéutica, celebrada en Bahrein en 1996. Los informes presen- tados en la Conferencia demostraron que el uso del sistema no dejaba de aumentar y que algunas autoridades de reglamentaci6n, incluido el Organismo Europeo de Evaluacién de Medicamentos, ya estaban publicando certificados de productos con arreglo al formato revisado de la OMS, publicado en el 34° informe (14). 10.1.2ingredientes farmacéuticos activos 10.2 Se present6 un informe sobre la situaci6n de la elaboracién de directrices para la certificacién de ingredientes farmacéuticos activos. Habida cuenta de las iniciativas recientes en los niveles nacional y regional para ampliar el control reglamentario en los materiales de partida, tanto ingredientes activos como excipientes, el Comité recomend6 que se siguieran de cerca esas novedades pues afectarfan directamente al ulterior desarrollo de las directrices de la OMS en materia de certificacién. Sistema modelo de la OMS para el registro de farmacos asistido por computadora El Comité tomé nota de que se habia elaborado un sistema asistido por computadora (19) para ayudar a las pequefias autoridades na- * Adoptada en mayo de 1997 como resolucién WHASO.3.10.3 cionales de reglamentacién farmacéutica a vigilar sus propias activi- dades de registro con mayor facilidad. Se trataba de un modelo flexible disefiado para albergar una amplia gama de sistemas de registro. En el nivel regional se estaban elaborando médulos de capacitaci6n inicial y se estaba organizando una asistencia sostenida en el uso del modelo. Directrices modelo para el suministro internacional de medicamentos controlados para atencion médica de emergencia El Comité observ6 con satisfaccion que se habja alcanzado un acuer- do internacional sobre directrices (20) para promover un suministro rapido de medicamentos controlados de emergencia. Algunos paises ya han aplicado esas directrices con cardcter experimental. Actividades de capacitacion Programas de capacitacion para personal de reglamentacién farmacéutica y actividades afines Se informé6 al Comité de la gran diversidad de actividades de capacita- cin pertinentes en que habia participado OMS, por conducto de su Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas. Entre esas actividades figuran las siguientes: . Capacitacion individual para personal de servicios de reglamen- tacién farmacéutica en los paises mas avanzados. Seminario regional de capacitacién sobre la evaluacién técnica de expedientes para la autorizaci6n de comercializacién, organizado por la Fundacion Alemana para el Desarrollo Internacional. . Seminario sobre garantia de la calidad para personal de reglamen- tacién farmacéutica, organizado por la Federacién Internacional de la Industria del Medicamento (FIIM). Capacitaci6n individual para analistas e inspectores, ofrecida por la FIIM y la Federacién Mundial de Fabricantes de Medicamentos de Libre Acceso. Seminario regional sobre prdcticas adecuadas de fabricacién, orga- nizado por la FIP en cooperacion con la Federacién Farmacéutica de Africa Occidental. Capacitacién en el uso del médulo tipo de la OMS disefiado para apoyar el registro de farmacos asistido por ordenador. 1311.2 Un curso de 12 meses de especializaci6n en servicios farmacéuticos y control de medicamentos en la Licenciatura de Ciencias en Bradford (Inglaterra), dirigido principalmente a farmacéuticos que trabajan en el sector publico en paises en desarrollo y también en los Estados independientes antes integrados en la Uni6n Soviética. Las oficinas regionales de la OMS y su Programa de Accién sobre Medicamentos Esenciales participan en actividades de capacitacién para personal de reglamentacién farmacéutica, a menudo por conducto de los centros colaboradores de la OMS pertinentes. Se informé también al Comité acerca de un programa universitario de un afio de duracién que se habia creado recientemente en Ja Facultad de Farmacia de la Universidad de Paris-Sud (Francia) sobre el desarrollo y el registro internacional de medicamentos. Programas de capacitacién en deteccién de productos farmacéuticos falsificados El Comité aprobé directrices provisionales para elaborar pro- gramas de capacitaci6n en la inspeccién y el examen de productos farmacéuticos para detectar falsificaciones (anexo 9). Reconocié que es indispensable contar con personal de reglamentaci6n competente para detectar y prevenir la falsificacion y la adulteracién de productos farmacéuticos, asi como la distribucién de productos farmacéuticos de calidad inferior. Los programas de educacién y capacitacién para la deteccion de productos farmacéuticos falsificados deben disefiarse y aplicarse con eficiencia y eficacia en el marco de los programas de garantia de la calidad de sustancias farmacéuticas de los paises. Productos farmacéuticos contaminados con dietilenglicol El Comité debatié la incidencia acumulativa de intoxicacién por dietilenglicol durante los tiltimos 60 aiios, que ha provocado més de 500 muertes de pacientes en todo el mundo por el uso de glicerol contaminado intencionada 0 accidentalmente con dietilenglicol, o de dietilenglicol por sf solo, en la fabricacién de productos farmacéu- ticos. Este problema persistente pone de relieve la importancia de velar por la calidad y la seguridad en la fabricaci6n de productos medicinales. El] Comité acordé que no existe ninguna alternativa valida a la aplicaci6n rigurosa de practicas adecuadas de fabricacién en la produccién de sustancias farmacéuticas. Propuso, no obstante, que se estudiase la posibilidad de adoptar medidas internacionales, por ejemplo etiquetas especiales u otros métodos de identificaciénpara el dietilenglicol, a fin de evitar su uso en la fabricacién de productos farmacéuticos. Ademas, el Comité recomend6 que la OMS adoptase una funcién activa de liderazgo para encontrar formas de prevenir nuevas defunciones por esta causa. Nota de agradecimiento El Comité expreso su agradecimiento por la valiosa contrisucién a su labor que habian realizado los siguientes miembros de la Secretaria de la OMS, Centros Colaboradores de la OMS, instituciones y personas: Sr. S. Fluss, Legislacién Sanitaria; Dr. E. Griffiths, Sustancias Biolégicas, Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas; Sr. . Holand, Programa de Accién sobre Medicamentos Esenciales; Dr. K. Kimura, Seguridad de los Medicamentos, Divi- sién de Gestion y Politicas Farmacéuticas; Sr. P.H.L. Lewalle, Traduccién y Terminologia asistidas por Ordenador; Sr. M. Nishizawa, Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas, Dr. V. Reggi, Division de Gestion y Politicas Farmacéu- ticas; Sr. D. Sato, Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas; Dr. J. Schill, Garantia de la Calidad, Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas; Dr. T. Sodogandji, Programa de Accién sobre Medicamentos Esenciales; Dr. G. Szalay, Suministros; Dr. M. ten Ham, Seguridad de los Medicamentos, Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas, Sr. T. Yoshida, Programa sobre Abuso de Sustancias; Sr. E. Wondemangegnehu, Programa de Accién sobre Medicamentos Esenciales Centro Colaborador de ta OMS sobre Control de la Calidad de Farmacos, Laboratorios de Administracion de Sustancias Terapéuticas, Departamento del Commonwealth de Salud y Servicios a la Familia, Woden, Territorio de la Capital, Australia; Centro Colaborador de la OMS para Garantia de la Calidad de Farmacos, Instituto Nacional para el Control de Productos Farmacéuticos y Biolégicos, Templo del Cielo, Beijing, China; Instituto Estatal de Control de Farmacos, Praga, Republica Checa; Centro Colaborador de la OMS sobre Aspectos Biofarmacéuticos del Control de la Calidad de Farmacos, Laboratorio de Biofarmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Clermont-Ferrand, Clermont- Ferrand, Francia; Centro Colaborador de la OMS para Estudios de Estabilidad de Farmacos, Centro Hospitalario Regional y Universitario, Nantes, Francia; Centro Colaborador de la OMS para Informacién Farmacéutica y Garantia de la Calidad de los Medicamentos Esenciales, Laboratorio Farmacéutico Central, Gobierno de la India, Calcuta, India; Centro Colaborador de la OMS para la Garantia de fa Calidad de los Medicamentos Esenciales, Laboratorio Nacional de Control de la Calidad de Medicamentos y Alimentos, Direccién General de Control de Medicamentos y Alimentos, Ministerio de Salud, Yakarta, Indonesia; Departamento de Control de la Calidad, Instituto de la Seguridad Social de México, México D.F., México, Centro Colaborador de ja OMS sobre Control de la Calidad de Farmacos, instituto Oficial de Investigaciones para la Normalizacién y el Control de Farmacos, Ministerio de Salud, Moscu, Federacién de Rusia; Centro Colaborador de la OMS para Garantia de la Calidad de Farmacos, Laboratorio de Farmacia, Departamento de Ciencias, Instituto de Ciencias y Medicina Legal, Singapur, Centro Colaborador de la OMS sobre Sustancias Quimicas de Referencia, Corporacion Nacional de Farmacias Suecas, Laboratorio Central, Estocolmo, Suecia, Centro Colaborador de la OMS. sobre Espectros de Infrarrojo de Referencia, Instituto Federal de Tecnologia de Suiza, Zurich, Suiza; Centro Colaborador de la OMS para la Garantia de la Calidad de los Medicamentos Esenciales, Departamento de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Publica, Nonthabury, Tailandia. 1516 Profesor H.Y. Aboul-Enein, Laboratorio de Desarrollo de Farmacos, Hospital Especializado y Centro de Investigaciones Rey Faisal, Riad, Arabia Saudita; Profesor J.-M. Aiache, Facultad de Farmacia, Universidad de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, Francia; Profesor R.. Akubue, Departamento de Farmacologia y Toxicologla, Universidad de Nigeria, Nsukka, Nigeria; Dr. S.L. Ali, Laboratorio Central de la Asociacion de Farmacéuticos Alemanes, Eschborn, Alemania; Sra. G Allen-Young, Servicios Farmacéuticos, Ministerio de Salud, Kingston, Jamaica; Dr. A. Al Na'amani, Consejo Superior de Medicamentos y Material Médico, Ministerio de Salud Publica, Sana'a, Yemen; Dr. G. Appelbe, Londres, Inglaterra; Dr. M. Argenti, Administracion Nacional de Medicamentos, Tecnologia Alimentaria y Médica, Buenos Aires, Argentina; Dr. A. Artiges, Consejo de Europa, Depar- tamento Europeo de Calidad de los Medicamentos, Estrasburgo, Franci F, Ballereau, Facultad de Farmacia, Epidemiologia y Salud’ Publica, Nantes, France; Sr. F.P. Barletta, Divisién de Elaboracién de Normas, The United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD, EE.UU.; Dr. C. Barnstein, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, EE.UU.; Dr. M.C. Becerril-Martinez, Farmacopea de los Estados Unidos de México, México DF. México; Sr. TM. Berg, Cuerpo de Inspeccién de Salud Publica, Rijswijk, Paises Bajos; Sr. G.H. Besson, Convencién sobre la Inspeccién Farmacéutica, Ginebra, Suiza; Sr. R. Bhattacharji, Comisario de Narcéticos de la India, Gwalior, India; Profesor R, Boudet-Dalbin, Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioldgicas de Paris-Luxembourg, Universidad René Descartes, Paris, Francia: Sr. D.R. Buckley, Seccién de Auditoria y Licencias en Practicas Adecuadas de Fabricacién, Subdivisién de Evaluacién del Cumplimiento, Administracion de Sustancias Terapéuticas, Woden, Territorio de la Capital, Australia; Dr. J. Calbe, Laboratorios de Administracién de Sustancias Terapéuticas, Woden, Territorio de la Capital, Australia; Dr. D.H. Calam, Instituto Nacional de Normalizacién y Control de Sustancias Bioldgicas, Potters Bar, Herts., Inglaterra; Sr. G. Catto, Federacién Mundial de Fabricantes de Medicamentos de Libre Acceso, Londres, Inglaterra; Sra. A.M. Cavin, Division Médica, Comité Internacional de la Cruz Roja, Ginebra, Suiza; Sr. P. Chemin, Centro de Investigaciones Conjuntas de la Comunidad Europea, Ispra, Italia; Dr. M. Chisale, Oficina Regional de la OMS para Africa, Brazzaville, Congo; Sra. V. Christ, Administracién de Sustancias Terapéuticas, Woden, Territorio de la Capital, Australia; Sra. E.M. Cortés Montejano, Servicio de Informacion de Medicamentos, Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, Espana; Dr. C. Coune, Consejo de Europa, Departamento Europeo de Calidad de los Medicamentos, Estrasburgo, Francia; Sr. M.N. Dauramanzi, Consejo de Control Farmacéutico, Harare, Zimbabwe; Sr. J.-F. Dechamp, Asociacion Europea de Fabricantes de Medicamentos de Libre Acceso, Bruselas, Bélgica; Profesor J.B. Dressman, Universidad Johann Wolfgang Goethe, Frankfurt (Main), Alemania; Srta A. Dulion, Consejo Nacional del Colegio de Farmacéuticos, Paris, Francia; Profesor P. Eagles, Escuela de Farmacia, Universidad de Western Cape, Belleville, Sudafrica; Dr. D.!. Ellsworth, Divisién de Fabricacién y Calidad de Productos, Centro de Evaluacién e Investigacién de Farmacos, Administracién de Alimentos y Medicamentos, Rockville, MD, EE.UU.; Dr. P. Emafo, Benin City, Nigeria; Sr. G Eskens, Asociacién Internacional de Dispensarios, Amsterdam, Palses Bajos; Sr. J Famulare, Case Management and Guidance Branch, Centro Internacional de Evaluacién e Investigacién de Farmacos, Administracin de Alimentos y Medicamentos, Rockville, MD, EE.UU., Dr. F.Y. Fazli, Educacién y Bienestar Social, Ministerio de Salud, Islamabad, Pakistan; Dr. R. Freimanis, Oficina de Nomenclatura de Férmacos, Consejo de Nomenclatura Adoptada de los Estados Undios, Asociacién Médica Americana, Chicago, IL, EE,UU.; Dr. H. Fukuda, Sociedad de la Farmacopea Japonesa, Tokio, Jap6n; Profesor D. Ganderton, Cheriton Bishop, Devon, Inglaterra; Dr. L.T. Grady, The United States Pharmacopoieal Convention, Inc., Rockville, MD, EE.UU.; Sra. S. Greve, Consejo Nacional de Salud, Division de Medicamentos, Bronshaj, Dinamarca; Dr. W. Grosse, Garantia Interna de la Calidad, Eli Lilly and Company, indianapolis, IN,EE.UU.; Profesor U. Gunder-Remy, Universidad de Gotinga, Gotinga, Alemania; Dr S. Haghighi, Laboratorios de Control de la Calidad de Alimentos y Medicamentos, Ministerio de Salud, Teheran, Republica Isiamica del Iran; Dr. A.l. Hag Omer, Control de la Calidad de Farmacos, Laboratorios Quimicos Nacionales, Ministerio Federal de Salud, Jartum, Sudan; Sra, M. Hietava, Departamento de Asuntos Generales, Organismo Nacional de Medicamentos, Helsinki, Finlandia; Dr. H Hoffmann, Kelkheim im Taunus, Alemania; Sr. H. Hofstetter, Oficina Intercantonal de Control de Medicamentos, Berna, Suiza; Sr. R.K. Howard, Laboratorios de Administracién de Sustancias Terapéuticas, Woden, Territorio de la Capital, Australia; Sr. H. Ikaldinen, Departamento de Asuntos Generales, Organismo Nacional de Medicamentos, Helsinki, Finlandia; Sra. M. Ikeda, Ministerio de Salud y Bienestar, Japon; Dr. D. Jayasuriya, Programa de las Naciones Unidas para la Fiscalizacién internacional de Drogas, Nueva Delhi, India; Profesor Jin Shachong, Instituto Nacional de Control de Productos Farmacéuticos y Biolégicos, Ministerio de Salud Publica, Beijing, China: Sr. V. Johanson, Asociacion de Sustancias Nutricionales de Australia, Deakin, Territorio de la Capital, Australia; Dr. E. Keller, Servicios de Garantia de fa Calidad, Novartis, Basilea, Suiza; Dr. 1.0. Kibwage, Servicio de Andlisis e Investigacion de Férmacos, Departamento de Farmacia, Universidad de Nairobi, Nairobi, Kenya; Dr. D. Kiima, Departamento de Salud Mental, Ministerio de Salud, Nairobi, Kenya; Sr. R.H. King, Division de Elaboracién de Normas, Servicios Técnicos, The United States, Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD, EE,UU.; Dr. Q.L. Kintanar, Departamento de Salud, Oficina de Alimentos y Farmacos, Muntinlupa, Filipinas, Dr. E. Kkolos, Servicios Farmacéuticos, Ministerio de Salud, Nicosia, Chipre; Or. W. Kleinert, Instituto Federal de Farmacos e Instrumental Médico, Organismo Federal del Opio, Berlin, Alemania; Dr. J. Kramer, Laboratorio Central de la Asociacién de Farmacéuticos, Eschborn, Alemania; Profesor Y. Krylov, Comité Estatal de ia Farmacopea de la Federacién de Rusia, Ministerio de Salud, Moscu, Federacion de Rusia; Sr. J Lanet, Qualassur, Paris, Francia; Sra. N.T. Lanuza, Division de Reglamentacion, Departamento de Salud, Oficina de Alimentos y Medicamentos, Metro Manila, Filipinas; Sr. P. Lefévre, Organismo de Farmacos, Saint-Denis, Francia; Dr. R. Lindauer, Laboratorio de Investigacion y Ensayo de Medicamentos, The United States Pharmacopeial Convention, inc., Rockville, MD, EE,UU.; Sr. M. Lindroos, Ministerio de Asuntos Sociales y Salud, Helsinki, Fintandia; Or. K.L. Loening, Topterm, Divisién de Norteamérica, Columbus, OH, EE.UU.; Sra. M.-H. Loulergue, Direccién de Laboratorios y Control, Organismo de Medicamentos, Saint-Denis, Francia; Dr. Ru.J.C. Lousberg, Cuerpo de Inspeccién de la Atencién Sanitaria, Rijswijk, Paises Bajos; Profesor B.l. Lyubimov, Instituto de Investigaciones Farmacolégicas, Academia Rusa de Ciencias Médicas, Mosc, Federacion de Rusia; Sr. E. Magnusson, Preparaciones Farmacéuticas, Ministerio de Salud, Reykjavik, Islandia; Dr. S. Marrer, Garantia de la Calidad, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Suiza; Profesor Adjunto L.. Martinec, Instituto Oficial para el Control de Medicamentos, Bratislava, Eslovaquia; Dr. |.N. Matondo, Laboratorio Regional de Control! de Farmacos, Harare, Zimbabwe: Sr. S. Mattmiller, Hewlett-Packard GmbH, Waldbronn, Alemania; Or. G.L. Mattok, Division de Quimica Farmacéutica, Oficina de Investigaciones sobre Medicamentos, Subdivision de Proteccién Sanitaria, Ottawa, Ontario, Canada; Sr. 1. Mboninyibuka, Oficina Farmacéutica Nacional, Bujumbura, Burundi; Sra. N. McClay, Asuntos Reglamentarios y Relaciones Externas, Asociacién Europea de Medicamentos Genéricos, Bruselas, Belgica; Profesor K.K. Midha, Universidad de Saskatchewan, Saskatoon, Canada; Or. N. Miyata, Division de Quimica Organica, Instituto Nacional de Salud, Tokio, Japon; Dr. S. Mizumo, Departamento de Moléculas Bioactivas, Instituto Nacional de Salud, Tokio, Japén; Profesor H. Méller, Hoeschst AG, Hoeschst Marion Roussel, Frankfurt (Main), Alemania; Sra. D. Monk, Asuntos Cientificos y Técnicos, Asociacion Australiana de Fabricantes de Medicamentos, North Sydney, Australia; Profesor R.C. Moreau, Paris, Francia; Sr. F. Mounis, Cooperacién Técnica Internacional, Médecins sans Frontieres, Bruselas, Bélgica; Sra. N. Naim, Servicios 7Farmacéuticos, Ministerio de Salud, Universidad de Jalan, Petaling Jaya, Malasia; Dr. M. Negwer, Berlin, Alemania; Dr. J.D. Nicholson, Laboratorio de Ensayo de Medicamentos, Departamento de Ciencias Fatmacéuticas, Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretafla, Edimburgo, Escocia; Dr. E. Njau, Arusha, Republica Unida de Tanzania; Profesor A.A. Olaniyi, Departamento de Quimica Farmacéutica, Universidad de Ibadan, Ibadan, Nigeria; Dr. C. Ondari, Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Nairobi, Nairobi, Kenya; Dr. P.R, Pabrai, Ranbaxy Laboratories Ltd., Nueva Delhi, India; Dr. R. Patnaik, Division de Bioequivalencia, Oficina de Medicamentos Genéricos, Centro de Evaluacion e Investigacién de Farmacos, Administracién de Alimentos y Medicamentos, Rockville, MD, EE.UU.; Dr. J. Portych, Comision de la Farmacopea Checa, Instituto Estatal de Control de Farmacos, Ministerio de Saiud, Praga, Republica Checa; Sra P. Rafidison, Consejo Internacional de Excipientes de Farmacia-Europa, Dow Corning France SA, Sophia Antipolis, Francia; Profesor M. Rafiee-Tehrani, Escuela de Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas, Teheran, Republica Islamica del \ran; Profesor L. RAgo, Organismo Estatal de Medicinas, Tartu, Estonia; Profesor J. Richter, Berlin, Alemania; Sr. P. Romagnoli, Asociacién Europea de Medicamentos Genéricos, Aschimfarma, Milan, Italia; Dr. A. Saddem, Laboratorio Nacional de Control de Medicamentos, Ministerio de Salud Publica, Tunez, Tunez; Dr. V. Saliasi, Servicios Farmacéuticos, Ministerio de Salud, Tirana, Albania; Dr. K. Satiadarma, Bandung, Indonesia; Sr. H, Schaepe, Programa de las Naciones Unidas para la Fiscalizacién Internacional de Drogas, Junta Internacional de Fiscalizacion de Estupefacientes, Viena, Austria; Sra. S. Schlabitz, Consejo de Control de Medicamentos, Windhoek, Namibia; Profesor J. Schlebusch, Departamento de Salud Nacional y Desarrollo de la Poblacién, Pretoria, Sudafrica: Dr. P.J. Schom, Consejo de Europa, Departamento Europeo para la Calidad de los Medicamentos, Estrasburgo, Francia; Dr. D, Schwarzenbach, Servicios de Garantia de la Calidad, Novartis, Basilea, Suiza; Dr. A. Sheak, Departamento de Administracién de Farmacos, Ministerio de Salud, Katmandu, Nepal; Dr. M.A. Siewert, Control/ Garantia de la Calidad, Hoechst AG, Hoechst Marion Roussel, Frankfurt (Main), Alemania; Sra. K. Sinivuo, Laboratorio Nacional de Control de Medicamentos, Helsinki, Finiandia; Profesor C.J.P. Siregar, Bandung, Indonesia; Dr. D.S. Skinner, Asociacion de Fabricantes de Medicamentos sin Receta del Canada, Ottawa, Ontario, Canad; Dr. M. Smid, Instituto Estatal de Control de Farmacos, Praga, Republica Checa; Sra. M. Soaki, Ministerio de Salud, Nuku'alofa, Tonga; Dr. E. Spindler-Kloess, Schénenbuch, Suiza; Dr. V. Srdanovic, Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia, Copenhague, Dinamarca; Sra. L. Stefanini-Oresic, Instituto de Control de Medicamentos de Croacia, Zagreb, Croacia; Dr. D. Steinbach, Bad Homburg, Alemania; Dr. A. Sulistiowati, Laboratorio Nacional de Control de la Calidad de Medicamentos y Alimentos, Ministerio de Salud, Yakarta, Indonesia; Dr. S.K. Talwar, Laboratorio Central de la Farmacopea India, Ministerio de Salud y Bienestar de la Familia, Ghaziabad, India; Profesor R. Taylor, Escuela de Farmacia, The Gordon University, Aberdeen, Escocia; Dr. K.H. Teichmann, Hoechst AG, Hoechst Marion Roussel, Frankfurt (Main), Alemania; Srta. A. Thépot, Paris, Francia; Sr. J.-F. Thony, Programa de las Naciones Unidas para la Fiscalizacién Internacional de Drogas, Viena, Austria; Sr. C.A.C. Tomé dos Reis, Infarmed, Instituto Nacional de Farmacia y Medicamentos, Lisboa, Portugal; Profesor A Toumi, Direccién General de Farmacia y Medicamentos, Ministerio de Salud Publica, Tunez, Tunez; Dr. P.G. Treagust, Grupo de Materiales de Referencia, SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Worthing, West Sussex, Inglaterra; Sr. R.B. Trigg, Comisién de la Farmacopea Briténica, Londres, Inglaterra; Sr. S. Tsuda, Division de Asuntos Internacionales, Ministerio de Salud y Bienestar, Tokio, Japén; Sr. M. Tsukano, Ministerio de Salud, Tokio, Japén; Profesor Tu Guoshi, Instituto Nacional de Control de Productos Farmacéuticos y Biolégicos, Ministerio de Salud Publica, Beijing, China; Sr. J.L. Turner, Division de Inspeccién y Vigilancia, Organismo de Control de Medicamentos, Londres, Inglaterra; Dr. V. de Urioste, Departamento Nacional de Farmacos, Farmacia y Laboratorios, Ministerio deSalud, La Paz, Bolivia; Sr. S. Uzu, Division de Pianificacion, Oficina de Asuntos Farmacéuticos, Ministerio de Salud y Bienestar, Tokio, Japon; Dr. T. Van Quy, Instituto Nacional de Control de Calidad de los Medicamentos, Hanoi, Viet Nam; Sr. M. Venkateswarlu, Dispensario dei Plan de Salud del Gobierno Central, Mumbai, India; Dr. M. Vernengo, Escuela de Ciencias de la Salud, Universidad de Belgrano, Buenos Aires, Argentina; Dr. J.P. Vora, Karnataka Antibiotics and Pharmaceuticals Ltd, Bangalore, India; Dr. 1. Vukusi¢, Podravka-Food, Pharmaceuticals and Cosmetics Industries, Zagreb, Croacia; Dr. R. Walters, Productos Farmacéuticos Cardiorrenales, Administracién de Alimentos y Medicamentos, Rockeville, MD, EE.UU.; Profesor W. Wieniawski, Comision de la Farmacopea Polaca, Varsovia, Polonia; Dr. C. Wongpinairat, Division de Analisis de Farmacos, Departamento de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Publica, Nonthaburi, Tailandia; Dr. Woo Soo On, Departamento de Servicios Cientiticos, Instituto de Ciencias y Medicina Legal, Singapur. Referencias 1. Uso de medicamentos esenciales. Octavo informe dei Comité de Expertos de la OMS (incluye la lista modelo revisada de medicamentos esenciales). Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1998 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 882). 2. Farmacopea Interacional, 3* ed., vol. 4: Pruebas, métodos y requisitos generales; normas de calidad para sustancias farmacéuticas, excipientes y formas farmacéuticas. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1996. 3. Pruebas basicas para sustancias farmacéuticas. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1986. 4. Pruebas basicas para formas farmacéuticas. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1992 5. Farmacopea internacional, 3° ed., vol. 1. Métodos generales de andlisis. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1980. 6. Farmacopea Internacional, 3° ed., vol. 2: Normas de calidad. Ginebra, Organizacién Mundia! de la Salud, 1983. 7. Farmacopea Internacional, 3° ed., vol. 3: Normas de calidad. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1989. 8. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas: 32 informe. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1992 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N’ 823). 9. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas: 28° informe. Ginebra, Organizacion Mundial de {a Salud, 1975 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 567) 10. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas: 30° informe. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1987 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 748). 11. Recommendations on a quality system for official medicines control laboratories. Ginebra, Convencién sobre la Inspeccién de Productos Farmacéuticos, 1995 (documento PH 2/95; a disposicién de los interesados 1920 20. que lo soliciten a la Secretaria de !a AEL!, 9-11, rue de Varembé, 1211 Ginebra 20, Suiza). Recommendations on quality system requirements for GMP inspectorates of PIC Contracting States. Ginebra, Convencién sobre la Inspeccion de Productos Farmacéuticos, 1994 (documento PH 7/94; a disposicion de los interesados que lo soliciten a la Secretaria de la AELI, 9-11, rue de Varembé, 1211 Ginebra 20, Suiza), Considerations on the use of simple test methods to detect counterfeit pharmaceutical products. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1995 (documento inédito DRS/QAS/95.1; a disposicion de los interesados que lo soliciten a Seguridad de los Medicamentos, Divisién de Gestion y Politicas Farmacéuticas, OMS, 1211 Ginebra 27, Suiza). Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 34 informe. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1996 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 863). International nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances: lists 1-73 of proposed INN and lists 1-35 of recommended INN; cumulative list no. 9. — Dénominations communes internationales (DC!) pour les substances pharmaceutiques: listes 1-73 de DCI proposées et listes 1-35 de DCI recommanaées; liste récapitulative no. 9. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1996. The graphic representation of chemical formulae in the publications of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1995 (documento inédito WHO/ PHARM/95.579; a disposici6n de los interesados que lo soliciten a Garantia de la Calidad, Division de Gestion y Pollticas Farmacéuticas, OMS, 1211 Ginebra 27, Suiza) Standard terms, pharmaceutical dosage forms, routes of administration, containers. Estrasburgo, European Department for the Quality of Medicines and the European Pharmacopoeia, 1996 (SSN 1013-5294) Pharmacological action and therapeutic use of drugs — list of terms. Ginebra, Organizacién Mundial de ia Salud, 1997 (documento inédito WHO/ PHARM/97.594; a disposicién de los interesados que lo soliciten a Garantia de la Calidad, Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas, OMS, 1211 Ginebra 27, Suiza). WHO model system for computer-assisted drug registration: a brief description and user manual. Ginebra, Organizacion Mundial de {a Salud, 1996 (documento inédito a disposicién de los interesados que lo soliciten a la Division de Gestion y Politicas Farmacéuticas, OMS, 1211 Ginebra 27, Suiza) Model guidelines for the international provision of controlled medicines for emergency medical care. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1996 (documento inédito WHO/PSA/96.17; a disposicién de los interesados que lo soliciten al Departamento Abuso de Sustancias, OMS, 1211 Ginebra 27, Suiza)© Organizacién Mundial de la Salud OMS, Serie de Informes Técnicos, N? 885, 1999, Anexo 1 Lista de sustancias quimicas de referencia internacional disponibles’ Las Sustancias Quimicas de Referencia Internacional (SQRI) se establecen por recomendacién del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. Se sumi- nistran principalmente para su uso en pruebas y ensayos fisicos y quimicos descritos en las especificaciones para el control de calidad de farmacos publicadas en la Farmacopea Internacional o propue: tas en monografias preliminares. Las SQRI tienen por objetivo principal servir como patrones primarios para calibrar patrones secundarios. Las instrucciones de uso y los datos analiticos necesarios para el uso descritos en las especificaciones pertinentes de la Farmacopea Inter- nacional aparecen en los certificados que se adjuntan a las sustancias cuando se distribuyen. Pueden obtenerse informes analiticos mds detallados sobre las sustancias solicitandolos al Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia. Las SQRI también pueden utilizarse en pruebas y ensayos no des- critos en la Farmacopea Internacional. En ese caso, no obstante, la responsabilidad de evaluar la idoneidad de las sustancias incumbe al usuario 0 a la Comisién de la Farmacopea u otra autoridad que haya prescrito ese uso. Por lo general se recomienda que las sustancias se almacenen al abrigo de la luz y la humedad y preferiblemente a una temperatura de alrededor de +5°C. Cuando se necesiten condiciones especiales de almacenamiento, ello se hace constar en la etiqueta o en el folleto acompaiiante. Se recomienda que el usuario adquiera exclusivamente la cantidad necesaria para un uso inmediato. La estabilidad de las SORI conservadas en el Centro Colaborador se controla mediante un examen periddico; todo material que se haya deteriorado es sustituido por nuevos lotes en su caso. En los informes * Actualizada en la 35* reunion del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas, 21-25 de abril de 1997. 2anuales del Centro se publican listas con los ntimeros de control de los lotes vigentes; pueden solicitarse las nuevas listas anuales. Los pedidos de SQRI deben enviarse a la siguiente direccién: Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia Apoteket AB Produktion & Laboratorier Centrallaboratoriet, ACL Prismavagen 2 S-141 75 Kungens Kurva Suecia (Fax: +46 8 740 60 40) Las SORI se suministran exclusivamente en los envases normalizados que se indican en la lista siguiente: Sustancia de referencia Tamafio N° de del envase control p-acetamidobenzalazina 100mg 290042 acetato de cortisona 100mg 167006 acetato de desoxicortona 100mg 167007 acetato de dexametasona 100mg 288009 acetato de fludrocortisona 200mg 195199 acetato de hidrocortisona 100mg 280021 acetato de noretisterona 100mg 185123 acetato de prednisolona 100mg 289030 acetato de prednisona 100mg 169032 acetato de retinol (solucién) 5 cdpsulas' 791038 acetato de vitamina A (solucién) véase acetato de retinol (solucién) acetazolamida 100mg 186128 Acido 2-(4-cloro-3-sulfamoilbenzoil)benzoico 50mg 181106 Acido 3-amino-2,4,6-triiodobenzoico 100mg 196206 Acido amidotrizoico 100mg 196205 acido etacrinico 100mg 281056 Acido folico 100mg 388019 ido mefenémico 100mg 173068 Acido nicotinico 100mg 179091 acido o-iodohiptirico 100mg 171045 alopurinol 100mg 287049 2-amino-5-nitrotiazol 25mg 186131 ampicilina (anhidro) 200mg 390001 ' Cada cépsula contiene unos 9 mg en 250 mg de aceite.Sustancia de referencia ampicilina s6dica anfotericina B azatioprina bacitracina cinc bencilpenicilina potasica bencilpenicilina sédica benzoato de estradiol benzobarbital betametasona bromuro de piridostigmina cafeina carbamazepina carbenicilina monosddica cimetidina citrato de clomifeno citrato de tamoxifeno 5-cloro-2-metilaminobenzofenona cloranfenicol clortalidona cloruro de tubocurarina cloxacilina s6dica colecalciferol (vitamina D,) cromoglicato sédico dapsona dexametasona dcido fosférico dexametasona diazepam diazéxido dicloxacilina s6dica dicumarol digitoxina digoxina dihidrato de oxitetraciclina dihidrégeno citrato de dietilcarbamazina dihidrocloruro de decanoato de flufenazina dihidrocloruro de enantato de flufenazina dipropionato de beclometasona embonato de pirantel (pamoato de pirantel) enantato de testosterona ergocalciferol (vitamina D,) Tamaiio del envase 200mg 400mg 100mg 200mg 200mg 200mg 100mg 100mg 100mg 100mg. 100mg 100mg 200mg 100mg 100mg 100mg 100mg 200mg 100mg 100mg 200mg 500mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 200mg 100mg 100mg 100mg 200mg 100mg, 100mg 100mg 200mg 500mg 200mg 500mg N° de control 388002 191153 172060 192174 180099 280047 167014 172051 183113 182110 181102 189143 383043 190150 187136 196208 172061 486004 183114 170037 274005 190146 188140 183115 192161 388008 172062 181103 174071 178077 277010 587011 189142 181100 182107 182108 192175 192157 194192 190147 2324 Sustancia de referencia eritromicina B eritromicina C eritromicina estrona etinilestradiol etisterona etocarlida etosuximida feneticilina potasica fenitoina fenoximetilpenicilina calcica fenoximetilpenicilina potdsica fenoximetilpenicilina flucitosina fiucloxacilina sédica fluorouracilo flurosemida 3-formilrifampicina folinato cAlcico (leucovorina calcica) fosfato sédico de betametasona fosfato s6dico de dexametasona fosfato sédico de prednisolona griseofulvina haloperidol hemisuccinato de prednisolona hemisulfato de 3-aminopirazol-4-carboxamida (—)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-hidrazino- 2-metilalanina (3-O-metilcarbidopa) (—)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metilalanina (3-O-metilmetildopa) hidroclorotiazida hidrocloruro de 4-epianhidrotetraciclina hidrocloruro de 4-epitetraciclina hidrocloruro de amitriptilina hidrocloruro de amodiaquina hidrocloruro de anhidrotetraciclina hidrocloruro de bendazol hidrocloruro de bupivacaina hidrocloruro de clorpromazina hidrocloruro de clortetraciclina Tamaiio del envase 150mg 25mg 250mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 200mg 100mg 200mg. 200mg 200mg 100mg 200mg 100mg 100mg 200mg 100mg 100mg 100mg 200mg 200mg 100mg. 200mg 100mg. 25mg 25mg. 100mg. 25mg. 25mg 100mg 200mg 25mg 100mg 100mg 100mg 200mg N’ de control 194186 194187 191154 279015 291016 167017 172057 179088 167028 179089 179083 176075 179082 184121 195194 184122 171044 190149 194188 196203 192158 194190 280040 172063 195196 172050 193180 179085 179087 288097 293098 181101 192160 180096 173066 289054 178080 187138Sustancia de referencia hidrocloruro de dopamina hidrocloruro de doxorubicina hidrocloruro de emetina hidrocloruro de espectinomicina hidrocloruro de etambutol hidrocloruro de flufenazina hidrocloruro de imipramina hidrocloruro de lidocaina hidrocloruro de loperamida hidrocloruro de neamina (hidrocloruro de neomicina A) hidrocloruro de oxitetraciclina hidrocloruro de papaverina hidrocloruro de procaina hidrocloruro de procarbazina hidrocloruro de propranolol hidrocloruro de tetraciclina hidrocortisona hidroxinaftoato de befenio ibuprofeno indometacina ioduro de dicolinio isomero E de citrato de tamoxifeno isémero Z de citrato de clomifeno véase zuclomifeno isoniazida lanatosida C levodopa levonorgestrel levotiroxina sddica lidocaina liotironina sédica maleato de hidr6égeno clorfenamina maleato de hidrégeno ergometrina mebendazol metacualona metazida meticilina sédica metildopa metilsulfato de neostigmina Tamafio del envase 100mg 100mg 100mg 200mg. 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 0.Smg 200mg 100mg 100mg, 100mg 100mg 200mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 10mg 100mg 100mg 100mg 200mg 100mg 100mg 50mg 100mg 50mg 200mg 100mg 100mg 200mg 100mg 100mg. N° de control 192159 196202 187134 193176 179081. 176076 172064 181105 194185 193177 189141 185127 183119 184120 187139 180095 283020 183112 183117 178078 172055 196209 185124 281022 295065 194182 189144 181104 193179 182109 277012 195195 173069 172058 274024 179084 187135 25Sustancia de referencia metiltestosterona metotrexato metronidazol N,N'-di-(2,3-xilil)antranilamida nafcilina sédica nicotinamida nifurtimox niridazol niridazol-cloretilcarboxamida nistatina noretisterona oxacilina sédica palmitato de cloranfenicol (polimorfo A) palmitato de cloranfenicol paracetamol prazicuantel prednisolona prednisona probenecida progesterona propicilina potdsica propiltiouracilo propionato de testosterona quinona de rifampicina reserpina riboflavina rifampicina salicilato de aceclidina succinato sédico de hidrocortisona sulfacetamida sulfametoxazol sulfametoxipiridazina sulfanilamida sulfasalazina sulfato de atropina sulfato de bencilamina sulfato de betanidina sulfato de cloroquina Tamafio del envase 100mg 100mg 100mg, 50mg. 200mg 100mg 100mg 200mg 25mg 200mg 100mg 200mg 200mg Ig 100mg. 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 200mg 100mg 100mg 200mg 100mg 250mg 200mg 100mg 200mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 200mg N° de control 167023 194193 183118 173067 272025 179090 194189 186129 186130 191152 186132 382027 175073 286072 195198 194191 389029 167031 192156 167033 274034 185126 167036 190148 186133 382035 191151 172048 194184 196200 179092 178079 179094 191155 183111 172052 172053 195201Sustancia de referencia sulfato de framicetina (sulfato de neomicina B) sulfato de gentamicina sulfato de neomicina B véase sulfato de framicetina sulfato de paromomicina sulfato de trimetilguanidina sulfato de vincristina sustancias de referencia del punto de fusién azobenceno vanillina bencil acetanilida phenacetina benzanilida sulfanilamida sulfapiridina dicianodiamida sacarina cafeina fenolftaleina tartrato de ergotamina 4,4'-tiodianilina tioacetazona tiroxina sddica véase levotiroxina sédica tolbutamida tolnaftato tolueno-2-sulfonamida trihidrato de ampicilina trimetadiona trimetoprima uabaina valerato de betametasona warfarina zuclomifeno Tamafio del envase 200mg 100mg 75mg 100mg 9.7mg/vial N’ de control 193178 194183 195197 172059 193181. 192168 192169 294170 192171 192172 192173 192162 192163 192164 192165 192166 192167 385013 183116 171046 179086 176074 196204 274003 185125 179093 283026 190145 168041 187137 27© Organizacion Mundial de la Salud OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 885, 1999 Anexo 2 Lista de espectros de infrarrojo de referencia internacional’ Los espectros de infrarrojo de referencia internacional se establecen por recomendacién del Comité de Expertos de la OMS en Especi- ficaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. Se suministran reproducciones a escala completa de los espectros producidos a partir de material autenticado en un instrumento apropiado, para su uso en las pruebas de identificacién descritas en las especificaciones para el control de calidad de farmacos publicadas en la Farmacopea Internacional o propuestas en monograffas preliminares. Las instrucciones precisas para la preparacién de los espectros figuran en el rétulo de cada espectro de referencia. Todos los espectros de infrarrojo de referencia internacional se distribuyen acompajfiados de un documento titulado «Recomendaciones generales para la prepara- cion y el uso de espectros de infrarrojo en andlisis farmacéuticos»,” en el que se ofrecen mas detalles sobre su uso. Los pedidos de espectros de infrarrojo de referencia internacional deberdn enviarse a la siguiente direcci6n: Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia Apoteket AB Producktion & Laboratorier Centrallaboratoriet, ACL Prismavagen 2 S-141 75 Kungens Kurva Suecia (Fax: +46 8 740 60 40) Actualmente estan disponibles en el Centro los siguientes Espectros de Infrarrojo de Referencia Internacional: acetato de dexametasona, Acido etacrinico monohidrato Acido valproico acetazolamida alopurinol * Actualizada en la 35* reunién del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas, 21-25 de abril de 1997. ® Comité de Expertos de la OMS en Especiticaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 34° informe. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1996, Anexo 4 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 863)bencilpenicilina potdsica biperideno cafefna (anhidro) carbidopa citarabina citrato de dihidrégeno dietilcarbamazina clofazimina cloxacilina sédica colchicina dexametasona diazepam dicumarol dipropionato de beclometasona estearato de eritromicina etilsuccinato de eritromicina etionamida etosuximida fenitoina fenobarbital fenoximetilpenicilina calcica folinato célcico fosfato de primaquina furosemida glibenclamida haloperidol hidrobromuro de dextrometorfano hidrocloruro de amilorida hidrocloruro de amitriptilina hidrocloruro de biperideno hidrocloruro de bupivacaina hidrocloruro de difenoxilato hidrocloruro de imipramina hidrocloruro de lidocaina hidrocloruro de papaverina hidrocloruro de trihexifenidil hidrocloruro de verapamilo hidroclorotiazida ibuprofeno indometacina ioduro de dicolinio isoniazida lidocaina lindano maleato de hidrégeno clorfenamina metronidazol niclosamida nicotinamida nitrato de miconazol noscapina oxamniquina pirimetamina propiltiouracilo protionamida salbutamol salicilato de aceclidina sulfadimidina sulfadoxina sulfametoxazol sulfametoxipiridazina sulfato de salbutamol tiabendazol trietioduro de galamina trihidrato de ampicilina trimetoprima 29© Organizacién Mundial de la Salud OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 885, 1999 Anexo 3 Directrices generales para el establecimiento, el mantenimiento y la distribucién de sustancias quimicas de referencia Introduccién Parte A. Sustancias quimicas de referencia primaria 1. Evaluacién de la necesidad de establecer sustancias quimicas de referencia 2. Obtencion de material de partida 3. Evaluacién de sustancias quimicas de referencia 3.1 Uso en pruebas de identificacion 3.2 Uso en pruebas de pureza 3.3 Uso en ensayos 3.4 Uso en la calibracién de instrumentos 4, Métodos quimicos y fisicos utilizados para evaluar sustancias quimicas de referencia 4.1. Métodos utilizados para comprobar la identidad de las sustancias quimicas de referencia 4.2. Métodos utilizados para determinar la pureza de sustancias quimicas de referencia 4.2.1 Técnicas de separacién Métodos cromatograticos Electroforesis capilar 4.2.2 Métodos basados en propiedades termodinamicas intrinsecas Calometria por escaneo diferencial Andlisis de la solubilidad por fases 4.2.3 Otros métodos Métodos espectrofotométricos Métodos titrimétricos Métodos de rotacién éptica Determinacién del agua y las sustancias orgnicas volatiles Asignacién del contenido Manipulaci6n y distribucién de sustancias quimicas de referencia 6.1 Operaciones de envasado 62 Almacenamiento 63. Estabilidad 6.4 Informacién que ha de acompariar a las sustancias quimicas de referencia 65. Distribucién y suministro 6.6 Periodo de uso Parte B. Sustancias quimicas de referencia secundaria ou Referencias 30 33 33 34 35 35 35 36 36 37 37 38 38 38 39 39 39 39 40 40 40 40 4 4 41 42 42 44 44 45 45 46Introduccién En 1975, el Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas recomend6 directrices generales para el establecimiento, el mantenimiento y la distribucién de sustancias quimicas de referencia ().' A la sazon, esas directrices generales tenfan por objeto promover una mayor colaboracién y armonizaci6n entre las distintas autoridades nacionales y regionales responsables de colecciones de sustancias quimicas de referencia. Ese objetivo atin sigue vigente. Las directrices se elaboraron inicial- mente para el uso particular del Centro Colaborador para Sustan- cias Quimicas de Referencia en Suecia, que suministra sustancias quimicas de referencia internacional (SQRI). Esas sustancias se destinan principalmente a su uso con las monografias incluidas en la Farmacopea Internacional (2). Con el tiempo, se hizo evidente que, a fin de atender necesidades nacionales o regionales particulares en materia de farmacopea, era preciso establecer sustancias quimicas de referencia externas al Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Refe- rencia. Otra dificultad era garantizar un envio rapido de las sustancias. Puesto que la meticulosa labor del Centro Colaborador de la OMS que establece la coleccién internacional habria de ser duplicada en laboratorios locales 0 regionales, era necesario contar con directrices para garantizar la integridad de las colecciones nacionales o regionales. A fin de aclarar la necesidad de colecciones nacionales o regionales, en 1982 se realizaron y modificaron las directrices de 1975 (3). Habida cuenta de las mejoras de los métodos farmacéuticos y analiticos aparecidas desde entonces, se consider6 que la presente revisién era indispensable. El objetivo de contar con sustancias quimicas de referencia es conseguir precisibn y reproducibilidad en los resultados analiticos exigidos por los ensayos de farmacopea y el control farmacéutico en general. Esas sustancias normalmente son preparadas y distribuidas por la comisién regional/nacional de la farmacopea 0 el laboratorio regional/nacional de control de la calidad en nombre del servicio de reglamentacién farmacéutica. En el contexto de las presentes direc- trices, el uso general de una sustancia quimica de referencia debe * En el presente texto, la expresién sustancia quimica de referencia se refiere a un material uniforme autenticado destinado a utilizarse en pruebas quimicas y fisicas especiticadas en las cuales sus propiedades se comparan con las de un producto sometido a examen, y posee un grado de pureza adecuado al uso al que esté destinado. 31considerarse parte integral de una monografia orientada al cumpli- miento o un procedimiento de prueba utilizados para demostrar la identidad, la pureza y la composicidn de las sustancias y pre- paraciones farmacéuticas. El establecimiento de sustancias quimicas de referencia debe basarse en informes en los que se hayan evaluado los resultados de las pruebas analiticas. Esos informes han de ser después aprobados y adoptados por un érgano certificador, normalmente la comisién de la farmacopea 0 el servicio de reglamentacién farmacéutica pertinente. El establecimiento puede hacerse con cardcter internacional, nacional o regional. Cada sustancia suele establecerse con una finalidad anali- tica concreta, definida por el 6rgano emisor. Su uso para cualquier otra finalidad pasa a ser responsabilidad del usuario y se incluye la correspondiente advertencia en la hoja informativa que acompaiia a la sustancia de referencia. Las presentes directrices se refieren a sustancias quimicas de referencia primaria y secundaria, que se definen més adelante. La preparaci6n de una sustancia quimica de referencia debe cumplir las normas relativas a los sistemas de garantia de la calidad, incluidos los principios de las prdcticas adecuadas de fabricaci6n (PAF) y las practicas adecuadas de laboratorio de control (4-6). También se necesitan programas de capacitacién apropiados. Tanto el Centro Colaborador de la OMS como otros laboratorios encar- gados de la evaluacién y el establecimiento de sustancias quimicas de referencia prestan asistencia en materia de capacitacién, con arreglo a la disponibilidad de recursos. Sustancia quimica de referencia primaria Una sustancia quimica de referencia primaria designada es aquella de la que se reconoce de forma generalizada que estd dotada de las cualidades apropiadas en un contexto especificado y cuyo valor se acepta sin necesidad de comparacién con otra sustancia quimica. Sustancia quimica de referencia secundaria 32 Una sustancia quimica de referencia secundaria es aquella sustancia cuyas caracteristicas se asignan o calibran por comparacién con una sustancia quimica de referencia primaria. El alcance de la caracte- tizaci6n y las pruebas de una sustancia quimica de referencia secun- daria puede ser menor que para una sustancia quimica de referenciaprimaria. Esta definicién puede aplicarse, entre otras cosas, a algunas sustancias denominadas «patrones de trabajo». Parte A. Sustancias quimicas de referencia prima 1. Evaluaci6n de la necesidad de establecer sustancias quimicas de referencia La producci6n, la validacién, el mantenimiento y la distribucién de sustancias quimicas de referencia es una empresa costosa y larga. Asi pues, es de la mayor importancia determinar de forma critica si existe la necesidad de una sustancia determinada. Las solicitudes de nuevas sustancias quimicas de referencia suelen surgir cuando un método particular para elaborar una especificaci6n para una nueva sustancia © un nuevo producto ha sido adoptado. Pueden haberse propuesto métodos en una especificacién que exijan el establecimiento de una sustancia quimica de referencia para utilizarla como patrén de comparacion. Asi pues, la primera cuestién que debe evaluarse es si cabe adoptar un procedimiento alternativo e igualmente satisfactorio que no exija un patrén de comparacién. Los procedimientos analiticos que se utilizan actualmente en las especificaciones para sustancias farmacéuticas y los productos que pueden exigir una sustancia quimica de referencia son los siguientes: a) la espectrofotometria de infrarrojo (EI), sea con fines de identificaci6n o de cuantificacién; b) los métodos cuantitativos basados en espectrofotometria de absorcién de ultravioleta (UV); c) los métodos cuantitativos basados en la aparicién de un color y la medici6n de su intensidad, por comparaci6n instrumental o visual; d) los métodos basados en la separacién cromatogrdafica con fines de identificaci6n 0 cuantificacién; e) los métodos cuantitativos (inclusive los métodos automatizados) basados en otras técnicas de separacién que dependen del reparto de la sustancia que hay que determinar entre distintas fases de disolvente, donde la eficiencia precisa del procedimiento de extraccién puede depender de condiciones ambientales que varian de un momento a otro y de un laboratorio a otro; f) los métodos cuantitativos, a menudo titrimétricos pero a veces gravimétricos, basados en relaciones no estoiquiométricas; g) los métodos de ensayo basados en la medida de la rotaci6n 6ptica; a h) los métodos que pueden necesitar una sustancia quimica de refe- rencia formada por una proporci6n fija de componentes conocidos (por ejemplo, isémeros cis/trans, muestras con picos). 33Obtencion de material de partida Puede elegirse material de partida de calidad satisfactoria a partir de un lote de la sustancia obtenido en el proceso normal de produccién, si la pureza es aceptable. Pueden ser necesarias otras técnicas de purificaci6n para que el material sea aceptable como sustancia quimica de referencia. Los requisitos de pureza para la sustancia quimica de referencia dependen del uso a que se destine ésta. Una sustancia quimica de referencia propuesta para una prucba de identificacién no necesita una purificacién meticulosa, pues la presencia de un pequefio porcentaje de impurezas a menudo no tiene efectos detectables en la prueba. En cambio, las sustancias quimicas de referencia que han de utilizarse en ensayos deben poseer un alto grado de pureza. A titulo orien- tativo, conviene contar con una pureza de al menos el 99,5%, calculada en el material en su forma anhidro o libre de sustancias volatiles. Sin embargo, cuando la selectividad del procedimiento analitico para el que se necesita la sustancia quimica de referencia sea baja, no siempre es necesario contar con ese grado de pureza. Para determinar la idoneidad de una sustancia quimica de referencia, la consideracién mds importante es la influencia de la impureza en el atributo que se mide en el ensayo cuando se utiliza en un procedi- miento de ensayo no especifico. Las impurezas con caracteristicas fisicoquimicas andlogas a las del componente principal no modi- ficaran la utilidad de una sustancia quimica de referencia, mientras que incluso cantidades {nfimas de impurezas cuyas propiedades sean muy diferentes pueden hacer que la sustancia no sea adecuada como referencia. Cuando el material de partida que vaya a utilizarse como referencia se obtenga de un proveedor, el material ira acompafiado de lo siguiente: * Un certificado de andlisis con informacién completa sobre los métodos de prueba utilizados, los valores encontrados y el nimero de replicaciones utilizadas, cuando corresponda, y los espectros 0 cromatogramas pertinentes. © Informacién sobre las condiciones de almacenamiento dptimas necesarias para la estabilidad (consideraciones de temperatura y humedad). ¢ Resultados de eventuales estudios de la higroscopicidad o declaraci6n de la higroscopicidad del material de partida. * Resultados de eventuales estudios de estabilidad acelerada.34 3.2 © Identificacion de las impurezas detectadas (por preferencia) o informacion concreta sobre el factor de respuesta relativa deter- minado en métodos compendiados en relacién con el componente principal, o masa porcentual de la impureza. © Hoja de datos actualizada sobre la inocuidad del material en la que se exponga cualquier riesgo para la salud asociado a él. En el caso de farmacos nuevos, los fabricantes deben tener presente que sera preciso elaborar monografias de farmacopea y que habra que apartar un lote de la misma sustancia para utilizarlo en caso necesario como sustancia quimica de referencia. Conviene que los érganos que distribuyen sustancias quimicas de referencia se suministren unos a otros una muestra del mismo lote del material, aunque la sustancia vaya a emplearse en métodos de prueba distintos. Para ello habran de intercambiar informacién sobre el proceso de establecimiento, los proveedores, la disponibilidad y las condiciones de suministro. Evaluaci6n de sustancias quimicas de referencia La idoneidad de una sustancia propuesta como sustancia quimica de referencia ha de ser cuidadosamente evaluada por el érgano emisor. Es necesario tener en cuenta todos los datos obtenidos en las pruebas realizadas en el material mediante una amplia variedad de métodos analiticos. En conjunto, con ello se conseguiré que la sustancia sea adecuada para el uso previsto. El alcance de los anilisis exigidos dependera de los fines a que esté destinada la sustancia quimica de referencia y puede entrafiar la participacién de varios laboratorios independientes. Uso en pruebas de identificacién Para su uso en pruebas de identificacién (espectrofotometria de IR 0 métodos cromatogrdaficos), un lote de material de buena calidad seleccionado durante el proceso normal de produccién sera satisfac- torio si su pureza es aceptable. Puede ser necesario que el proveedor efecttie una purificacién complementaria. La comprobacién mas importante es la aplicacidn de la(s) prueba(s) a la(s) que se destina la sustancia. Normalmente, al menos un laboratorio aplica todas las pruebas descritas en la monografia pertinente. Uso en pruebas de pureza La caracterizacién de una sustancia quimica de referencia utilizada en la determinacién de una impureza particular es mds amplia, especialmente cuando se utiliza en una prueba de limites. Si la técnica 353.3 3.4 36 empleada es la cromatografia en capa fina (CCF), se recomienda una pureza minima aceptable (normalmente de al menos el 90%), pero puede ser necesario contar con material més puro para la cromatografia liquida o la cromatografia gaseosa. Si la sustancia de referencia propuesta se est4 preparando o aislando por primera vez, debe caracterizarse mediante pruebas quimicas y fisicoquimicas apropiadas, como resonancia magnética nuclear, espectrometria de masas y analisis elemental. Uso en ensayos Sila sustancia quimica de referencia va a usarse en un ensayo (colori- metria, cromatografia en fase liquida 0 gaseosa o espectrofotometria de UV), el alcance de las pruebas es mucho mayor. Varios laboratorios (tres como minimo) deben colaborar en las pruebas de la sustancia propuesta con una variedad de técnicas establecidas y validadas, que incluyan el método utilizado en la especificacién de la farmacopea. La reactividad relativa o la absorbancia relativa de las impurezas presentes debe comprobarse cuando se utilice un método de ensayo no especifico, por ejemplo, colorimetria 0 espectrofoto- metria de UV. Cuando se utilice un método de ensayo selectivo, es particularmente importante determinar la cantidad de impurezas. En ese caso, lo mejor es examinar la sustancia de referencia propuesta por tantos métodos como sea posible, inclusive, cuando se pueda, métodos absolutos. En el caso de sustancias 4cidas o alcalinas una titulacién con Alcali o Acido es sencilla, pero pueden utilizarse otras reacciones que se sepa que son estoiquiométricas. En ciertos casos también puede emplearse el andlisis de la solubilidad en fases y la calorimetria de escaneo diferencial. El total de los contenidos determinados de agua, disolventes orgdnicos, impurezas minerales y componentes orgdnicos debe sumar el 100%. Respecto de la mayoria de las sustancias quimicas de referencia destinadas a ensayos, el contenido puede expresarse «tal cual». Asi pues, cuando se establezca la sustancia quimica de refe- rencia es indispensable determinar el contenido de agua y disolventes residuales en los ensayos no especificos y determinar el contenido de impurezas en los ensayos selectivos. Uso en la calibracién de instrumentos Cuando la sustancia quimica de referencia vaya a emplearse como material de calibrado, el alcance de las pruebas es andlogo al de una sustancia de referencia utilizada en ensayos. Varios laboratorios deben colaborar en los ensayos de la sustancia propuesta mediante diversas técnicas para comprobar que su pureza es adecuada.44 También debe participar un niimero apropiado de laboratorios en colaboracién una vez que la sustancia de referencia se considere apropiada para determinar un valor respecto de la propiedad esencial de la sustancia utilizando un instrumento apropiado. Métodos quimicos y fisicos utilizados para evaluar sustancias quimicas de referencia Es importante establecer mediante pruebas individuales la idoneidad de una sustancia propuesta para su uso como referencia quimica. Los métodos utilizados para ello pertenecen a dos grupos amplios: los destinados principalmente a identificar la sustancia y los utilizados para determinar su pureza. Con la mayoria de los métodos, la pureza porcentual de una sustancia quimica de referencia no puede expre- sarse como valor absoluto si las impurezas no han sido identificadas. La pureza citada supone, pues, una estimacién basada en los datos obtenidos por los diversos métodos analiticos. Métodos utilizados para comprobar la identidad de las sustancias quimicas de referencia Cuando una sustancia propuesta esté formada por un compuesto cuya estructura ha sido definida satisfactoriamente, su identidad puede confirmarse comparando los espectros de IR de la sustancia con los de un compuesto auténtico. Debe tenerse particular cuidado cuando exista polimorfismo (7). También pueden utilizarse para esas com- paraciones otras técnicas muy especificas como la espectroscopia por resonancia magnética nuclear, espectrometria de masas 0 cristalo- graffa de difraccién de rayos X. La identidad de una sustancia que esté destinada a sustituir a una sustancia quimica de referencia establecida con la misma constitucién molecular debera verificarse, con el fin de determinar que las propiedades caracteristicas de los dos especimenes son idénticas. Para ello, a menudo basta con comparar sus espectros de absorcién de IR. No obstante, cuando no se disponga de una muestra auténtica de la sustancia propuesta para la comparaci6n y se carezca de datos acerca de sus propiedades, puede ser necesario verificar su identidad aplicando varias técnicas analiticas actualmente utilizadas para caracterizar nuevos compuestos. Entre ellas pueden figurar andlisis elementales, estudios cristalograficos, espectrometria de masas, espectroscopia por resonancia magnética nuclear, andlisis de grupos funcionales y espectrofotometria de IR o UV, asi como otras pruebas suplementarias necesarias para decidir que la sustancia propuesta esta plenamente caracterizada. 3742 4.2.1 38 Métodos utilizados para determinar la pureza de sustancias quimicas de referencia Los métodos analiticos que han de emplearse para examinar una sustancia deben estudiarse en relacién con el uso a que se destina. Esos métodos analiticos pueden dividirse en tres categorfas amplias: los que necesitan la comparacién con una sustancia quimica de refe- rencia externa (por ejemplo, métodos cromatogrdficos o espectrofo- tométricos), los que dependen exclusivamente de una propiedad dindmica intrinseca (por ejemplo, andlisis de solubilidad en fases y calorimetria de escaneo diferencial) y otros métodos. Técnicas de separacion Los métodos utilizados para determinar la pureza deben ser establecidos y validados con las normas de idoneidad del sistema segtin proceda. Métodos cromatograficos. Los métodos de andlisis basados en la separacién cromatogréfica son especialmente ttiles para detectar y determinar las impurezas en las sustancias quimicas de referencia. La cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC) es el método cromatogréfico mds generalizado, aunque también se utilizan la cromatograffa en capa fina (TLC) y la cromatografia de gases (GC). Los distintos componentes separados por métodos cromatograficos a veces pueden recuperarse para la caracterizaci6n. La selectividad de la HPLC y de la GC puede exceder la de la TLC. Los dos primeros métodos también tienen la ventaja de ser facilmente aplicables sobre una base cuantitativa, aunque requieren un equipo mas complejo. La HPLC, que emplea un método espectrofotométrico de deteccién, resulta particularmente valiosa en el examen de sustancias quimicas de referencia destinadas al uso en ensayos espectrofotométricos de UV. La longitud de onda de UV de detec- cién empleada para determinar el contenido de impurezas de la sustancia quimica de referencia debe escogerse de forma que las respuestas de deteccién de la sustancia y sus impurezas conocidas sean similares. Cuando los factores de respuesta sean significativa- mente diferentes en la longitud de onda de deteccién dptima, deben hacerse las correcciones apropiadas para estimar el contenido de impurezas. La cromatografia liquida con deteccién por diodos en serie es sumamente Util para registrar los espectros de UV tanto del pico principal como de las impurezas. La cromatografia liquida con deteccién por espectrometria de masas (MS) se utiliza para identificar las impurezas separadas asi como para el componente principal y teviste particular importancia para las sustancias quimicas de referencia respecto de las que no se dispone de otros patrones de referencia o espectros de IR de referencia.Con el método de GC, al igual que con la LC, se determinan las respuestas de deteccién de las impurezas conocidas. Por lo general, los métodos de GC de las monograffas resultan particularmente valiosos para detectar y determinar impurezas volatiles, inclusive residuos de disolventes, en las sustancias quimicas de referencia. La TLC utiliza aparatos simples y baratos; la técnica es facil de usar y puede aplicarse sin problemas incluso en la gama de los microgramos. Puede separar compuestos estrechamente relacionados, como is6- meros geométricos y miembros de una serie de hom6logos. Todos los constituyentes de una sustancia sometida a cromatografia aparecen en algun lugar en el cromatograma. Sin embargo, algunos constitu- yentes pueden permanecer en la linea de partida, unos pueden moverse con el frente de disolventes, algunos pueden migrar a la misma velocidad que el componente principal y algunos pueden quedar sin detectar. Por ese motivo, la utilidad del método puede mejorarse en gran medida recurriendo a la cromatografia bidi- mensional y utilizando varios sistemas de disolventes distintos y diversos métodos de deteccién. En algunos casos, el método puede utilizarse cuantitativamente con precisién aceptable utilizando un densitémetro. Electroforesis capilar. La electroforesis capilar es un método cada vez mds comin. Puede considerarse complementaria a la LC para detectar impurezas. 4.2.2 Métodos basados en propiedades termodinamicas intrinsecas Estos métodos miden niveles totales de impurezas en términos absolutos. Calometria por escaneo diferencial. Esta técnica se utiliza para com- probar la presencia de distintas formas polimérficas y para deter- minar la cantidad total de impurezas sélidas. La estimacién de la pureza se basa en Ja determinacion de la temperatura de fusion de la muestra y del cambio en el punto de fusién provocado por la presencia de impurezas. Este método analitico puede realizarse répidamente y con gran precisi6n. En cambio, no es aplicable si la sustancia se descompone al fundirse. Esto limita su valor como procedimiento general para la estimacidn de la pureza de sustancias quimicas de referencia. Tampoco puede aplicarse si se forman soluciones solidas. Andlisis de la solubilidad por fases. El método se ha utilizado ocasionalmente, pero su valor es limitado y el procedimiento lleva mucho tiempo. Puede emplearse para detectar sustancias contami- nantes, inclusive especies isoméricas, y para estimar la concentracién 39de éstas. Algunos factores que pueden impedir la aplicacién del método son la degradacién de las sustancias durante el anilisis, la formaci6n de una soluci6n sdlida y el polimorfismo en el componente principal. 4.2.3 Otros métodos 40 Métodos espectrofotométricos. La espectrofotometria de UV se utiliza en ocasiones para determinar la pureza. Puesto que depende de la presencia de un cromé6foro caracteristico, puede detectar impurezas que contribuyen de forma excesiva al valor de la absorbancia y puede indicar la presencia de impurezas que tienen una absorbancia no significativa o distintiva. En cambio, la utilidad del método se ve limitada por el pequefio numero de maximos de absorcién en la gama de UV, el gran nimero de compuestos que contienen croméforos caracteristicos similares y la necesidad de una sustancia quimica de referencia externa. La espectrofotometria de IR puede utilizarse para identificar y deter- minar las proporciones de isé6meros geométricos. La espectroscopia por resonancia magnética nuclear, una poderosa herramienta de identificacion espectrosc6pica, también es Util en ocasiones para determinar la pureza. Métodos titrimétricos. Los métodos titrimétricos son valiosos para confirmar la identidad y la pureza de una sustancia quimica de referencia propuesta y son tiles para confirmar los valores de pureza obtenidos por otros métodos. Métodos de rotacién éptica. Muchas sustancias quimicas de referencia son 6pticamente activas y la proporcién activa de is6meros dpticos a veces puede determinarse mediante uno de estos métodos, aunque generalmente carecen de sensibilidad. No obstante, el uso cuan- titativo de esas técnicas estdé bien establecido y con ellas pueden obtenerse resultados de gran precision, segtin el disolvente y la longitud de onda escogidos para la medicién. La cromatografia quiral y la resonancia magnética nuclear estén adquiriendo cada vez mas importancia. Determinacién del agua y las sustancias orgénicas volatiles. Es indis- pensable evaluar con precisi6n el contenido de humedad y de contaminantes volatiles. Esos valores totales normalmente pueden obtenerse mediante secado en condiciones definidas que sean apropiadas para la sustancia propuesta. A veces esto no es posible 0 puede dar lugar a resultados confusos. En esos casos, puede recurrirse al andlisis termogravimétrico para determinar el contenido de agua y de sustancias volatiles. Otra posibilidad es determinar el contenido de agua mediante la titulacion de Karl Fischer y el contenido de61 disolventes volatiles por cromatografia de gases. Sin una evaluacién precisa de esos valores al tiempo que se hacen otras determinaciones, los juicios sobre la aceptabilidad de la sustancia quimica de referencia propuesta no seran validos. Asignacion del contenido Si ha de asignarse un contenido a la sustancia quimica de referencia, debe tenerse en cuenta que el valor esta basado en los resultados de un programa de varios laboratorios en colaboracién que utilizan distintos métodos analiticos. Este valor obtenido por métodos experi- mentales representa la mejor estimacion del valor real. En general, el contenido asignado a una sustancia quimica de referencia es del 100% menos el contenido de agua y sustancias volatiles; cuando una sustancia se destina para el uso como patrén de ensayo basado en una técnica de separaci6n, también debe restarse el contenido de impu- rezas determinado por ese método. A veces las sustancias quimicas de referencia deben secarse antes de utilizarlas, en cuyo caso el contenido se expresa en relaci6n con el material seco. Manipulacién y distribucién de sustancias quimicas de referencia La manipulaci6n, la distribucién y el uso de sustancias quimicas de referencia establecidas deben velar por que la integridad de éstas sea protegida y mantenida a lo largo del periodo de uso. Operaciones de envasado Deben observarse las normas vigentes en materia de practicas adecuadas de fabricacién (5). Las diversas etapas del envasado de sustancias quimicas de referencia deben estar claramente definidas y controladas a fin de evitar la contaminacién de la muestra, el etiquetado erréneo de los envases y cualquier otra cuesti6n que pueda dar lugar a un tratamiento indebido. Los recipientes para sustancias quimicas de referencia deben proteger el contenido de la humedad, la luz y el oxigeno y deben ser sometidos a pruebas en relacién con la permeabilidad. Quiza se necesiten otras pruebas para garantizar la integridad y la estabilidad a largo plazo. Los recipientes idéneos para las sustancias quimicas de referencia desde el punto de vista de la estabilidad son las ampollas de vidrio selladas, a pesar de que tienen algunas desventajas. Existe el riesgo de contaminar la sustancia con particulas de vidrio cuando se abren las ampollas, y volverlas a cerrar es dificil. Asi pues, las ampollas de vidrio sellables se utilizan principalmente para sustancias que deben mantenerse en una atmésfera sin oxigeno. Otras sustancias requieren una proteccién incluso mas compleja. La mayoria de las sustancias a62 63 42 quimicas de referencia, no obstante, se suministran en recipientes que pueden cerrarse de nuevo; deben ser de tipo y tamaiio uniformes para facilitar la distribucién. La falta de permeabilidad respecto de la humedad es un factor importante para determinar la idoneidad de los sistemas de cierre de los recipientes. Antes de emprender cualquier operacién de envasado, se evaluarén los riesgos para la salud que entrajia el material que se va a envasar basdndose en fuentes de informacién como la hoja de datos sobre inocuidad del material. Se adoptardn las precauciones apropiadas para proteger a la persona encargada de manipular la sustancia quimica de referencia. El envasado de un lote de una sustancia quimica de referencia en recipientes es una operacién a pequefia escala para la que el fabricante no siempre dispone del equipo adecuado, por lo que suele encargarse de ello el 6rgano emisor responsable. Se han disefiado dispositivos de llenado con sistema de rosca, aunque por lo general las operaciones de envasado se efecttian manualmente. Las sustancias que son caras o sélo estan disponibles en cantidades muy pequefias deben ser repartidas entre los recipientes en forma de solucién y a continuaci6n ser liofilizadas o evaporadas a sequedad. Algunas sustancias quimicas de referencia deben envasarse bajo un gas inerte o en condiciones de humedad controlada. En esos casos se necesita una guantera o una cdmara estanca. Almacenamiento La informaci6n acerca de las condiciones apropiadas de almacena- miento a menudo puede obtenerse del fabricante del material de partida y debe solicitarse cada vez que se establece una nueva sus: tancia quimica de referencia. En teoria, la estabilidad de la sustancia mejora cuando se la mantiene a baja temperatura, aunque en el caso de las sustancias que contienen agua el almacenamiento a tempera- turas inferiores a 0°C puede menoscabar la estabilidad. También debe recordarse que la humedad relativa en frigorificos normales o camaras refrigeradas pucde ser elevada y, a menos que se utilicen ampollas u otros recipientes bien cerrados, la mejora de la estabilidad puede verse superada con creces por la degradacién debida a la absorcién de humedad. E] almacenamiento a unos +5°C, junto con la adopcién de precauciones para prevenir esa absorcién, ha dado resultados satisfactorios con la mayoria de las sustancias quimicas de referencia. Estabilidad La sustancia quimica de referencia forma parte integral de la especificacién del farmaco. Asi, cualquier deterioro de la sustancia dereferencia modificaré la especificaci6n del farmaco. Por consiguiente, es de la mayor importancia que la estabilidad de las sustancias quimicas de referencia se vigile en examenes periddicos y regulares y que esas sustancias sean sustituidas en cuanto se observe un cambio de importancia en alguna de sus propiedades. La definicién de lo que supone un «cambio de importancia» difiere segtin el uso a que se destine la sustancia quimica de referencia. Un pequefio porcentaje de productos de degradacién en una sustancia quizé no reduzca la utilidad del material para pruebas de identi- ficaci6n. Para las sustancias quimicas de referencia que se utilizan en ensayos cromatograficos, en cambio, incluso pequefias cantidades de impurezas pueden ser inadmisibles. Cuando se establece una sustancia quimica de referencia debe tenerse presente el uso previsto y las caracteristicas de rendimiento de los métodos analiticos en los que se utilizar. El grado tolerable de degradaci6n variard de un caso a otro. Los laboratorios encargados de colecciones de sustancias quimicas de referencia deben contar con un sistema para la revision periddica del material almacenado. La frecuencia de repeticién de las pruebas puede modificarse segun las necesidades. Debe tenerse en cuenta que la estabilidad de una sustancia quimica de referencia especialmente preparada puede no ser siempre la misma que la de las muestras comerciales del mismo material. La eleccién de métodos analiticos adecuados para vigilar la estabilidad de sustancias quimicas de referencia depende de la naturaleza y el uso a que esté destinada la sustancia. Una sustancia que vaya a utilizarse exclusivamente con fines de identificaci6n normalmente solo exigird demostrar que sigue siendo adecuada para ese uso, por ejemplo, comprobando que el espectro de IR es idéntico al obtenido durante el establecimiento. Si la sustancia va a destinarse a otros fines, las pruebas deben ser mas amplias pero deben utilizar métodos que sean rapidos y sensibles a fin de no consumir una parte demasiado importante de las reservas existentes. Es importante comprobar que no ha habido una absorcién significativa de humedad, que podria dar lugar a degradacién por hidrélisis 0 una disminucién del contenido asignado de la sustancia. La cromatografia se utiliza de modo generalizado, asi como métodos absolutos como la calorimetria por escaneo diferencial, cuando procede. Los cambios en el perfil de impurezas © la determinacién de la pureza suelen significar que es preciso reemplazar el lote. Los cambios que ponen en peligro la integridad del lote indican que éste debe ser inmediatamente retirado del uso. En ocasiones, un lote de una sustancia quimica de referencia puede cambiar de color 0 de aspecto. Debe hacerse Jo necesario para sustituir esa sustancia, con independencia de que los resultados de 436.4 65 anilisis ulteriores indiquen una degradacién significativa 0 no. Esos cambios en la apariencia fisica reducen la confianza del usuario en la idoneidad de la sustancia quimica de referencia. Deben realizarse pruebas apropiadas en la sustancia activa a granel antes de dis- pensarla en viales o ampolla Informacion que ha de acompafiar a las sustancias quimicas de referencia Los rétulos de las sustancias quimicas de referencia deben contener la informaci6n siguiente: — el nombre apropiado de la sustancia: debera utilizarse siempre que sea posible la denominacién comin internacional (DCI); — nombre y direccién del organismo emisor; — cantidad aproximada del material en el recipiente; — nimero del lote o de control. Cuando se acompafe documentacién, ésta debe incluir los datos pertinentes de la lista anterior. También se ofrecera la informacién siguiente, cuando proceda, en los rétulos 0 en la documentacién adjunta: — condiciones de almacenamiento recomendadas (si hay que aplicar condiciones especiales); — uso a que se destina la sustancia quimica de referencia; — instrucciones de uso (por ejemplo, almacenamiento y manipulacién); — informacién sobre el valor analitico asignado de la sustancia quimica de referencia (necesario para calcular los resultados de las pruebas en las que se utilizard la sustancia); — declaracién de descargo en caso de uso indebido o almacena- miento incorrecto de las sustancias quimicas de referencia, 0 cuando se utilizan con fines distintos de los previstos por el 6rgano emisor; — informacién sobre los riesgos para la salud o advertencias de conformidad con las normas nacionales y regionales 0 los acuerdos internacionales. Si se suministran datos analiticos con las sustancias quimicas de referencia, se recomienda que los datos se limiten a lo estrictamente necesario para el uso debido de las sustancias en pruebas y ensayos. Distribucién y suministro La distribucién de sustancias quimicas de referencia dentro del mismo pais no suele plantear problemas. En cambio, cuando deben enviarse muestras a otros paises, tanto el remitente como el receptor de los articulos pueden topar con dificultades debidas a las diferencias en la66 reglamentacidn postal y aduanera, como puede ser la aplicacién de normas de procedimiento especiales a sustancias sometidas a fiscalizacion internacional. Los distribuidores de sustancias quimicas de referencia pierden recursos considerables en la busqueda de infor- maci6n sobre las distintas reglamentaciones en materia de importaci6n internacional y en la cumplimentacién de los formularios exigidos. Es preciso buscar la forma de reducir esas dificultades y barreras a la distribucién eficaz de sustancias quimicas de referencia. El retraso en el suministro de sustancias quimicas de referencia a los usuarios debe ser minimo y se escogeré el medio de transporte més rapido. Periodo de uso Las sustancias quimicas de referencia no tienen «fecha de caducidad» en el sentido convencional. Para evitar desechar innecesariamente sustancias adecuadas, el 6rgano emisor puede utilizar un mecanismo para el control general del lote de una sustancia quimica de refe- rencia. Si el organismo emisor aplica a su coleccién consideraciones de estabilidad y un procedimiento de vigilancia basado en su expe- riencia, esto debe garantizar al usuario la aceptabilidad de la sustancia quimica de referencia para el uso previsto. Si se considera necesario especificar una fecha, ésta debe constar en el rétulo o en la documentacién que acompaiia a la sustancia quimica de referencia. Debe llevarse un registro de envio adecuado que permita ponerse en contacto con el comprador de un lote si éste ha de ser retirado o para otro tipo de notificaciones. El almacenamiento y la conservacidn de recipientes cerrados de la sustancia quimica de referencia de conformidad con la informacién ofrecida son indispensables para que siga sirviendo para el uso previsto. Para evitar posibles dudas en relacién con la integridad de los recipientes abiertos, se sugiere que los usuarios potenciales obtengan solamente las cantidades de sustancia precisas para cubrir sus necesidades a corto plazo y que obtengan nuevas cantidades (mantenidas en condiciones controladas y conocidas) cuando las necesiten. Debe evitarse el almacenamiento a largo plazo de sustancias en recipientes abiertos. Del mismo modo, se evitard la degradacién, contaminacién o introducci6n de humedad durante el uso repetido de una sustancia. Parte B. Sustancias quimicas de referencia secundaria El establecimiento de sustancias quimicas de referencia secundaria calibradas contra una sustancia quimica de referencia primaria puede 45Referen 46 ser conveniente por varias razones practicas. Por ejemplo, la tiltima puede no estar disponible en cantidades suficientes para satisfacer todas las necesidades locales. Ademés, la disponibilidad de esas sustancias quimicas de referencia secundaria (por ejemplo, a escala regional) reduciria los retrasos en la recepcién del material de referencia. El 6rgano que establece una sustancia quimica de referencia secun- daria para uso regional/nacional debe de estar claramente definido por el servicio de reglamentacién farmacéutica competente. Debe existir documentacién clara para establecer la relacién entre la sustancia quimica de referencia primaria y la secundaria. Comité de Expertos de la OMS en Especilicaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 25° informe. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1975, anexo 3 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 567) 2. Farmacopea Internacional, 3° ed. Vol. 1: Métodos generales de andlisis; Vol 2: Normas de calidad; Vol. 3. Normas de calidad; Vol. 4: Pruebas, métodos y requisitos generales; normas de calidad para sustancias farmacéuticas, excipientes y formas farmacéuticas. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1980-1996. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 28° informe. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 4982, anexo 1 (OMS, Serie de informes Técnicos, N° 681). Practicas adecuadas de laboratorio en los laboratorios oficiales de control de la calidad de los medicamentos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 30° informe. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1987, anexo 1 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 748), . Practicas adecuadas para la fabricacion de productos farmacéuticos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 32 informe. Ginebra, Organizaci6n Mundial de la Salud, 1992, anexo 1 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 823). Practicas adecuadas para la fabricacién de productos biolégicos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 33° informe. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1993, anexo 3 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 834). Recomendaciones generales para la preparacién y el uso de espectros infrarrojos en el andlisis farmacéutico. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 34° informe Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1996, anexo 4 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 863) 2 & a 2 a© Organizacién Mundial de la Salud ‘OMS, Serie de Intormes Técnicos, N° 885, 1999 Anexo 4 Practicas adecuadas de fabricacion: persona autorizada, papel, funciones y capacitacion 1. Funcién y puesto de la persona autorizada en la empresa 47 2. Aplicacién de! sistema de calidad 49 3. Obligaciones ordinarias de la persona autorizada 50 4, Educacién y capacitacién 51 5. Bibliografia escogida 51 El presente texto no debe interpretarse como normas adicionales en materia de prdacticas adecuadas de fabricacién (PAF). Su objetivo es ayudar a los fabricantes que desean fortalecer sus sistemas de garantia de la calidad. Las referencia a las normas ISO de la serie 9000 incum- ben principalmente a los fabricantes que no estén en condiciones de aplicar las normas de PAF en su totalidad, sea por falta de recursos 0 por su participacién limitada en la fabricacion o el ensayo contrac- tuales de farmacos. Para esos fabricantes 0 laboratorios de pruebas, la aplicacién de sistemas de calidad de acuerdo con las normas ISO supondrd un paso en fa direccién apropiada. Los fabricantes que cumplan plenamente las normas PAF quizd deseen adoptar con cardcter voluntario ciertos elementos que aparecen en las normas ISO de la serie 9000, como los manuales de calidad. Ninguna parte del presente texto se interpretaré como una sugerencia de que los fabricantes de farmacos necesitan una certificacion externa con arreglo a las normas ISO. Las directrices en materia de PAF publicadas por la OMS' definen a la persona autorizada como la persona (miembro del personal clave de un establecimiento de fabricacién) responsable de Ja circulacién de lotes de productos acabados para la venta. En otras guias y textos juridicos sobre PAF, se utiliza el término persona calificada para describir funciones andlogas. 1. Funcion y puesto de la persona autorizada en la empresa La persona autorizada, en cuanto encargada general del control de la calidad, formard parte de un equipo cuyas funciones incluyen las siguientes esferas principales: ” Practicas adecuadas para la fabricacién de productos farmacéuticos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 32 informe. Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1992, anexo 1 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N’ 823). a7— aplicacién (y, cuando sea necesario, establecimiento) del sistema de calidad; — participacién en la elaboracién del manual de calidad de la empresa; — supervisién de las auditorias internas o autoinspecciones periddicas; — supervisién del departamento de control de la calidad; — participacién en la auditoria externa (auditorfa del proveedor); — participacién en programas de validacién. Aunque las personas autorizadas pueden no tener responsabilidades en materia de gestién en muchas actividades incluidas en esa funcién (si bien deben participar en esas actividades en la medida de lo posible), deben estar al tanto de cualquier cambio que pueda afectar al cumplimiento de las normas técnicas o reglamentarias relacionadas con la calidad del producto acabado. Cuando cualquier aspecto de las operaciones de la empresa no esté de acuerdo con las directrices en materia de PAF o con la legislacién pertinente en vigor, la persona autorizada debe sefialarlo a la atencién del personal directivo. Esa obligacién ha de reflejarse en la descripcién del puesto de la persona autorizada. La disponibilidad de una persona autorizada debe ser condicin indis- pensable para la emisién de una licencia de fabricacién (autoriza- cién). La persona autorizada (asi como las personas responsables de la produccién y el control de la calidad) deben estar aprobadas por el servicio de reglamentacién farmacéutica. El titular de la licencia esta obligado a informar de inmediato a ese servicio, u otra autoridad responsable de acuerdo con las normas nacionales (regionales), si la persona autorizada es sustituida de forma inesperada. Estas disposiciones garantizaran en gran medida la independencia de la persona autorizada respecto de la direccién de la empresa en el cumplimiento de sus obligaciones aunque esté sometida a presiones para que se desvie de las normas profesionales y técnicas. Como se indica en las directrices sobre PAF publicadas por la OMS, en ciertos paises, con arreglo a la legislacién o la normativa nacional, se designan dos personas autorizadas: una para la produccién y otra para el control de la calidad. Una empresa puede tener una estructura compleja u operar en distintas localidades, 0 ambas cosas, y a veces puede designarse otra persona autorizada que sea responsable de la fabricacién del material para ensayos clinicos. Asi pues, puede ser necesario designar a varias personas autorizadas, una de ellas responsable del control global de la calidad y las otras responsables de las operaciones en distintas localidades o delegaciones. La personaque autorice la circulacién de lotes debe ser independiente de las actividades de produccion. El servicio de reglamentacion farmacéutica debe aprobar a la persona autorizada basdndose en su curriculum vitae profesional. Las personas autorizadas tienen obligaciones no sdlo respecto de su empleador sino también de las autoridades competentes, como el servicio de reglamentacién farmacéutica. Deben establecer una buena relaci6n de trabajo con los inspectores y en la medida de lo posible proporcionar la informacién que se les pida durante las inspecciones in situ. La persona autorizada depende de muchos otros colegas para el logro de los objetivos de calidad, y puede delegar algunas funciones en personal debidamente adiestrado, aunque siga siendo el principal responsable de controlar la calidad. Asi pues, es de la maxima impor- tancia que establezca y mantenga una buena relacién de trabajo con otras personas que ocupen puestos de responsabilidad, especialmente en las esferas de la produccién y el control de la calidad. Aplicacién del sistema de calidad Las personas autorizadas tienen la responsabilidad personal y profesional de velar por que cada lote de producto acabado haya sido fabricado de conformidad con la autorizacion de comercializacién, las normas sobre PAF y todas las disposiciones legales y administrativas conexas. Esto no significa necesariamente que deban haber super- visado directamente todas las operaciones de fabricacion y control de calidad. Deben tener la certeza, de modo directo o mas habitualmente por la constatacién del funcionamiento apropiado de los sistemas de calidad, de que la fabricacién y las pruebas han cumplido todas las normas pertinentes. Por consiguiente, se recomienda que el fabricante establezca y mantenga un sistema de calidad amplio que abarque todos los aspectos de las PAF. Puede encontrarse material de referencia util, ademas de las normas y reglas en materia de PAF, en la serie 9000 (9000-9004) de las normas internacionales ISO. Esas normas describen los requisitos de los sistemas de calidad que pueden utilizarse con fines de garantia externa de la calidad. El elemento importante de esos documentos es un manual de calidad en el que se describe la politica de calidad y los objetivos (compromiso de calidad) de la empresa, la estructura de organizaci6n, las responsabilidades y atribuciones, junto con una des- cripcién o referencias a procedimientos documentados de sistemas de calidad. Las actividades de investigaci6n y desarrollo y la transferencia de resultados de la labor de desarrollo a la fabricaci6n ordinaria, incluido 49el disefio del producto original, su formulacién, el desarrollo de los procesos y la validacién, deben observar los principios de las PAF a titulo orientativo. Los lotes producidos para ensayos clinicos deben seguir las PAF aplicables. Es de vital importancia que la calidad de los lotes de produccién ordinaria corresponda a una especificacién derivada de la composicién de los lotes de desarrollo. La calidad e inocuidad del producto farmacéutico dependen de la aplicacién de procedimientos apropiados basados en las PAF, que lleven a un pro- ducto que cumpla la especificaci6n reconocida. Los procedimientos uniformes y las especificaciones reconocidas no pueden separarse. Obligaciones ordinarias de la persona autorizada Antes de aprobar un lote para su fabricacién, la persona autorizada habra de asegurarse en todos los casos de que se han cumplido los siguientes requisitos: © Se han cumplido para el lote los requisitos de autorizacién de comercializacién y autorizacin de fabricacién de producto, Se han seguido los principios y directrices en materia de PAF establecidos en las directrices publicadas por la OMS. Se han validado los principales procesos de fabricacién y ensayo, si son diferentes. Se han realizado todas las comprobaciones y pruebas necesarias y se han tenido en cuenta las condiciones de produccién y los registros de fabricacién. Se han notificado todas las modificaciones 0 desviaciones previstas en la fabricaci6n y el control de calidad con arreglo a un sistema de notificacién bien definido antes de poner en circulacién producto alguno. Esos cambios pueden ser notificados al servicio de reglamentacién farmacéutica y aprobados por él. Se han llevado a cabo 0 iniciado los eventuales muestreos, inspec- ciones, pruebas y comprobaciones adicionales, segtin proceda, en relacién con los cambios y desviaciones previstos. Se ha cumplimentado toda la documentacién relativa a la pro- duccién y la garantia de la calidad, aprobada por supervisores capacitados en las disciplinas apropiadas. Se estan realizando las auditorias, autoinspecciones y comproba- ciones puntuales apropiadas, a cargo de personal capacitado y con experiencia. El director del departamento de calidad ha dado su aprobacién.¢ Se han examinado todos los factores pertinentes, inclusive los que no estén especificamente asociados al lote de produccién que se examina directamente (por ejemplo, subdivisién de lotes de produccién de un material comin, factores asociados a series de produccién continua). En algunos casos, la persona autorizada puede ser responsable de la circulacién de productos intermedios fabricados por contrata. Educacion y capacitacion La experiencia que se exige a los candidatos al puesto de persona autorizada puede diferir de un pais a otro. Las calificaciones basicas, a saber, contar con formacién cientifica y con experiencia practica para personal clave, incluidas las personas autorizadas, se esbozan en las normas sobre PAF publicadas por la OMS (seccién 10, relativa al personal). Entre otros requisitos pueden figurar cuestiones como los principios de garantia de la calidad y PAF, principios sobre practicas adecuadas de laboratorio en la esfera de la investigacién y el desarrollo y el control de la calidad, un conocimiento detallado de los deberes y responsabilidades de la persona autorizada/calificada, de las normas internacionales ISO 9000-9004 y de las relaciones con los pro- veedores, principios y problemas de la formulacién de preparaciones farmacéuticas, microbiologia farmacéutica, y principios y practica del muestreo y el ensayo de material de partida, componentes de envases y formas farmacéuticas acabadas. Para una lista de cuestiones mas detalladas, constltense las referencias escogidas. Bibliografia escogida Code of practice for qualified persons. En: Rules and guidance for pharmaceutical manufacturers. Londres, Medicines Control Agency, 1993. Current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals. 21 CFR Part 2 Current good manufacturing practice in manufacturing, processing, packing or holding of drugs. General 21 CFR Part 210. Guideline on preparation of investigational new drug products. Marzo 1991 Guidelines for developing quality manuals. international Standard ISO 10013. Ginebra, Organizacién Internacional de Normalizacién, 1995 Guide to good manufacturing practice for medicinal products. En: The rules governing medicinal products in the European Union, Volume IV. Bruselas, Comision Europea, 1992. Model for quality assurance in design, development, production, installation and servicing. International Standard !SO 9001. Ginebra, Organizacion Internacional de Normalizacion, 1994. 5152 Quality management and quality assurance — vocabulary. International Standard ISO 8402, Ginebra, Organizacién Internacional de Normalizacién, 1994. Quality management and quality system elements. International Standard ISO 9004. Ginebra, Organizacién Internacional de Normalizacin, 1994 Segunda Directiva 7/319/CEE de! Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximaci6n de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas. Bruselas, Comision Europea, 1975 (75/319/EEC).© Organizacién Mundial de !2 Salud OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 885, 1999 Anexo 5 Practicas adecuadas de fabricacion: directrices suplementarias para la fabricacién de exc! farmacéuticos PoON> Consideraciones generales Glosario Autoinspeccién y auditorfas en relacién con la calidad Equipo 4.1 Uso del equipo 4.2. Programa de limpieza 4.2.1 Procedimiento de limpieza detallado 4.2.2 Plan de muestreo 4.2.3 Métodos analiticos/limites de limpieza Materiales 5.1 Consideraciones generales 5.2 Materiales de partida 5.3 Materiales rechazados y recuperados 5.4 Excipientes devueltos 5.5 Practicas de almacenamiento Documentacién 6.1 Consideraciones generales 6.2 Especificaciones 6.3 Registros de la produccién de lotes 6.4 Otros documentos Prdcticas adecuadas en la produccién y el control de la calidad 7.1 Control de modificaciones y validacién del proceso 7.2. Practicas adecuadas de produccién 7.2.1 Prevencién de la contaminacién cruzada 7.2.2 Combinaciones y mezclas durante el proceso 7.2.3 Control de la contaminaci6n microbiana 7.2.4 Sistemas de agua/calidad del agua 7.2.5 Operaciones de envasado 7.2.6 Transporte 7.3. Practicas adecuadas de control de la calidad 7.3.1 Consideraciones generales 7.3.2 Control de los materiales de partida 7.3.3 Pruebas durante el proceso 7.3.4 Registros de caliciad y muestras retenidas 7.3.5 Estudios de estabilidad 7.3.6 Fecha de caducidad/reevaluacion 7.3.7 Calibracién del equipo de medicién y de prueba 54 57 58 60 60 60 61 61 61 61 61 62 62 63 63 64 65 66 66 66 67 67 68 69 1 71 71 a 72 eae 72 72 73 74 74 53Consideraciones generales Las presentes directrices, que se centran en aspectos de las practicas adecuadas de fabricacién (PAF) especfficas para excipientes farma- céuticos, complementan las directrices generales sobre PAF para productos farmacéuticos publicadas por la OMS.' También incor- poran algunos de los conceptos relativos a los sistemas de gestién de la calidad determinados por la Organizacién Internacional de Normalizacién (ISO). Los excipientes influyen considerablemente en la calidad del pro- ducto acabado; en algunos casos, constituyen la mayor parte de la formulacién. Muchos excipientes farmacéuticos se utilizan en can- tidades mucho mayores en otros sectores, como las industrias alimentaria, cosmética o quimica. La uniformidad y el rigor de las especificaciones de producto quizd no sean tan criticos en esas industrias como en el caso de los productos farmacéuticos, y muchos de los excipientes utilizados son sumamente variables. Por consi- guiente, debe disponerse de un programa que vigile esos excipientes y garantice que retinan los parémetros de calidad de los procesos de fabricaci6n farmacéutica. El propésito del presente documento es establecer algunos criterios que puedan utilizarse para conseguir ese nivel de garantia. El agente encargado de formular la forma farmacéutica acabada depende en gran medida del fabricante del excipiente, que ha de proporcionarle sustancias a granel cuyas caracteristicas quimicas y fisicas sean uniformes. Esto es particularmente importante en el proceso de aprobacién de productos, donde se hacen comparaciones de la bioequivalencia entre lotes de productos de bioequivalencia quimica («biolotes») y lotes comerciales completos. Para tener una garantia adecuada de los resultados del producto farmacéutico in vivo, el excipiente utilizado para fabricar los lotes comerciales no debe diferir significativamente del utilizado en los biolotes. Cuando quepa esperar diferencias significativas, quizds sea necesario que el fabricante de la forma farmacéutica acabada someta ésta a pruebas complementarias para demostrar la bioequivalencia del producto acabado. Sigue siendo sumamente importante velar por que la bioequivalencia de los lotes comerciales posteriores a la aprobacién de productos farmacéuticos no resulte adversamente afectada por el tiempo. ' Précticas adecuadas para la fabricacién de productos farmacéuticos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 32 informe. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1992, anexo 1 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 823)En general, los excipientes se utilizan en la forma en que se ad- quieren, sin ulterior mejora o purificacién. Por consiguiente, las impu- rezas presentes en el excipiente apareceran en la forma farmacéutica acabada. Mientras que los fabricantes de formas farmacéuticas pueden tener un control limitado de la calidad de los excipientes (por ejemplo, obteniendo certificados de andlisis y muestras de ensayos representativas), el fabricante del excipiente tiene mayor control sobre las caracteristicas fisicas, la calidad y la presencia de indicios de impurezas en el excipiente. E] fabricante del excipiente debe realizar analisis periddicos de las tendencias del rendimiento de los procesos y el comprador del material también debe mantener un anilisis de tendencias de todas las pruebas realizadas en el excipiente cuando lo teciba. En la fabricacién de excipientes, las condiciones ambientales, el equipo y las técnicas operativas utilizadas reflejan a la industria quimica més que a la industria de fabricacién de productos farma- céuticos acabados. En algunos procesos, los mecanismos quimicos y bioquimicos no han sido plenamente caracterizados. Por consi- guiente, los métodos y procedimientos para la fiabilidad de los materiales a menudo difiere de los aplicables a la fabricacién de formas farmacéuticas acabadas. Muchos procesos quimicos se realizan en sistemas cerrados que suelen ofrecer proteccién contra la contaminacién, incluso cuando los recipientes de reaccion no se encuentran en locales cerrados. Sin embargo, esto no impide la introduccién de contaminantes procedentes del equipo, los materiales utilizados para proteger el equipo, la corrosién, los métodos de limpieza o el personal. Algunos procesos de fabricacién de excipientes pueden exigir el cumplimiento de PAF aplicables a productos farmacéuticos termina- dos o ingredientes activos a granel en razon del uso previsto del excipiente. Sin embargo, esa observancia no es ni factible ni necesaria en muchos procesos, particularmente durante las primeras fases de procesamiento. Los requisitos aumentan a medida que avanza el proceso. En algtin paso légico del proceso, por lo general bastante antes de la operacién de acabado definitiva, se deben imponer las debidas PAF y mantenerlas a lo largo del resto del proceso. Para determinar el paso del proceso en el que deben aplicarse esas PAF, se necesitan buen juicio y un conocimiento profundo del proceso. Un esquema detallado del proceso debe identificar las operaciones unitarias, el equipo utilizado, las fases en que se han ajiadido esas sustancias, los pasos clave del proceso, los pardmetros criticos (tiempo, temperatura, presién, etc.) y los puntos de vigilancia.56 E] fabricante de excipientes debe ser capaz de identificar los puntos criticos 0 clave del proceso en los que se necesita un muestreo y un ensayo selectivo intermedios a fin de vigilar la marcha del proceso. A medida que avanza el proceso, los registros deben ser cada vez mas detallados. EI fabricante del excipiente debe definir los pasos importantes del proceso necesarios para producir un excipiente que retina los criterios fisicos y quimicos establecidos. Esos pasos pueden entrafiar una serie de operaciones unitarias 0 procesos unitarios. Las operaciones unitarias incluyen los pasos del procesamiento fisico que entrafian transferencia de energfa cuando no hay ningiin cambio quimico de la molécula. Los procesos unitarios son los pasos del procesamiento en los que la molécula experimenta un cambio quimico. Entre los pasos de procesamiento significativos figuran los siguientes: * Cambios de fase en la molécula deseada, un disolvente, un por- tador o vehiculo inerte (por ejemplo, disolucién, cristalizacion, evaporaci6n, desecacién, sublimaci6n, destilacién 0 absorcién). © Separacién de fases (por ejemplo, filtracién o centrifugacién). © Cambios quimicos en la molécula deseada (por ejemplo, elimina- cién o adicién de agua de hidratacién, acetilacién, formacién de una sal). ¢ Ajustes de la solucién que contiene la molécula (por ejemplo, ajuste del pH). © Medicién de precisién de los componentes afiadidos del excipiente, soluciones internas del proceso, material registrado (por ejemplo, pesado, medicién volumétrica). * Mezcla de componentes miiltiples. * Cambios que se producen en la superficie, el tamafio de las particulas o la uniformidad de los lotes (por ejemplo, molido, aglomeraci6n, mezcla). En una instalacién de fabricacidn de excipientes es mds probable que se utilicen controles automatizados del proceso y equipo de pro- cesamiento que en una instalacién de fabricacién de formas farma- céuticas acabadas. El uso del equipo automatizado es apropiado cuando se somete a una inspeccidn, una calibracién y un manteni- miento adecuados. El equipo de produccién y las operaciones variaran con arreglo al tipo de excipiente que se produzca, la escala de produccién y el tipo de operacién (es decir, en lotes en lugar de produccién continua).Los agentes que formulan formas farmacéuticas definitivas cada vez exigen con mas frecuencia la «certificaci6n» ISO para la fabricaci6n de excipientes en los Estados Unidos, Europa y el Japon. El cumplimiento de las Normas Internacionales de la Serie ISO 9000, en particular la ISO 9002, puede aumentar la aceptabilidad de los excipientes de un proveedor en los mercados mundiales. Existe un valor afiadido en la aplicacién de los principios de ISO 9000 a la fabricacién de excipientes, pucs las medidas de los sistemas de calidad mejoran las PAF. Algunas consideraciones de la ISO como la conformidad con requisitos especificos de cliente, la adquisicién de materias primas y las técnicas estadisticas benefician tanto al cliente como al fabricante de excipientes y refuerzan la relacién entre ambos. Asi pues, se recomienda que los fabricantes de excipientes esta- blezcan y pongan en prdctica una politica oficial de calidad en sus empresas. El personal directivo debe adherirse a esta politica y designar a personal apropiado que sea responsable de la coordinacién. y la aplicacién del sistema de calidad. El personal directivo debe participar en la elaboracion de la politica de calidad de la empresa y facilitar los recursos necesarios para el desarrollo, el mantenimiento y la revisién periédica de esa politica en el sistema de calidad. Todo cambio significativo en los procesos debe ser validado en relacién con los resultados del excipiente. Se recomienda que todos los fabricantes farmacéuticos y también los agentes locales sean informados de esos cambios. Del mismo modo, los fabricantes de excipiente no deben subcontratar ninguna parte de su proceso sin ponerlo explicitamente en conocimiento del fabricante farmacéutico. El fabricante de excipientes debe facilitar instrucciones para una manipulacién sin riesgo, a fin de velar por que el comprador esté debidamente equipado para manipular el material. Ello incluira informacién sobre la toxicidad del material y las medidas que deben tomarse en caso de exposicién accidental. También se comunicarén los requisitos en materia de equipo para la debida manipulacién del material. Glosario Las definiciones que se ofrecen a continuacién se aplican a los tér- minos utilizados en las presentes directrices. Pueden tener distintos significados en otros contextos. Arrastre La mezcla de material arrastrado de un grado del excipiente a otro, por lo general debido a un proceso continuo. 5758 Excipiente farmacéutico Sustancia distinta del ingrediente activo que ha sido debidamente evaluada en relaci6n con su inocuidad y se incluye en un sistema de administracién de farmacos para: — ayudar en el procesamiento de sistema de administracién del faérmaco durante su fabricacién; — proteger, apoyar o mejorar la estabilidad, la biodisponibilidad o la aceptabilidad para el paciente; — asistir en la identificacién del producto, o — mejorar cualquier otro atributo de la inocuidad y la eficacia globales del farmaco durante su almacenamiento o su uso. Ficha maestra del farmaco' Informaci6n detallada sobre una instalacién, un proceso 0 un pro- ducto especifico presentado al servicio de reglamentacién farmacéu- tica, con el fin de incorporarlo a la solicitud de autorizacién de comercializacién. Producto modelo Producto que simula un grupo de productos andlogos. Solucién madre Solucién concentrada a partir de la cual se obtiene el producto por evaporaci6n, congelacién o cristalizacién. Autoinspeccién y auditorias en relacién con la calidad Participard en las inspecciones un equipo de inspeccién formado por personal apropiado (es decir, auditores, ingenieros, analistas de laboratorio, agentes de compras, expertos informaticos). Deben estudiarse las limitaciones operacionales y la validacién de los pasos criticos de procesamiento de un proceso de produccién, con el fin de asegurarse de que el fabricante esté adoptando las medidas adecua- das para comprobar que el proceso tiene lugar de forma uniforme. El uso final del excipiente debe determinarse y examinarse durante la inspeccidn de los fabricantes. Importa en particular saber si el exci- piente es componente directo o indirecto de una forma farmacéutica, si se utilizara en la preparacién de una forma farmacéutica estéril, y si se presenta como libre de pirégenos y endotoxinas. El fabricante es responsable de garantizar que los excipientes estén libres de pirégenos si asf lo declara en las especificaciones, los rétulos o la ficha maestra del farmaco. " Al parecer, esta expresion es especifica de fa reglamentacién de las Naciones Unidas.Un buen punto de partida para la inspeccién de una instalaci6n de fabricacién de excipientes es un examen de los siguientes aspectos: ¢ El incumplimiento, como el rechazo de un lote que no se ajusta a las especificaciones, la devolucién de un producto por un cliente o la retirada de un producto del mercado. La causa del incum- plimiento debe haber sido determinada por el fabricante, se habra preparado un informe de la investigacién y se habra informado y documentado la accién correctiva ulterior. Se examinardn los registros y documentos para garantizar que esa falta de cumplimiento no se debe a un proceso mal desarrollado o carente de uniformidad. Fichas de reclamaciones. Los clientes pueden reclamar acerca de algunos aspectos de los atributos del producto que no son enteramente adecuados para el uso de éste. Pueden deberse a impurezas 0 a la falta de uniformidad en el proceso de fabricacién del excipiente. * Cambios en la documentacién de control. ° Registros de la férmula maestra y la produccién de lotes. La existencia de revisiones frecuentes puede indicar problemas en el proceso de produccién, * Especificaciones en cuanto a la presencia de productos intermedios que no han reaccionado y residuos de disolventes en el excipiente acabado. * Zonas de almacenamiento de los productos rechazados. Cuando se evaltie la idoneidad de las medidas adoptadas para impedir la contaminaci6n del material en el proceso, conviene examinar los siguientes factores: ¢ Tipo de sistema (es decir, abierto o cerrado). Los sistemas «cerrados» de las instalaciones quimicas a menudo no estan cerrados cuando se cargan 0 cuando se extrae el producto final. En otras ocasiones, los propios recipientes de reacci6n se utilizan para reacciones distintas. * Forma del material (es decir, seco o htimedo). Fase del proceso y uso del equipo o de la zona (es decir, con fines miltiples o exclusivos). Otros factores que deben tenerse en cuenta en la evaluacién de una instalacidn de fabricacién de excipientes son los siguientes: * Grado de exposicién del material a condiciones ambientales adversas.4.2 60 * Facilidad y minuciosidad relativas de las operaciones de limpieza. * Operaciones estériles y no estériles. Equipo Uso del equipo Muchos excipientes se producen utilizando equipo de usos multiples. Los tanques de fermentacién, los reactores, las secadoras, los molinillos, las centrifugadoras y otras piezas de equipo se utilizan o adaptan fdcilmente a una variedad de productos. Salvo raras excepciones, no hay inconvenientes a ese uso miiltiple siempre que e] equipo pueda ser debidamente limpiado con arreglo a procedi- mientos escritos. El equipo que contenga residuos alquitranados © resinosos que no puedan eliminarse fadcilmente se destinard exclusivamente a esos productos. Algunos tanques de fermentaci6n, recipientes de reaccién y de otro tipo no estan situados dentro de un local cerrado y una parte consi- derable del proceso tiene lugar en el exterior. Esto es aceptable siempre que se produzca en un sistema cerrado. Cuando el control de la temperatura sea importante, se utilizaran aparatos de registro de temperaturas y se conservaran los graficos de registro como parte del registro del lote. Programa de limpieza Cuando se utiliza equipo de usos multiples, importa poder determinar el uso previo cuando se investigue la contaminaci6n cruzada o la posibilidad de esa contaminacién. Una hoja de datos sobre limpieza y uso del equipo, si bien es conveniente y quiza preferible, no es el tinico método de determinar el uso previo. Cualquier sistema de documentacién que identifique claramente el lote anterior y demuestre que el equipo fue limpiado resulta aceptable. Para las operaciones en las que se procesen miiltiples grados de la misma entidad quimica, debe haber documentos que demuestren que se elimin6é el grado anterior. Deben existir datos de validacién para demostrar la aceptabilidad del procedimiento de limpieza. La limpieza del equipo de uso multiple debe ser confirmada. El fabricante debe determinar la eficacia del procedimiento de limpieza para cada excipiente o sustancia quimica intermedia utilizada en esa pieza particular del equipo. Los datos de validacién exigidos dependen del tipo de material que se esté fabricando en el equipo multiusos y el efecto de pequefias cantidades de contaminantes en la inocuidad y los resultados del farmaco. Los datos de validacién deben.verificar que el proceso de limpieza ha eliminado los residuos hasta un nivel aceptable. A titulo de ejemplo, un programa de limpieza de equipo debe incluir como minimo lo siguiente: 4.2.1 Procedimiento de limpieza detallado Debe contarse con un procedimiento de limpieza de equipo por escrito en el que se detalle lo que debe hacerse y los materiales de limpieza que deben utilizarse. Algunos fabricantes enumeran los disolventes concretos utilizados para cada excipiente y cada producto intermedio. 4.2.2 Plan de muestreo Se efectuaran algunas pruebas periddicas después de la limpieza para velar por que la superficie haya sido limpiada hasta el nivel exigido. Un método habitual es analizar el agua o el disolvente del ultimo aclarado en busca de la presencia de la sustancia usada por ultima vez en ese instrumento. En algunos casos, puede bastar con una inspeccidn visual. No en todos los casos se dispone de un método analitico especifico para determinar sustancias residuales, pero es el método preferible. La necesidad de un método analitico se basarfa en el efecto secundario potencial en la calidad, los resultados o la inocuidad del producto. En lo que ataiie a la inocuidad, debe haber una determinaci6én analftica especifica de las sustancias residuales. 4.2.3 Métodos analiticos/imites de limpieza Debe tenerse en cuenta la toxicidad de los materiales residuales cuando se decida el método analitico mas apropiado y los limites de limpieza de residuos. Los limites de residuos establecidos para cada pieza del equipo deben ser practicos, factibles y verificables. E] fabricante debe ser capaz de demostrar, con datos que lo apoyen, que el nivel residual permitido tiene una base cientifica. Otro factor que debe tenerse en cuenta es la posible falta de uniformidad en el residuo. El nivel de residuos encontrado por muestreo al azar, por ejemplo en una muestra tomada de una zona reducida en una pieza de equipo, no representa necesariamente el nivel mds alto de contaminacion. Materiales Consideraciones generales En el caso de productos labiles que puedan ser sensibles a factores ambientales como el aire, la luz, el agua, el calor 0 el frio, deben utilizarse condiciones apropiadas de fabricacién y almacenamiento para garantizar la calidad del producto a lo largo de todo el proceso. 615.2 5.3 62 Materiales de partida EI fabricante del excipiente debe verificar que el proveedor de mate- riales de partida y componentes puede cumplir las normas acordadas. Esto puede exigir auditorias periédicas de las instalaciones del vendedor en caso necesario. Los acuerdos de adquisicién deben contener datos que describan claramente el producto vendido inclu- sive, cuando proceda, lo siguiente: * El nombre, tipo, clase, estilo, grado, cédigo u otra identificacién precisa, si procede. * Dibujos, normas del proceso, instrucciones para la inspeccién y otros datos técnicos pertinentes, inclusive los requisitos para la aprobacién o la verificacién del producto, procedimientos, equipo para el proceso y personal. Los materiales de partida, incluidos los disolventes y los disolventes recuperados, a veces se almacenan en silos u otros grandes reci- pientes, lo que dificulta la separacién precisa de los lotes. El uso de esos materiales debe ser demostrado, mediante inventario u otro tipo de registro, con una precisién razonable. Cuando se mezclan disolventes comprados y recuperados, debe demostrarse la idoneidad del disolvente recuperado mediante validacion o pruebas reales. Los materiales adquiridos deben cumplir las especificaciones existentes. El almacenamiento al aire libre de materiales de partida (por ejemplo, acidos, otras sustancias corrosivas, materiales explosivos) es aceptable si los contenedores protegen debidamente el contenido, los rétulos identificativos siguen siendo legibles y los recipientes se limpian debidamente antes de abrirlos y utilizar el contenido. Materiales rechazados y recuperados Cualquier material de partida, producto intermedio o excipiente acabado que no cumpla las especificaciones debe ser claramente identificado y apartado para evitar un uso involuntario o su circula- cién para la venta. Debe mantenerse un registro de los casos de incumplimiento. Todos los casos de incumplimiento deben investi- garse para determinar la causa. Es s materiales pueden ser: — procesados y manipulados de nuevo para que cumplan las normas especificadas; — manipulados para otras aplicaciones; 0 — rechazados o desechados.54 5.5 Puede considerarse aceptable el tratamiento 0 manipulacién oca- sionales de un excipiente. En cambio, no es admisible basarse exclusivamente en las pruebas definitivas del excipiente procesado de nuevo para demostrar que cumple las especificaciones. La calidad del material nuevamente procesado debe evaluarse y documentarse demostrando que se ha investigado debidamente y que el excipiente nuevamente procesado equivale al menos a otros excipientes aceptables. Cuando el nuevo procesamiento ha de hacerse con frecuencia, esto puede indicar que el proceso, las instrucciones de trabajo o la capacitacién son deficientes y ha de ser ajustados 0 reforzados. Excipientes devueltos Los excipientes devueltos deben identificarse como tales y con- servarse. Si las condiciones en las que los productos han sido almacenados o transportados o si la condicién del propio recipiente hace albergar dudas sobre la seguridad, la calidad o la pureza del excipiente, el producto debera ser destruido a menos que un examen, un ensayo u otra investigacién detallada demuestre que el producto redne las debidas condiciones previamente definidas. Si se vuelven a utilizar los recipientes del excipiente devuelto, deberdn retirarse o borrarse todos los rétulos anteriores. Si los recipientes se utilizan repetidas veces sélo para el mismo excipiente, todos los nimeros de lote anteriores o la etiqueta entera habran de ser retirados 0 completamente destruidos. Practicas de almacenamiento Los excipientes farmacéuticos deben ser almacenados en las con- diciones establecidas por el fabricante basdndose en los datos de estabilidad. Deben mantenerse registros de la distribucién de cada lote de excipiente farmacéutico a fin de facilitar la retirada del lote en caso necesario, de acuerdo con procedimientos escritos. Documentacién Consideraciones generales El fabricante del excipiente debe contar con un sistema que abarque todos los documentos y datos relativos a las normas del sistema de calidad. Los documentos y sus modificaciones ulteriores deberdn ser revisados y aprobados por personal designado antes de ser transmitidos a las zonas apropiadas identificadas en los documentos. Se mantendra un registro del lugar en que se encuentran los documentos. Se aplicardn las siguientes normas minimas a la documentaci6n:6.2 Asignar un numero de lote tinico al excipiente que ha de ser distribuido o certificado. . Preparar un registro de lotes. Demostrar que el lote ha sido preparado aplicando PAF desde el punto de procesamiento en el que se han aplicado PAF respecto del excipiente. Demostrar que el lote es homogéneo dentro de las especificaciones del fabricante. Esto no exige una mezcla final de material obtenido por proceso continuo si los controles del proceso pueden demostrar que se cumplen las especificaciones a lo largo de todo el lote. . Demostrar que el lote no ha sido mezclado con material de otros lotes con el fin de ocultar o diluir una sustancia adulterada. Demostrar que el lote ha sido muestreado de conformidad con un plan de muestreo que garantice la obtencidn de una muestra representativa del lote. Demostrar que el lote ha sido analizado utilizando pruebas cientificamente establecidas y métodos disefiados para garantizar que el producto cumpla las normas y especificaciones aceptadas en relaci6n con la calidad, la identidad y la pureza. Demostrar que los datos de estabilidad del lote apoyan el periodo de uso previsto; esos datos pueden obtenerse en estudios reales sobre el excipiente concreto o en estudios de estabilidad aplicables a «productos modelo» que simulan de forma razonable el comportamiento del excipiente. Especificaciones Las especificaciones del material de partida deben organizarse de forma que se separen las pruebas rutinarias de las que se realizan esporddicamente o sdlo para los nuevos proveedores. Las monogra- fias de farmacopea pertinentes, cuando se disponga de ellas, ofrecen una base para elaboracién de las especificaciones internas del fabri- cante. Una prueba de identificacién positiva aplicable exclusivamente a los excipientes se estableceré mediante técnicas de andlisis como la espectrofotometria de infrarrojos y la cromatografia. Es importante que los fabricantes definan y establezcan limites apropiados para las impurezas. Esos limites deben basarse en datos toxicolégicos apropiados o describirse en los compendios de normas regionales. Los procesos de fabricacién han de controlarse debida-63 mente para que las impurezas no superen esas especificaciones establecidas. Muchos excipientes se extraen o son purificados mediante disolventes orgdnicos. Esos disolventes suelen eliminarse secando el excipiente himedo. Habida cuenta de la distinta toxicidad, a veces incluso des- conocida, de los disolventes, es importante que las especificaciones de los excipientes incluyan pruebas y limites para residuos de disolventes y otros reactivos. Se estableceran especificaciones para los recipientes de todos los excipientes a fin de velar por la uniformidad en la proteccién del producto durante el transporte desde las instalaciones del fabricante hasta las del productor de la sustancia farmacéutica. Las especifi- caciones no sdlo se referiran a recipientes que mantengan la estabilidad del producto, sino que también reunirdn las condiciones necesarias para protegerlo durante el transporte, contra la infestacion por insectos, la manipulacion, entre otras cosas. Registros de la produccién de lotes Cada vez se recurre mds a las computadoras para iniciar, vigilar, ajustar y controlar de otras formas los procesos de fabricacién. Esas operaciones pueden ir acompafiadas por graficos de registro que muestren los pardmetros clave (por ejemplo, la temperatura), en intervalos adecuados o incluso de forma continua a lo largo de todo el proceso. En otros casos, ciertas medidas importantes (por ejemplo, el pH) pueden observarse temporalmente en una pantalla pero no estén disponibles en papel. Puede ser que no se disponga de registros sobre la adicion de ingredientes, la ejecucién de ciertas operaciones por personas concretas y otra informacién que normalmente se ve en los registros convencionales. Cuando se utilizan computadoras y otro equipo avanzado, la atencién debe pasar de los datos convencionales en papel a lo siguiente: — sistemas y procedimientos que demuestren que el equipo y los programas estén verdaderamente funcionando con arreglo a lo previsto; — comprobacion y calibracién del equipo a intervalos apropiados; — conservacion de sistemas adecuados de seguridad, como copias del programa y los archivos, copias de cintas o microfichas; — garantfa de que los cambios en los programas son realizados exclusivamente por personal autorizado y que estén claramente documentados y validados.6.4 Otros documentos 7A Se establecerén normas de transporte y de almacenamiento para garantizar que el producto Ilegue al fabricante con los debidos atributos de calidad. Esto debe ser acordado mutuamente entre el vendedor y el comprador y ser determinado antes del transporte de un producto. Se cstablecer4n y aplicarén procedimientos por escrito para el mantenimiento del equipo. Todas las actividades de mantenimiento realizadas seran registradas, en forma de diario, en una base de datos informatica o mediante otra documentacién apropiada, siempre que el sistema pueda identificar a la persona responsable de cada funci6: Practicas adecuadas en la producci6n y el control de la calidad Control de modificaciones y validacién del proceso Las modificaciones del proceso pueden provocar cambios en carac- teristicas implfcitas del producto. Los fabricantes deben contar con un sistema formal de modificacién del proceso con procedimientos de operacién uniformes por escrito referidos a esa modificacién. La gestion del sistema de modificaci6n se asignaré a un departamento de calidad independiente que sea responsable de la aprobaci6n definitiva de las modificaciones del proceso y tenga autoridad para ello. Los fabricantes de excipientes a menudo producen lotes piloto o de laboratorio. La ampliaci6n a la producci6n comercial puede entrafiar varias etapas; es preciso revisar los datos para demostrar la idoneidad del proceso de ampliacién, pues éste puede introducir problemas importantes de uniformidad entre lotes. Los lotes piloto deben servir como base para establecer las especificaciones relativas al proceso y a la pureza del producto acabado. Habitualmente, los fabricantes redactan informes en los que se analiza el desarrollo y la limitaci6n del proceso de fabricacién. Se revisarén los restimenes de esos informes para determinar si el establecimiento es capaz de producir el excipiente. Los informes sirven como base para la validacién de los procedimientos de fabri- cacion y control, asi como de la documentacién basica, a fin de demostrar que el proceso funciona de forma uniforme. Se prepararan documentos que comprendan los datos de la amplia- cién y describan las reacciones del proceso, los pardmetros de opera- cion, las purificaciones, las impurezas y las pruebas clave necesarias para el control del proceso. Un anialisis retrospectivo de datos histéricos (mediante el andlisis de datos estadisticos y de datos sobre la capacidad del proceso), junto con la documentacién anterior, constituiré una buena base para la validacion.7.2 Practicas adecuadas de produccion 7.2.1 Prevencion de la contaminacion cruzada En el disefio del proceso y de las instalaciones de fabricacién se tendra en cuenta el potencial de contaminacién cruzada. El grado en que pueda reducirse la contaminacién cruzada depende de la inocuidad y el uso a que se destine el excipiente. Las precauciones que se adopten para reducir al minimo la conta- minacién cruzada deben ser acordes con las condiciones de las instala- ciones de fabricacién y tendraén en cuenta la gama de materiales fabricados. Cuando el excipiente se recupere inicialmente debe encontrase en un entorno limpio y no estar expuesto a contaminantes presentes en el aire, como polvo de otros excipientes o sustancias quimicas industriales. Por lo general, el producto himedo es transferido a recipientes limpios que son cubiertos y transportados para su secado y otras manipulaciones. Esas operaciones ulteriores deben realizarse en zonas separadas 0 en condiciones controladas pues, una vez seco, el excipiente tiene mds probabilidades de contaminar su entorno, incluidos los productos de alrededor. La consideracién primordial es que el edificio y las instalaciones no contribuyan a la contaminacion real o potencial del excipiente. Los sistemas de renovacién del aire en el lugar de fabricaci6n deben estar disefiados para evitar la contaminacién cruzada. En zonas dedicadas que procesen el mismo excipiente, puede reciclarse una parte del aire saliente para devolverlo a la misma zona. Debe estudiarse cuidadosamente la idoneidad de un sistema de operacion de ese tipo para zonas de uso miltiple, especialmente si se procesan varios productos al mismo tiempo. En zonas de uso multiple, donde existen varios productos totalmente confinados en recipientes y tubos cerrados, es admisible la filtracién de] aire de entrada (mezcla de aire fresco y aire reciclado) si las condiciones se ajustan a otras normas vigentes (por ejemplo, de orden ambiental 0 de seguridad). En las zonas donde el excipiente se encuentre en forma himeda, como el material retenido en filtros o la pasta de centrifuga, y puede estar expuesto al aire del ambiente, basta con utilizar filtros en el sistema de suministro de aire cuya eficiencia sea de apenas el] 85%. En las zonas donde uno o mas de los productos estén siendo procesados en forma seca, ese grado de filtracién puede ser insuficiente para impedir la contaminaci6n cruzada. En todos los casos, los fabricantes habran de demostrar la idoneidad de sus sistemas de circulaci6n de aire. Los fabricantes de excipientes deben contar con un programa docu- mentado en el que se identifiquen todos los insecticidas, plaguicidas, rodenticidas y herbicidas utilizados en el lugar de fabricacién. 67Deberén adoptarse medidas adecuadas para impedir que cualquiera de esos agentes contamine los excipientes. 7.2.2 Combinaciones y mezclas durante el proceso 68 Algunos procesos exigen la realizacién de mezclas o combinaciones, que se consideran aceptables siempre que estén debidamente documentadas en los registros de produccién de lotes. Cabe citar como ejemplos los siguientes: * Recogida de lotes multiples o acumulacién continua de lotes con un punto final definido en un solo tanque de conservacién (con un nuevo niimero de lote). ¢ Material reciclado de un lote para usarlo en un lote ulterior. Cristalizaciones repetidas de la misma soluci6n madre para un mayor rendimiento de cristales. * Acopio de varias cargas de centrifuga en una sola secadora/ mezcladora. El arrastre ocasional de material es otro tipo de mezcla durante el proceso que ocurre con frecuencia. Entre los ejemplos figuran los siguientes: ¢ Adhesién de residuos a las paredes de un micronizador utilizado para moler el excipiente acabado. ¢ Una capa residual de cristales himedos que permanecen en un pocillo de centrifuga tras descargar los cristales de un lote anterior. * Descarga incompleta de liquidos, cristales o particulas de un recipiente al trasladar el material al siguiente paso del proceso. Esos residuos suelen ser aceptables, pues durante la produccién no suele exigirse la limpieza entre lotes sucesivos del mismo excipiente. Sin embargo, en el caso de los departamentos de produccién no exclusiva, deben emplearse procedimientos de limpieza completa disefiados para impedir una contaminacién que pudiera alterar la calidad de la sustancia cuando se pasa de un excipiente a otro. La comprobacién de la eficacia de esos procedimientos de limpieza puede exigir el uso de pruebas analfticas para detectar las sustancias que intervienen. A diferencia de la mezcla durante el proceso y el arrastre incidental a que se ha hecho referencia, otras operaciones de mezcla deben tener como finalidad conseguir la homogeneidad del lote de excipiente acabado. Hay tres aspectos del tratamiento de lotes terminados de un excipiente que deben examinarse de forma cuidadosa y critica:— la tiltima operacién de mezcla para producir el lote acabado; — el punto del proceso en el que se asigna un nimero al lote; — el procedimiento de muestreo utilizado para obtener la muestra que se pretende sea representativa del lote. La combinacién de lotes de excipiente para recuperar material adulterado no es una prdctica aceptable. Las soluciones madre que contienen cantidades recuperables de excipiente a menudo se vuelven a utilizar. Los procedimientos de recuperacién secundaria de esos excipientes son aceptables, siempre que el excipiente recuperado cumpla las especificaciones y que los procedimientos se indiquen en los registros de produccién del lote. Los procedimientos de recuperacién secundaria de reactivos y productos intermedios son aceptables siempre que los materiales recuperados cumplan las especificaciones apropiadas. 7.2.3 Control de la contaminacién microbiana La fabricaci6n de excipientes estériles para su uso en procesos asépticos/estériles presenta dificultades técnicas. Es indispensable recurrir a personal debidamente calificado y adiestrado que se ocupe de supervisar y ejecutar los procedimientos asociados a la fabricaci6n de excipientes estériles. El entorno en el que se aplican los pro- cedimientos, asi como los propios operarios, son importantes fuentes potenciales de contaminaci6n en las operaciones asépticas. Los procesos deben disefiarse de forma que se reduzca al minimo el contacto entre el excipiente y el entorno y los operadores. Esas operaciones asépticas que exigen una participacion considerable del operario deben estar sometidas a los debidos controles. Las prin- cipales operaciones que pueden plantear problemas son la elimina. cién aséptica del excipiente de las centrifugadoras, la transferenci manual a bandejas de secado y trituradoras, y la incapacidad para esterilizar la secadora. No todo el equipo que se utiliza actualmente puede ser esterilizado. El fabricante del excipiente debe documentar la limpieza del equipo de procesamiento quimico, como las centrifugadoras y las secadoras. Toda manipulacién de excipientes estériles después de la esteriliz: cién debe realizarse como proceso aséptico validado. Esto es parti- cularmente importe en el caso de los excipientes que no vuelven a esterilizarse antes de ser envasados en los recipientes definitivos. En algunos casos, las monografias de compendio pueden especificar que cuando un excipiente no retine las normas de calidad parenteral, debe hacerse constar en el rétulo que no es apropiado para usarlo en la preparacién de productos inyectables. 69Algunos fabricantes de excipientes no estériles utilizan calor, radia- cién gamma y otros métodos para reducir la carga microbiana. Esos métodos son aceptables siempre que el fabricante haya demostrado que el producto cumple las normas en materia de microorganismos y que el proceso est4 bajo control dentro de las especificaciones del fabricante. Todo procedimiento debe ser validado de conformidad con las normas internacionales reconocidas para demostrar que el proceso producird el resultado buscado. El tratamiento de los excipientes después de la produccién no debe considerarse sustitutivo del control microbiolégico durante la produccién. Quiza sea necesario disponer de un entorno protegido para evitar la contaminacién microbiana o la degradacién provocada por la exposi- ci6n al calor, el aire o la luz. El grado de proteccién necesario puede variar segtin la fase del proceso. A menudo, hay un contacto directo del operario en la descarga de las bolsas de centrifugadora, las mangas de transferencia (particularmente las utilizadas para transferir polvos), el equipo de secado y las bombas, y el equipo debe estar disefiado de forma que la posibilidad de contaminacién sea minima. Debe evaluarse el disefio del equipo de transferencia y procesamiento en lo que ataiie a la higiene. El equipo que conste de partes méviles se evaluard para comprobar la integridad de los cierres y otros materiales de envasado a fin de evitar la contaminacién del producto. Algunos procesos necesitan entornos especiales que deben vigilarse en todo momento para garantizar la calidad del producto (por ejemplo, atmésfera inerte, proteccién frente a la luz). Si se producen variaciones en las condiciones del entorno especial, debe demostrarse debidamente que no han puesto en peligro la calidad del excipiente. Estos aspectos ambientales revisten particular importancia tras la purificacién del excipiente. El entorno al que puede estar expuesto el excipiente debe ser andlogo al utilizado en la fabricacién de la forma farmacéutica definitiva, especialmente en el caso de los excipientes destinados a formas farmacéuticas parenterales. Por ejemplo, puede ser preciso establecer zonas controladas que se ajusten a las debidas clasificaciones de la calidad del aire. Esas zonas deben contar con sistemas apropiados de manipulacién del aire y debe haber programas adecuados de vigilan- cia ambiental. Toda manipulacién del excipiente estéril después de la esterilizaci6n debe realizarse como proceso aséptico, utilizando aire de clase 100° y otros controles as¢pticos. ' Practicas adecuadas para la fabricacién de productos farmacéuticos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para ias Preparaciones Farmacéuticas. 32 informe. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1992, anexo 1, seccién 17.3 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 823).7.2.4 Sistemas de agua/calidad del agua Mientras que para muchos procesos de fabricacién de excipientes se utiliza agua de bebida, también esta generalizado el uso de agua purificada. Dado el potencial bien conocido de crecimiento micro- biano en los desionizadores y los sistemas de ultrafiltracién o de Osmosis inversa utilizados para producir agua purificada, esos sistemas deben ser debidamente validados y comprobados. Entre los métodos de control apropiados cabe citar el establecimiento de especificaciones de la calidad del agua y los correspondientes niveles de accién, las medidas correctivas cuando se excedan los niveles microbianos y los procedimientos de mantenimiento adecuados, como la regeneracion y la higienizacién/esterilizaci6n. Deben establecerse especificaciones apropiadas para la calidad quimica y microbiana y realizarse pruebas periddicas. Esas especifica- ciones variardn segtin e] proceso y e] punto del proceso en el que se utilice el agua. Por ejemplo, en algunos casos, si el agua se utiliza en los tiltimos pasos del proceso, por ejemplo para el ultimo lavado de la pasta de filtrado, o si el excipiente se cristaliza a partir de un sistema acuoso, las normas de calidad del agua quizé deban ser mds estrictas que las que normalmente se especifican para el agua purificada. Esto es particularmente importante cuando esta previsto utilizar el excipiente en formas farmacéuticas parenterales. La frecuencia de las pruebas microbianas y quimicas del agua purificada depende de diversos factores, entre ellos los resultados de las pruebas y el punto del proceso (por ejemplo, lavado final en la centrifugadora) en el que se utiliza ese agua. En general, el agua purificada y el agua para los sistemas de inyeccién, incluidos los sistemas de d6smosis inversa y de ultrafiltracién, estan expuestas a la contaminacién por endotoxinas. Si se supone que el excipiente final esta exento de pirégenos o es estéril, 0 si se va a utilizar para preparar productos parenterales, deberd realizarse una validacién del sistema para controlar las endotoxinas y un ensayo ordinario del agua del proceso para detectar endotoxinas (preferi- blemente por el método LAL (lisado de amebocito en Limulus). 7.2.5 Operaciones de envasado Cuando se esté preparando el programa para las operaciones de envasado, debe procurarse particularmente reducir el riesgo de contaminacion cruzada, mezclas 0 sustituciones. No deben envasarse productos diferentes en zonas proximas a menos que haya una separacién fisica o se recurra a la vigilancia electrénica. 7.2.6 Transporte El fabricante debe disponer los arreglos necesarios para proteger el producto después de la inspecci6n y el ensayo definitivos. Cuando n