ANKARA ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİ
YAYINLARI NO: 49

FARMASÖTİK ve MEDİSİNAL
KİMYA DERS KİTABI

(Yapı-Etki İlişkileri)

Doç. Dr. Ningur NOYANALPAN

A. Ü. Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Kimya Kürsüsü

ANKARA
1978
ANKARA ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
YAYINLARI NO: 49

FARMASÖTİK ve MEDİSİNAL
KİMYA DERS KİTABI

(Yapı-Etki İlişkileri)

Doç. Dr. Ningur NOYANALPAN

A. Ü. Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Kimya Kürsüsü

m f
 &
T. C.
ANKARA O İ İ V E B S İ T K İ
Eczacılık Fakültesi

Tarih : ZjMff*
Demirbaş No •) '' » ?
Tasnif No. a P Y
İÇİNDEKİLER

Sayfa
ÖNSÖZ 7
1. Farmasötik Kimyanın Anlamı ve Kapsamı 8
2. Farmasötik Kimyada Adlandırma 10

BİYOLOJİK SİSTEM - İLAÇ İLİŞKİLERİ

3. İlaçlara Gösterilen Biyolojik Tepkimeler 13
3.1. Nicel Tepkime 15
3.2. Aşamalı Tepkime 15
3.3. Biyoölçüm 16
3.4. İlaç Eleme 16
3.5. Toksisite Testleri 17
3.6. Klinik Testler 17

İLAÇ EMİLİMİ DAĞILIMI VE ATILIMI

4. İlaç Emilimi ve Dağılımı 20
4.1. Dozaj Şekilleri 20
4.2. İlaçların Biyolojik Zarlardan Geçişleri 21
4.2.1. Basit Difüzyon 23
4.2.2. Filtrasyon (Porlardan Süzülme) 24
4.2.3. özel Taşınmalar 24
4.3. İlaçların özel Biyolojik Engelleri Geçişi 25
4.3.1. Kandan Beyine ve Kandan Serebrospinal Sıvıya Geçişler 25
4.3.2. Plasentaya Geçiş 25
5. İlaçların ve İlaç Metabolitlerinin Atılımı 26
5.1. Akciğer 26
5.2. Böbrekler 27
5.3. Karaciğer 28
6. Biyolojik Sistem-İlaç Etkileşimlerine Katkıda Bulunan Biyolojik Nedenler . . . 29
6.1. Biyolojik Yarıömür 29
6.2. Özel Olmayan Etkileşmeler (İlaçların Biyopolimerlerle Etkileşmesi) 29
6.3. özel Olmayan Etkileşmelerin Sonuçları 31
6.4. özel Etkileşmeler 32

3
 Sayfa
6.4.1. Hücre Taşıyıcıları 32
6.4.2. Biyotransformasyon Enzimleri 32
6.4.3. İntermediyer Metabolizma Enzimleri 32
6.4.4. İlaç Reseptörleri 33
6.5. İlaçlara Gösterilen Doğal Olmayan Tepkimeler 35
6.6. İlaçların Neden Oldi'ğu Bozukluklar 37

İLAÇ METABOLİZASYONU
7. Mikrozomal Metabolizasyon 44
7.1. Oksijenasyon 44
7.1.1. Aromatik Bileşiklerin Hidroksilasyonu 45
7.1.2. Benzilik Metil Grubunun ve Metilen Grubunun Hidroksilasyonu.. 50
7.1.3. Alifatik ve Alisiklik Bileşiklerin Hidroksilasyonu 51
7.1.4. Azot, Kükürt ve Çifte Bağların Oksijenlenmesi 53
7.2. Dealkilasyon 55
7.1.1. O-Dealkilasyon 55
7.2.2. N-Dealkilasyon 57
7.2.3. S-Dealkilasyon 57
7.3. Reoüksiyon 58
8. Nonmikrozomal Metabolik Transformasyonlar 59
8.1. Oksidasyon 59
8.1.1. Oksidatif Deaminasyon 60
8.1.2. Alkol Grupları 60
8.1.3. Aldehitler ve Ketonlar 61
8.2. Redüksiyon 61
8.3. Hidroliz 62
8.3.1. Esterler 62
8.3.2. Amitler ve Hidrazitler 63
8.4. Dehalojenasyon 64
8.4.1. Dehidrohalojenasyon 64
8.4.2. Hidrolitik Delalojenasyon 65
8.4.3. Redüktif Dehalojenasyon 65
9. Konjügasyon İşlemleri 66
9.1. Glikuronitler 67
9.2. Sülfat Esterleri 68
9.3. Amit Sentezleri 68
9.3.1. Peptit Konjügasyonu 68
9.3.2. Asetilasyon 69
9.4. Metilasyon 70
70
9.4.1. N-Metilasyon
7 0
9.4.2. O-Metilasyon

4
 Sayfa
10. İlaçların Makromoleküller İle in vivo Etkileşmesi 71
11. İlaçların Metabolizasyon Yönünden Etkileşmesi 72
12. İlaç Metabolizmasının İncelenmesi İle Yeni İlaç Geliştirme 73
13. Enzim İnhibisyonu İle Antimetabolit Etkisi 75

FİZİKSEL ÖZELİKLER - BİYOLOJİK ETKİ İLİŞKİLERİ

14. Kutuplanabilirlik 82
15. Dipol Momenti 83
16. Çözünürlük 84
17. Partisyon Katsayıları 88
18. İyonizasyon Derecesi 91
19. Arayüzeysel Olaylar 100
20. İlaç-Kalıp İlişkilerinin Termodinamiği 102
21. OVERTON - MEYER Kuramı 104
22. FERGUSON Prensibi 105

KİMYASAL ÖZELİKLER - BİYOLOJİK ETKİ İLİŞKİLERİ

23. Kimyasal Bağlar 107

23.1 Kovalan Bağlar 107
23.2. İyonik ya da Elektrostatik Bağlar 108
23.3. Hidrojen Bağı 109
23.4. van der WAALS Güçleri ve Hidrofob Bağlar 111
23.5. Yük Transfer Kompleksleri 113
23.6. Kelasyon 113
24. Belirli Kimyasal Yapıların Etkileri 114
24.1. Etkinlik ve Etki Yoğunluğu 115
24.2. Alkil Grupları 115
24.3. Aminler 116
24.4. Alkoller ve Fenoller 117
24.5. Aldehitler ve Ketonlar 118
24.6. Asitler 118
24.7. Halojenler 118
25. Moleküler Çeşitlemede "Biyoizosterizm" 119
25.1 Klasik Biyoizosterler 121
25.1.1. Monovalan Atomlar ve Gruplar 121
25.1.2. Divalan Atomlar ve Gruplar 123
25.1.3. Tetrasübstitüe Atomlar 126
25.1.4. Halka Eşdeğerleri 127
25.2. Nonklasik Biyoizoster Olarak Değiştirilebilen Gruplar 128
25.2.1. Halkasız Yapılara Karşı Halkalı Yapılar 130

5
 Sayfa
26. Stereokimya ve Biyolojik Etkinlik 133
27. Nicel Yapı-Etki ilişkileri 138
27.1. Matematiksel Yöntemler 139
27.2. Doğrusal Serbest Enerji Değişimi İle İlgili Yöntemler 141
27.3. 7t Değerleri 143
27.3.1. 7T Değerlerinin Deneysel Bulunması 144
27.3.2. n'ye Bağlı Değişmezler 145
27.4. a Değerleri ve Diğer Değişmezler 145
27.5. Sübstitüan Etkisi Analizinin Sınırlandırmaları 145
27.6. Hidrofobik Etkileşimler 146
27.7. Sterik Etkileşimler ve Konformasyonel Değişimler 146
27.8. Elektronik Etkiler 147
28. İlaç Tasarlama ve Geliştirme 149
28.1. Biyolojik Etkenler 151
28.2. Grupların Etkileri 152
28.3. Bağlar 153
28.4. Sterik Etkenler 154
29. indeks 157

6
 ÖNSÖZ

Farmasötik Kimya ders kitabı olarak hazırlanmış bulunan bu ki-

tap, içerdiği konular yönünden öğrenci düzeyinde tutulmuştur. Konu-
lar işlenirken ağırlık, mümkün olduğu kadar kimya yönüne verilmiş-
tir. Ancak daha ileride de görüleceği gibi Farmasötik Kimyayı biyolojik
bilimlerden tümüyle soyutlamak mümkün değildir. Bu nedenle, gerek-
tiği yerlerde işlenmekte olan konuya yetecek kadar biyolojik bilimlere
baş vurulmuştur.
Diğer yönden, özellikle nicel yapı-etki ilişkileri bölümünde aşırı
matematik gereklidir. Bu kitapta öğrenciyi rakamlarla mümkün ol-
duğu kadar az uğraştırmak için matematiksel kavramlar ancak bir
fikir verecek kadar kullanılmıştır. Konuların işlenişi sırasında ya-
bancı deyimlerden kaçınılmağa çalışılmıştır. Ancak bazı yerlerde ya-
bancı kökenli sözcüklerin bilinmesi yararlı görüldüğünden amaçlı ola-
rak kullanılmıştır. Formüllerde bir çok kez kısaltmalar yapılmıştır.
Aşağıda, kısaltmalara bazı örnekler gösterilmektedir: - M e (metil
grubu), -Et (Etil grubu), -i-Pr (izo-Propil grubu), -Bu (Butil grubu). Di-
ğer kısaltmalar bu örneklere benzeterek çıkartılabilir. Fenil grubu
gerektiğinde ( - 0 ) ile kısaltılmıştır.
Kitabın bir çok yerinde Latin alfabesinin harfleri kullanılmış-
tır. Kullanılan belli başlı harfler ve bunların okunuşları aşağıda
gösterilmektedir.

a alfa a sigma
3 beta S ya da A delta
o omega (j. mü
7r pi S epsilon
0 fi
MART - 1978 - ANKARA
 1 . FARMASÖTİK KİMYANIN ANLAMI ve KAPSAMI

Farmasötik kimya, biyolojik ve kimyasal bilimler arasında yer a-

lan bir bilim dalıdır. Uğraştığı konular nedeni ile yukarıda adı verilen
iki bilim dalından da yararlanır. Özlü bir tanımlama ile farmasötik
kimya a) ilaçların etki mekanizmalarını açıklamağa çalışır, b) ilacın
kimyasını inceler.
İlacın etki mekanizmasını açıklayabilmesi için, önce biyolojik et-
kisi ile kimyasal ve fiziksel yapısı arasında, ayrıca biyolojik ve kimya-
sal etkinliği arasında bir ilişki kurmağa çalışır. Bu ilişkileri kurabilmesi
için yalnızca kimyasal bilgiler yetersizdir. Canlı organizmada ilacın
uğradığı olayların da kimyasını bilmek gerekir. İşte farmasötik kimya
bu olayları araştırır. Bu nedenle farmasötik kimyanın kimyasal ve
biyolojik bilimlere göre yeri aşağıda gösterildiği biçimde verilebilir

GENEL KİMYA
.. .
FARMASÖTİK KİMYA
I ö
BİYOKİMYA-*MOLEKÜLER«-BİYOLOJİ S
FARMAKOLOJİ O
FARMAKOLOJİ ™
I
KLTNİK FARMAKOLOJİ

Bu tabloda görüldüğü gibi, farmasötik kimya bir yönden genel

kimya ve daha çok organik kimya ile diğer yönden de moleküler far-
makoloji ile ilişkilidir. Her ikisine de uzantısı vardır. Ancak bu arada
moleküler farmakolojiye tedavi yönünden değil yalnızca kimya
yönünden yaklaştığı dikkati çekmelidir. Bu konuda farmasötik kim-
yayı ilgilendiren olaylar şunlardır: Bir ilacın canlı organizma tarafın-
dan absorbsiyonu, daha sonra organizma içinde dağılması, çeşitli organ
ya da dokulara ulaşması, arkasından enzimlerle etkileşerek aktive ya da
inaktive olması ve atılmasıdır. Bütün bunlar belirli kimyasal kural-
lara uyarak olur. Farmasötik kimya, elindeki ilacın etkisini daha iyi
şekle getirebilmek için bu olayın kimyasını inceler ve bu bulguları
eldeki moleküle uygular.
Her ne kadar zamanımızda bir ilaç organizmaya verilmeden önce
biyolojik etkileri hakkında belirli öngürüşlerde bulunmak mümkün olu-
yorsa da kesin sonuç ancak canlı ortamda denendikten sonra ortaya çı-
kar. Bütün bu çalışmalardan sonra ilacı, başlangıçtaki şeklinden çok
daha iyi duruma getirmek, yan etkilerini mümkün olduğu kadar ortadan
kaldırmak, istenen etkiyi en yüksek düzeye çıkarmak farmasötik kim-
yanın amaçlarındandır. Yukarıda açıkça görüldüğü gibi, öğrencinin
farmasötik kimyayı iyi anlayabilmesi için anatomi, fizyoloji, biyokim-
ya ve farmakoloji konusunda yeterli bilgiyi edinmesi gerekmektedir.
Farmasötik kimyanın ikinci yönde uğraşı ise ilacın kimyasıdır.
İlacın kimyası, sentezine ya da doğadan elde edilişine girişmekle baş-
lar. Daha sonra o molekülün yapı aydınlatması, nicel saptama yapıl-
ması ve biyolojik sonuçlar alındığında moleküler çeşitlemelerinin
tümü o ilacın kimyasına girmektedir. Farmasötik kimyanın bunları
yapabilmesi için kimya bilgisi gereklidir. Bu nedenle özellikle organik
kimya olmak üzere köklü bir kimya bilgisi edinilmelidir. Yukarıda
sayılan çalışmaların tümünde uygulanmakta olan kimya bilgisi bu ders-
lerde ayrıntılara girmeden farmasötik yönden verilir.
Farmasötik bileşiklerin incelenmesi ve tasarlanması için temel
olarak biyolojik etkileri daha önce saptanmış bulunan doğal ya da
sentetik bileşikler ele alınmaktadır. Bu ana yapının kimyasal deği-
şimleri yapılmakta ve daha sonra elde edilen bu bileşiklerin fizyo-
lojik etkinlikleri ölçülmektedir. Böylece yapı-etki ilişkilerini ince-
lemek mümkün olmuştur. Elde edilen bulgular, hem bir bileşiğin
fizyolojik etki gösterebilmesi için geçerli olan koşulların saptanmasına
yaramakta hem de yeni ilaçların oluşturulmasına hizmet etmektedir.
Bir çok kereler bu tür çalışmalar iyi sonuçlar vermiştir. Örneğin sen-
tetik lokal anestezikler kokainden esinlenerek hazırlanmıştır. Ancak
bundan daha çok rastlanılan bir diğer durum da kimyasal olarak bir-
birlerine hiç bir benzerliği bulunmayan bileşiklerin aynı fizyolojik öze-
likleri göstermeleri ve aynı fonksiyonel grupları içeren bileşiklerin de
oldukça değişik etkiler göstermeleridir. Bu sapmalar işe yarar bir
bileşiğin ele geçirilmesi için bir çok sentezlerin yapılmasını gerektirir.
Böylece açıkça görüldüğü gibi farmakolojik yönden yararlı
bileşiklerin eldesi için daha güvenilir, daha ucuz yöntemlere gerekçe

9
vardır. Zamanımızda geçerli olan bir yol ilaçların fizikokimyasal öze-
liklerini etki şekillerine bağlamaktır. Her ne kadar bu yöntem şimdilik
yeterli değilse de çoğu kez geçerli ve yararlı bir yoldur. Ayrıca bu
anlayış günümüzde hızla gelişmektedir.
Bundan böyle bu kitapta bir molekülün fiziksel ve kimyasal öze-
likleri ile diğer bazı niteliklerinin biyolojik etkinlikle olan ilişkileri
incelenecektir. Bu ilişkilerin mümkün olduğu yerde kurallarından, hesap
lanmalarından söz edilecektir. Ayrıca her ilacın kimyası ele alınacaktır.

2 FARMASÖTİK KİMYADA ADLANDIRMA

Farmasötik kimyanın en önemli sorunlarından birisi de adlandır-
madır. İlaçların her zaman iki ya da üçten fazla adı vardır. Banlar
kod numaraları ya da kod adları, kimyasal adlar, patent adları, farma-
kope adları, marka adları, preparat adları, sinonimler vb. dır. Kod adı,
o bileşiği ilk kez sentez eden ya da deneyen grubun verdiği bir addır.
Genellikle grubu oluşturan üyelerin adlarının birinci harflerinden or-
taya çıkan bir harf dizisidir. Bu harf dizisinden sonra bir çok kereler
protokol numarasından oluşan bir numara da vardır. Bu ad, daha ile-
rideki basamaklardan ilkinde hemen terk edilir.
Kimyasal ad, organik kimya kurallarına göre ilacın okunmasıyla
ortaya çıkan addır. Bu ad çoğu kez oldukça uzun ve karışık bir addır.
Alışılagelmiş bir diğer tutum, her ilaca organik kimyanın vermiş olduğu
addan daha kısa bir ad bulma çabasıdır. Bu ad diğerlerinden çok daha
kısadır ve yalnız o ilaca özgedir. Bu adların türetilmesi için henüz çok
kesin kurallar konulmamıştır. Bugün yalnız belirli ilaç gruplarında
kurallar vardır. Örneğin, lokal anestezik etkiyi içeren bütün ilaçların
isimleri -ocaine son eki ile biter, bu son ek Cocaine sözcüğünden
esinlenerek türetilmiştir. Etki yönünden efedrine benzer moleküllerde
adlandırma -edrin son eki ile yapılır. Streptomyces türlerinden elde
edilen antibiyotiklerde son ek genellikle -misin dir.
Gerek Dünya Sağlık Kuruluşu (WHO: World's Health Organiza-
tion) gerekse çeşitli ulusların sağlık kuruluşları yeni ilaçların uluslara-
rası adlandırılmaları için bir çok girişimlerde bulunmuştur. Özet ola-
rak bu girişimlerin amacı şu bölümlerde toplanabilir:
1- İsimler mümkün olduğu kadar kısa ve kolay anımsanabilir
nitelikte olmalıdır. Genellikle en fazla dört heceli olması yeğlenmek-
tedir.

10
 2- Mümkünse kimyasal adın sözcüklerinden yararlanarak tiıre-
tilmelidir. Böylece isim, o ilacın kimyasal yapısının anımsanmasında
yardımcı olabilir. Bu işlem uygulanıyorken ilacın en önemli gruplarına
öncelik verilmelidir.
3- Mümkün olduğu kadar bir başka ad ile karıştırılmayacak bi-
çimde olmalıdır, söylenmesi zor olmamalıdır.

Formül. 1- IBUPROFEN

Yukarıda görülmekte olan ilaç bu uygulamayı örneklemektedir.

Bu ilacın kimyasal okunuşu; 2 (p-izobutil) fenil propanoik asittir.
Kimyasal okunuşu, her koşulda tam tanımlanabileceği addır. Ancak
çoğu kereler kimyasal okunuşlar daha önce de belirtildiği gibi bu denli
kısa ve kolay değildir. Bu nedenle bu moleküle bir ad türetilmiştir.
Türetilen bu ad İBUPROFEN'dir. Bu ad parçalarına ayrılacak olursa
İzoBUtil PROpanoik asit FENil sözcüklerinden oluştuğu görülür. Bu
sözcükler molekülü oluşturan en önemli parçacıkların adıdır. Aynı
molekülün tecimsel adlarından birisi BRUFEN R dir.
İlerideki derslerde bu anlamda bir çok örnekler görülecektir.
Ancak şu noktanın unutulmaması gerekir. Henüz tüm ilaç adlarında
böyle bir tutarlılık yoktur.
İlaçların adlandırılmasında farmakolojik etkilerinden de yararla-
nılmıştır. Zamanımızda artık az uygulanan bu sistemde ilacın etkisi
dikkate alınır ve adı ona göre verilir. Örneğin Meklizin adlı ilacın HCI
tuzu Navicalm R olarak tanınır. Bu ilacın farmakolojik etkisi anti-
histaminiktir, hava, kara ve özellikle deniz taşıt araçlarının tutmasına
karşı kullanılır. Görüldüğü gibi, ilacın adı, Navi (denizle ilgili) ve -calm
(yatıştırmak) parçacıklarından oluşmaktadır.
İlaçların, yukarıda sayılan kurallara uyularak türetilmiş adları
yanı sıra bir de tecimsel adları vardır. Her ne kadar içermekte oldukları
etkin bileşikler aynı ise de, satışa çıkaran kuruluşların ayrı olması
nedeniyle ilaçlara verilen tecimsel adlar birbirlerinden ayrıdır. Bu
tutum bir çok güçlükler yaratmaktadır. Söz konusu güçlükleri önlemek
amacı ile, sağlık kuruluşları, aynı etkin bileşiği içeren ilaçlara aynı te-

11
cimsel ismin verilmesini temin amacıyla girişimlerde bulunmuştur.
Ancak zamanımızda henüz bunun uygulanmasına rastlanmamaktadır.
Yukarıda sayıldığı gibi bundan böyle bir ilaçtan söz edildiğinde
onun yalnızca uluslararası adından değil yanı sıra satışta en fazla
tanınmakta olan bir ya da bir kaç adından söz edilecektir. Bu adlar,
sağ üst köşelerine konulacak R işareti ile belirtilecektir. Bu harf, o
ilacın tescilli adı"ndan söz edildiğini göstermektedir.

12
 BİYOLOJİK SİSTEM - İLAÇ İLİŞKİLERİ

3 . İLAÇLARA GÖSTERİLEN BİYOLOJİK TEPKİMELER

Farmasötik kimyanın gelişmesiyle doğadan elde edilen toz ya da

sıvı yapıdaki ilaçlardan, yapısı bilinen organik ya da inorganik bileşik-
lere geçiş sağlanmıştır. Bu geçiş, ilacın dozu ile biyolojik etkisi arasında
doğru ilişkilerin kurulmasına olanak tanımıştır. Bir ilacın dozu ile
biyolojik tepkimesi arasında kurulan ilişkiler bir çok değişkene bağlıdır.
Bunlar arasında laboratuvarlar arasındaki ayrıcalıklardan başlayan ve
deney koşullarına kadar uzanan bir çok neden sayılabilir. Bu nedenlerin
tümünün belirli kurallar içinde toplanması ve ilişkilerin matematiksel
anlatımının mümkün olması ile bilimsel nitelikte çalışmalar başlamıştır.
Önceleri uygulanmış bulunan doz-biyolojik tepkime ilişkisi yöntem-
lerinde başlıca iki amaç göze çarpmaktadır, hataları saptamak ve
etki testleri ile mümkün olduğu zaman doğrusal olmayan ilişkileri
doğrusal ilişki şekline çevirmek. Zamanımızda, ilaçlara karşı gösterilen
biyolojik tepkimeler, matematiksel kavramlarla ve çoğu kez grafiksel
olarak ele alınmaktadır.
Bir ilacın biyolojik tepkimesinin frekans dağılımı, doza karşı mate-
matik olarak grafiklenecek olursa en basit anlatım ortaya konulmuş
olur. Elde edilen eğri sağa doğru yatıktır (Şekil l.a). Eğer biyolojik
tepkime frekansına karşı dozun logaritması çizilecek olursa, simetrik
ve normal bir frekans dağılım eğrisi elde edilir (Şekil l.b de görüldüğü
gibi). Bu eğriler çan eğrisidir, her ne kadar bu eğriler bazı yönlerden fikir
verirse de, ilk bakışta bile bunlardan daha çok bilgi verebilen bir diğer
çalışma, logaritma doza karşı kümülatif tepkime frekansının çizilme-
sidir. Bu çalışmanın sonucu sigmoid eğri tipindedir (Şekil l.c).
Aşağıdaki eğriler; verilen belirli bir doza karşı, toplumda kaç
bireyin tepkime gösterdiğini belirler. Daha önce de belirtildiği gibi,
eğer doz, aritmetik olarak çizilirse eğri asimetrik olarak ortaya çıkar.
Doz logaritmik olarak çizildiğinde eğri simetrik olarak görünür, henüz

13
 Şekil 1. Doz-biyolojik tepkime frekansının grafiklenmesi için kullanılan yöntemler.

çan eğrisi niteliğini korumaktadır. Bu eğri orta kısımlarında maksimum

gösterir. Logaritma doza karşı kümülatif frekans çizildiğinde ise eğri,
çan görüntüsünü yitirir, sigmoid eğri şekline geçer. Bu eğri orta kısım-
larında doğrusaldır. Deneylenen bireylerin yarısının yanıt verdiği doz,
bu doğrusal kısmın ortasına rastlar. Bu doza ED 50 denilir. Bilgisayarla-
rın daha kolay göstermesi nedeniyle çoğu kez bu deyim, ED 50 olarak
yazılır. % 50 de Etkili Doz sözcüklerinin kısaltılmış şeklidir. Kümü-
latif frekansa karşı logaritma dozu çizmenin kazançlı kısımlarından
birisi burada açıkça görülmektedir. Çünkü logaritma doz-tepkime
sigmoid eğrisi ne kadar dik ve kesin olursa, ED 5 0 nin hata olasılığı o
kadar küçük olur. Aynı bulgular diğer eğri tiplerinde bu denli kolay
değildir.
Eğer doz-tepkime ilişkisinde aranan sonuç bir hayvanın ölümü
ise o zaman ED 5 0 yerine LD 50 kavramı kullanılır. Bu deyim, % 50 de
Letal Doz sözcüklerinin kısaltılmış şeklidir.
Bir ilaç için ED 50 ve LD 50 değerleri saptandıktan sonra ikisinin
arasındaki orantıyla Tİ değeri bulunur. Tİ, Terapötik İndeks sözcük-
lerinden kısaltılarak oluşturulmuştur. Dilimizde tedavi indeksi olarak
kullanılmaktadır. Tİ — LD 50 /ED ; 0 formülü ile hesaplanır. Buradan
anlaşıldığı gibi bir ilacın insanlarda emniyetli sınırlar içinde kullanıla-
bilmesi için, Tİ değerinin l'den çok büyük olması gerekir. Bunun
anlamı, o ilacın öldürücü dozunun etkili dozundan çok daha fazla
olduğudur. Tİ'nin düşük değerler gösterdiği hatta l'e yaklaştığı, yal-
nızca çok zorunlu durumlarda, örneğin, kanser gibi hastalıklarda
görülebilir. Tİ özellikle eleme testlerinde yararlıdır, eldeki bileşiğin

14
emniyet sınırlarını gösterir. Fakat aynı bileşiğin insanlara uygulanma-
sında, daha ilerde de görüleceği gibi başka sınırlandırmalar da vardır.
İki tip doz-tepkime ilişkisi incelenir: 1- Nicel, 2-Aşamah.

3 .1 . Nicel Tepkime
Bu tip çalışmada ilacın çeşitli dozları hayvanlara ya da biyolojik
preparasyonlara verilir ya beklendiği gibi etki vardır ya da yoktur.
Değerlendirme ya hep ya hiç biçiminde yapılır. Bu tip çalışmada
biyolojik bilgi, çoğunlukla yetersizdir, fakat iki ilacın karşılaştırılma-
sında değerlidir. İki ilacın değişik mekanizmalarla metabolize oldu-
ğunu gösterebilir.
Nicel tepkime bilgilerinin doğru analizlenmesi için eğrinin, bütün
uzantısında doğrusal olmasını temin edecek biçimde matematiksel
değişimler yapılmalıdır. Kullanılan değişim yöntemlerinden birisi,
tepkime bilgisini olasılık ünitelerine (Probits) çevirmektir. Bu iş ya
olasılık üniteleri tablolarına başvurarak ya da olasılık grafik kağıtları
üzerine bilgiyi doğrudan doğruya geçirerek yapılır. Böyle bir çizimde,
% 50 dolaylarında bulunan bilgi, her iki uçta bulunan bilgiden daha
güvenlidir.
Olasılık üniteleri tipi analizlerde, bilgi tek şekilli bir dağılım
göstermelidir. Bugün bazı ilaçların doza bağlı olarak iki şekilli (bimo-
dal) dağılım gösterdiği bilinmektedir. Bu değişikliğin nedeni olarak
beden içinde ilacın metabolizasyonu sırasın da soya çekim etkenleri
bulunmuştur. Bu tür değişiklik bir biyolojik değişikliktir ve bu olayı
FARMAKOGENETİK inceler. Ayrıca iki şekilli dağılımlar, hem
genetik etkenlerden hem de incelenmekte olan diğer ilaçların etki-
sinden oluşabilir; yanlış bir ED 5 0 saptanmasına yol açar. Bu nedenle
olasılık birimleri hesaplan, yeni ilaçların klinik deneylerinin sonuçla-
rını analizlemek için kullanılmamalıdır.

3 .2 . Aşamalı Tepkime
Doz-tepkime ilişkisini saptamak üzere yapılan bir çalışmada, doz
sistematik olarak artırıldığında genellikle tepkiyen sistem de düzenli
artan bir tepkime gösterir. Önce hiç bir tepkimenin görülmediği alçak
bir doz uygulanır. Doz yükseltildikçe tepkimenin şiddeti artar, bir
maksimum tepkiye ulaşır ve bu tepki artık geçilemez. Dozun logarit-
masına karşı aşamalı tepkime çizildiğinde, simetrik bir sigmoid eğri
elde edilir. Yine doğrusal olmayan bir eğri elde edilirse doğrusal şekle
çevrilmelidir.

15
 3 3. Biyoölçüm
Böyle bir ölçümde biyolojik sistemlerin tüm güvensizliği söz konu-
sudur. Yine de kimyasal olarak saptanamayan ve hatta henüz kendisi
tanınmamış olan ilaçların ölçümlerinde yararlıdır. Ayrıca aynı bile-
şiğin en duyarlı kimyasal ya da fiziksel ölçümlerinden daha duyar-
lıdır. Fakat kimyasal ölçümün mümkün olduğu yerlerde, ondan daha
pahalı ve zor bir yöntem olarak görülür.
Ölçülen tepkime ne olursa olsun genel olarak aşağıdaki gereklikler
geçerlidir:
1 - Yöntem istenen tepkimeye özge olmalıdır,
2- Referans standartları ile yapılmalıdır,
3- Doz-tepkime ilişkisi geniş bir alan içinde doğrusal olmalıdır,
4 - Bilinen ve bilinmeyen ilaçlar için doz-tepkime eğrileri paralel
olmalıdır,
5- Deney kesin bir oluşum ile yürümelidir. Böylece güvenilirlik
ve duyarlılık artırılır.

3 .4 . İlaç Eleme
Bu tip deneylerle, farmakolojik etkisi olan bileşikler, olmayanlar-
dan ayrılır. Çalışmanın amacı elde bulunan çok sayıdaki bileşikten is-
tenen bir ya da bir kaç etkiyi göstereninin ayrılmasıdır.
Bugün ortalama olarak endüstrinin yaptığı bileşiklerin % 1 kadarı
insanda denenecek kadar etkili ve nontoksiktir. Bu rakam içine, kütle
şeklinde denemeler (Örneğin, antitümör etki için yapılanlar) sokul-
mamıştır.
Elemeden başarıyla çıkan bileşikler, hem daha iyi incelenirler hem
de geliştirilmiş etki için başlangıç bileşiği, model bileşik olarak kul-
lanılırlar. İlaç eleme çalışmaları için aşağıdaki sınıflandırma mümkün-
dür:
1 - Basit eleme: Ele alınan tüm bileşikler yalnız bir ya da iki test
yapılarak incelenir. Bu çalışmada yalnız belirli sayıda tepkime araş-
tırılır.
2 - Kör eleme: Farmakolojik etki konusunda elde bir ip ucu ol-
madığı zaman uygulanan elemedir. Bu durumda incelenen bileşikler,
istenen farmakolojik etkiler için ipucu olabilecek bir seri değişik testler-
den geçirilir.

16
 3- Programlı eleme: Belirli farmakolojik etki için bir eleme yapıl-
dığında, bileşik, o etkiyi ortaya koyabilecek bir seri testten geçirilir.
Kör elemeden daha fazla sınırlıdır, ama ondan daha duyarlıdır.

3 .5 . Toksisite Testleri
İlaç eleme çalışmalarından ya da etki geliştirme çalışmalarından
ele geçen bir bileşiğin, daha ileri deneylerine başlamadan önce toksisite-
lerinin saptanması gerekir. Bu çalışmalar aşağıda açıklandığı gibi ya-
pılır.
1- Akut toksisite:
O bileşiğin daha uzun süreli deneylerde kullanılabilecek dozunun
ve daha sonra yapılacak testlerin niteliğinin saptanması için yapılan
deneydir. Genellikle 24 saat içinde bir veya bir çok doz şeklinde toksisite
gösterecek niceliğin saptanmasıdır.
2 - Subakut toksisite:
Bu tip çalışma ortalama dört hafta içinde yapılır. Bu zaman içinde
ilacın üst üste bir çok dozu verilir. Dozlar LD s 0 ye yakın tutulur.
Genel uygulama LD 50 nin 1 /4 ü kadardır.
Yapılış yönünden deneyler ilacın bir hastaya verilişine benzer.
Bu nedenle böyle bir uygulama bir başka şekilde ortaya çıkarılama-
yan etkileri çıkartır.
3 - Kronik toksisite testleri:
İlacın değişik dozlarının 3 ay ile 2 yıl arasında uygulanması de-
mektir. Genellikle etkiyi gösteren dozun bir kaç misli ya da dayanılan
maksimum doz uygulanır.

3 .6 . Klinik Testler
Daha önce anlatılan bütün deneyler geçildikten ve hayvan testle-
rinin tümü yapıldıktan sonra, bir ilaç insanlara verilmeğe başlanabilir.
İnsanlarda yeni bir bileşiğin denenmesi üç fazdan oluşur. Bunlar-
dan birinci ve ikinci faz klinik farmakoloji fazıdır, üçüncü faz ise kap-
samlı klinik denemedir.
FAZ-I. İlaç, eğitilmiş doktorlar tarafından, dikkatle seçilmiş
az sayıda adaya uygulanır. Bu çalışmada amaç, toksisite, metabolizas-
yon, absorbsiyon ve eliminasyonu, diğer farmakolojik etkileri, en iyi
uygulama yolunu ve emniyetli doz düzeyini saptamaktır.

17
 Deneyde kullanılanlar, sağlıklı gönüllüler, ya da ilacın kullanıla-
cağı hastalığa yakalanmış kişilerdir. Bu faz genellikle 10-20 kişide
3 ya da 4 ay denenir.
FAZ-II. Faz-I'i aşmış bulunan bir ilacın incelenmesi için yapılır.
Kapsam olarak Faz-I den daha geniştir fakat Faz-I ile saptanmış
bulunan terapötik etkinlik, daha duyarlı emniyet sınırları, biyotrans-
formasyon, etki mekanizması daha ayrıntılı olarak araştırılır. Ayrıca
bu fazda diğer ilaçlarla karşılaştırmalar yapılır.
FAZ-III. Bu fazdan önce yapılmış bulunan diğer çalışmalar
10-15 araştırıcı tarafından bir kaç yüz kişide sonuç vermiştir. Eğer
ahnan bu sonuçlara göre ilacın etkisi ve emniyeti kanıtlanmış olursa
ya da ilacın göstermiş olduğu tehlikenin etkisinden daha az olduğu
gösterilmiş bulunursa, o zaman bu ilaç Faz-III'e alınır. Bu faz da çok
daha fazla sayıda adaya uygulanarak, oldukça büyük bilgi ve görgü
kazanılır.
Yukarıda verilen bilgilere göre çeşitli araştırıcılar, laboratuvarlar
ve ilaç fabrikaları tarafından sentezi ve denenmesi yapılan her 4500
bileşikten 45 tanesi klinik araştırmalar için uygun bulunur. Bu 45
bileşikten de yalnız biri satışa çıkartılabilir.

18
 İLAÇLARIN EMİLİMİ, DAĞILIMI ve ATILIMI

Bir ilacın etkisini gösterebilmesi için önce etkinin başlatıldığı yere

ulaşması ve niceliğinin yeterli olması gerekir. Bir ilaç canlı organizmaya
verildiği zaman başlıca üç olay onun organizmadaki konsantrasyonunu
etkiler. Bu üç olayda kendi aralarında etkileşim içindedir. Oluşum
sırasında ele alınırsa bu üç olay: a - Emilim (absorbsiyon), b - Dağılım
(ıdistribüsyon) ve c - Atılım (eliminasyon) dır.
Bir ilaç plazmaya girdiğinde özet olarak kendisine açık beş yol
vardır. Bu belli başlı yollar şematik olarak Şekil 2 de gösterilmektedir.

Bağlanmamış ilaç = Bm.L

Bağlanmış ilaç = B.t

Şekil 2- İlaçların, emilimi, dağılımı ve atılımı

İlacın bir bölümü her üç kompartmanda da biyopolimerlere ya da

diğer makromoleküllere bağlıdır. Bağlı olmayan ilaç her üç kompart-
manda da denge durumundadır. Ancak bu denge, durağan değildir.
Değişmemiş ilacın atılımı ya da biyotransformasyonu (biyoçevirim)
sonucu ortaya çıkan metabolitler nedeniyle sürekli olarak bozulur.
Metabolitler sürekli olarak atılmakta böylece dengeyi etkilemektedir.

19
 Plazmadaki bağlanmamış ilaç en Önemlisi olduğuna göre onun
konsantrasyonunu etkileyecek nedenlerin öncelikle ele alınması gerekir.
Aşağıda anlatılan nedenler plazmadaki bağlanmamış ilaç üzerine
etkiyen nedenlerdir.

4. İLAÇ EMİLİMİ ve DAĞILIMI

Bu iki olay birbirlerine çok yakından bağlı olduğundan ikisi
birlikte incelenir. Bu incelemede ilaç emilimine öncelik tanınır. İlaç
emiliminde en önemli etken, dozaj şekilleridir.

4 . 1 . Dozaj Şekilleri
İlaçlar değişik preparatlar şeklinde uygulanırlar. Örneğin tablet-
ler, drajeler, şuruplar, kapsüller vb. gibi. Bunların her birine o ilacın
dozaj şekli denilir. Dozaj şekli bir ilacın emilimini, o da ilacın etkisini
ve etki derinliğini değiştirir. Şekil 3 de verilen örnekle dozaj şekillerinin
etkisi açıklanmaktadır. Bu örnekte A,B ve C olarak adlandırılan yal-
nızca hazırlanış şekilleri biraz değişik, fakat etken bileşiği aynı olan üç
tablet ele alınmıştır. Çizilmiş olan grafikte, bu tabletlerin plazmadaki
etken bileşik konsantrasyonları zamana karşı gösterilmiştir. Şekilde
işaret edilmiş bulunan terapötik konsantrasyon, ilacın biyolojik

Şekil 3- İlaçların emilimi üzerine dozaj şekillerinin etkisi.

20
tepkime gösterebilmesi için ulaşması gereken konsantrasyondur. Bu
örnekte A tabletinin 5 kg /cm2 basınçla basıldığını kabul edersek,
B tableti 20 kg /cm2 dolaylarında bir basınçla, C tableti ise 40 kg /cm2
dolaylarında bir basınçla hazırlanmış olarak kabul edilmelidir. Verilen
rakamlar kesin değildir, tümüyle yakıştırmadır, ilişkileri daha net
olarak göstermek amacıyla seçilmiştir.
Şekil 3 de görüldüğü gibi A tableti kısa bir zaman içinde çözün-
müş ve içerdiği etken bileşiği serbest bırakmıştır. Etken bileşik hızla
plazmaya geçmiştir, fakat plazmada kalış süresi arzu edildiği kadar
uzun değildir. C tableti o denli yüksek basınçla hazırlanmıştır ki, mide
barsak kanalında tam anlamı ile çözünememiş ve içeriği olan etken
bileşiği plazmaya verememiştir. İçerdiği etken bileşik plazmada arzu
edilen düzeye varmadan mide barsak kanalı boşalmıştır. Bunların ara-
sında B tableti ile durum aynı değildir. Çözünme hızı, A tabletinden
daha az olduğu için içerdiği etken bileşiği ondan daha geç vermiştir,
fakat etken bileşik plazmada arzu edilen düzeye ulaşmıştır ve bu kon-
santrasyon daha uzun süre korunmaktadır. Bu durumda en elverişli
hazırlanış şekli B dir. Bu ilişkiler, Biyofarmasötikde daha ayrıntılı
olarak incelenmektedir.
Farmakolojik tepkimenin derinliği genellikle ilacın plazmadaki
konsantrasyonuna bağlıdır. Bu konsantrasyonun oluşturulmasında,
ilacın hazırlanış şekli yanı sıra başka nedenlerde etkilidir. Bunlar
arasında etken bileşiğin parça büyüklüğü ve kimyasal yapısı sayılabilir.
Etken bileşiğin tuz, ester ya da kompleks oluşu çözünme hızını etkiler.
Örneğin, novobiocin adlı antibiyotik türünden etken bileşik kristalen
şekilde iken çok yavaş çözünür ve hemen hemen hiç emilmez. Buna
karşın, amorf novobiocin kolayca çözünür ve plazmada terapötik dü-
zeylere ulaşır.
Dozaj şekilleri, içerdikleri etken bileşiği verme yeteneklerinin
azalışına göre aşağıdaki gibi sıralanabilir: Sulu çözeltiler, süspansi-
yonlar, tozlar, kapsüller, sıkıştırılmış tabletler ve kaplanmış tablet-
ler. Bunlar arasında en çok güçlük çıkaranlar, barsakta çözünecek şe-
kilde kaplanmış olanlardır.

4 .2. İlaçların Biyolojik Zarlardan Geçişi

Bütün ilaçlar, hem emilme basamağında hem de bundan sonraki
basamaklarda biyolojik zarları geçmek zorundadır. Daha ileride ay-
rıntılı olarak ele alınacak bu konuda, zarların yapısı ve zarlardan geçiş
mekanistiği önemlidir.

21
 Zarlardan geçiş, a) basit difüzyonla, b) porlardan süzülme ile,
c) özel taşınma mekanizmaları ile olur. Bu üç mekanizma, hücre zar-
ları söz konusu edildiğinde gereklidir.
Bir hücrenin plazma zarı iki sıralı lipid moleküllerinden oluşur.
Lipid moleküllerinin, suda çözünen (hidrofil) kısımları dışa doğru
dönüktür, yağda çözünen kısımları (lipofil, non-polar) içe doğru dö-
nüktür. îçe doğru dönük olan yağda çözünür nitelikteki bu grupları
birbirlerine bağlayan güçler van der Waals güçleridir. Lipidler arasın-
da en çok rastlananlar Lesitin, sfingomiyelin, sefalin ve kolesteroldür.
Çift moleküllü lipid tabakasının (Şekil 4) her iki taraftan da katlan-
mamış bir protein molekülleri tabakası ile stabilize edildiği düşünül-
mektedir. Protein molekülleri arasında serpiştirilmiş olarak muko-
polisakaritler de bulunur. Bu zarın toplam kalınlığı 75 A dolay-
larındadır.

-A
-B
i n i
-C
-D

A A A -B
-A

Şekil 4- Hücre zarının yapısı.

Yağda çözünen bir bileşik, yukarıda yapısı anlatılmış bulunan

zarı, basit difüzyon ile geçebilir. Zarın yapısının lipofilik nitelikte
oluşu bu geçişi mümkün kılar. Ancak aynı zarın suda çözünen küçük
moleküller, örneğin, su, üre vb. için de geçirgen olduğu düşünülürse
bir başka yolun daha mümkün olması gerekir. Zarların lipoprotein
yapısı sürekli değildir, bir seri su dolu porlar içerirler. Bu porlar zarın
her iki tarafına da açılırlar, çaplarının 4 A dolaylarında olduğu düşü-
nülmektedir. Bu çap büyüklüğü ancak üç karbona kadar yeterlidir. Üç
karbondan daha fazla karbon içerenler bu porlardan geçemezler. Ay-
rıca boyutları 4 A den küçük olsa bile suda erimeyen bileşikler de bu
yolla geçemezler. Boyları ve erirlikleri uygun olan bileşikler basit di-
22
füzyonla geçerler. Bu difüzyon, hidrostatik veya osmotik basınç ne-
deniyle oluşur. Belirli hormonlar por çapının artmasını, böylece bazı
ilaçların hücre içine girmesini temin ederler.
Glikoz molekülü 4 A den büyük boyuta sahiptir, su dolu porlar-
dan geçerek hücre içine kolaylıkla giremez. Bu gibi durumlarda ise
hücre zarlarının bir çok özel taşıma yöntemleri içerdiği kanısı vardır.
Glikoz ve diğer besin bileşikleri hücre içine böyle bir yolla girerler.
Özel taşıma yöntemleri için "ara molekülleri" ya da "taşıyıcı mole-
küller" vardır.
Yukarıda hücre zarı yapısı ile birlikte kısaca anlatılmış bulu-
nan hücre zarı geçiş mekanizmaları, ilaç etkisi yönünden önemlidir.
4 .2 .1 . Basit Difüzyon
Yağda çözünür özelikte olan ilaçlar, hücre zarlarını basit difüz-
yon ile geçerler. Hücre zarlarının lipoid nitelikte olduğu daha önce
görülmüştü. Bu nedenle yağda çözünen bileşikler, yağ niteliğinde olan
hücre zarları ile etkileşir ve hücre zarı içinde difüzyona uğramaya baş-
lar. Zarın diğer yüzüne ulaştığında ya bir makromolekülle ya da bir
başka yolla plazma içine geçer. Buna göre ilaçlar yağ /su dağılım kat-
sayısına bağlı olarak hücre zarlarını geçmektedir. Ne kadar çok yağda
çözünürse hücre zarlarından difüzyonla geçişi o kadar kolay olur.
Modern farmasötik kimyada ele alınan bir çok ilaç, zayıf elektro-
littir ve sulu çözeltilerinde iyonize olmuş ve olmamış şekillerinin bir
karışımı olarak bulunur. Hücre zarları ilacın bu iki durumdan iyonize
olmamış şekline karşı daha geçirgendir. Denge durumunda, zarın her
iki tarafındaki iyonize olmamış şekillerin konsantrasyonu eşittir. İyo-
nize olmuş şekillerin yağdaki çözünürlüğü çok az olduğu için zarlar-
dan geçişleri söz konusu edilmeyebilir.
İyonize olmuş toplam ilaç niceliği, dissosiasyon değişmezi ile
verilir. Bu değişmez, asitler ve bazlar için pK a olarak yazılır. Bu de-
ğişmez ile iyonize olmuş ve olmamış ilacın konsantrasyonu arasındaki
ilişki HENDERSON-HASSELBALCH denklemi ile verilir (Daha ge-
niş bilgi ve denklemin çıkarılış yolu için Fiziksel Özelikler-Biyolojik
Etki bölümüne bakınız).
C
Zayıf asitler için pK a = pH + log

C
Zayıf bazlar için pK a = pH + log

23
Yukarıdaki denklemlerde yazılı bulunan pK a ve pH deyimleri daha
önceden tanınmaktadır. C i ; iyonize durumdaki ilacın konsantrasyonu-
nu, C„ ise iyonize olmamış durumdaki ilacın konsantrasyonunu sim-
geler.
Zayıf asit ya da baz niteliğindeki bir ilacın iyonize şekli hücre
zarını geçemediği için, organizmanın her bölümündeki konsantrasyonu,
bileşiğin pK a 'sının ve bölüm içindeki pH'nın bir fonksiyonudur.

4 .2 .2 . Filtrasyon (Porlardan Süzülme)

Porlardan süzülme ile hücre zarından geçiş sınırlıdır. Daha önce
de belirtildiği gibi ancak boyutu 4 A den daha küçük olan moleküller
bu şekilde geçebilirler. Bir çok ilacın boyutu bu değerden daha fazladır,
bu nedenle bu mekanizma ilaç geçişinde çok önemli değildir.
Bedende başka zarlar da vardır. Bu zarlar da hücre tabakaların-
dan oluşur. Örneğin, böbreğin glomerulusları ve kapiller yapıları da
lipoid niteliktedir. Bu zarlar sıkışık olarak düzenlenmemiştir. Hücreler
arasında kalan porların etkili genişliği 40 A'e kadar ulaşır. Böyle bir
yapıyı geçmek için başvurulan yol süzülmedir. Böylece boyutları 40 A'e
kadar olan bileşikler zarın bir tarafından diğerine basit süzülme ile
geçerler. İlaçların çok büyük bir kısmı verilen boyutlar içinde kalır,
ancak proteinlerin boyu daha büyüktür, bu yöntemle geçemezler. Plaz-
ma albumini 69 .000 dolaylarında moleküler ağırlık içerir, boyut
yönünden tam sınırdadır. Normal böbrek, plazma albuminin çok
azını süzer. Bu nedenle albuminlere bağlı ilaçlar süzülerek böbrekler-
den atılamaz.

4 -2 .3 . Özel Taşınmalar
Bazı büyük ve yağda çözünmeyen moleküllerin de hücre zarların-
dan geçtiği daha önce belirtilmişti. Örnek olarak monosakaritlerin
gösterilebileceği bu moleküller için "zar taşıyıcıları" kavramı ortaya
atılmıştır. Bu kavrama göre taşıyıcılar, özel taşınma sistemlerinde
bir "ara bileşiği" olarak rol oynarlar. "Taşıyıcı", zarın bir yüzeyinde
molekül ya da iyon şeklindeki taşınacak bileşiğe bağlanarak bir "taşıyı-
cı-substrat kompleksi" yapar. Bu kompleks zarı geçer, zarın diğer
yüzünde taşıyıcı substratı serbest bırakır ve siklusu tamamlamak üzere
geri döner.
Özel taşınma işlemleri çok çeşitli özelikler gösterirler. Eğer
substrat molekülü yükselen bir konsantrasyona karşı taşınıyorsa bir
enerjiye gereksinme vardır, bu işlem "aktif taşınma" olarak adlan-
dırılır.

24
 Hücresel enerji üretimi ile etkileşen metabolik inhibitörler aynı
zamanda "aktif taşınma" işlemleri ile de etkileşirler. Fakat aktif taşın-
ma işlemine gerekli enerjinin nasıl katıldığı bilinmemektedir.
Taşıyıcılarla yürüyen işlem, zarlardaki taşıyıcıların konsantrasyo-
nuna bağlıdır. Eğer substrat moleküllerinin konsantrasyonu yüksekse
"taşıyıcı mekanizma" doygunluğa ulaşabilir. Taşıyıcılar belli bir yapı-
ya ilgi gösterirler. Bu yapıya yakın bileşikler taşıyıcı için yarışabilir.
Örneğin, 5- florourasil ve 5- bromourasil yabancı pirimidinler olduğu
halde, urasil ve timin ile yarışırlar.

4 .3. İlaçların Özel Biyolojik Engelleri Geçişi

4 . 3 . 1 . Kandan Beyine ve Kandan Serebrospinal Sıvıya Geçişler
İlaçların önemli bir kısmı kandan beyine ve kandan serebrospinal
sıvıya geçmez. Kuaterner amonyum tuzları ve sülfonik asitler gibi tümüy-
le iyonize durumda bulunan bileşikler için kan-beyin ya da kan-sereb-
rospinal sıvı engeli çok dirençlidir. Plazmada iyonize olmamış durumda
bulunan ilaçlar, yağ /su dağılım katsayısına bağlı olarak beyne girer.
Kan /beyin ve kan / serebrospinal engelleri, bir çok diğer zarlar gibi
yağ benzeri yapı içerirler ve difüzyona karşı fiziksel engel rolü oynarlar.
İlaçlar, bu engellerin iki tarafında pK'larına ve iki sıvı arasındaki pH
ayrıcalığına bağlı olarak dağılıma uğrarlar. Yağda çözünen ilaçlar
için giriş hızı yalnızca kan akış hızı ile sınırlandırılır.
Beyinde metabolik işlemler için gerekli olan ana substrat gli-
kozdur. Glikoz, çok küçük yağ /su dağılım katsayısı içerir. Bu nedenle
hem glikozun ve diğer şekerlerin hem de amino asitlerin bu dokulara
girişini sağlayan özel taşıyıcı sistemleri vardır. Normal beyin subst-
ratına benzeyen ilaçlar, beyine bu özel "taşıyıcı sistemler" yardımıyla
ulaşır.

4 .3 .2 . Plasentaya Geçiş
İlaçların plasentaya geçme olayı az tanınmaktadır. Büyük olası-
lıkla plasenta ilaçların geçişine hiç engel olmayabilir. Bir engel söz
konusu olursa, bunun yine lipoid nitelikte olduğu düşünülmektedir. İyo-
nize olmamış durumda bulunan ve belirli ölçüde yağda çözünen ilaçlar,
anneye verildikten kısa bir süre sonra, fetus kanında ya da dokusunda
yüksek konsantrasyonda bulunmaktadır. Bu ilaçlar arasında yer alan
en önemlilerinden bazıları şunlardır: Bütün anestezik gazlar ve buhar-
lar, bir çok barbitüratlar, sülfonamitler, salisilatlar, bazı alkaloitler.

25
 narkotik analjezikler. Buna karşın yağda hemen hemen hiç
çözünmeyen bileşikler fetusa çok zor geçmektedir. Bunlara örnek ola-
rak da, inulin, dekstran, bir çok kuaterner amonyum tuzları sayılabilir.
İlaçların fetus'a geçme özeliği önemli bir konudur. İlaçların
teratojerıik özelik göstermelerinde rol oynadığına inanılmaktadır.
Ancak henüz bu konuda elde bulunan bilgiler yeterli değildir.

5 . İLAÇLARIN ve İLAÇ METABOLİTLERİNİN ATILIMI

İlaçlar ve ilaç metabolitleri bir çok yolla bedenden atılabilir-
ler. Bunlara örnek olarak böbrekler, akciğer, karaciğer ve buna bağlı
olarak mide-barsak kanalı, tükrük bezleri, deri, süt bezleri gösterile-
bilir. Ancak, bunlar arasında en önemli olanları böbrekler, akciğerler
ve karaciğerdir. Diğerleri son derece önemsiz yollar olarak kalırlar.

5 1. Akciğer
Bu yoldan atılan en önemli bileşikler gaz niteliğinde olanlardır.
Gaz niteliğinde olan en tanınmış ilaçlar inhalasyon anestezikleridir.
Her ne kadar alçak yapılı alkoller ve paraldehit gibi bazı ilaçlar da
çok az niceliklerde akciğerden atılırsa da bu yol, eter, kloroform gibi
kolay gaz durumuna geçen bileşikler için önemlidir.
Bir ilacın bu yoldan atılmasında rol oynayan fiziksel özelik
kan /hava dağılım katsayısıdır. Beyine çok fazla kan gelir ve aneste-
ziklerin çoğu kan /beyin arasında hızla dengeye ulaşırlar. Bu nedenle
beyindeki konsantrasyon ile arterlerdeki konsantrasyon hemen hemen
eşittir. İlacın arterlerdeki konsantrasyonu durmadan yükseltilecek olur-
sa, kan /beyin konsantrasyonunun eşitliğini sağlamak üzere yeni ilaç
molekülleri beyine girer. Bunun tam tersi yapıldığında, ilacın konsantras-
yonu kanda, sürekli olarak düşürülmeğe başlanırsa o zaman da beyinden
kana ilaç geçişi başlar. Açıklanan durumlardan birincisi, kandan beyine
ilaç geçişinin başlaması, anestezinin başlangıcıdır, bir denge durumunun
oluşturulması ve bu durumda korunması anestezinin süregitmesidir.
İkinci durumda ise, beyinden kana ilaç geçmeğe başladığında artık
anestezi sona ermiştir. Anestezik ilaç, akciğerler yardımıyla alveoler
yüzeyden atılmaktadır. Bu atılışın sonucu olarak kanda ilacın konsant-
rasyonu düşer. Kan /beyin konsantrasyonları sürekli denge durumunda
olacağı için bu kez beyinden kana geçiş başlar. Burada önemli olan
etken, ilacın kandan havaya geçiş hızıdır. Bu nedenle kan /hava dağılım
katsayısı küçük olan, siklopropan ya da azotoksidül gibi inhalasyon

26
anesteziklerinin uygulanması kesilir kesilmez hızla uyanış söz konusu-
dur. Bu arada beyinden başka dokularda bulunan ilacın etkisi çok
azdır. Buna karşın, kan /hava dağılım katsayısı yüksek olan anestezik-
lerden, örneğin eterden uyanış oldukça yavaştır.
5 .2 . Böbrekler
İlaçların yada metabolitlerinin atılmasında solunum sisteminden
çok daha önemli rolü olan merkezlerdir. İlaçların çok büyük bir kısmı
böbreklerden atılır.
Glomeruluslar, daha öncede değinildiği gibi, 40 Â dolaylarında
çapı olan porları yardımıyla plazmayı süzerler. Plazmada çözünmüş
durumda bulunan ve çok büyük yapılı proteinlerin dışında kalan bütün
moleküller süzülür. Süzüntü tubuluslardan aşağı inerken suyun % 99 u
geri emilir. Tubulusların yüzeyi çok sıkı sıralanmış epitel hücreleri
ile kaplıdır, sürekli bir yapı oluştururlar ve lipoid niteliğindedir. Bu
nedenle suda eriyebilen büyük moleküller geri emilemez. Böylece bütün
organik moleküller konsantre olurlar. Her ne kadar glomerulustan
geçiş, çapları geniş olan porlar yardımıyla olursa da, tubulus zarından
geçiş, daha önce anlatılmış bulunan mekanistiklerle ve moleküler bü-
yüklüğe, yağ /su dağılım katsayısına bağlı olarak mümkündür. Sonuç-
ta tübüler idrar ile kan plazması arasında önemli bir konsantrasyon
ayrıcalığı doğar.
Organizmada doğal olarak bulunan bileşiklerden çoğu yağda çö-
zünmez. Bu bileşikler, porlardan geçecek kadar küçük olmadıkça ya
da bu amaç için özel taşınma mekanizmaları bulunmadıkça, tubuluslar-
dan geri emilmezler.
İdrarla atılan ilacın niceliğine etkiyen önemli nedenlerden biri
de tubulus içeriğinin pH'sıdır. İdrar, daha asit duruma geldikçe zayıf
bazik ilaçların atılımı artar, bazik duruma geldikçe de azalır. Asit
nitelikteki ilaçlar için bunun tam tersi söz konusudur. Genel deyişle,
ilaçların atılımı aşağıdaki sınırlar içinde pH'ya bağlıdır.
pK a = 7 .5-10 .5 arası zayıf bazlar
pK a = 3 .0-7 .5 arası zayıf asitler.
Yukarıda belirtilen değerler içinde kalan zayıf bazlar ya da
asitlerin atılımı pH'ya bağlı iken, bunların dışına çıkan değerler söz
konusu olduğunda atılım pH ile yakından ilgili değildir. Yukarıda
verilen değerleri içeren zayıf asitlere örnek olarak, salisilik asit,
fenobarbital, nitrofurantoin, nalidiksik asit ve bazı sulfonamitler sayı-

27
labilir. Zayıf bazlara örnek olarak da, kinakrin, klorokin, nikotin,
prokain, mekamilamin, pempidin, meperidin, levorfanol, kinin, am-
fetamin, imipramin ve amitriptilin sayılabilir.
Glomerüler süzülmeye ek olarak yabancı moleküller en az iki
özel mekanizma ile plazmadan idrara taşınırlar. Bu olay proksimal tu-
bulusun epitelyumunda yer alır.
Birinci mekanizma asidik bileşiklerin iyonize şekillerini taşır.
Örneğin, salisilik asit, penisillinler, probenesid, tiyazit diüretikleri,
p-aminohippurik asit, asetillenmiş sülfonamitler, bazı glikuronitler ve
sülfat esterleri bunlar arasında sayılabilir.
İkinci bir mekanizma da bazik metabolitlerin iyonize şekillerini
taşır. Örneğin, histamin, tiamin, diğer aminler, heksamatonyum ve
diğer kuaterner amonyum bileşikleri, N-metil nikotinamit ve tolazolin
bunlar arasında sayılabilir.

5 .3 . Karaciğer
Organizmanın en önemli atılım kapılarından birisidir. Bir ilaç
safra kesesinden barsaklara atıldığında çoğunlukla, glikuronitleri,
glisin konjügatları ve sülfatları şeklindedir. Bunlar arasında en ö-
nemlileri glikuronatlarıdır. Farelerde yapılan deneylerle, ilaçların id-
rarla atılabilmesi için en yüksek molekül ağırlığı olarak 150 değeri
bulunmuştur. Bundan daha yüksek moleküler ağırlığı olan ve özelikle
yapısında iki ya da daha fazla aromatik halka içeren moleküller, eğer
metabolize olabiliyorlarsa, safra ile barsaklara atılmaktadır.
Barsaklarda, konjügatlar, ya geri emilirler ya da dışkı ile atılır-
lar. Bir üçüncü olasılık da enzimlerin hidrolizi ve daha ileri basamak-
larda metabolizasyondur.
Safra salgısında büyük moleküllü, yağda çözünmeyen yapılara
rastlanmaktadır. Buna göre karaciğerde de büyük moleküllerin geçişi-
ne izin verecek geniş porlu bir yapının olması gerekir. Gerçekten de
safra ile sinüzoidal kan arasındaki zar, geniş porludur. Boyutları pro-
teinden küçük olan hemen hemen bütün moleküllerin geçişine izin
verir. Hepatik parenkimal hücreler de yağda eriyen moleküllere
karşı geçirgendir, fakat polar moleküllere karşı geçirgenliği daha azdır.
Yukarıda sayılanların dışında, kandan safraya asit ve baz depo-
lamak üzere özel taşıma yöntemleri de vardır.

28
 6. BİYOLOJİK SİSTEM - İLAÇ ETKİLEŞİMLERİNE
KATKIDA BULUNAN BİYOLOJİK NEDENLER

6.1. Biyolojik Yarıömür

Bir ilacın emilimi, dağılımı ve atılımı başlıca o ilacın dağılım
hacmına, emilim ve atılım için oran değişmezlerine, ilacın biyolojik
yarı ömrüne bağlıdır. Bir ilacın yarısının atılması için gerekli olan
zamana biyolojik yarıömür denilir. Kandaki ilaç konsantrasyonunu
zamanın logaritmasına karşı çizerek grafik yoldan bulunabilir. Uygun
doz ayarlaması yapabilmek için önemlidir. Böylece hem ilacın biriki-
minin önüne geçilir hem de terapötik düzeyin altına düşülmemesi
temin edilir.
Biyolojik yarı ömre etki eden nedenler, ilacın biyolojik zarlardan
geçişi, biyotransformasyonu ve biyopolimerlerle etkileşmesidir. İlaç-
ların biyolojik engellerden geçişleri daha önce ele alınmıştır, biyo-
transformasyon ise ayrı bir bölümde ayrıntılı olarak incelenecektir.

6 .2 özel Olmayan Etkileşmeler

(İlaçların Biyopolimerlerle Etkileşmesi)
Organizmaya giren bütün yabancı bileşikler, canlı dokunun
molekülleri ile etkileşir. Bu moleküller hücre dışı sıvıda, zarda ya da
hücre içinde bulunur. Etkileşme olayında ilaç molekülünün fizikokim-
yasal özelikleri önemli rol oynar.
Etkileşme, ne ilaçta ne de makromolekülde bir değişiklik oluştur-
madığı zaman özel değildir. Tersine olarak etkileşme, ilaçta ya da nor-
mal fizyolojik fonksiyonda bir değişiklik oluşturduğu zaman özeldir.
Biyopolimer olarak ele alınan makromoleküller üzerinde sonsuz
sayıda ödevli grup kombinasyonları yapmak mümkündür. Bu nedenle
yabancı bir molekül ile tepkimeye girebilecek sonsuz sayıda yapısal
görünüş söz konusudur. Makromoleküller arasında en çok incelenen
yapı protein yapısıdır. Bu yapının ilaçları bağlama yeteneği çok fazladır,
ayrıca organizmanın en önemli yapı taşıdır.
Proteinler ilaçlarla bir kompleks yaparlar, bu tepkime geri dö-
ilaç + protein ilaç-protein kompleksi
nüşümlüdür. Bu nedenle kompleksi oluşturan bağlar kovalan nitelikte
değildir, kovalan bağlar geri dönüşiimsüz yapılar verirler. Bu kompleksi
oluşturan bağlar, hidrojen bağlan, van der WAALS bağları gibi daha
güçsüz bağlardır.

29
 İlaçlar, bazı protein moleküllerine diğerlerinden daha güçlü bağ-
lanır. Bu ayrıcalık yalnızca aynı organizmada değil değişik hayvan tür-
lerinde de aynı şekilde gözlemlenir. Bunun nedeni olarak proteinlerin
primer, sekonder ve tersiyer yapılar gösterişi saptanmıştır. Eğer yapı
primerse, temel olarak uzun bir polipeptit zinciridir ve bir çok amino
asit yan zinciri, olasılık içinde bulunan ilaç etkileşmesi için açıktadır.
Polipeptit zinciri halkalanıp birbirinin üzerine binerek bir helezon
oluşturuyorsa yapı, amit grupları arasındaki hidrojen bağları ile sağ-
lamlaştırılır. Böyle bir yapıda etkileşmeğe açık daha az yer vardır.
Etkileşme için en az yüzey gösterenler tersiyerlerdir. Bunlar kendi
üstlerine katlanarak sıkışık bir yapı oluşturmuştur (Daha çok bilgi için
Biyokimya ders kitaplarına bakınız).

Bir ilaç molekülü, çeşitli proteinlerle değişik ölçüde etkileşeceği

için bir doku bölümünden diğerine dağılım değişiktir. Zar yalnız
bağlanmamış ilacı geçirir. Bu nedenle denge durumunda her iki bölüm-
de aynı konsantrasyona ulaşır. Özel olmayan bağlanmada ilaç mole-
külü farmakolojik yönden etkisizdir, fakat dengede küçük bir kayış
serbest ve farmakolojik yönden etkili ilacın salınmasına yol açar. Buna
göre özel olmayan bağlanma, ilaç depolanması için önemli bir yoldur.
İlaç moleküllerini biyotransformasyondan ve atılmaktan korur. Sinir
dokularındaki kimyasal ileticiler organizmada bu yolla saklanır. Bazı
ilaçlar seçici olarak gözün retinasına, adrenal kortekse, uterusa, pla-
sentaya, kalbe vb. bağlanır. Fakat bu yerler ilacın etkisini göstereceği
yerler olmayabilir.
Lipidlerin ilaç etkisindeki rolü fiziksel özeliklerine dayanır. Yağ-
da çok çözünen ilaçlar, yağ asitlerinin nötral trigliseritlerine bağlanır.
Bağlama işini yapanlar arasında, polar fosfolipidler, lesitin, sefalinler,
steroller ve glikolipidler sayılabilir. Bu bağlar, van der WAALS güçleri
ile oluşur ve geri dönüşümlüdür. Yağda çözünen ilaçların bu şekilde
depolanması çok önemlidir. Çünkü ağırlık olarak bedenin hemen
hemen % 50 si yağdır, açlıkla ölüm durumunda bile bedende henüz
% 10 dolaylarında yağ vardır.
Yağ moleküllerine bağlanmanın başka yerlerde de önemi vardır.
Bir çok ilacın dağılımında etkendir. Örneğin, yağda çözünen bir ilaç
olan tiyopental'in yalnız bir kez İ.V. yoldan verilmesi bile beyinde
önemli bir konsantrasyonun oluşmasına yeterlidir. Çünkü beyin çok
fazla kanla beslenir ve bir yağ dokusudur, tiyopental de yağda iyi çözü-
nür.

30
 Az kan alan yağ depolarında, başlangıçta ilaç konsantrasyonu
düşüktür. Zamanla beyin ve plazmadaki ilacın yitirilmesiyle plazma
düzeyinin çok üstüne çıkar. Örneğin, 3 saat içinde bu oran 10 katı
kadardır ve bu zaman içinde organizmadaki ilacın hemen hemen
% 70'i yağ dokularında toplanır. Eğer tiyopental benzeri bir ilaç bir
kez daha verilecek olursa, yağ dokuları doygun olduğu için yavaş ya-
vaş metabolize olmağa başlar ve derin bir hipnoz oluşur. Daha ileri
basamaklar da ise ölüm görülür.
Nükleik asit olarak RNA ve DNA ilaç bağlayabilirler. Çekirde-
ğin diğer nükleotidlerine de ilaçların bağlandığı bilinmektedir. Bu bağ-
lanış ta geri dönüşümlüdür. Örneğin, kinakrin adlı ilaç nükleik asitlere
çok fazla bağlanır. Bu nedenle plazmada belirli bir düzeye ulaşabil-
mek için yüksek dozda kullanmak gerekir.
Mukopolisakaritler, çok polar moleküllerdir. Yakın düzende
olmak üzere çok sayıda negatif yük taşırlar. Güçlü hidratasyon ve yer
yer açık iskeletli helezon yapısı gösterirler. Bu yapının negatif yük
taşıması önemli özeliklerinden birisidir. Bu nedenle artı yüklü ilacı
bağlayacak pek çok yeri vardır.
Kemik ve diş yapıları genellikle mineral yapı olarak nitelendirilir.
İlaçlardan bazıları bu mineral yapılara yerleşir. İlaçların hangi mekaniz-
mayla buralara yerleştiği bilinmemektedir. Ancak bu olay önemlidir.
Çünkü dişlere ve kemiklere yerleşen bileşikler, bu kaynaklardan kolay
kolay serbest bırakılmazlar. Genellikle ilaçların bu toplanma gösteriş
şekli zararsızdır. Fakat, örneğin, tetrasiklin lerle dişlerin sararması
can sıkıcıdır. Benzer bir örnekte ise kalsiyumun depolanmasında olu-
şan bozukluklar iskelet bozukluklarına neden olur.

6.3 . Özel Olmayan Etkileşmelerin Sonuçları

Bir ilacın geri dönüşümlü olarak bağlanması bazı etkenlerin
bir fonksiyonudur. Bu etkenler, ilacın konsantrasyonu, bağlanma
yerleri etkileşim gücü, bağlayıcı yerlerin kapasitesidir. İlaçların bağlana-
bileceği sayısız yerler vardır. Terapötik düzeyde bunların tümünü do-
yurmak söz konusu değildir. İki ilacın aynı bağlanma yerine karşı
etkenliği benzer olabilir. Böylece bu iki ilaç aynı bağlanma yeri için
yarışır. Ayrıca ilaçlar organizmada normal koşullarda bulunan yapılar-
la da yarışırlar.
Belirli asidik bileşikler aynı bağlanma yeri için yarışırlar. Örneğin,
fenil butazon, oksifenbutazon, etil biskumasetat, bishidroksi kumarin,
sülfinpirazon, salisilik asit uzun etkili sülfonamitler ile yarışırlar. Bu

31
bileşikler, sülfonamitleri serum albumininden ayırıp kendileri bağlanır-
lar. Bağlanmamış duruma gelen sülfonamit molekülleri dokuya geçip
sürekli bir antibakteriyel etki yaratırlar. Böylece bağlı olarak plaz-
mada kalan ilaçların sökülüşü yararlı olacağı gibi bazı kereler zararlı
da olabilir. Örneğin kumarin tipi antikoagülanlar plazma albuminine
sıkı bağlanan bileşiklerdir. Bunlarla yarışan asidik bileşiklerin alın-
masıyla yarışma başlar ve bağlanmamış duruma geçirilen antikoagü-
lan nedeniyle etki şiddetlenir. Bu olayın sonucu ağır kanamalardır.
Hemoglobinin metabolizasyon ürünü olan bilirubin albumine çok
bağlıdır. Erken doğan çocuklarda çok az albumin vardır ve hemen
hemen tümü bilirubin ile doyurulmuştur. Salisilatlar ve sülfonamitler
gibi bir çok ilaçlar, albuminin bağlayıcı yerleri için bilirubin ile yarışır.
Böylece açığa çıkan bilirubin, beyne diffüze olur ve kernikterus ya da
bilirubin cınsefalopatisi olarak tanınan hastalığa neden olur.
6 .4 . Özel Etkileşmeler
İlaçlarla etkileşerek ilacın yapısında ya da fizyolojik fonksiyonlar-
da özel sonuçlar doğuran biyopolimerler, hücre zarı taşıyıcıları, biyo-
transformasyon enzimleri, intermediyer metabolizma enzimleri ve ilaç
reseptörleridir.
6.4.1. Hücre Zarı Taşıyıcıları
İlaçların hücre zarlarından, artan bir konsantrasyona karşı geç-
melerini temin ederler. Henüz izole edilip yapıları aydınlatılmamış-
tır. Ancak bir çok verilerden bunların protein ya da lipoprotein makro-
molekülleri olduğu düşünülmektedir.
6.4.2. Biyotransformasyon Enzimleri
Bu enzimler etkileştikleri ilaç moleküllerine göre özel değildir. Fa-
kat etkileşmenin sonucu, söz konusu enzime göre her zaman özeldir.
Bu etkileşmenin sonunda ilaç molekülü mutlak değişikliğe uğrar. En-
zim hidroksile edici bir enzim ise, birçok ilacı aynı biçimde hidroksiller.
Bu nedenle etki ettiği molekül yönünden özel davranmaz. Fakat, ilaç
molekülü enzim ile bir kez etkileşmeye girerse mutlaka hidroksile ola-
rak değişikliğe uğrar (Daha geniş bilgi için İlaç Metabolizasyonu bö-
lümüne bakınız.)
6.4.3. İntermediyer Metabolizma Enzimleri
Enzimlerin etkilerinin ilaçlarla değiştirilebileceği pek çok örnekle
gösterilmiştir. Zamanımızda bir grup ilacın farmakolojik etkisini özel

32
bir enzim sistemi ile etkileşerek yaptığı bilinmektedir. Asetil-kolineste-
raz inhibitörü ilaçlar asetil kolin'in özel reseptörlerinde etkisini uzatır.
Karbonikanhidraz inhibitörleri, böbreklerde süzülen bikarbonatın
geri emilmesini azaltır, suyla atılmasını temin eder.
Tetraetiltiuram disülfür aldehitoksidaz'ı inhibe eder, toksik nitelik-
teki asetaldehitin toplanmasına yol açar. Bu bileşik alkol alınmasından
önce verilirse alkolün metabolizasyon ürünü olan asetaldehit organiz-
mada toplanır ve asetaldehit toksikasyonu tablosu ortaya çıkar. Adı
geçen ilaç, kronik alkolizm tedavisinde kullanılır.
Monoaminoksidaz inhibitörleri, dokularda katekolaminler'in top-
lanmasına yol açar. Bu tip bileşiklerin oldukça kapsamlı etkileri var-
dır. Amfetamin'e benzer şekilde özetlenebilirler.
Allopurinol, ksantin oksidaz'ı inhibe eder ve ürik asit yapımı ile et-
kileşir.
Yukarıda verilen örneklerin tümü daha ilerideki derslerde ayrın-
tılı olarak incelenecektir.
Genel olarak enzimlerin etkileri, test ortamında beden içinde ol-
duğundan daha şiddetlidir. Çünkü in vivo ortamda enzimlerin bir kıs-
mı hücrenin diğer moleküllerine bağlanır. Ayrıca enzimler, beden için-
de etkiledikleri organları ya da dokuları beden dışında aynı oranda etki-
lemeyebilir.
6.4.4. İlaç Reseptörleri
Makromoleküller, organizmada birçok kilit noktası fonksiyonları
yürütürler. En önemlileri olarak şunlar sayılabilir, hücrenin yenilenme
aygıtını yapanlar, oksijen ve karbondioksit taşıyanlar, kasların kasıl-
masını sağlayanlar, biyokimyasal kontrol mekanizmalarını katalize
edenler. Hücrenin yenilenmesine hizmet edenler nükleik asitlerdir.
Oksijen ve karbondioksit taşıyan hemoglobindir. Kasların kasılmasını
temin edenler aktin ve miyozindir. Biyokimyasal kontrol mekanizmala-
rını katalize edenler ise çeşitli enzimlerdir.
Yukarıdan anlaşıldığına göre özel organ fonksiyonları makromo-
leküller tarafından değiştirilir. Bu tür moleküller, biyolojik çevirici-
ler tarafından değiştirilir. Bu tür moleküller, biyolojik çeviriciler gibi
davranırlar, bir çeşit enerjiyi bir diğer şekle çevirirler. Bu çevirici fonk-
siyon, moleküllerin makro yapıları ile yakından bağıntılıdır. Homoje-
nizasyon ya da benzeri bir işlem uygulandığında sistemin bozulması ile
fonksiyonun yitirilmesi görülür.

33
 Bir protein makromolekülünün tersiyer yapısını koruyan güçler,
ilaç-protein etkileşmesinde rol oynayan güçlerin aynıdır. Küçük mole-
küllü bir ilaç, bir makromolekülün ödevli grupları tarafından çekilme-
ğe başladığında, molekülü sağlamlaştıran güçlerle yeni güçler yarış-
mağa başlar. Yapının bir bölümünün bozulması bir yük dağılımı de-
ğişikliğine neden olur. Böylece makromolekül yeni bir uzaysal yapı
kazanır. Bunun sonucu çevrede bulunan makromoleküllerdeki güçler
etkilenir ve uzaysal yapı değişimleri oluşur. Bütün bunlar bir basamak-
la başlayıp bir seri makromoleküle yayılır. Eğer değişime giren makro-
moleküller, bir biyolojik çevirim sisteminde rol oynuyorsa özel bir or-
ganın fonksiyonu değiştirilir. Değiştirilen organ fonksiyonu, ilaca gös-
terilen "biyolojik tepkime" dir.
İlaç reseptörünün tanımı şu şekilde yapılabilir: Yaşayan bir doku-
nun makromoleküllerinin ödevli ya da düzenlenmiş atomlar grubudur,
bir ilaç bununla geri dönüşümlü şekilde birleşip bir tepkimeyi başlatır.
İlaç-reseptör etkileşmesini izleyen farmakolojik tepkime, bu tür
etkileşme ile özel olmayan biyopolimer etkileşmesi arasındaki temel
ayrıcalıktır. Küçük moleküllerin proteinlerle birleşmesi sonucu uzaysal
yapı değişikliği olduğuna kanıtlar vardır. Örneğin, oksijen ile hemog-
lobin birleştiğinde yapısal değişiklikler olmaktadır.
İlaç reseptör etkileşmesiyle ilgili güçler, genellikle çok zayıftır. Bu
güçlerin, molekülün termal hareketini yenmesi ve bağlanma süresinin
yeteri kadar uzun olması için, ilaç ile reseptör arasındaki uzaklık çok az
olmalıdır. Sayılmış bulunan neden, belirli bir yapıdaki ilaçların benzer
farmakolojik etkiyi gösterdiklerini açıklayabilmektedir.
Bir reseptörü oluşturan ödevli grupların sayısı sınırlıdır. İlaç re-
septör etkileşmesini sağlayan güçlerin çoğu kısa süreli niteliktedir. An-
cak, bu söylenenlerden, molekülün geri kalan bölümü önemsizdir şek-
linde bir sonuç çıkarılmamalıdır. Birçok nedenlerden molekülün geri
kalan kısmının önemi vardır. Reseptörün yapısını tam olarak vermek
mümkün değildir. Yukarıda değinilmiş bulunan etkileşmeyi sağlayıcı
gruplardan bir kısmı tanımlanabilir. Ancak, bu grupların, etkileşmeden
önce ve sonra değişik olduğu düşünülürse yapıyı katı bir biçimde ver-
menin mümkün olmadığı ortaya çıkar. İlaç reseptör etkileşmesi iki ba-
samaklı bir olaydır. Önce birleşme olur daha sonra bir kaç basamağın
ardından tepkime görülür.
İlaç + Reseptör Kompleks -> Tepkime
ileride görülecek konularda, yeri geldikçe reseptörler yeniden ele alı-
nacaktır.

34
 6.5. İlaçlara Gösterilen Doğal Olmayan Tepkimeler
İdeal bir ilacın, emilimi, dağılımı çok iyi olmalıdır. Özel bir far-
makolojik tepkime göstermek için, gerekli olan reseptöre bağlanabilme-
lidir. Genellikle böyle bir ilacı yapmak mümkün değildir. Mutlaka her
ilaçta istenilmeyen bazı etkiler de vardır. Bu etkilerden arıtmak ve iste-
nilen etkiyi yalnız bırakmak mümkün değildir. Bu istenmeyen etkilerin
açıklanması için çeşitli deyimler kullanılmaktadır.
Yan etki deyimi, istenmeyen bütün etkiler için kullanılır. Özellik-
le terapötik etkinin dışında kalan bütün etkileri adlandırır. Bu nedenle
yan etki mutlaka "ters etki" ya da "can sıkıcı" bir etki olmayabilir.
Bunların yanı sıra yan etki öldürücü nitelikte de olabilir. Bazı kereler
aynı ilacın, göstermesi istenen etkilerden bir kısmı istenmeyen etki şek-
linde ortaya çıkar. Örneğin, antikolinerjik ilaçlar bazı yan etkiler gös-
terebilir, bunlar arasında mide salgısını inhibe edici etki istenen etkidir,
ağızda kuruluk yapıcı etki ise istenmeyen etkidir. Bu arada unutmama-
lıdır ki eldeki ilacın ana etkisi antikolinerjiktir. Benzer şekilde asetofene-
tidin'in istenen etkisi analjeziktir, ama metabolitlerinin yarattığı met-
hemoglobinemi istenmeyen etkisidir. Arada bir yan etkiler farmasötik
kimyacı için çok değerli ipuçlarını oluşturabilir. Bu ipuçlarından ya-
rarlanarak yeni ilaç tasarlamak mümkündür. Örneğin, sülfanilamit
adlı, antibakteriyel amaçla kullanılan ilacın belli başlı yan etkileri ara-
sında kan şekeri düzeyini düşürücü etki ve diüretik etki sayılabilir. Kan
şekerini düşürücü nitelikteki yan etkisinden yararlanılarak antidiya-
betik etkili sülfonilüreler geliştirilmiştir. Diüretik tipteki yan etkisinden
yararlanarak da karbonik anhidraz inhibitörü tipinde diüretik sülfamit-
ler geliştirilmiştir. Ayrıca yine bir sülfamit olan sulfaguanidin'in anti-
tiroid yan etkisi, yeni bir grup anilin türevi tiroid inhibitörlerinin geliş-
tirilmesine yol açmıştır.
întolerans, bir ilacın çok düşük dozlarda verildiğinde bile farma-
kolojik etkisini göstermesidir. Bu olayın açıklanabilmesi için yine ilaç
reseptör etkileşiminden yararlanılır.
İlaç + Reseptör Kompleks > Tepkime
denklemindeki reseptör konsantrasyonu yüksek olabilir, kompleks
oluşumu için yüksek bir oran değişmezi vardır, ya da kompleks oluşu-
mu ile etkilenen kontrol sisteminin duyarlılığı çok yüksektir. Son ola-
rak da yukarıda sayılanların birkaçı bir arada olabilir. Bu gibi durum-
larda ilacın çok az bir niceliği bile etki gösterecektir.

35
leyerek ağır kanamalara neden olabilir. Klorpromazin ya da benzeri
ilaçlar, ekstrapiramidal tepkimelere yol açar, parkinsonizm, diskinezi
görülür. Diüretik ilaçlar, elektrolit dengesinde bozukluk yaratabilir.
Daha önce de belirtildiği gibi yeni doğan çocuklarda siilfonamitler ya
da salisilatlar plazma albumininde bağlanma yerleri için bilirubin ile
yarışarak kernikterusa neden olurlar.
İlaçların neden olduğu bir başka önemli bozukluk da teratogene-
zisdİT. Her ne kadar teratogenezis denildiğinde akla önce talidomit ge-
lirse de, bu etkiyi gösteren tek ilaç talidomit değildir. Daha pek çok
ilaç aynı etkiyi vermektedir. Bunlar arasında en önemlileri, antimeta-
bolitler, alkilleyici ajanlar, steroitler, diğer hormonlar, antidiyabetik
ilaçlar, hipokolesteremik ilaçlar olarak verilebilir. İlaçların embriyonik
basamakta fetusa ulaşması teratojenik etki için önemlidir. Bu konuda
gerekli bilgi daha önce verilmiştir. Teratojen olduğu bilinen bir ilaç
bile bütün doz düzeylerinde bu etkiyi göstermez. Fetus ile ilgili olarak
ilaçların dar bir doz sınırının, bir yanında tümüyle normal olan etkisi,
diğer yanında ise letal etkisi yer alır. Bu iki doz düzeyi arasında kalan
bölge ise embriyoyu öldürmeyen ama gelişimine engel olan bölgedir.
Teratojenik etki bu bölgede görülmektedir.

İlaçların satışa sürülmeden önce teratojenik etki yönünden elen-

mesi büyük güçlükler göstermektedir. Öncelikle moleküler teratogene-
zis yapma mekanizması üzerine çok az bilgi vardır. Örneğin, talidomit
in fetustaki RNA ve DNA'ları açilleyerek etki gösterdiğine kanıt var-
dır. Bunun yanı sıra, örneğin alkilleyici ajanlar, insanlarda çok az tera-
tojenik etki göstermektedir. Bunun nedeni, kullanılış sürelerinin kısa
oluşudur. Fakat etki yönünden bunlar da talidomite benzer etki göste-
rirler.

Karsinogenezis, ilaç toplumunda çok az görülen bir olaydır. Fa-

kat endüstride kullanılan birçok bileşiğin karsinojen etkisinin olduğu
bilinmektedir. Bu nedenle ilaçların da bu etkiyi gösterip göstermediği
araştırılmalıdır. Ancak bu araştırmanın çok güç olan yönleri vardır. Kar-
sinojen etkinin araştırılması uzun zaman ve çok harcama gerektirir.
Özellikle karsinojen etkisi çok düşük olan bileşiklerin saptanması bü-
yük güçlük gösterir. Deneysel olarak böyle bir saptama yapmanın yanı
sıra kuramsal yönden de pek çok güçlük vardır. Özellikle kanserojen
bileşiklere özge ortak bir yapı yoktur. Bunların metabolitleri ve meta-
bolizasyon şekillerine değin kesin bilgiler de yoktur. Belirli ilaçlar için
deneysel olarak bulunmuş bazı sonuçlar vardır. Radyolojide kullanıl-

38
mış olan toryum dioksit karsinom yapar. Karsinomun nasıl oluşturul-
duğu kesinlikle bilinmemektedir. Son yıllarda siklamat ve sakarin
için kanserojen olduğu görüşleri ortaya atılmıştır. Ancak henüz konu
kesinlik kazanmamıştır. Bazı ülkelerde antidiyabetik olarak kullanılan
biguanid türevi bir bileşik kanserojen olduğu kanısıyla yasaklanmıştır.
Ancak bu etkiyi, belirli dozların üstünde göstermekte olduğu da eklen-
miştir.
Birbirine benzemeyen ilaçların kanserojen olarak etkimesi bir
kuramın ortaya atılmasına neden olmuştur. Buna göre kanserojen etki
gösteren moleküller, hücre proteinleri ve nükleik asitlerin yapısında
bulunan ödevli gruplarla etkileşmeye girerler. Bu etkileşmenin sonun-
da geri dönüşümsüz bağlar oluştururlar. Bu değişiklikler hücre meta-
tabolizasyonunu ve hücre kalıtımını etkiler. Böylece normal hücreler
kötü huylu hücrelere dönüşür.
İlaçlar, mikrobik ekolojide bozukluklara neden olabilirler. Özel-
likle antibiyotiklerin bilinçsiz olarak kullanılışı kişideki mikrobik den-
geyi bozabilir, antibiyotiğin kullanılışı sona erdikten sonra bir süper-
enfeksiyon görülebilir. Bu süperenfeksiyon belirli mikroorganizma-
larca yapıldığında ölümcül olabilir. Penisilinlerin yaygın olarak kul-
lanılmasından sonra görülen penisiline dayanıklı mikroorganizmalar,
ilaçların neden olduğu bir bozukluktur. Bu konunun örnekleri diğer
derslerde verilmektedir. Bu durumda çoğu kez baş vurulan yol, söz
konusu antibiyotiğin yapısal değişimlerini gerçekleştirerek mikroorga-
nizmanın henüz dayanıklılık kazanmadığı şekilleri oluşturmaktır. An-
cak bunun da bir çözüm olmadığı görülmüştür.
Bazı ilaçlar organizmanın korunma mekanizmasını bozarlar. Ör-
neğin, kortikosteroitler ve antineoplastik bileşikler enfeksiyonlara
gösterilen rezistansı düşürürler. Steroitler, aynı zamanda organizma-
nın enflamasyona karşı tepkimesini ve onarım gücünü düşürür. Bunlar
arasında yara iyileşmesi, barsaklardan dökülen epitellerin yenilenmesi
sayılabilir. Bütün bu olaylarda olumsuz etki gösterirler.
Bazı kereler organizma, bir ilacın üst üste verilen dozlarına karşı
değişen bir tepkime gösterir. Aynı düzeyde tepkime göstermek için
gittikçe artan doza gereksinim vardır, ya da aynı düzeyde verilen ilaca
gittikçe daha az tepkime görülür. Bu olaya tolerans denilir. En kolay
tolerans gelişmesi gösteren ilaçlar arasında afyon ürünleri ve benzer-
liri, barbitüratlar, etil alkol, ksantinler ve amfetaminler sayılabilir.
Toleransın oluşumunu açıklamak üzere bir kaç kuram vardır. Bunlar-

39
dan birincisine göre, ilacın biyotransformasyonuna karışan hepatik
mikrozomal enzimler artar. Bu artış ilacın bir kaç kez kullanılmasın-
dan sonra mümkündür. Böylece reseptörlere bağlanacak ilaç niceliği
azalır, ikinci bir kurama göre reseptörlerin duyarlılığı azalır. Bu azalı-
şın nasıl olduğu kesinlikle bilinmemektedir. Bir görüşe göre reseptörler
üst üste ilaç molekülleri ile etkileştikten sonra hızla eski durumlarına
dönemezler. Eski durumuna dönemeyen reseptör yeni bir ilaç molekü-
lü ile kolayca etkileşemez. Bu kuramın doğruluğu kabul edilirse, ilaç
molekülünün bağ oluşturan güçlerinin önemi artar. Reseptör mole-
külünde yapısal değişikliklerin sürekli olmasını doğuran nedenler,
başlıca, ilacın fiziksel ve kimyasal özeliklerinden gelmektedir.
Her ne şekilde olursa olsun toleransın oluşması önemlidir. İlaç
kullanılışı dışında bile önemi vardır. Eğer iyi gözlem yapılmayacak
olursa bu tür olay farelerle yapılan deneylerde yanılmaya neden ola-
bilir.
haç bağımlılığı ya da alışkanlık olarak adlandırılan olay, genellik-
le merkezi sinir sistemine etki eden ilaçlarla görülür. Bu ilaçların etki-
leri stimülasyondan depresyona kadar değişir. Tümünün ortak bir yanı
vardır, bazı kişilerde özel bir "düşünsel ve duygusal durum" yaratırlar.
Bu duruma "'psişik bağımlılık'''' denilir. Bu tip alışkanlıkta bir doyurum
duygusu vardır. Bu duygu kişiyi belirli aralıklarla o ilacı kullanmağa
iter. Kullanışın nedeni, kısaca zevk alış ya da bir rahatsızlığın giderili-
şidir.
Bazı ilaçlar ise "fizik bağımlılık" yaparlar. Bu ilacın kesilmesi
durumunda fizik rahatsızlıklar ortaya çıkar. Abstinans sendromu ola-
adlandınlan bu olay, o ilaç için özel olan fizik ve psişik gösterilerin
toplamıdır. İlacın yeniden kullanılması ile kesilir. İlaçlar arasında ba-
ğımlılık olayını en çok gösterenler, morfin ve benzerleri, barbitiiratlar,
alkol, kokain, esrar, amfetamin, LSD ve benzeri hallusinojenler ola-
rak verilebilir.
Şimdiye dek anlatılan yan etkilerin dışında farmasötik kimya ders-
lerinde, gerektiğinde başka bazı kavramlar üzerinde daha durulacak-
tır. Bunların en önemlilerinden bir kaçı sinerjizm ve antagonizmdir. İki
ya da daha fazla ilaç bir arada verildiklerinde ya birbirlerinden ayrı
olarak etkirler ya da birbirlerinin etkilerine karışırlar. İki ilaç aynı
organizmaya verildiğinde her biri ayrı ayrı kendi etkisini gösteriyorsa,
toplam etki, ayrı ayrı etkilerin matematiksel toplamıdır. Bu duruma
"toplanma" denilir. Birlikteki etkileri ayrı ayrı etkilerinin toplamını geçi-

40
yorsa o zaman "potensiyalizasyon" denilir. Adı edilen iki olaya da genel
olarak "sinerjizm" denilir. Sinerjizm, birlikte çalışmak demektir. Yu-
karıda anlatılanın tam tersine bir ilacın etkisi başka ilaçların varlığında
düşüyorsa, bu olaya da "antagonizm" denilir. İlaçların bir arada veril-
mesi ile görülen bu olayların açıklanması henüz çok kuramsaldır. Eğer
iki ilaç aynı reseptörlere bağlanarak etki gösteriyorsa sinerjizm için ola-
sılık çok azdır. Fakat bu ilaçlar ayrı reseptörlere bağlanıp aynı biyolo-
jik tepkimeye neden oluyorsa sinerjizm olasılığı çoktur.
Bu tür etkilerin örnekleri ileride görülecektir.

41
 İLAÇ METABOLİZASYONU

İlaç metabolizasyonu, ilaçların biyolojik ortamda başka şekillere

çevrilmesidir. Bu nedenle, ilaç biyotransformasyonu olarak da adlan-
dırılır. Konu, farmasötik kimya açısından çok önemlidir. Daha ileride
de görüleceği gibi organizmanın yaptığı işlemleri önceden kestirmenin
bir çok yararları vardır. Biyotransformasyon konusundaki bilgiler
ilaçların geliştirilmesi için ön sıralarda yer alır. Çoğu kez metabolitle-
rini inceleyerek ilaçların daha iyi şekle getirilmesi mümkündür.

İlaçların metabolizasyonu için bir kaç yer vardır. Bunlar arasında

en önemli merkez karaciğerdir. Karaciğerde ilaçlar birkaç amaçla
değişikliklere uğratıhr. Metabolizasyonun amacı, öncelikle daha az tok-
sik şeklin oluşturulmasıdır. Daha az toksisite gösteren bu şekil, genel-
likle daha polar şekildir. Buna göre organizmanın ikinci büyük amacı
daha polar bileşiklerin oluşturulmasıdır. Bilindiği gibi nonpolar bileşik-
lerin sudaki çözünürlükleri çok azdır. Bu bileşikler suda çok az çözün-
meleri nedeniyle sulu bir ortam olan kan plazması yardımıyla kolaylık-
la dışarı atılamazlar. Bu atılışı kolaylaştırmak için ilaçların daha polar
şekle getirilmesi gerekir. Metabolizasyon ürünü olan bileşikler, çoğu
zaman başlangıç bileşiklerinden daha polardır. Ancak daha polar şekle
geçmek için organizmanın gösterdiği bu çaba, bazı kereler birinci ama-
ca ters düşer ve daha toksik bileşikler oluşur. Ender görülen bu duru-
mun örneklerinden birisi floroasetik asit'in, florositrik asite dönüşme-
sidir. Formül 3'de görüldüğü gibi floroasetik asit organizma içinde
kendisinden çok daha toksik olan florositrik asite çevrilir.

F — CH—COOH
I
F—CH2—COOH -> HO — C—COOH
I
CH 2 —COOH
Formül 3- Florositrik asitin floroasetik asitten sentezi.

42
 Organizma kendi amaçları nedeniyle çevirme işlemlerini yaparken,
etkisiz olan bir bileşiği etkili bir ilaç şekline getirebilir. İyi bilinen örnek-
lerden birisi Prontozil adlı bileşiğin organizmada işlenmesidir. Pronto-
zil, herhangi bir etkisi bulunmayan bileşiktir. Ancak etki göstermeyişi
in vitro ortamda söz konusudur. İn vivo ortamda antibakteriyel etki gös-
terir. Nedeni araştırıldığında, bu bileşiğin canlı ortamda redüktif bölün-
meye uğradığı ve etkili bir bileşiği açığa çıkardığı bulunmuştur. Bu et-
kili bileşik zamanımızda da tanınmakta olan sülfanilamitdir (Formül 4).
SO1NH7 SO,NH,

NHj NH,

Formül 4- İn vivo ortamda Prontozil'den, Sülfanilamit oluşması.

Bir diğer örnek ise asetanilitdir. Organizma asetanilidi metabolize

ederken para konumundan hidroksilasyona uğratır. Bu hidroksilasyon-
la oluşan bileşik, asetanilidden daha az toksiktir aynı zamanda daha
etkilidir. Böylece organizma asetanilidden başlayarak daha az toksik
ve daha çok etkili bir bileşik oluşturur (Formül 5).

OH

Formül 5- Asetanilidden in vivo ortamda p-hidroksi asetanilit oluşması.

İlaçlar mutlaka yalnız bir şekilde metabolize olmazlar. Hemen

çoğu kez birden fazla metabolizasyon yolları vardır. Örneğin, klorpro-
mazin metabolizasyona uğradığı zaman 20'den fazla metabolit oluşa-
bilir. İyi bir örnek olduğu için adı geçen ilaç birçok kereler söz konusu
edilecektir. Metabolizasyon konusunun en iyi şekilde anlaşılabilmesi
için bir biyokimya ders kitabı ile paralel okunması öğütlenmektedir.

43
 BRODIE ve arkadaşları, metabolik reaksiyonların çoğunun, kara-
ciğer hücrelerinin endoplastik retikulumunda ya da mikrozomlarında
bulunan enzimlerle yapıldığını göstermişlerdir. Bu bulgu üzerine, ko-
nuda büyük ilerlemeler olmuştur. Birçok detoksifikasyon işlemi bu bul-
gudan sonra mümkün olmuştur. Bu işlemler amaç olarak yabancı bile-
şiklerin, bir diğer deyiş ile bedene özge olmayan bileşiklerin atılması
için yapılmaktadır.
Metabolik reaksiyonlar çok geniş olarak ikiye ayrılabilir. Bunlar-
dan birincisi endoplastik retukulum'un enzimleri ile katalize edilen re-
aksiyonlardır. Buna mikrozomal metabolizasyon denilir. İkincisi ise
diğer yerlerde bulunan enzimlerle katalize edilendir. Bu da nonmikro-
zomal metabolizasyon olarak adlandırılır.
Yukarıdaki gibi sınıflandırış, kimyasal yapılara özge reaksiyonları
bölümlendirmek için daha uygundur.

7. MİKROZOMAL METABOLİZASYON

7.1. Oksijenasyon
Oksijenasyon adı altında oldukça geniş sayıda reaksiyon topla-
nabilir. Bu reaksiyonlar genel olarak mekanistik yönden birbirlerine
benzerler. İlk basamak hidroksilasyon tipindedir, bu basamaktan son-
raki ürünler değişebilir. Hidroksil grubunun yaratılışı ile reaksiyonun
bitişi en çok rastlanılan metabolizasyon şeklidir. Bu şekilde oluşan
ürün daha güçlü polar özelik içerir. Bunun konjügatlarını oluşturarak
organizmadan atmak mümkündür. Belli başlı hidroksilasyon tipleri
şunlardır:
Bir aromatik yapıda aromatik hidroksilasyon olur. Genel olarak

( Q)
X—Ar—H ' > X—Ar—OH
reaksiyonu ile gösterilir. Bu reaksiyonda X ile gösterilen herhangi bir
gruptur.
Bir alifatik yapı için hidroksilasyon genel olarak şu reaksiyon

R—CHj R—CH2—OH
denklemi ile gösterilir. İleride daha ayrıntılı görüleceği gibi hidroksilas-
yon işleminin her zaman son karbonda olması zorunlu değildir.

44
 O-dealkilasyon, oksijene bağlı alkil gruplarının koparılması an-
lamına gelir. Reaksiyon genel olarak şu şekilde gösterilir:
R—O—CH3 (R—O—CH2—OH) -> R—OH + HCHO
Bu örnekte kopan alkil grubu metil olarak gösterilmiştir. İleride görü-
leceği gibi metil grubunun dışında başka gruplar da kopabilir.
N-dealkilasyon, azota bağlı alkil gruplarının kopması demektir.
R—NH—CH 3 -> (R—NH—CH2—OH) -> R—NH2+HCHO
O-dealkilasyonda olduğu gibi kopan grubun mutlaka metil olması ge-
rekmez. Ancak, her iki örnekte de çoğunlukla bu reaksiyonu veren
gruplar metillerdir.
Deaminasyon, primer amin tipindeki amin gruplarının kopması
demektir. Genel reaksiyon olarak aşağıdaki gibi gösterilirler.
R R R
I I I
R —CH—NH 2 -> R —C — N H 2 -> R — C = 0 + N H 2
I
OH
Deaminasyon, biyolojik yönden çok önemli bir mekanizmadır. Biyo-
lojik önemi olan katekolaminler, bu mekanizma ile deamine edilirler.
Sulfoksidasyon, kükürt köprüsü içeren moleküllerde görülen bir
metabolizasyon şeklidir. Kükürt atomunun oksijenlenmesi ile yürür.
R1 — S — R2 R l — S — R 2 -> R' — S _ R2 + H+
I 1
OH O
Yukarıda örneklenmiş bulunan tüm reaksiyonlar için, redüklen-
miş koenzim NADPH 2 ile moleküler oksijene gereksinim vardır. Naf-
talen türevleri ile yapılan bir çalışmada gerekli olan oksijenin molekü-
ler nitelikte olduğu gösterilmiştir.

7.1.1. Aromatik Bileşiklerin Hidroksilasyonu

Aromatik hidroksilasyon bir aromatik halkanın üzerinde hidrok-
sil grubunun yaratılması demektir. İlk kez benzenin fenole döniişme-
siyle gösterilmiştir. Daha sonra toluen ve benzeri aromatik bileşiklerle
reaksiyon yenilenmiş ve mekanistiği ortaya konulmuştur. Bu tip hid-
roksilasyonda, ara ürün olarak aren oksitler oluşur. Aşağıdaki reaksi-
yon dizisi aromatik hidroksilasyonu göstermektedir. Bu çalışmada

45
 Karaciğerce
mikrozımal
enzim NADPHyOj

OH H

•/. 96

Formül 6- Naftalenin hidroksilasyonu

moleküler oksijen yanı sıra O 1 8 ile hazırlanmış olan etiketlenmiş su

kullanılmıştır. Yukarıda görüldüğü gibi, naftalenin, 1 nolu konumun-
da moleküler oksijenden gelen hidroksil grubu bulunmaktadır. 2 nolu
konumda ise etiketlenmiş sudan gelen O 1 8 li hidroksil grubu yer almak-
tadır. 2 nolu konumda hidroksilin bulunduğu metabolit, son derece
düşük konsantrasyonda oluşmaktadır. Bu bulguya göre oksijenasyon
işlemi moleküler oksijen ile yapılmaktadır. Bu oksijen soluma ile at-
mosferden sağlanan ve hemoglobin ile dokulara kadar taşınan oksi-
jendir.
Yukarıdaki reaksiyonun bir diğer önemi de vermiş olduğu ara
üründür. Birinci basamakta görülen aren oksit tipindeki bu ürün kan-
serojen etkilidir. Bu nedenle araştırıcılar, aromatik ilaçlardan bazıları-
nın uzun süreli kullanışları ile ortaya çıkan kanser oluşumunu bu reak-
siyona bağlamaktadır. Ayrıca polisiklik aromatik bileşiklerin kansere
neden oluşu da bu reaksiyona bağlanmaktadır.
Hidroksilasyon olayında aromatik çekirdek üzerindeki grubun
yönlendirici etkisi vardır. Eğer bu grup birinci dereceden yönlendirici
bir grupsa, hidroksilasyon orto ve para konumlarında olur. îkinci de-
receden bir yönlendirici ise, hidroksilasyon her üç konumda da olur.
Fakat bu kez orto izomeri eser nicelikte oluşur. Formül 5 birinci dere-
ceden sübstitüan içeren bir molekülün metabolizasyon ürününü gös-
termektedir. Görüldüğü gibi bu molekülde bulunan asetilamino fonk-
siyonu, birinci dereceden bir fonksiyondur, metabolizasyon sırasında
hidroksilasyonun para konumundan olmasını sağlar. Orto izomerinin
eser nicelikte bulunmasının en önemli nedeni asetilamino grubunun
uzaysal engel oluşturması, böylece enzimlerin orto konumuna yaklaş-
masını engellemesidir. İkinci dereceden bir sübstitüan taşıyan molekü-
lün hidroksilasyonu ise Formül 7 ile gösterilmiştir.
46
 eser nicelikte
orto izomeri

OH
Formül 7- Nitrobenzenin hidroksilasyon ürünleri

Bazı kereler yönlendirme nedeniyle beklenmeyen ürünler ortaya

çıkar. Eğer para konumuna yönlendirici grup taşıyan molekül, hidrok-
silasyona uğradığında para konumu bir başka grupla doldurulmuş bu-
lunursa para'daki bu grup yerinden kaydırılır. Hidroksilasyon yine yön-
lendirici gruba göre para konumundan olur fakat bu konumda bulu-

nh 2 NH2
CHi-CH-COOH CHJ-CH-COOH

o.
Fenil alanin
hidroksilaz

:ı OH

Formül 8- p-klorofenil alanin'in hidroksilasyon ürünü

nan grup boş bulunan meta'lardan birine kaydırılır. Bu reaksiyon, bu-

lan araştırıcıların çalıştıkları grubun kısaltılmış adı olan "NIH kay-
ması" adı ile tanınır.
Heterosiklik bileşiklerden piridinin hidroksilasyonu 3 numaralı
konumdan olur.

"N ^-N'
Formül 9- Piridinin hidroksilasyonu

Piridin halkasına, benzen halkalarının bağlı olduğu şekillere far-

masötik kimyada çok rastlanır. Bu durumda hidroksilasyon benzen
halkaları üzerinden yürür. Yine de çoğunlukla yönlendirme azot atomu-
na bağlı olarak yürür. Azot atomuna göre, orto ya da para konumların-

47
dan hidroksilasyon olur. Bu tür hidroksilasyonun örnekleri en çok fe-
notiyazin grubu ilaçlarda görülür. Örneğin klorpromazin hidroksilas-
yona uğradığında 7 numaralı konumdan hidroksillenir. Bu konum

cı

Formül 10- Klorpromazinin hidroksilasyonu

azot atomuna göre para'dır. Ancak şu noktaya dikkati çekmek gerekir.

Formül 9'da piridin'in hidroksilasyonu azota göre meta'dan yürüyor-
ken Formül 10'da para'dan yürümektedir. Nedeni iki yapı arasındaki
ayrıcalıktır. Fenotiyazinde azot çifte bağ içermemektedir. Ancak kim-
yasal yönden her zaman geçerli olan bu yapısal özelikler, biyolojik yön-
den bazı kereler geçerli değildir. Örneğin, imipramin (Formül 11) gös-
terilen konumdan hidroksile olur. Bu konum azota göre meta'dır.

Formül 11- İmipramin

Asetofenetidin (Formül 12-a) azot atomuna göre orto'dan, allopurinol

(Formül 12-b) yine orto'dan, tiyabendazol (Formül 12-c) ise azota
göre meta'dan hidroksile olurlar. Pronetalol (Formül 13-a), difenamid

NH Ac OH

(c)

Formül 12- Asetofenetidin, allopurinol ve tiyabendazol'ün hidroksilasyon konumlan.

48
(Formül 13-b), hldralazin (Formül 13-c) ve amfetamin (Formül 13-d)
yapısal yönden çok değişik değildir. Bu moleküller, yönlendiricilere
uyarak hidroksile olurlar. Verilen örneklerin tümünde görüldüğü gibi

Formül 13- Pronetalol, difenamid, hidralazin ve amfetamin'in hidroksilasyon konumlan.

amaç, her zaman daha polar şekillerin oluşturulmasıdır. Hidroksilas-

yon, özellikle molekülün en az polar olan kısmında olur. Böylece mo-
lekülün bu parçasının polar şekle gelmesi sağlanır. Yukarıda verilen
örneklerde, hidroksilasyon, molekülün en fazla polarite gösteren par-
çasından mümkün olduğu kadar uzakta olmaktadır. Bu şekilde gerçek-
leştirilen hidroksilasyon reaksiyonuna, fenobarbital (Formül 14) açık
bir örnek olarak verilebilir. Fenobarbital molekülünde 1 ya da 3 numa-
ralı konumlarda bulunan azotların taşıdığı hidrojenler, delokalizasyon
nedeni ile asit özelik gösterirler. Dolayısıyla molekülün bu parçası az
da olsa iyonik özelik gösterir. Bir diğer deyiş ile molekülün bu parçası
polardır. 5 numaralı konuma bağlı gruplar etil ve fenildir. Her iki grup
da nonpolardır. Özellikle fenil grubu etil grubuna oranla çok daha iyi
bir lipofildir. Fenil grubu, içerdiği karbonlara ek olarak yağda erir-
liği artıran çifte bağlar da taşımaktadır. Bu nedenle organizma daha
lipofil olan fenil grubunu polarize etmeğe yönelir.

Formül 14- Fenobarbital'in hidroksilasyonu

49
5 numaralı konumdaki fenil grubu para'dan hidroksillenir. Böylece
molekülün diğer ucu da polar duruma getirilir.
7.1.2. Benzilik Metil Grubunun ve Metilen Grubunun Hidroksilas-
yonu
Benzilik konum, bir aromatik yapıya komşu konumdur. Benzilik
metil grubu, bir aromatik yapıya doğrudan bağlı olan metil grubudur.
Benzilik metilen grubu ise aromatik yapıya bağlı her hangi bir zincirin
ya da halkalı yapının aromatik halkaya bağlı ilk —CH2— grubudur.
Bu hidroksilasyon şekli birçok bileşikte gözlemlenir. Metil grupları
özellikle nonpolar bir yapının ucunda yer aldığında, her zaman yeğle-
nir. Çünkü bu grubun bir başka özeliği de, hidroksilasyon basamağın-
da durmaması ve oksidasyona devam ederek önce aldehit daha sonra
da çok polar bir yapı olan karboksil grubuna kadar gidiştir. Tolbutamit
(Formül 15) bu hidroksilasyon şekline iyi bir örnektir. Görüldüğü gibi
bu molekülde metil grubu en uçta yer almaktadır. Metil'in bağlı olduğu

Formül 15- Tolbutamit'in hidroksilasyonu

fenil gurubu daha önce belirtildiği gibi iyi bir lipofildir. Organizma bu
molekülün daha polar şekle çevrilmesi için hidroksilasyon işlemini
halka üzerinden değil metil üzerinden yapmayı yeğler. Bunun en önemli
nedenlerinden birisi de daha önce belirtildiği gibi ileri oksidasyon ola-
naklarıdır. p-nitro toluen, benzilik metil fonksiyonundan hidroksille-
nir. Bu hidroksilasyon işlemi de daha ileri basamaklarla devam edebi-
lir. İn vivo ortamda 3,5-dimetil pirazol'un oksidasyonu incelendiğinde
yine benzer sonuçlara varılmıştır. Bu bileşik de önce hidroksillenir da-
ha sonra karboksilik asite kadar oksidasyon devam eder. Benzilik me-

Formül 16- 3,5-dimetil pirazol'un oksidasyonu

til grubunun hidroksilasyonuna çok sayıda örnek bulmak mümkün-

dür. Bu örnekler yeri geldiğinde ders kapsamı içinde görülecektir. Ben-
zilik metil grubundan hidroksilasyon, ilaç tasarlama yönünden değerli

50
bir bilgidir. Metil grubu, ilaç moleküllerine olumlu katkısı olan bir
gruptur. Bu nedenle gerektiği yerde metil grubunun kullanılışı müm-
kündür.
Benzilik metilen grupları, ya orta uzunlukta yan zincirlerin halka-
ya bağlandığı ilk karbon olarak görülür ya da aromatik yapıya bağlı
doymuş halkaların benzilik konumdaki karbonlarıdır. Bunlardan ikin-
ci duruma daha çok rastlanır. 5-etil-6-aza urasil, yan zincirin 1 numa-
ralı konumundan hidroksillenir. Bu karbon benzilik durumdadır. For-
mül 17'de görüldüğü gibi hidroksilasyon ürünü bir sekonder alkoldür.
Bu alkol daha ileri okside edilmez çünkü oksidasyon ürünü daha az
polar olan keton grubudur.

i /

Formül 17- 5-etil-6-aza urasil'in hidroksilasyonu

7.1.3. Alifatik ve Alisiklik Bileşiklerin Hidroksilasyonu

Alifatik hidrokarbonlar kolay metabolize olmaz. Aromatik ya

da heterosiklik yapıya bağlı olan alkil grupları daha kolay metabolize
olur. Bu nedenle bazı kereler, alifatik hiproksilasyon yerine "yan zin-
cir hidroksilasyonu" ya da "alkil grubu hidroksilasyonu" da denilir,
n-propil benzen ile bu hidroksilasyonun bütün tiplerini örneklemek
mümkündür, n-propil benzen, tavşanda aşağıda gösterilen konumlar-
dan hidroksillenir.

Formül 18- n-propil benzende alifatik hidroksilasyon konumlan.

Yukarıdaki örnekte A ile gösterilen konum, benzilik ya da alfa

(a) konumu olarak adlandırılır, daha önce anlatılan hidroksilasyon
işlemidir. B ile gösterilen konuma "w-l" konumu denilir. Hidroksilas-
yonun tipi ise "co-1 hidroksilasyon"dur. Bu tip hidroksilasyona en çok
barbitüratlarda rastlanır. C ile gösterilen konuma "co" konumu denilir.

51
Hidroksilasyonun tipi ise "w hidroksilasyon"dur. w harfi latin alfabesi-
nin son harfidir. Bu nedenle zincirin en sonundaki karbonun hidroksi-
lasyonu anlamına gelir. w-l ise en sondan bir önceki demektir, w hid-
roksilasyonun ürünü primer alkol grubudur. Daha ileri basamaklarda
okside olabilir. Oksidasyon ürünlerinden aldehit önemsizdir ve çoğun-
lukla karboksil grubu vermek üzere oksidasyona devam edilir. Karbok-
sil grubu ise oldukça önemlidir. Polaritesi hidroksilden çok daha faz-
ladır ve tuzları oluşturarak suda erirlik kazanır.
«-1 hidroksilasyona örnek olarak amobarbital (Formül 19-a) ve
metoheksital (Formül 19-b) verilebilir. Ancak bu moleküllerde, to-1

(a) (b)
Formül 19- Amobarbital ve metoheksital'in to-1 hidroksilasyonu.

hidroksilasyon tek metabolizasyon şekli değildir. Bu ürünlerin yanı

sıra başka metabolitlere de rastlanmaktadır.
w hidroksilasyonuna örnek olarak pentobarbital (Formül 20-a)
ve heksetal (Formül 20-b) verilebilir. Pentobarbital ayrıca w-l hid-
roksilasyon ile de metabolize olur. Daha önce belirtildiği gibi bu primer
alkol, daha ileri basamaklarda okside olarak karboksile kadar ulaşır.
o.

Formül 20- Pentobarbital ve Heksetal'in hidroksilasyonu

Alisiklik bileşikler, bir benzen ya da heterosiklik halkaya bağlı ise

benzilik hidroksilasyon ağır basar. Böyle yönlendirici bir neden yoksa
hidroksilasyonun yerini önceden kestirmek çoğu kez güçtür. Ancak,
ana yapıya en uzak yerden ve trans konumunda hidroksilasyon en çok
rastlanan tipdir. Etinamat (Formül 21-a), 1-etinil sikloheksil-l-allofa-
nat (Formül 21-b) ve asetoheksamit (Formül 21-c)'de alisiklik parça-

52
nın hidroksilasyonu görülmektedir. Gerek asetoheksamit gerekse eti-
namat'ın en önemli metabolitleri olarak trans-4-hidroksi türevlerinin
bulunuşu, yeğlenen konumun trans-4 olduğunu göstermektedir.

0 0 0
HCaC O-C-NHj HCaC O-C-NH -i^-NHj

(a) (b,

(c)
Formül 21- Etinamat, 1-etinil sikloheksil-l-allofanat ve asetoheksamit'in hidroksilasyonu.

Asetoheksamit'in diğer metaboitleri ise 4-cis, 3-cis ve 3-trans hidroksi

türevleridir. Hidroksilasyon işleminin, yalnız bir konumdan yürüme-
mesi başka bileşiklerde de görülür. Metil sikloheksan (Formül 22-a),
cis-dekalin (Formül 22-b), trans-dekalin (Formül 22-c) çeşitli konum-
lardan hidroksillenmiş ürünler verir. Alisiklik yapılar arasında yer alan
adamantan birçok sikloheksandan oluşur. Bu yapıyı içeren moleküller
de hidroksile olurlar. Hidroksilasyon yerleri karışıktır.

(a) (c)

Formül 22- Metil sikloheksan, cis-dekalin, transdekalin.

7.1.4. Azot, Kükürt ve Çifte Bağların Oksijenlenmesi

Aromatik aminlerden çoğu hidroksil amin türevlerini vermek
üzere hidroksilasyona uğrarlar. Anilin, hidroksi aniline çevrilir, bu bi-
leşik hemoglobinin, methemoglobin şekline geçişinden sorumludur
(Formül 23).

53
 Formül 23- Anilinin, hidroksi anilin şekline çevrilmesi.
Primer ve sekonder aminler, N-hidroksilasyon yanı sıra N-oksidasyo-
na da uğrarlar. Tersiyer aminler ise N-oksidasyona uğrarlar, t-aminle-
rin metabolizasyon şekilleri birçok ilaç yönünden önemlidir. Trimeti-
lamin N-oksidasyonla metabolize olur (Formül 24-a). Yapısında t-
amin taşıyan klorpramazin de N-oksidasyona uğrar (Formül 24-b).

(a) CHj-CHfCHfNC^
(b)
Formül 24- Trimetilamin ve klorpromazinin N-oksidasyonu
Hidroksilamino tipi bileşikler, türedikleri ana yapılardan daha
toksiktir. Bunlar arasında bazı polisiklik aminlerin güçlü kanserojen-
ler olduğu bilinmektedir. Örneğin, 2-asetamino flören, Formül 25-a
da görüldüğü gibi metabolize olur. Oluşan ürünler güçlü kanserojen-
dir. Aynı şekilde metabolize olan ve kanserojen metabolitler veren diğer
polisiklik aminler arasında 4-asetil stilben ve 2-naftil amin sayılabilir.
îleride de görüleceği gibi hidroksilamino ve nitrozil grupları, ilaç
moleküllerinde istenmeyen gruplardır. Bunun ana nedeni yukarıda an-
latılandır.
S-oksidasyon, bivalan nitelikteki kükürdün oksidasyonudur. S-
oksidasyon ürünleri sırasıyla sulfoksitler ve sülfonlardır (Formül 25-b).

NH-OH

(a)

S '
I
o
(b)
Formül 25- 2-asetamino flören ve kükürtün oksidasyon ürünleri,
54
 S-oksidasyona genellikle heterosiklik seride, özellikle fenotiyazin
ve benzeri türevlerde rastlanmaktadır. Bu arada Formül 24'de görül-
mekte olan klorpromazin, halka içindeki kükürdün oksidasyonuyla
sulfoksit tipinde metabolitler verir.
Çifte bağlar iki tür oksidasyon ürünü verir. Bunlardan birisi epok-
sit, diğeri a-diol dür. En çok hücuma uğrayanlar izole olefinik yapılar-
dır. Bu tür yapı taşıyan klorlu ensektisitlerde epoksitlerin oluştuğu
saptanmıştır. İlaçlar arasından örnek olarak da sekobarbital gösterile-
bilir. Sekobarbital, olefinik oksidasyon ile a-diol yapısı verir (Formül
26).

çh3 ÇH,
CH-CH^-CHJ-CHJ _ ^İH-CHFCHFCH,

CHrÇH-ÇHj
OH OH

Formül 26- Sekobarbitalin olefinik oksidasyon ürünü.

7.2. Dealkilasyon
7.2.1. O-Dealkilasyon
O-dealkilasyon, oksijen üzerine bağlı bulunan alkil gruplarının
koparılması demektir. En çok aromatik halkaya bağlı oksijenler üze-
rindeki gruplar koparlar. Bunlar arasında da metil ve etil grupları ko-
lay kopanlardır. Oksidatif kopma şeklinde olan bu işlem Formül 27'de
gösterilmektedir.

Formül 27- Aromatik metil eterin O-dealkilasyonu.

İlaçlar arasında O-dealkilasyona örnek olarak, kodein'in (For-

mül 28-a) demetilasyonu ile asetofenetidin'in (Formül 28-b) demeti-
lasyonu gösterilebilir. Kodein demetile olduğu zaman morfine dönü-
şür. Asetofenetidin ise p-hidroksi asetanilide dönüşür, p-hidroksiaseta-

55
nilid, aynı zamanda Formül 5'de gösterildiği gibi asetanilidin hidrok-
silasyon ürünü olarak da görülmektedir. Bu bileşik, asetofenetidinden
daha az toksik ondan daha etkilidir. Bu örnek, metabolizasyon incele-
meleri ile geliştirilen bir ilacı göstermektedir. Formül 28'de çember
içinde gösterilen alkil grupları dealkilasyon ile kopan gruplardır.

o
NH-S-CHJ

(a)

Formül 28- Kodein ve asetofenetidin'in O-dealkilasyonu.

O-dealkilasyonda sınırlayıcı nedenler vardır. Eğer alkil grubu

etilden daha büyük ise oksidatif kopma yerine co ya da <o-l hidroksilas-
yonları görülür. Bu gibi durumlarda O-dealkilasyon çok önemsiz bir
metabolizasyon yoludur. Diaril eterler ve buna çok yakın olan yapılar
da O-dealkilasyon gösterirler. Örneğin, dibenzil eter (Formül 29-a)
difenil eter (Formül 29-b) ve di(3,5-di-t-butil-4-hidroksi) benzil eter
(Formül 29-c) bu tip yarılma gösterirler. Buna göre O-dealkilasyonun
yerini hidroksilasyonun alması için, alkil grubunun düz zincir şeklinde
büyümesi gerekmektedir.

(a) (b)

Formül 29- Dibenzil eter, difenil eter ve di (3,5-di-t-butil-4-hidroksi) benzileter'in

O-dealkilasyonu.

56
 7.2.2. N-Dealkilasyon
Bu metabolik reaksiyon, mekanizma olarak daha önce anlatılmış
bulunan N-oksidasyondur. Önce enzimatik olarak bir N-oksit ya da
hidroksi alkil ara ürünü oluşur. Daha sonra enzimatik veya başka ne-
denlerle molekül içi yeniden düzenlemeye uğrar, bir amin ve aldehit
verir.
N-dealkilasyon genel isimdir. Çoğu kez azot üzerinden kopan grup
belirtilir. Örneğin, N-demetilasyon, N-deetilasyon denilir. Bu kopuş-
tan arta kalan yapı ise daha önceki adının önüne "nor" eki getirilerek
adlandırılır.
Bu tür metabolizasyona, sekonder, tersiyer aminlerden örnekler
vermek mümkündür. Heksobarbital, N-dealkilasyonla norheksobar-
bital'e dönüşür (Formül 30-a), dimetilbarbital, metilbarbitale dönüşür
(Formül 30-b), dimetilaminoazo benzen, bir metil grubu yitirir (For-
mül 30-c) monometil amino azobenzene dönüşür. Aynı mekanizma ile
dealkilasyona uğrayan başka bileşikler de vardır. Bunlar arasında, N-
alkil amitler, N-alkil karbamatlar, N-metil sulfonamitler, N-metil
pirofosfamitler, N-metil imidler, N-metil purin bazları sayılabilir.
Azota bağlı olupta oksidatif N-dealkilasyonla koparılan gruplar
arasında metil ve etilden başka propil, butil, allil, siklopropil, hidroksi
etil, izopropil, p-amino fenetil ve t-butil grupları da sayılabilir.
7.2.3. S-Dealkilasyon
Kükürt üzerine bağlı olan alkil gruplarının koparılması anlamına
gelir. S-dealkilasyon, alifatik tiyoeterlerle görülmeyen bir işlemdir.
Kükürdün en az bir taraftan aromatik bir yapıya bağlanmış olması
gerekir. Tümüyle alifatik ya da alisiklik yapılarda, S-oksidasyon reak-
siyonu olur. Buna göre S-dealkilasyon, aril alkil tiyoeterlerle görülür.
Örnek olarak 6-metiltiyo purin (Formül 30-d) verilebilir. Bu bileşik
S-dealkilasyona uğrayarak 6-merkapto purin'i verir (Formül 30-e).

(d) (e)
Formül 30- 6-metiltiyo purin'in S-dealkilasyonu.
57
 7.3. Redüksiyon
Mikrozomal biyotransformasyon olarak, organizmada birkaç
tür redüksiyon işlemi yapılır. Bunlar, nitro gruplarının amin grubuna
kadar indirgenmesi, diazo bileşiklerinin indirgenmesi, keton grupları-
nın hidroksil gruplarına çevrilmesidir. Açıkça görüldüğü gibi amaç,
daha kolay işlenebilen ve bedenden daha kolay atılabilen bileşiklerin
oluşturulmasıdır.
Nitro grupları, özellikle aromatik yapıya bağlı olduklarında amin
grubuna kadar indirgenir. Örnek olarak m-dinitrobenzen ele alına-
bilir. Bu molekülün taşıdığı bütün nitro grupları amine kadar indirge-
nir. Ancak sonuçta oluşan metabolit, yalnızca amin fonksiyonları içe-
ren şekil değildir. Buna ek olarak aril hidroksilasyon ürünü olan 2,4-
diamino fenolde görülür. Ayrıca çok az niceliklerde hidroksil amin ve
nitrozo türevlerine de rastlanır. Ancak bu kez, hidroksil amin ve nit-
rozo türevlerinin, bir oksidasyon ürünü olarak değil, redüksiyon ara
ürünü olarak oluştuğuna inanılmaktadır. Söz konusu reaksiyonların
tümü Formül 31'de topluca verilmiştir.
NH,
R^-^L -NH-OH t „ ,
ı< A ı Turevlan

lyJU -N=0
2
X
[Ol OH
Formül 31- m-dinitro benzen'in redüksiyon ürünleri, diğer metaboiitleri.
Diazo yapısı içeren bileşikler, önce redüksiyona daha sonra da
hidrolitik yarılmaya uğrarlar. Örnek olarak p-fenil diazo-N, N-dimetil
anilin gösterilebilir. Bu bileşik, önce sübstitüe difenilhidrazin yapısı
oluşturur, daha sonra hidrolitik parçalanmayla iki değişik anilin yapısı
oluşturur (Formül 32).

Formül 32- p-fenil diazo-N, N-dimetil anilin'in indirgenmesi.

58
 İn vivo ortamda redüksiyona uğrayan ketonlardan sekonder al-
koller oluşur. Basit keton yapıları arasında metil sikloheksanonlar,
t-butil sikloheksanonlar ve dekalonlar örnek olarak verilebilir. İlaç-
ların çoğunda rastlanılan bu reaksiyon asetoheksamit ile örneklenebi-
lir. Asetoheksamit (Formül 25-c), açil grubunun karbonilinden redük-
siyona uğrar ve (—) hidroksiheksamidi verir. Adın önündeki (—) işa-
reti bileşiğin redüksiyon sonucu optik aktif şekle gelmesi nedeniyledir
(Formül 33).

Formül 33- Asetoheksamit'in redüksiyon ürünü (-) hidroksiheksamit.

Mikrozomal transformasyonları tamamlamadan önce belirtilmesi

gereken bazı önemli noktalar vardır. Bazı ilaçlar, örneğin, fenobarbital
ve DDT, hücrelerdeki mikrozomal enzimlerin niceliğini artırır, böy-
lece aynı anda verilen diğer ilaçların metabolizmasına önemli derecede
etkir. Mikrozomal enzimlerin toksik bileşikleri oluşturduğu örnekler-
de bu olay büyük önem kazanır. Buna örnek olarak fenobarbital ve
bromobenzen arasındaki ilişki verilebilir. Tavşanlarda yapılan deney-
lerde, fenobarbital, bromobenzenle birlikte verildiğinde, bromobenze-
nin karaciğer nekrozu yapma yeteneğini artırmıştır. İnsanlarda kulla-
nılan ilaçlarla aynı durumun ortaya çıkması istenmeyen bir etkiyi oluş-
turmaktadır.

8. NONMİKROZOMAL METABOLİK TRANSFORMASYON-

LAR
Endoplastik retikulum dışında bazı yerlerde bulunan enzimler de
ilaçları metabolize ederler. Bu enzimler, hücre mitokondriasında, kan
plazmasında ve barsak florasında bulunurlar. Çeşitli oksidasyonlar,
redüksiyonlar, hidrolizler ve dehalojenasyonlar yaparlar.

8.1. Oksidasyon
Bu bölümde konu edilen oksidasyon, daha önce anlatılan oksidas-
yon ile aynı işlem değildir. Bu tür oksidasyon, bir bileşikte bulunan
amin grubunun kopmasını, alkol, gruplarının daha ileri basamaklarda
okside olmasını içerir.

59
 8.1.1. Oksidatif Deaminasyon
Genel olarak alifatik ya da aril sübstitüe alifatik aminler, aminok-
sidazlar tarafından işlenir ve amin türevleri ya da amonyak yitirerek
aldehitleri yaratırlar.
(O) H2O
R—CH 2 —NH 2 -> R—CH=NH > R—CHO + NH
Yukarıdaki reaksiyon dizisi genel olarak oksidatif deaminasyonu gös-
termektedir. Bu reaksiyon, monoaminoksidaz enziminin katalizasyonu
ile yürür. Primer, sekonder ve tersiyer aminlerin tümü deaminasyona
uğrar. F&kat sekonder ve tersiyer aminler deaminasyona karşı dayanık-
lılık gösterir. Bu aminler, önce dealkilasyona uğrayarak primer amin
vermeyi daha sonra ileri basamaklarda okside olmayı ya da bu şekilde
atılmayı yeğlerler. Deaminasyona uğrayarak aldehit şekline dönen
molekül, daha sonra ya redüklenir ya da okside olur. Redüksiyon ürü-
nü alkoldür. Oksidasyon ürünü ise karboksilik asittir.
Deaminasyon işleminde sterik nedenlerin etkisi büyüktür. Eğer
molekül uzaysal yapı yönünden enzimlere engel gösterecek nitelikteyse
oksidatif deaminasyona uğramaz. Örneğin, l-fenil-2-propiI amin (For-
mül 34) deaminasyona uğramaz.

Formül 34- l-fenil-2-propil amin.

Deaminasyon işleminde zincir uzunluğunun büyük etkisi vardır.

Optimum uzunluğun dört karbon dolaylarında olduğuna inanılmakta-
dır. Diaminler söz konusu olduğunda bu sayı dokuz ya da daha fazla-
sına ulaşır.
Deaminasyon, farmasötik kimya yönünden önemli bir konudur.
Çünkü monoamino yapısındaki aralifatik bileşikler önemli bir ilaç gru-
bunu oluştururlar. Yeni ilaçların tasarlanmasında, oksidatif deaminas-
yonla yitirilmesi olasılığının önceden hesaplanması gerekir. Bu hesap,
o ilacın yarı ömrü hakkında peşin fikirler verir.

8.1.2. Alkol Grupları

Organizmada alkol gruplarını okside eden enzimler vardır. Oksi-
dasyon işlemi aynı zamanda bir dehidrojenasyon işlemi olarak görüle-

60
bileceğinden bu tip enzimlere "dehidrojenaz" adı takılmıştır. Bu enzim-
ler karaciğer, böbrek ve akciğerde bulunur.
Genellikle primer alkoller aldehit şekline, sekonder alkoller ise
keton şekline okside edilirler. Tersiyer alkoller, kimyasal yönden gös-
terdikleri özeliği burada da gösterirler ve okside olmazlar. Ancak,
alkoller başka biyolojik reaksiyonlara girerler. Hidroksil gruplarının
kopuşu ile verdikleri bu tip reaksiyonlar başka yerde ele alınacaktır
(Bkz. Kimyasal Yapı-Biyolojik Etkinlik İlişkileri).
Yukarıda verilen kurallara uygun olarak metabolize olan ilaçlara
örnek kloral hidrat gösterilebilir. Kloral hidrat, organizma ta-
rafından trikloroetanol'e çevrilir. Ancak, bir alkolün aldehide çevril-
mesi reaksiyonu ile yarışan önemli bir reaksiyon da tam tersidir. Bu
reaksiyon bir aldehidin alkole çevrilmesidir. Yine de organizmada ge-
rektiği yerlerde primer ya da sekonder alkol grupları oksidasyona uğ-
rarlar.

8.13. Aldehitler ve Ketonlar

Aldehit gruplarının genel metabolizasyon şekilleri, oksidasyonla
karboksil grubuna çevrilişidir. Yapının aromatik ya da alifatik oluşu-
na göre bundan bir basamak daha ileri gidilebilir. Alifatik ise oksidas-
yon ile metabolizasyon devam eder.
Ketonlar oksidasyon işlemi vermezler, gerektiğinde bunun tam
tersi olan redüksiyon işlemine girerler.

8.2. Redüksiyon
Organizmada birçok yapı redüksiyona uğrayabilir. Bunlar arasın-
da ketonların sekonder alkollere dönüşmesinden yukarıda söz edil-
miştir. Ketonlar dışında kalan ve kimyasal yönden redüksiyon ola-
rak nitelendirilecek birçok işlem organizma tarafından yapılabilir. Ör-
nekler aşağıda gösterilmektedir:

Çifte bağlar: R—CH=CH—R' -> R—CH 2 —CH 2 —R'

Disülfürler: R—S—S—R' -> R—SH + R'—SH
CH 3 CH
SıılJoksitler: \ S->0

N-oksitler: Me 3 N->0 — • Me 3 N

61
 Yukarıda sayılmış bulunan reaksiyonlardan çifte bağların redük-
siyonu bazı koşullar gerektirir. Bu redüksiyon, genellikle izole olmuş
çifte bağlar için mümkündür. Konjuge tipte ya da aromatik yapıda yer
alan çifte bağlar için bu redüksiyon mümkün değildir. Konjüge ya da
aromatik sistemler, kendilerine özge enerjilerle sağlamlaştırılır. îzole
bağlarda sağlamlaştırma enerjisi söz konusu değildir.
Disülfürlerin yarılmasından yararlanarak ilaç geliştirme konusun-
da kullanılmaları söz konusudur. Sulfoksitlerin oluşması ile çoğu kez
etki yitirilmektedir. Bu nedenle organizma daha etkili şekilleri yarat-
mak üzere redüksiyondan yararlanır.

8.3. Hidroliz
Hidroliz reaksiyonu, ilaçların metabolizasyonunda oldukça önem-
li yer tutmaktadır. İlaçlarda çok rastlanan ester gruplarının, amit grup-
larının, kidrazit gruplarının parçalanması hidrolize örnektir. Bu işlem-
ler, gerek kan plazmasında gerekse karaciğerde bulunan birçok enzim
ile yapılır. Bu enzimler parçaladıkları gruba göre özel isim alırlar.

8.3.1. Esterler
Esterleri parçalayan enzimlere esteraz adı verilmektedir. Bunlar
arasında özel isimler alanlar da vardır. Örneğin, asetilkolinesteraz gibi.
İlaçlarda bulunan ester grupları organizmanın polarite için duyduğu
gereksinime göre parçalanır. Bu parçalanmanın ürünleri, çok polar
bir yapı olan karboksil grubu ile yine polar bir yapı olan hidroksil gru-
budur. Dikkat edilmesi gereken önemli konulardan birisi de hidroliz
işleminin, dokular ve canlılar arasında farklılık göstermesidir. Örne-
ğin, atropin ve kokain tavşan plazmasında hızla hidroliz edilir. Fakat
insan plazmasında aynı olay görülmez, (Formül 35). Buna göre şu yar-
gıya varmak mümkündür; hayvanlarda yapılan deneylerin tümü in-
sanlara uymayabilir. Bu ise yanılgılara yol açar.

CH CH- ÇH,

KOKAİN BENZOYL CKGONIN EKGONİN

Formül 35- Kokain'in tavşan plazmasında metabolizasyonu.

62
 Hidroliz işlemi, ilaç tasarlamada bazı kereler olumlu olarak kul-
lanılabilir. Çok polar olan bir bileşiğin biyolojik engelleri geçmesi için
daha az polar olan türevleri hazırlanır. Fakat bu hazırlık sırasında,
mümkün olduğunda o bileşiğin dokuda parçalanması ve etkili olan
şeklini oluşturması sağlanır. Karboksil grubu bu amaca hizmet ede-
bilir. Kendisi çok polardır, fakat esteri çok daha az polardır. Böylece
esteri hazırlanıp organizmaya verilir. Kan plazmasında hidroliz ile
karboksil grubu açığa çıkartılır.

8.3.2. Amitler ve Hidrazitler

Aminlerin ve hidrazinlerin, karboksilik asitlerle vermiş olduğu

türevlere amit ve hidrazit denilir. Bu yapılar ile esterler arasında ben-
zerlik vardır. Yapısal olan bu benzerlik, biyolojik olarak işlenmelerin-
de de görülür. Ancak amitler ve hidrazitler, karşıtları olan esterlerden
çok daha zor parçalanır. Bu nedenle, örneğin prokain, in vivo olarak
esterazlar ile kolayca parçalanırken prokainamit çok daha dayanıklı-
dır.

Prokainamid, yavaş parçalanır.

Formül 36- Prokain ve prokainamit'in in vivo hidroliz ürünleri.

Aromatik amitlerin hidrolizi, halkada bulunan diğer sübstitüan-

ların yapılarına bağlıdır. Benzamit (Formül 37-a) ve halojenle sübstitüe
benzamitler (Formül 37-b) kolay hidroliz olurlar. Fakat halkanın
taşıdığı sübstitüanın metabolik yönden kolay işlenebilen bir grup olması
durumunda, hidroliz önemsiz bir yol olarak kalır. Örneğin, p-amino-
benzamit (Formül 37-c) görüldüğü gibi % 20 oranında hidroliz olur.
p-hidroksi benzamit ise (Formül 37-d) ancak % 4 dolaylarında hidro-
liz olur. Gerek amin grubu gerekse hidroksil grubu, diğer metabolik
işlemlerin yürüyebildiği gruplardır.

63
 HO °/.100 H07.95 HO7.20 HO.7.4

Formül 37- Benzamit, p-klorobenzamit, p-amino benzamit, p-hidroksi benzamit.

(H.O.: Hidroliz Oram)

Heterosiklik ve aromatik asitlerin hidrazitleri de metabolizasyona

uğrarlar. Ancak bunların metabolizasyonu, insanda ve bazı hayvan-
larda değişiktir. Örneğin, izonikotinik asit hidraziti (Formül 38) in-
sanda asetilasyonla, köpekte ise hidroliz ile metabolize olur.
CO-NH-NH-Ae

Formül 38- İzonikotinik asit hidraziti'nin insanda ve köpekte metabolizasyonu.

8.4. Dehalojenasyon
Bir ilaç molekülünde bulunan halojenler üç değişik yolla koparı-
labilir. Bu iiç değişik yoldan hangisinin işleyeceği ilacın özeliklerine
bağlıdır.
Bu yollar, dehidrohalojenasyon, hidrolitik halojenasyon ve redük-
tif halojenasyondur.

8.4.1. Dehidrohalojenasyon
İlaç molekülünde bulunan halojenlerin komşu karbon üzerinde
yer alan hidrojenlerle birlikte koparılması demektir. Sonuçta bir halo-
jenle birlikte bir hidrojen de koptuğu için, bu işlem "dehidrohaloje-
nasyon" adını alır. Örneklerin en önemlileri, ensektisit etki gösteren
halojenli hidrokarbonlardır. Zararlı böceklerden bazılarında, örneğin

64
DDT'yi daha az etkili şekle çevirebilen, bir enzim vardır. Bu enzim
yardımı ile DDT molekülünden (Formül 39) bir molekül HC1 kopar-
tılır. Böylece bir olefinik yapı oluşur.

O
cl cı
Formül 39- DDT'nin dehidrohalojenasyonu.

8.4.2. Hidrolitik Dehalojenasyon

Bu işlemde, halojenler sökülürken yerlerine oksijenler konulur.
Oksijenlerin konuluş şekli değişiktir. İki halojen kopartıldığında ön-
ce bir aldehit grubu yaratmak üzere iki bağlı bir oksijen konulur. Da-
ha sonra bu grup karboksile kadar okside olur. o,p-DDD adlı ilaç
buna örnek olarak verilebilir. Bu ilaç adrenal karsinomlu hastalarda
kullanılmaktadır. Yan etki olarak mide-barsak bozuklukları görül-
mektedir. Bu yan etkiler, ilacın ana metaboliti olan şekle bağlanmak-
tadır. o,p-DDD (Formül 40-a), önce iki halojenini yitirir ve halojen-
lerin boşalttığı yere, genel deyişle aldehit yapısını veren, bir oksijen
oturur (Formül 40-b). Daha sonra bu aldehit grubu okside olarak
karboksilik asit türevini verir (Formül 40-c). Mide-barsak kanalındaki
yan etkilerden bu metabolit sorumlu tutulmaktadır.

XH-CHO

Formül 40- o,p-DDD'nin hidrolitik dehalogenasyonu.

8.4.3. Redüktif Dehalojenasyon

Bu metabolizasyon işleminde halojenler kopartılırken yerlerini
hidrojenler alır. Böylece bir tür redüksiyon gerçekleştirilmiş olur. Bu

65
tür metabolizasyon en çok uçucu genel anesteziklerle görülür. Uçucu
genel anesteziklerden en tanınanları alçak yapılı halojenli hidrokar-
bonlardır. Bunlar arasından halotan ve metoksifluran redüktif dehalo-
jenasyonla metabolize olurlar.
Halotan (Formül 41-a) önce brom ve klorunu yitirir. Bu iki halo-
jenin yerine hidrojenlerin girmesi ile 1,1,1-trifIoro etan yapısı oluşur
(Formül 41-b). Daha sonra yeni oluşan metil grubu oksidasyona girer
ve sonuç ürünü trifloroasetik asit olarak ortaya çıkar (Formül 41-c).

CF—CHBrCl -22—* C F 3 - C H 3 > CF —COOH

(a) (b) (c)
Formül 41- Halotanın redüktif dehalojenasyonu.

Benzer şekilde metoksi fluran (Formül 42-a), redüktif dehaloje-

nasyonla l-metoksi-l,l-difloro etan (Formül 42-b) verir. Karbon tet-
raklorür (Formül 42-c), bir halojen yitirerek kloroform (Formül 42-d)
verir. Kloroformun daha ileri basamaklarda dehidrohalojenasyonu
olabilir.

CHCİ2CF2OCH3 • CH 1 CF 2 OCH 3
(a) ' (b)

C C l 4 - f f i U CHCİ3
(c) (d)
Formül 42- Metoksi fluran ve karbon tetraklorür'ün redüktif dehalojenasyonları.

9. KONJÜGASYON İŞLEMLERİ
Şimdiye kadar anlatılan işlemlerin tümü ya degradatif ya da ka-
tabolik işlemlerdir. Bu işlemlere göre ilaçlar, bir başka yapıyla birleş-
meden değişimlere uğrarlar. Bu değişimlerin sonucu bir grubun ya da
molekülün bir kısmının başka şekil almasıdır.
İlaçlar, sentetik ya da konjügatif işlemlere de girerler. Yine bu iş-
lemlerin sonunda, daha polar ve yağdaki çözünürlüğü daha az olan
bileşikler ortaya çıkar. Bu bileşiklerin böbreklerden geri emilme olası-
lığı çok daha azdır. Ancak iki tür türev bu kuralın dışında kalır. Bun-
lar, asetil türevleri ile metil türevleridir. Çünkü bu türevler, başlangıç
bileşiklerinden daha az polardır. Bu tür bileşiklerin oluşumunda rol
oynayan etkenin, iyonizasyon özeliği olduğuna inanılmaktadır. Aseti-
lasyon ya da metilasyon ile iyonize olabilme durumu ayarlanmaktadır.

66
 Konjügasyon işlemi, moleküle, kendisinden daha polar bir parça-
nın katılmasıdır. Bu kural, yalnız asetilasyon ve metilasyonda geçer-
sizdir. Ancak, bu iki işlem de dahil olmak üzere bütün konjügatif olay-
larda, polar olan gruplar kullanılır. Bu gruplar arasında hidroksiller,
karboksiller aminler vb. sayılabilir. Bunlara bağlanan gruplar arasın-
da ise glikuronik asit kalıntısı, sülfürik asit kalıntısı ve çeşitli amin tü-
revleri kalıntısı sayılabilir.

9.1. Glikuronitler
Biyolojik sistemlerde glikoz, büyük niceliklerde vardır. Bu neden-
le ilaç metabolizasyonunda ana yollardan birisidir. Bu reaksiyonda,
ilaç ya da onun metaboliti D-glikuronik asit ile birleştirilir. İki tip gli-
kuronit bilinmektedir. Bunlardan birincisi eter glikuronittir (For-
mül 43-a). İkincisi ester glikuronittir (Formül 43-b). Her iki glikuro-
nik asit türevinde de konjügasyonla bağlanan parça aynıdır. Bağlanış
şekli ve bağlandığı grup değişiktir. Eter glikuronitler, alkollerden, fe-

(a) (b)

Formül 43- Eter glikuronit ve ester glikuronit yapıları.

nollerden ve enollerden oluşur. Çoğu kereler, bir ilacın hidroksilasyonu

ardından glikuronit oluşması gelir. Yakın zamanda diğer tip glikuro-
nitler de tanımlanmıştır. Örneğin, N-glikuronit yapısında olmak üzere,
aromatik aminlerin, karbamatların ve amitlerin metabolitleri tanın-
maktadır.
Glikuronit reaksiyonuyla oluşan ürünler, genellikle ana ilaçtan
daha fazla suda çözünürlük gösterirler. Glikuronik asit kalıntısı ile ka-
zandıkları büyük hidrofilik parça, sudaki çözünürlüğü arttırır. Ayrıca
genellikle ana ilaçtan daha güçlü asit özelik gösterirler. Bu özelikler
nedeniyle fizyolojik pH'da daha fazla iyonize olan, suda daha fazla çö-
zünen bir yapı oluşur. Bu yapı, zarlardan çok daha zor geçer ve böbrek-
lerden geri emilmesi daha zordur. Bu nedenlerle kolayca atılır.
Genel olarak glikuronit oluşması biyolojik etkiyi hemen hemen
tümüyle ortadan kaldırır.

67
 9.2. Sülfat Esterleri
Bu reaksiyonda, ilaç ya da metaboliti sülfürik asit kalıntısı ile bir-
leşir. Bu birleşmede kullanılan gruplar genellikle hidroksiller ve amin-
lerdir. Fenolik hidroksil gruplarından çoğu bu şekilde konjüge olur.
En önemli örnekler steroit ilaçlar serisinde bulunur. Örneğin, östron
adlı steroit yapı, fenolik hidroksil grubunun sülfat esteri oluşarak suda
çözünür şekle sokulur (Formül 44).

Sülfat esterlerinin taşımakta olduğu hidrojen atomu henüz asidik

niteliktedir. Bu nedenle suda çözünen tuzları kolaylıkla verir.

9.3. Amit Sentezleri

Bu işlemde, ya bir karboksil grubu ya da amin grubu kullanılır.
Genel reaksiyon, aşağıda görüldüğü gibi bir karboksilik asidin, bir
aminle etkileşmesidir.
R—COOH + R'—NH 2 -> R—CONHR' + H2O
Bu reaksiyonda ilaç ya da metaboliti karboksilli asit ise, organiz-
manın kattığı parça amindir. Eğer ilaç ya da metaboliti amin ise, orga-
nizmanın kattığı parça karboksilli asittir. Buna göre iki tip konjügas-
yon söz konüsu olabilir.

9.3.1. Peptit Konjügasyonu

Aromatik karboksilik asitler için normal metabolizasyon yoludur.
Aromatik karboksilik asitler, ilaçlarda çok rastlanan yapılardır. Bu ne-
denle peptit konjügasyonu önemli bir yoldur. Bu metabolizasyona ka-
tılan, amino asit yapısında bir bileşiktir. Amino asitin taşımakta olduğu
amino grubu ile karboksil grubu reaksiyona girer. Genellikle amino
asit olarak glisine rastlanır. Bazı kereler glutamin gibi başka amino

68
asitlerin de bu reaksiyona girdiği bilinmektedir/Ortaya çıkan ürün her
zaman "ürik" son eki ile adlandırılmaktadır. Örneğin, salisilik asidin
glisin ile birleşmesinden oluşan ürün (Formül 45-a), salisilürik asit
olarak adlandırılır. Nikotinik asid'in glisin ile birleşmesinden oluşan
ürün (Formül 45-b), nikotinürik asit olarak adlandırılır.

(gr
N
fe) (b)

Formül 45- Salisilürik ve nikotinürik asit.

9.3.2. Asetilasyorı
Bu yol, aromatik aminlerin ve sülfonamitlerin metabolizasyonu
için genel yoldur. Sülfonamitlerin her iki azotlu grubu da asetilasyona
uğrayabilir. Genel bir formül ile her iki asetilasyon işlemi de Formül
46'da olduğu gibi gösterilebilir.

IV

Formül 46- Sülfonamitlerin asetilasyonuna örnek olarak sülfanilamitin asetilasyonu

Alifatik aminler ve aril alifatik aminler asetile olmazlar. İlaçlarda,

alifatik aminlerin ve aril alifatik aminlerin bu yolla metabolizasyonuna
rastlanmaz. Aril hidrazitlerin ise asetilasyona uğradığı daha önce gös-
terilmiştir. Formül 38'de görüldüğü gibi izonikotinik asit hidraziti,
insanda asetilasyona uğrayarak metabolize olur. Aromatik hidrazitle-
rin çoğu bu şekilde metabolize olmaktadır.
İlaçlarda hidroksil gruplarının asetilasyonuna hiç rastlanmaz.
Hidroksil grubu şimdiye kadar sayılan diğer yollarla metabolize olur.
İlaçların metabolizasyon yollarını incelemek, bazı kereler başka
bulgulara yol açmaktadır. 1945 yılı dolaylarmda, sülfonamitlerin ase-

69
tilasyonunun aydınlatılması için yapılan çalışmalar, Acetyl Co A'nın
bulunmasına yol açmıştır.

9.4. Metilasyon
Metilasyon, biyokimyasal yönden önemli bir yoldur fakat ilaçla-
rın metabolizasyonu için önemsizdir. İlaçlarda genellikle metillenen
gruplar aminler, fenoller ve tiyollerdir. Görüldüğü gibi alifatik hidrok-
sil grupları, alkoller, bu reaksiyona girmezler.

9.4.1. N-Metilasyon
Azot üzerinden yapılan bu metilleme işleminde seçicilik yoktur.
Alifatik ya da aromatik azotların tümü metillemeye uğrayabilir. Sonuç
ürünleri birbirlerinden çok değişiktir. Fenil etanol aminlerin metillen-
mesi önemli bir yoldur. Formül 47'de görülen bu metilasyon işlemi,

Formül 47- Fenil etanol aminlerin metilasyonu.

büyük bir grup ilaca uygulanabilir. Organizmanın doğal hormonlarına

benzerlikle hazırlanmış olan çok sayıda ilaç, bu yolla metabolize olur.
Heterosiklik yapı içinde yer alan, bu nedenle tersiyer amin karşılığı
gibi görünen azotlar da, metillenir ve kuaterner tuzlarını verirler. Ör-
neğin, piridin halkası içinde yer alan azot metillenerek, kuaterner tu-
zunu oluşturur (Formül 48).

@ CH,

Formül 48- Piridin'in metilasyonu.

9.4.2. O-Metilasyon
Oksijenlerin metilasyonu anlamına gelir. Daha önce de belirtil-
diği gibi yalnız aromatik hidroksil grupları metilasyona girer. Metilas-

70
yon işlemini yapan ve hidroksiller için seçici davranan bu enzimlere
"O-metil transferaz" adı verilir. İlaçlar için önemli olan bu enzimler:

1- Katekol O-metil transferaz (COMT) (Formül 49-a),

2- îyodofenol O-metil transferaz (Formül 49-b),
3- Hidroksi indol O-metil transferaz (Formül 49-c)'dır.
Bunlar arasında katekol O-metil transferaz (COMT), adından da
anlaşılacağı gibi katekol aminlere özgedir. Katekol aminler ve bunlara
benzer sentetik ilaçların tedavide büyük önemi vardır.

ÇH OH
CH-CHfNH-Ac • HO' CH-CHj-NH-Ac

la) CH,Ö

CHJ-CHj-NH-AC CHfCH?-NH-Ac

(b)

COOH

(cl
Formül 49- Çeşitli O-metilasyonlara örnekler.

10. İLAÇLARIN MAKROMOLEKÜLLER İLE İN VİVO ET-

KİLEŞMESİ
İlaçların ve ilaç metabolitlerinin, hücre içeriği makromoleküller
ile etkileşmesi bir başka metabolik değişme yoludur. Bu konuda en
önemli çalışmalar karsinojenler üzerinde yapılmıştır. Karsinojen bile-
şiklerin hedefi, proteinler, DNA ve RNA'dır. Bu şekilde etkiyen mo-
leküllere örnek olarak azo boyar bileşikler, alkilleyici ajanlar, nitro
aminler, aromatik aminler vb. verilebilir. Elde pek çok bilgi toplan-
mıştır. Yine de bu olay ile kimyasal olarak ortaya çıkarılan kanser
arasındaki ilişki henüz aydınlanmamıştır.

71
 Bir başka ilgi çekici bulgu da, fetus proteinleri ile talidomit arasın-
daki etkileşimdir. Talidomit, fetusta bulunan makromoleküler hedefi
açilleyerek embriyotoksik etki gösterir.
Penisilinlerin de allerjik reaksiyonları, benzer bir mekanizmaya
bağlanmaktadır. Bulgulara göre p-laktam halkası yarılarak ortaya çı-
kan molekül, serum globulin molekülleri ile etkileşmektedir.

11. İLAÇLARIN METABOLİZASYON YÖNÜNDEN ETKİ-

LEŞMELERİ
Fenobarbital ve benzeri bazı ilaçlar, ilaçların oksijenlemesini sağ-
layan mikrozomal enzimlerin etkilerini yükseltir. Bugün artık bir çok
ilacın bu etkiyi gösterdiği bilinmektedir. Bundan klinikte yararlanmak
mümkündür. Diğer yönden, tedavi sırasında bu etkileşimin önceden
bilinmemesi kötü sonuçlara yol açabilir.
Fenobarbital almakta olan hastalar, bishidroksi kumarin'i normal-
den çok daha hızlı olarak metabolize eder. Bunun sonucu olarak te-
davi düzeyini koruyabilmek için daha fazla ilaç vermek gerekir. Feno-
barbital, yine bir antikoagülan olan warfarin'in metabolizasyonunu da
hızlandırır. Heptabarbital ve kloral hidrat, dihidroksikumarin'in meta-
bolizasyonunu hızlandırır. Glutetimit ve meprobamat ise kendi meta-
bolizasyonlarını hızlandırır.
İlaçların metabolizasyonuna etkiyen bir diğer sınıf bileşik de mik-
rozomal inhibitörlerdir. Bunlar arasında en tanınanları, (2-dietilamino)
etil 2,2-difenil valerat (SKF 525A) ile 2,4 dikloro-6-fenil-fenoksietil
amin (DPEA) ve bunun N,N-dietil analoğudur. Her ne kadar bu tip
bileşikler, insan tedavisinde kullanılmamakta ise de gerek in vitro ge-
rekse in vivo hayvan deneylerinde kullanılmaktadır.
Yukarıda verilen örnekler dışında kalan ve mikrozomal enzimlere
etkimeden diğer ilaçların metabolizasyonunda rol oynayan ya da on-
ların atılmalarını etkileyen bir grup ilaç vardır. Örneğin, feniramidol
adlı ilaç bishidroksikumarin'in plazma düzeyini yükseltir. Aynı etki
oksifenbutazon ile de görülür. Feniramidol ayrıca difenilhidantoin'in
yarı ömrünü iki katına çıkarır. Sülfafenazol ve dikumarol adlı ilaçlar
da tolbutamit'in yarı ömrünü uzatırlar.
Yukarıda verilen bilgiler, özellikle kombine tedavide dikkate alın-
malıdır. Fakat bu bilgilerden çıkılarak ilaç tasarlanmasında gerekli
yapıların daha sağlıklı oluşturulması mümkündür.

72
12. İLAÇ METABOLİZMASININ İNCELENMESİ İLE YENİ
İLAÇ GELİŞTİRME
İlaç metabolizmasının incelenmesi birçok yararlar sağlamaktadır.
Öncelikle bir ilacın nasıl işlendiği bilindiğinde, istenmeyen işlemler
için önlemler almak ve istenen işlemlerin de hızlandırılmasını sağlamak
mümkündür. Ayrıca ilaçların, organizmada detoksifikasyon amacı ile
işlendiği dikkate alınırsa, metabolitleri yardımı ile daha az toksik şekil-
lere geçmek mümkündür.

İlaçların metabolizasyonunu incelemenin bir başka yararı da fiz-

yolojik yönden daha etkili bir şekle çevrilme olasılığıdır. Bazı ilaçlar,
verildiklerinde etkileri hiç olmayan ya da az olan bileşiklerdir. Orga-
nizma bunları işleyerek daha etkili şekillere dönüştürür. Örneğin, tre-
morin (Formül 50-a) deney hayvanlarında titreme yapmak üzere kul-
lanılmakta olan bir bileşiktir. Yapılan incelemeler, titreme oluşturma
özeliğinin kendisinden değil bir metabolitinden dolayı ortaya çıktığını
göstermektedir. Bu metaboliti, alisiklik oksijenasyonla oluşan oksitre-
morin'dir (Formül 50-b).

Ü Ç O
tHf-CsC-CH, t^-CsC-İH,
(a) (b)

Formül 50- Tremorin ve oksitremorin.

Antidiyabetik olarak etkiyen 3,5 dimetil pirazol (Formül 16) ger-

çekte etkisizdir. Antidiyabetik etki, bu bileşiğin benzilik oksidasyonu
ile ortaya çıkan metabolitine bağlıdır. Bu metabolit, 5-metil pirazol-3-
karboksilik asittir (Formül 16).
Diallilmelamin'in hipotansif etkisi, yine kendisinden değil bir me-
taboliti olan N-oksit şekünden dolayıdır (Formül 51).
o

I Y ch"ch=ch2
« v

Formül 51- Diallilmelamin N-oksit

73
 Zoksazolamin adlı ilacın farmakolojik etkileri kas rölaksanı ve
ürikozüriktir. Metabolitleri incelendiğinde, amin grubunun oksidatif
olarak koparıldığı yapının oluştuğu görülmüştür. Daha sonra bu yapı-
nın, farmakolojik etki yönünden zoksazolaminden daha ilginç olduğu
görülmüştür. Bu bileşik, yalnız kas rölaksanı olarak etkir. Böylece iki
etkiyi birden gösteren zoksazolamin (Formül 52-a) metabolize olarak
yalnız kas rölaksanı etki içeren 5-kloro-2-hidroksibenzoksazol'e dö-
nüşmektedir (Formül 52-b).

T0O- (a) <b)

Formül 52- Zoksazolamin ve 5-kIoro-2-hidroksibenzoksazol.

Lukanton adlı ilaç (Formül 53-a) şistozomisid etki içerir. Yapılan

incelemeler, bu etkiyi, bileşiğin kendisinin değil bir metabolitinin gös-
terdiğini ortaya koymuştur. Lukanton'un benzilik metil grubunun hid-
roksilasyonu ile oluşan bu metaboliti, hidroksimetil türevidir (For-
mül 53-b) hikanton adı ile tanınmaktadır.

Formül 53- Lukanton ve hikanton.

Fenilbutazon, antiemflamatuar etki gösteren bir bileşiktir (For-

mül 54-a). Bu bileşiğin metabolizasyonu sırasında fenil gruplarından
birisi aril hidroksilasyona uğrar. Hidroksile edilmiş şekildeki molekül,
fenilbutazondan daha iyi etki gösteren hidroksifenilbutazondur (Formül
54-b). Fenilbutazon, yalnız aril hidroksilasyonla değil aynı zamanda
tü-1 hidroksilasyonla da metabolize olur. Hidroksi türevinin bir basa-
mak daha oksidasyonundan bir keton türevi ortaya çıkar (Formül
54-c), bu türeve kebuzon adı verilir. Her iki metabolit bugün sentezle
elde edilir. Etki yönünden fenilbutazondan daha iyi olan iki ilaçtır.

74
 Formül 54- Fenilbutazon, hidroksifenilbvtazon, kebuzon.

Farmasötik kimyanın amaçlarından birisi de ilaçların daha iyi

emilebilecek ve daha iyi taşınabilecek şekillerinin yapılmasını gerçek-
leştirmektir. Bunun için de metabolizasyonundan yararlanmak müm-
kündür. Örneğin, aminlerin ve alkollerin asetatları, karboksilik asitle-
rin esterleri, fenollerin metil eterleri, sekonder aminlerin N-metil türev-
leri ve farmakolojik yönden etkili asitlere okside olabilecek primer al-
kol grupları bunlar arasında sayılabilir. Bu türevlerin tümü başlangıç
bileşiklerinden daha iyi emilen ve daha iyi taşınan şekilleridir.

13. ENZİM İNHİBİSYONU ve ANTİMETABOLİT ETKİSİ

Canlı hücreler, enerji üretmek, hücre fonksiyonlarını devam ettir-

mek ve hücre bölünmesini sağlamak için gerekli olan bileşiklerin çoğu-
nu sentezlerler. Bu sentezleme işi, "enzim" adı verilen kimyasal bileşik-
lerle katalize edilir. Eğer hücre yaşamı için önemli bir enzim bloke edi-
lirse, hücre ya ölür ya da fonksiyonlarını yitirir. Bu olay, kanser gibi
hastalıklarda organizmanın kendisi için, mikrobik hastalıklarda ise is-
tila eden mikroorganizmalar için aranılan bir niteliktir. Bunun dışında
bir enzimin kısmen ya da total blokajı, bazı durumlarda aranılan bir
etkiyi de ortaya çıkarabilir.
Bir enzim (E), bir substratla (S) birleşerek bir kompleks (ES) ve-
rir. Bu kompleks, bir kimyasal reaksiyona girer ve bir enzim-ürün
(EÜ) kompleksi verir. Ürün bu kompleksten kopunca enzim yeniden
oluşur. Bu gerçek bir katalitik reaksiyondur.
E + S ^ ES ^ EÜ E + Ü

75
Bu reaksiyon geri dönüşümlü ya da dönüşümsüz olabilir. ES komp-
leksinin oluşması çok hızlıdır ve 1 nsec den daha az zaman alır. Bu ne-
denle bu reaksiyonun oluşum oranı, ES'nin EÜ'ye dönüşmesi hızına
ve ES'nin konsantrasyonuna bağlıdır. ES'nin konsantrasyonu ise ES'-
nin E ve S'ye ayrılma oranına bağlıdır.
Bir enzim inhibitörü (I) de yine bir kompleks (El) verebilir. Bu
kompleks ise ürün veremez ve tekrar E ile I'ya ayrılır. Böylece hem
substratm hem de inhibitöriin bulunduğu ortamda kompleks vermek
üzere, enzim, her ikisi ile de reaksiyona girer. Bunun sonucu olarak ürü-
nün oluşması için gerekli olan ES kompleksi daha az bulunur, böylece
daha az ürün oluşur. Bu şekilde ürün oluşmasının önlenmesi, "yarış-
malı irıhibisyon" olarak bilinir.
Antimetabolit, yapı yönünden bir metabolite yeteri kadar benze-
yen ve bu nedenle biyolojik sistemlerde onun yerine geçebilen fakat
metabolitten beklenen etkinliği göstermeyen moleküldür. Bunun sonun-
da hücreler içinde istenen metabolit yeteri kadar oluşamaz.
Sülfanilamit'in (Formül 55-a) in vivo ortamda antibakteriyel etki
göstermesi ve bu etkinin p-aminobenzoik asit (Formül 55-b) tarafın-
dan antagonize edilmesi önemli bir bulguyu oluşturmuştur. Daha son-
ra sülfanilamitin etkisi saptanmıştır. Sülfanilamit, bakterinin p-a mirio
benzoik asidi kullanmasına engel olmaktadır.

Formül 55- Sülfanilamit ve p-aminobenzoik asit

Sülfonamitler seçici olarak bakteriye etkirler fakat, bakterinin

istila etmiş olduğu ve sülfonamidi kullanan yüksek yapılı canlıya et-
kimezler. Bunun nedeni yüksek yapıh canlının hücre içinde folik asit
sentezini yapmayışı, folik asidi dış kaynaklardan alışı, bakterinin ise
kendisinin yapışıdır. Bakteri, folik asit sentezi için dihidro pteridin'i
p-aminobenzoik asit ile kondanse eder. Bu kondansasyon bir enzim ta-
rafından katalize edilir. Sülfonamitler yapısal benzerlikleri nedeniyle
bu enzim tarafından tutulur, p-amino benzoik asit gibi dihidropteridin

76
ile kondanse edilmeğe çalışılır. Ancak, bu kondansasyon mümkün ol-
madığı için sentez bu basamakta kesilir.
Bu görüş kanıtlandıktan sonra binlerce bileşik sentez edilip etkisi
araştırılmıştır. Her ne kadar bunların çoğu in vitro ortamda etkili ise
de in vivo ortamda çoğu etkisizdir. Neden olarak, seçici toksisitenin
var olması gerektiği ortaya konulmuştur. Seçici toksisite için yapılan
çalışmalar günümüzde pek çok bilginin toplanmasını sağlamıştır.
Seçici etki için görüşler aşağıda olduğu gibi sıralanabilir:
1- istila etmekte olan canlının hücresi, istila edilen canlının kul-
lanmadığı enzimleri kullanabilir. Örnek olarak sülfanilamidin etkisi
gösterilebilir.
2- Organizmanın kendisi özel bir yolla ilacı detoksifikasyona uğ-
ratır, fakat istila eden mikroorganizma bu işi yapamaz.
3- îstila eden canlı hücresi, ilacı, öldürücü etkili bir "antimeta-
bolif'e çevirir, istila edilen yüksek yapılı canlı bunu yapmaz.
4- Bir enzimin bağlanması yalnız "etkili yöre"den olmaz. Etkili
yöre dışındaki yerlerden de bağlanma olabilir. Enzimler, değişik canlı
türlerinde hatta aynı canlı türü içinde, fakat değişik dokular arasında
bile yapı ayrıcalıkları gösterebilir. Bu ayrıcalıklar, genellikle bağlanma
yöresi dışında kalır. Trimetoprim adlı ilaç, böyle bir ayrıcalıktan ya-
rarlanarak folik asit redüktaza seçici olarak bağlanır, toksik etkisini
gösterir.
5- îstila eden canlı hücresi, söz konusu ilaç için "olağan üstü et-
kili" bir taşıma mekanizması içerir. Örneğin, folik asitin antimetabo-
liti olan metotreksat löseminin tedavisinde buna benzer bir mekaniz-
ma nedeniyle etkilidir.
Enzim inhibisyonu için dikkate alınması gereken bazı noktalar
vardır. Bir enzim ile substrat arasında oluşan bağların özeliklerini bil-
mek gerekir. Substratın ya da metabolitin üzerinde yapılacak hangi
değişiklikler ile bunun bir antimetabolit şekline sokulacağının hesap-
lanması gerekir. Bağlanmanın olduğu etkili yöreye, komşu yörelerden
de bağlanmanın mümkün olup olmadığı araştırılmalıdır. Bu tür bir
bağlanma mümkün olursa, daha seçici bir ilaç elde edilmiş olur. Ayrı-
ca, eğer mümkünse, geri dönüşümlü inhibitörlerin yapılması daha etkili
ve daha seçici bileşiklerin elde edilmesini sağlar.
EHRLICH'in konuya yaklaşım şekli ile sürdürülen çalışmalarda,
kimyasal bileşiklerin rastgele araştırması yapılmıştır. Bu çalışmalar,
bir tür ilaç eleme niteliğinde olmuştur. Ancak, yukarıda verilen görüş-
lerin belirlenmesinden sonra, daha akılcı biçimde ilaçlar tasarlanmağa
başlanmıştır.

77
 Bütün enzim inhibitörleri bir zehirdir. Bu nedenle ana sorun bu ze-
hirli etkinin seçici olmasını sağlamaktır. Örneğin, 6-merkapto purin
(Formül 56-a), hipoksantin'e (Formül 56-b) benzer bir substrattır.

(a) <b)
Formül 56- 6-merkaptoptopurin ve hipoksantin.

Her iki substrat da, hücre içinde enzimatik olarak nükleotitlerine dö-
nüştürülür. 6-merkapto purinden oluşan tiyoinozinat, hipoksantin-
den oluşan inozinat'ın antimetabolitidir.
5-florourasil (Formül 57), bir pirimidin antimetabolitidir. Biyo-
kimyasal sentez dizisinde, urasilden başlayarak nükleotitlerin oluş-
ması sırasında antimetabolit olarak davranır.

Formül 57- 5- florourasil.

Purin nükleotitlerinin antimetabolitleri ayrıntılı şekilde incelen-

miştir. Adenozin'in (Formül 58-a), arabino (Formül 58-b) ve ksilo
(Formül 58-c) analogları antimetabolit etkisi göstermektedir.
6-metil merkaptopurin ribozit (Formül 59), L-1210 türü lösemide
etkilidir. Bu etkinin antimetabolit şeklinde olduğu saptanmıştır.
NH, NH,

*90 «TJ
HO-HjÇ.O^

OH OH
(a) (b) (c)
Formül 58- Adenozin, arabino adenozin ve ksilo adenozin.

78
 İzosterik yer değiştirme sonucu ortaya çıkan diğer etkili bileşik-
lere örnek olarak tübersidin (Formül 60-a) ve formisin (Formül 60-b)
ile, benzer etki gösteren sentetik türevler (Formül 60-c ve d) sayılabilir.
S-CH

OH OH
Formül 59- 6-Metil merkaptopurin ribozit.

Allopurinol (Formül 61), hipoksantin'in (Formül 56-b) analoğu-

dur, ksantin oksidaz adlı enzimin inhibitörüdür. Bilindiği gibi ksantin
oksidaz, hipoksantin ve ksantin'i ürik asit şekline çevirir. Bu nedenle
allopurinol, gut hastalığında kullanılan bir ilaçtır.

HO-HjC^O^

HO-HjÇ o

Formül 60- Tübersidin, formisin ve benzer biyolojik etki gösteren analogları.

79
 Formül 61- Allopurinol.

Metotreksat (Formül 62-a), folik asit (Formül 62-b) e benzer.

Bu bileşiğin antimetaboliti olarak etkir ve çocuklarda lösemi olayında
kullanılır.
Piridoksol'ün (Formül 63-a) antimetaboliti olan 4-deoksi piridok-
sol (Formül 63-b), yapısal yönden ilginçtir. Çünkü görüldüğü gibi bu
bileşikte, hidroksil grubu yerine konulan hidrojen onun kadar büyük
bir grup değildir. Yine de bu bileşik, piridoksol tarafından katalize edi-
len biyokimyasal reaksiyonlarda antimetabolit olarak etkir.

o COOH
CH^-CHRCOOH

Formül 62- Metotreksat ve folik asit.

CHjOH
H
3C"
(a)

Formül 63- Piridoksol ve 4-deoksipiridoksol.

Yukarıda verilmiş bulunan hemen hemen tüm örneklerde, izos-

terik gruplar arasında bir değişim söz konusudur. Daha ileride, üzerin-
de durulan kurallara uygun olarak yapılan değişimlerle, bir substratın
enzimi yanıltması temin edilmiştir.
Bir enzimi yanıltmak üzere hazırlanan molekülde, birçok nitelik-
lerin birlikte bulunması gerekir. Bu molekül, fiziksel ve kimyasal yön-
den, gerçek metaboliti iyi taklit edebilmelidir. Bu nedenle izosterizm
kurallarına uygun olarak grupların değiştirilmesi yanı sıra molekülün
diğer fizikokimyasal katsayıları ve değişmezlerinin korunması gerekir.
80
 FİZİKSEL ÖZELİKLER BİYOLOJİK ETKİ İLİŞKİLERİ

Bir molekülün fiziksel özelikleri ile biyolojik etkisi arasında mut-

lak bir ilişki vardır. Bu ilişki, basit örneklerle çok açık görülebilir. İn-
halasyon yoluyla kullanılabilen bir genel anestezik, yalnız gaz ya da
kolayca gaz şekline geçebilen sıvı olabilir. Katı ya da yüksek dereceler-
de kaynayan sıvılar, fizyolojik koşullarda gaz şekline geçemeyeceği için
inhalasyon yoluyla genel anestezik olarak kullanılamaz.
Genel anestezik örneği ile çok kolay görülebilen bu ilişki, molekül-
lerin büyümesi, tümünün katı nitelik kazanması ve yapının çok karışık
olması durumunda daha zor kavranabilir.
Ağız yolundan ya da parenteral yoldan alınan bir ilaç, etki yöresi-
ne ulaşıncaya dek birçok fazdan geçer. Şekil 5'de şematik olarak özet-
lendiği gibi önce mideden, barsaktan ya da verildiği bir başka yöre-
den emilir, organlar ya da dokular arasında dağılır. Bu dağılıştan son-
ra ilaç, daha çok, ya da az etkili şekle getirilir. Daha sonra organizma-
dan dışarı atılır. Bütün bu olaylar ilacın fiziksel özelikleri ile yakından
ilgilidir.
Oral yoldan
alınış

Şekil 5- Bir ilacın organizmada ulaştığı yörelerin şematik gösterilişi.

Bir molekülün fiziksel ve kimyasal özelikleri, o molekülde bulu-

nan atomların cinsleri, sayıları ve sıralanması ile oluşturulur.

olarak düşünülebilir. Hücre zarı yüzeyine her hangi bir bileşiğin taşın-

85
 TABLO 2- Bazı bağ momentlerinin değerleri (Debye birimi olarak).
H-C 0.4 N-i-O 4.3
H-S 0.68 P-*0 2.7

J 1
Van zincir karbon sayısı 9 10

Şekil 7- Alkil sübstitüe rezorsinol türevlerinin alkil yanzinciri karbon sayısına göre fenol
katsayılarının grafiği.

TABLO 5- Çok rastlanan ödevli grupların sudaki ve yağdaki erirlik üzerine olan etkin-
liklerine göre dizelenmesi.
t -coo- -CH3
-COOH -i-PrOH
-O-H -t-BuOH
•Y
3 -O- —1CH2—1CH~j
-NR+. X" -n-Pr M
S
-CHÖ -fenil -a
-CO- -naftil >d01)
3 -NH2
T3 -CONH2
VI -CONHC
-CONRR
-COOR»ı

liği en fazla artıran gruptur. Buna göre yağdaki erirliği en aza indi-
ren gruptur. Sağdaki dizinin en altında yer alan grup ise yağda en fazla
eriyen gruptur.

17. PARTİSYON KATSAYILARI

Bir ilacın partisyon katsayısı, o ilacın organik çözücü su karışı-
mında çalkalandığmda organik çözücü ile suya geçen niceliğinin oran-
tısıdır. Organik çözücü olarak çeşitli bileşikler kullanılır. Bunlar ara-
sında en çok kullanılanı oktanoldür. Fakat bundan başka heksanol,
butanol, zeytin yağı, pamuk yağı, gibi organik bileşikler de kullanılır.

88
 FIZIKSEL ÖZELIKLER BIYOLOJIK ETKI ILIŞKILERI

Bir molekülün fiziksel özelikleri ile biyolojik etkisi arasında mut-

lak bir ilişki vardır. Bu ilişki, basit örneklerle çok açık görülebilir. İn-
halasyon yoluyla kullanılabilen bir genel anestezik, yalnız gaz ya da
kolayca gaz şekline geçebilen sıvı olabilir. Katı ya da yüksek dereceler-
de kaynayan sıvılar, fizyolojik koşullarda gaz şekline geçemeyeceği için
inhalasyon yoluyla genel anestezik olarak kullanılamaz.
Genel anestezik örneği ile çok kolay görülebilen bu ilişki, molekül-
lerin büyümesi, tümünün katı nitelik kazanması ve yapının çok karışık
olması durumunda daha zor kavranabilir.
Ağız yolundan ya da parenteral yoldan alınan bir ilaç, etki yöresi-
ne ulaşıncaya dek birçok fazdan geçer. Şekil 5'de şematik olarak özet-
lendiği gibi önce mideden, barsaktan ya da verildiği bir başka yöre-
den emilir, organlar ya da dokular arasında dağılır. Bu dağılıştan son-
ra ilaç, daha çok, ya da az etkili şekle getirilir. Daha sonra organizma-
dan dışarı atılır. Bütün bu olaylar ilacın fiziksel özelikleri ile yakından
ilgilidir.
Oral yoldan
alınış

Şekil 5- Bir ilacın organizmada ulaştığı yörelerin şematik gösterilişi.

Bir molekülün fiziksel ve kimyasal özelikleri, o molekülde bulu-

nan atomların cinsleri, sayıları ve sıralanması ile oluşturulur.

81
 Atomlar çeşitli bağlarla birbirlerine tutunurlar, atomların deği-
şik dizelenmesiyle ayrı özelikte moleküller ortaya çıkar. Bu değişik-
likler o moleküllerin çözünürlüklerinde, buna bağlı olarak partisyon
katsayılarında, iyonizasyon derecelerinde, kutuplanmalarında ve dipol
momentlerinde görülür.

14. KUTUPLANABÎLIRLIK
Gerçek gazlar için van der WAALS denklemi aşağıda görüldüğü
gibidir.

(c? + - £ - ) ( v - b ) = RT
Bu denklemde P gazın basıncıdır, V hacmidir, R gaz değişmesidir, T
mutlak ısıdır, a bir değişmezdir, b ise moleküler hacma bağlı bir diğer
değişmezdir, a değişmesi gazın kutuplanabilirliğine bağlıdır.
Anestezik etki gösteren ve göstermeyen gazların a ve b değerleri-
nin bir karşılaştırması yapılmıştır. Bulgulara göre, bir gazın anestezik
etki gösterebilmesi için belirli bir kutuplanabilirliğinin ve hacminin
bulunması gerekir. Buna göre, kutuplanabilirlik ile etki arasında mut-
lak bir ilişki bulunmaktadır.
Daha sonraları LORENTZ-LORENTZ denklemi yardımıyla,
kutuplanabilirliğin ölçüsü olan refraktivite ile biyolojik etki arasında
ilişki kurulmuştur.

n 2 +2d
bu denklemde P molar refraktivitedir, n refraksiyon indisidir, m mole-
küler ağırlıktır, d ise bileşiğin yoğunluğudur. Bu denklemden çıkarak
gaz moleküllerinin hücre ara yüzeylerine absorbe olduğu ve geçirgenli-
ği, uyarılabilirliği, metabolizmayı etkilediği ortaya konulmuştur.
Molar refraktivite katılımlı etki gösterir. Buna göre, örneğin, bir
metan molekülünün refraktivitesi ölçülerek bir adet C—H bağının ref-
raktivitesi hesaplanabilir. Bunun için aşağıdaki formül kullanılır. Bu
p PcH4
— 4
tür çalışmalarla, bağ refraktiviteleri hesaplanmış ve tablolar oluşturul-
muştur. Bu sonuçları kullanarak her hangi bir grubun bir moleküle
katkısını hesaplamak ve buradan giderek de o bileşiğin biyolojik etki-
si ile korelasyonunu kurmak mümkündür.
82
 Elektronik kutuplanabilirlik ile bazı antibiyotiklerin bakteriyo-
statik etkileri arasında ilişki kurulmuştur. Örnek olarak kloramfenikol
gösterilebilir. Tablo l'de kloramfenikol'ün etkisinin elektronik kutup-
lanabilirliği ile korelasyonu gösterilmektedir. Kloramfenikol'ün et-
kinliğine ölçü olarak, Escherichia colVyi inhibe edişi kullanılmıştır.

TABLO 1- Kloramfenikol'ün Escherichia coli'ye karşı gösterdiği inhibitör etkinin

kutuplanabilirlikleri ile korrelasyonu.
Sübstitüan R (ml) k, (gözlemlenen) k 2 (hesaplanan)

p-NH 2 3.66 3.16 3.55

p-SO2CH3 4.90 5.60 6.97
p-i-CJH, 6.32 10.7 10.9
p-Cl 6.53 11.2 11.5
p-OCH 3 7.83 16.4 15.0
m-NOı 8.37 19.0 16.5
p-Br 9.37 19.0 19.3
P-I 14.55 32.6 33.6
p-SCH, 1,9.52 51.5 47.3

Tablodan görüldüğü gibi en yüksek etkinliği gösteren bileşikler,

kolaylıkla kutuplanabilen, böylece reseptörlerle kolayca etkileşip van
der WAALS güçleri ile bağlar verebilen bileşikler olarak görülmekte-
dir.

15. DIPOL MOMENTI

Bir atomda ya da bir bağda, artı eksi yük dağılımı olduğu zaman
bir dipol momenti oluşur. Bu güç, yükleri ayıran uzaklığın ve yüklerin
bir ürünüdür, (/. = q. d formülü ile hesaplanır. Burada jx (mü) dipol
momentidir, q elektronik yükdür, d yükleri ayıran uzaklıktır. Elektro-
nik birim yükü 4.8 x 10 - 1 0 esu'dur, bir bağda yükler arası uzaklık 10"8
cm'dir. Buna göre İCT18 esu-cm birimi birDebye birimi (D) olarak ad-
landırılır. Aşağıdaki tabloda bazı örnekler verilmiştir.

Dipol momentlerinin en yararlı olduğu yerlerden birisi, molekül-

lerin geometrik şekillerinin hesaplanmasıdır. Karışık yapı içeren mo-
leküllerin geometrik biçimlerinin bilinmesi için kullanışlı bir yöntem-
dir. Bir başka kullanışlı oldukları yer, moleküler yörünge yöntemlerinin
kolaylıkla uygulanamadığı hesaplardır. Buna örnek olarak, niasinamit
(Formül 64-a) türevleri ile 1-desil nipekotinamit (Formül.64-b) türev-

83
 TABLO 2- Bazı bağ momentlerinin değerleri (Debye birimi olarak).
H-C 0.4 N->0 4.3
H-S 0.68 p->o 2.7
H-N 1.31 S^O 2.8
H-O 1.51 C=C 0.00
C-C 0.00 C=N 0.9
C-N 0.22 c=o 2.3
c-o 0.74 c=s 2.6
c-s 0.9 N=0 2.0
C-I 1.19 CsC 0.00
C-Br 1.38 CHN 3.5
C-F 1.41 NsC 3.0
C-Cl 1.46

lerinin kolinerjik etkilerinin karşılaştırılması verilebilir. Dipol momenti

hesapları ile deneysel bulgular arasında oldukça iyi korelasyonlar var-
dır (Tablo 3).

Formül 64- N-disübstitüe nikotinamit ve N,N-Disübstitüe-l-desil- nipekotinamit.

Nipekotinamit ve nikotinamit aynı R'lerle sübstitüe edilmiştir.

TABLO 3- Niasinamit türevleri ile benzer şekilde sübstitüe edilmiş l-desil-nipe-

kotinamit türevlerinin dipol momentlerinin karşılaştırılması.

karşıtı nipekotinamit
niasinamitlerin dipol momentleri etkinlikleri
Amidin azotu IJL göz. moleküler hes. amit I 2 2 (MX102)
-NH, 3.07 3.77 6.23
-NHCH3 3.43 4.21 3.48
-NHCH2CH3 3.45 4.23 1.37
-N(CH3)2 4.00 4.87 2.17
-N(CH2CH3)2 4.16 5.05 0.53

16. ÇÖZÜNÜRLÜK
Bir molekülün çözünürlüğü, öncelikle o molekülün taşıdığı ödevli
gruplara ve içinde bulunduğu çözücüye göre değişir. Genel bir deyiş

84
ile "benzerler, benzer içinde çözünür" kuralı her zaman geçerlidir. Ger-
çekten polar olan bileşikler polar çözücüler içinde kolay çözünür. Po-
lar olmayan bileşikler ise polar olmayan çözücüler içinde kolay çözü-
nür. Bir çözücünün polaritesi, dielektrik değişmesi ile ölçülür.

TABLO 4- Çok kullanılan bazı çözücülerin dielektrik değişmezleri.

heksan 1.80
benzen 2.20
dietileter 4.30
kloroform 4.80
piridin 12.20
aseton 21.00
etanol 24.00
metanol 33.00
su 80.00

Metanol'ün dielektrik değişmezi Tablo 4'de görüldüğü gibi suyun-

kine yakındır. Bu nedenle metanol suda çözünür. Propanol'ün dielekt-
rik değişmezi 20'dir, bu bileşik de suda çözünür. Ancak, dielektrik de-
ğişmezi 17 olan butanol suda çok az çözünür. Dielektrik değişmezi
10.3 olan duodekanol ise suda hiç çözünmez.
Yukarıdaki örneklerden anlaşılacağı gibi alkil zinciri uzadıkça al-
kol molekülü daha az polar biçime gelir, bunun sonucu olarak sudaki
çözünürlüğü azalır.
Azot ve oksijen gibi belirli atomlar, bir moleküle sokulduklarında
sudaki çözünürlüğü artırır, çünkü bu atomlar, molekülü daha polar
şekle sokar.
Dissosiye olmayan veya çok az dissosiye olan bileşiklerin oluş-
turduğu bir homolog seride, alkil yan zincirindeki karbon sayılarını
artırarak molekülün polaritesi azaltılır. Bu polarite azalmasının belirli
fiziksel özelikleri değiştirici etkisi vardır. Örneğin, kaynama noktası
yükselir, sudaki çözünürlük azalır, partisyon katsayıları büyür, yüzey
etkinlik büyür, viskozite artar. Normal koşullarda bir homolog sıranın
en altında bulunan bileşik, en düşük biyolojik etki gösteren üyedir.
Karbon zincirinin uzatılması ile etki yükselmeğe başlar. Bir maksimum-
dan geçer ve sonra hızla düşer. Biyolojik etkinin yükselmesi, kaba ola-
rak sudaki erirliğin azalması ile ve yağdaki erirliğin yükselmesi ile pa-
raleldir. Biyolojik etkinin çözünürlük ile olan bu ilişkisi şu şekilde açık-
lanmaktadır. Hücreler arası ortam sulu ortamdır, hücreler suya batmış
olarak düşünülebilir. Hücre zarı yüzeyine her hangi bir bileşiğin taşın-

85
ması bu ortamdan yapılmaktadır. Bu nedenle, yan zincirin belirli bir
uzunluğa erişmesine kadar etkinin yükselmesi ama belirli bir değerden
sonra hızla düşmesi, bu ortamdaki çözünürlüğünün ortadan kalkması
ile ilişkiü olabilir.
Yukarıda fiziksel özelikler ile biyolojik etki arasında kurulma-
ğa çalışılan ilişkiler, aşağıdaki örneklerle daha iyi anlaşılabilir. Şekil 6
da ele alman molekülün yan zincirindeki metilen grupları, sürekli ola-
rak artırılmaktadır. Apsisteki n sayısı artırılmakta olan metilenleri
göstermektedir. A ile gösterilen eğri moleküllerin sudaki çözünürlüğü-
nü vermektedir. Grafik amaçla bu çözünürlükler, 1 /M x 1 0 1 hesabı
yapılarak verilmiştir. B ile gösterilen eğri partisyon katsayısıdır. Bu
katsayı "pamuk yağı /su" olarak saptanmıştır. C ise ele alınan her
molekülün bakterisit etkinliğini göstermektedir. Verilen değerler 1 /M
X 10~3 konsantrasyonuna aittir. Grafikte ordinata konulan değerler bi-
rimsizdir, yalnız büyüklük karşılaştırması yapmayı amaçlamaktadır.

Şekil 6- Benzoik asit ile fenil alkanoik asitlerin sudaki çözünürlüklerinin, yağ/su
partisyon katsayılarının ve bakterisit etkilerinin karşılaştırılması. A eğrisi sudaki
çözünürlüktür (l/M X 10-'), B eğrisi partisyon katsayısıdır (pamuk yağı/su). C eğ-
risi bakterisit etkinliktir (l/M X 10"3).

86
 Yukarıda verilen grafiğin oluşturulması için yapılan deneyde,
$—(CH 2 ) n —COOH genel formülü ile verilen bileşikler kullanılmış-
tır. Genel formüldeki n rakamı apsiste yer almaktadır. Bu rakam,
O'dan 5'e kadar düzgün değişen değerler almaktadır.
Yukarıdaki grafikte fenil alkanoik asitlerin, benzoik asit ile kar-
şılaştırmalı olarak bakterisit etkisi verilmektedir. Görüldüğü gibi
karboksil grubu ile fenil grubu arasındaki metilen grupları arttıkça
bileşiğin etkinliği yükselmektedir. Etkinlik, bir maksimumdan geç-
mekte ve n rakamı belirli bir değeri geçtikten sonra düşmeğe başlamak-
tadır.
Bacterium typhosus'a. karşı çeşitli alkil rezorsinol türevlerinin (For-
mül 65) fenol katsayısı ölçüldüğünde yine benzer bir durum ortaya
çıkar.

OH

R
Formül 65- Alkil sübstitüe rezorsinol

Formül 65'de görülen alkil sübstitüe rezorsinol molekülünde, alkil

grubunun karbon sayıları arttıkça fenol katsayısı belirli bir değere ka-
dar ulaşır, bir maksimumdan geçer ve sonra hızla düşer. Maksimum
etki, n sayısının 6 olduğu türevde görülür. Bu türev, heksil rezorsinol
adı ile tanınan ilaçdır. Yanzincir karbon sayısı ile fenol katsayısı ara-
sındaki ilişki Şekil 7'de gösterilmektedir.
Bir moleküle bağlı ödevli gruplardan her birisinin çözünürlükte
etkisi vardır. Bunlardan bazılarının sudaki çözünürlüğü artırıcı, bazı-
larının ise azaltıcı etkileri vardır. Ödevli grupların sudaki ve yağdaki
çözünürlükleri artırıcı niteliklerine göre dizilmesi Tablo 5'de gösteril-
mektedir. Bu gruplar en çok rastlananlardır.
Tablo 5'de görülmekte olan gruplar, iki ayrı özeliğe göre sıralan-
mıştır. Bunlardan birincisi sudaki erirliği artırış güçlerine göre, ikincisi
ise yağdaki erirliği artırış güçlerine göredir. Her iki grupta da yuka-
rıya doğru gidildikçe sudaki erirlik artar, aşağıya doğru inildikçe yağ-
daki erirlik artar. Soldaki dizide en yukarıda bulunan grup sudaki erir-

87
Şekil' 7- Alkil sübstitüe rezorsinol türevlerinin alkil yanzinciri karbon sayısına göre fenol
katsayılarının grafiği.

TABLO 5- Çok rastlanan ödevli grupların sudaki ve yağdaki erirlik üzerine olan etkin-
liklerine göre dizelenmesi.
t -coo-
-COOH
-CH3
-i-PrOH
-O-H -t-BuOH
M -O- -CHY-CH-! S
-NR+. X - -n-Pr s
2
U -CHÖ
-CO-
-fenil
-naftil «0
D
03
3
T33
SI -NH2 •A
>
oooo
OZ2Z
oono
İ l l i

C/2
•

liği en fazla artıran gruptur. Buna göre yağdaki erirliği en aza indi-
ren gruptur. Sağdaki dizinin en altında yer alan grup ise yağda en fazla
eriyen gruptur.

17. PARTISYON KATSAYıLARı

Bir ilacın partisyon katsayısı, o ilacın organik çözücü su karışı-
mında çalkalandığında organik çözücü ile suya geçen niceliğinin oran-
tısıdır. Organik çözücü olarak çeşitli bileşikler kullanılır. Bunlar ara-
sında en çok kullanılanı oktanoldür. Fakat bundan başka heksanol,
butanol, zeytin yağı, pamuk yağı, gibi organik bileşikler de kullanılır.

88
 Çok sayıda ilacın biyolojik etkinlikleri, yukarıda tanımlanan par-
tisyon katsayıları ile bağdaştırılabilir. Örneğin, düz zincirli alifatik
alkoller, metilden oktile doğru gidildikçe artan bir antibakteriyel etki
gösterirler. Dallanmış zincirli alkoller, karşıtları olan düz zincirli al-
kollerden daha fazla, suda çözünürler, daha küçük partisyon katsayısı
içerirler. Bu bileşiklerin biyolojik etkileri de partisyon katsayıları ile
bir uygunluk gösterir. Karşıtları olan alifatik alkollerden daha az an-
tibakteriyel etki gösterirler. Dallanmış ve düz zincirli alkoller arasın-
daki ilişkiyi bir örnekle daha net göstermek mümkündür. Örneğin
n-heksil alkol, sekonder heksil alkolden iki kez daha etkilidir. Tersi-
yer heksil alkolden ise beş kez daha etkilidir. Bu etkinlik ayrıcalığı,
yukarıda anlatılan nedenlere dayanmaktadır. Burada da, daha önce
alkil rezorsinol türevlerinde anlatılan durum söz konusudur. Aktivite,
bir maksimumdan geçer ve sonra birden düşüş gösterir. Düz zincirli
alkollerin antibakteriyel etkileri de benzer bir maksimumdan geçer.
Örneğin, Staphylococcus aureus'a karşı, setil alkol gibi yüksek molekül
ağırlığı içeren düz zincirli alkoller etkili değildir.
p-hidroksi benzoik asit esterlerinden oluşturulan bir seri bileşiğin,
antibakteriyel etkisi ile partisyon katsayıları arasında bir paralellik kur-
mak mümkün olmuştur. Bu ilişki Tablo 6 verilmektedir.

TABLO 6- p-hidroksi benzoik asit esterlerinin Staphylococcus aureus'a karşı bakterisit

etkileri ile yağ/su partisyon katsayılarının karşılaştırılması.
Ester Fermentasyon Stap. aureus'a karşı yağ /su partisyon
inhibisyonu bakterisit etki katsayısı
-metil 3.7 2.6 1.2
-etil 5.3 7.1 3.4
-n-propil 25.0 15.0 13.0
-i-propil 15.0 13.0 7.3
-n-butil 40.0 37.0 17.0
-amil 53.0 150.0
-allil 15.0 12.00 7.6
-benzil 69.0 83.00 119.0
-fenol 1.0 1.0 — —

Zar geçirgenliğinin söz konusu olduğu birçok ilaç grubunda, par-

tisyon katsayıları çalışmaları yapılmıştır. Zarlardan ilaçların taşınma-
ları ister özel taşınma mekanizmaları ile olsun ister olmasın, her za-
man partisyon katsayıları ile paralellik gösterebilir. Tiyazit grubu diü-
retiklerle yapılan çalışmalar, Tablo 7'de gösterilen sonuçları vermiştir.
Partisyon katsayıları, ayrıca ilaçların etki süreleri için de fikir
vericidir.

89
TABLO 7- Klorotiyazit ve hidroklorotiyazit'in diüretik etkileri ile eter/su partisyon
katsayılarının karşılaştırılması.
eter/su par. kat. diüretik etki
Klorotiyazit 0.08 1.0
Hidroklorotiyazit 0.37 10.0

ı
Zaman (saat)

Şekil 8- Tiyopental ve pentobarbital'in zamana karşı plazma konsantrasyonları.

Tiyopental yağda pentobarbital'den çok daha fazla çözünür (Şe-

kil 8) Bundan dolayı daha yüksek partisyon katsayısı vardır. Tiyopen-
tal bu özeliğinden dolayı hızla kan plazmasından yok olur. Bedenin
nötral yağ dokularına yerleşir. Bu nedenle etkisi çok kısadır, ancak
kısa süreli genel anestezik olarak kullanılır. Yağdaki yüksek çözünür-
lüğü, bu ilacın depolanmış olduğu yerden de çok uzun sürede atılma-
sına neden olur. Bu özelik nedeniyle kullanıldıktan çok sonra bile uyku
verici etki gösterir. Aynı durum, yağdaki çözünürlüğü çok yüksek olan
birçok barbitüratla görülür. Yukarıda sayılan nedenlerden, bu tür
barbitüratlar, uyku süresi sona erdikten sonra da sersemletici etki gös-
terirler.

Genel anesteziklerin etki mekanizmalarını açıklayabilmek için

geliştirilen kurumlardan birisi partisyon katsayılarının, özellikle genel
anestezikler ile çok kullanılmasını sağlamıştır. Kullanılan partisyon
katsayısı, genellikle yağ /gaz partisyon katsayısıdır. Bu tercihin yapılı-
şının nedeni, genel anesteziklerin çoğunlukla gaz olarak ve inhalasyon
yoluyla kullanılışlarıdır. Bilindiği gibi sinir hücreleri yağ yönünden
zengindir. Bu nedenle, kullanılan katsayı ile genel anesteziklerin sinir
hücrelerinde toplanması paralellik göstermelidir.

90
 Birçok anestezikten yararlanarak standart bir anestezik etki elde
etmek için gerekli olan "minimum alveoler konsantrasyon" (MAK) öl-
çülmüştür. Bu ölçümlerin sonunda, yağda-çözünürlüğü yüksek olan.
anesteziklerin, alçak alveoler konsantrasyonda etkili olduğu saptan-
mıştır (Şekil 9). Ayrıca anesteziklerin, beyindeki yağlı dokuda bağıl
doygunluğa erişmesiyle anestezinin ortaya çıktığı saptanmıştır.

Yağ/gaz partisyon katsayısı

(Zeytinyağı / Hava)

Şekil 9- Anestezik gazların yağ /su partisyon katsayıları ile anestezi veren niceliklerinin
karşılaştırılması.

Şekil 9'da görüldüğü gibi yağdaki çözünürlüğü yüksek olan anes-

tezik bileşikler, örneğin metoksifluran ve kloroform, alçak konsant-
rasyonlarda anestezi yaratmak için etkindir.
Anestezi yaratmak için hangi mekanizmanın geçerli olduğuna
değin ortaya atılan görüşlerin tümü bunlar değildir. Diğerleri yeri gel-
dikçe incelenecektir.

18. IYONIZASYON DERECESI

Her asit ya da baz sulu ortama atıldığında, yapısına bağlı olarak
değişik iyonizasyon oranlarında dissosiye olur. Asitlerin ya da bazlann

91
dissosiasyonunu etkileyen nedenlerden birisi de içinde bulundukları
ortamın pH'sıdır. Eğer ortam asidik ise bazik ilaçlar, katyonik durum-
da olmağa daha yatkındır. Eğer ortam bazikse o zaman ilaçların çoğu
anyonik durumda olmayı yeğlerler. Her iki durum da söz konusu bile-
şikler için iyonize durumdur.

Zayıf asit ya da zayıf baz niteliğinde olan ilaçların lipoid nitelik-

teki zarlardan geçişleri, ne kadar iyonize olduklarına bağlıdır. Bu ne-
denle bu tip ilaçların yüzde kaçının iyonize, yüzde kaçının noniyonize
olduğunun hesaplanabilmesi gerekir. Noniyonize durumda olanlar,
lipoid nitelikteki zarlardan kolay geçerler. Böylece oluşan konsantras-
yonun biyolojik etki üzerindeki rolü büyüktür.
İlaçlar başlıca üç şekilde bulunabilir:
1 - Tümüyle iyonize biçimde. Bu gruba örnek olarak anyon ya da
katyon şeklindeki yapılar, elektrolitler verilebilir. Na+, K+ vb.
2- Tümüyle noniyonize şekilde. Bu gruba örnek olarak da steroit
molekülleri ve şekerler verilebilir. Bu moleküllere nonelektrolitler adı
da verilebilir.
3 - Kısmen iyonize, kısmen noniyonize (moleküler) şekilde bu-
lunanlar. İlaçların çok büyük kısmı bu gruba girer. Bu grup bileşikler,
ya zayıf bazdır ya da zayıf asittir. Zayıf bazlara örnek olarak analjezik-
ler, katekolaminler, zayıf asitlere örnek olarak da barbitüratlar ve nit-
rofenoller verilebilir. Bu bileşiklerin bağıl konsantrasyonları, kendileri-
nin pK a 'ları ile ortamın pH'sına göre değişir.
Bu bölümde, yalnızca üçüncü gruba giren bileşiklerin özelikleri
incelenecektir.
Belirli pH'da bir ilacın iyonize ya da noniyonize şekillerinin bağıl
konsantrasyonu HENDERSON - HASSELBALCH denklemi ile he-
saplanabilir. Bu denklemin türetilişi için yapılacak çalışma, zayıf asit
ve zayıf baz için olmak üzere aşağıdaki sırayı izler.

Zayıf asitler için:

HA + HzO H3O+ + A- (1)
_ ( H 3 0 ) (A )
K a (2)
~ (HÂ)

92
 Ka = (A~)
1
(HaO+) (HA) '

= 108 (4)
w w
logK a - log(H30+) - log (5)

logK a = —pK a dır. —log(H30+) = pH'dır.

- P K a + pH = l o g - ^ - (6)

PH = l o g - ^ - + pK a (7)

Zayıf bir asit suda çözündüğünde dissosiye olur (1). Dissosiasyon

değişmezi (2) ile verilir. Bu denklemde suyun çıkartıldığına dikkat çe-
kilmelidir. (2) nolu denklem yeniden düzenlenerek (3) elde edilir. Da-
ha sonra (3) ün her iki tarafının logaritması alınır, (4) nolu denklem
elde edilir. Görüldüğü gibi her iki tarafa eşitleri olan değerler konulur
(6) elde edilir. Bu denklemde, solda bulunan —pK a sağ tarafa alınarak
pH yalnız bırakılır. Böylece zayıf asitler için genel denklem olan (7)
elde edilir.
Bu denklemden çıkılarak her zaman bir ilacın iyonize ya da noni-
yonize kısımlarının konsantrasyonunu hesaplamak mümkündür.

Zayıf bazlar için:

BH+ + h2o H 3 0+ + B (1)
_ (H 3 0+) (B)
(BH+)

(B)
- (3), l o6 g _ log
6 - M - (4)
(H 3 0+) (BH+) (H 3 0+) (BH + )

logK a - log(H30+) = log (5)

93
 logK a = —pK a dır. —log(H30+) = pH'dır.

- p K a + pH = l o g ^ y (6)

p H = l o g
+ p K
*
(7)

Yukarıdaki denklemler zayıf bir baz için türetilmiştir. Zayıf bir bazın
BH+ şeklindeki konjügatı su ile reaksiyona sokulduğunda (1) de görü-
len denge reaksiyonu olur. Bu dissosiasyonu, dissosiasyon değişmezine
göre yazdığımızda (2) ortaya çıkar. Bu eşitlik yeniden düzenlenir (3)
ve her iki tarafın logaritması alınır, bulunan (4) numaralı eşitlikte sol
taraf açılır. Elde edilen (5) numaralı eşitlikte değerler yerine konulur.
Böylece (6) elde edilir. Bu denklemde pH yalnız bırakıldığında genel
denklem olan (7) numaralı denklem elde edilir.
Yukarıda türetilen denklemlerde, bileşikler ister zayıf baz olsun
isterse zayıf asit olsun her zaman asit cinsinden bir bileşik olarak ele
alınır. Bu bileşik su ile reaksiyona sokulur ve protolitik bir reaksiyon
olarak çözümleme yapılır.
Yukarıda çıkarılışları gösterilmiş bulunan deklemlere göre zayıf
bir asit içeren çözeltinin pH'sı yükseldikçe, asitin iyonik şeklinin kon-
santrasyonu da yükselir.
Zayıf bir baz içeren çözeltinin pH'sı yükseldikçe bazın moleküler
şeklinin (noniyonize) konsantrasyonu yükselir.
HENDERSON-HASSELBALCH denklemi ile zayıf asit molekü-
lünün iyonizasyon yüzdesi ya da fraksiyonu hesaplanabilir. Yüzde
iyonize şekil Denklem (8) ile bulunur.

o/• • ıı İ X 100 ,„.

% iyonize şekil = . ^ ^— (8)
Denklem (8) de İ, ilacın iyonik şeklinin konsantrasyonudur. N ise non-
iyonik (moleküler) şeklinin konsantrasyonudur.
Zayıf asitlerin, % iyonize şeklinin hesaplanması için gerekli for-
mül aşağıdaki gibi çıkartılır:
Zayıf asitler için türetilen (7) nolu HENDERSON-HASSEL-
BALCH denkleminde, pK a yerinde bırakılarak diğer elemanlara yer
değiştirilir.
 l o g = p K a p H (9)
~ İM) -

şekline gelen denklemde işaret düzeltmesi yapılır. O zaman denklem

log = P Ka - pH (10)

şekline gelir. Bu denklemde (HA) yerine N'yi, (A) yerine de İ'yi ko-

log-^ = pKa-pH (11)

yarsak (11) şekline gelir. Tüm eşitliğin antilogaritması alındığında,

N / İ = antilog (pK a — pH) (12)
eşitliği elde edilir. Bu eşitlikte N değeri yalınız bırakılır,
N = İ [antilog (pK a — pH)] (13)
elde edilir. Bulunan bu değer (8) nolu denklemde yerine konulduğunda:
1 x 100
o/ j = (14)
t + İ [antilog (pK a — pH) ]
eşitliği ortaya çıkar. Bu eşitlikte sağ tarafta sadeleştirme yapılarak:
0/ t 122
/0
1 + antilog (pK a - pH) (15)
zayıf asitlerin % iyonize şekillerini hesaplayabilmek için geçerli olan
genel denklem elde edilir.
Aynı işlemler bir kez de zayıf bazlar için çıkartılan HENDERSON-
HASSELBALCH denkleminden yararlanılarak tekrar edilirse, zayıf
bazların % iyonize şekillerini hesaplayabilmek için:

o/ i = [00
/o
1 ^ antilog (pH - pKJ
denklemi bulunur.
Yukarıda görüldüğü gibi, bir ilacin pK a değeri ve ortamın pH'sı
bilindiği sürece asit ya da baz özelikteki bir ilacın % iyonize şekli ko-
laylıkla hesaplanabilir.
Bazların ya da asitlerin biyolojik etkiye karşı pH'nın bir fonksiyonu
olarak grafiği çıkartılacak olursa Şekil 10'da görüldüğü gibi bir grafik
elde edilir. Bu grafikten göründüğü gibi asitler, düşük pH değerle-
rinde, yani asit pH'da daha güçlü biyolojik etki gösterir.

95
Şekil 10- Asit ya da baz niteliğindeki bileşiklerin biyolojik etkileri ile ortamın pH'sı
arasındaki bağıntı.

pH artırıldıkça etki düşmeğe başlar. Çünkü bu sahada iyonizas-

yon artmaktadır. Yukarıda anlatılanların tam tersi zayıf bazlar için
doğrudur.
Zayıf asitler ve zayıf bazlar için söylenen bu özeliğin nedeni, her
iki tip bileşiğin de değişik pH'lardaki davranışlarıdır. Moleküller, ge-
nellikle hücre zarlarını parçalanmamış ve dissosiye olmamış biçimde
geçerler. Zayıf asitler, düşük pH'larda nondissosiye durumda (dissosi-
ye olmamış - moleküler) bulunacakları için bu pH'larda hücre zarlarını
kolay geçerler. Aynı bileşikler yüksek pH değerlerinde iyonize olmağa
başlarlar. Bu ise hücre zarlarını en zor geçebilecekleri durumdur. Bu
nedenle daha düşük etki gösterirler.
Zayıf bazlar ise alçak pH değerinde çoğunlukla katyonik durum-
da bulunur (BH+). Bu durumda noniyonize konsantrasyon daha azdır.
Böylece hücre zarlarını kolay geçemezler. Sonuç olarak biyolojik etki-
leri düşüktür. Bunun yanı sıra yüksek pH'larda bazın, dissosiye olma-
mış şeklinin konsantrasyonu daha fazladır. Hücre zarlarını daha fazla
nicelikte ilaç aşar. Bu nedenle biyolojik etki daha yüksektir. Örneğin,
pK a değeri 4 olan bir aromatik amin midede konsantre olmağa daha
yatkındır. Bu yöreden ya da barsaklardan plazmaya geçer. Gerekli he-
saplar yapılmış bulunarak bu geçişteki konsantrasyonlar ve pH'lar
Şekil 11'de gösterilmektedir.
Şekil 11'de görüldüğü gibi böyle bir ilaç, midede konsantre olmağa ça-
lışır. Bu ilacın mideden plazmaya geçme oranı son derece düşüktür.
Bu oran % 6 dolaylarındadır. Fakat aynı ilaç, barsaklara ulaştığı za-
man emilme çok daha fazla olmağa başlar. Bu kez oran % 50 dolay-

96
 Şekil 11- Bir arilaminin mide, barsak ve plazmadaki dağılımı.

larına ulaşır. Bunun nedeni, ilacın midede ki durumudur, burada ilaç

son derece az konsantrasyonda nondissosiye (dissosiye olmamış) şe-
kilde bulunur. Bu nedenle mide zarını geçip plazmaya giren oranı çok
azdır. Bu durumda, oral yoldan sodyum bikarbonat kullanarak mide-
nin pH'smı l'den 8'e çıkartmak yararlıdır. Böylece aromatik aminin,
ArNH+j /ArNH 2 oranı çok fazla düşer ve nondissosiye moleküllerin
oranı artar. Bunun sonucu olarak emilme % 56 dolaylarına yaklaşır.
Zayıf bir asit olan barbital ve zayıf bir baz olan teofilin'in bar-
saklardaki ve plazmadaki dissosiye ve nondissosiye durumlarının kon-
santrasyonları Şekil 12'de gösterilmektedir.

Sarsaklar Hücre zarı Plazma

pH = 5 (lipoid) pH; 7

Barbital N= 1 N= 1
(zayıf asit)
pKa = 8 I =0,001 —-
(lotall 1,001 (total) 1.1

N=1 N= 1
Teofilin
(zayıf baz) I= 0,0001 J _ 0,000001
(total) 1,0001 ItotaM 1-000001
pKa=1
Şekil 12-Barbital ve teofilin'in barsaklar ve plazmadaki dissosiye ve nondissosiye şekil-
lerinin konsantrasyonları
97
 Genel olarak ilaçlar, hücre zarlarını iyonize olmamış şekilde ge-
çerler, fakat hücre içinde dissosiye şekilleri ve iyonları şeklinde etki
gösterirler.
Bazı ilaçlar, yukarıda anlatılanların tam tersine iyonizasyon de-
receleri yükseldiğinde daha güçlü etki gösterirler. İyonların hücre zar-
larını geçmelerinin zor olması nedeniyle, bu tip ilaçların etkilerini hücre
dışında gösterdiğine inanılmaktadır.
Bir seri akridin türevi bileşiğin, fizyolojik pH'da (^7.3) iyonizasyon
yüzdeleri ölçülmüştür. Bu bileşiklerin, etkili antibakteriyel olabilmeleri
için, 20 °C da ve pH^-7.3'de, en az% 75'inin iyonize olmasına yetecek
kadar bazik olmaları gerekçesi bulunmuştur. Bu değerler, 37 °C da
% 60 iyonizasyonla paraleldir. Bu değerler ve amino akridin türevleri-
nin taşıdığı sübstitüanlar, Tablo 8'de gösterilmiştir.

TABLO 8- Amino akridin türevlerinde amino grubunun konumu ile Strep. pyogerıes'e
karşı bakteriyostatik etkisi arasındaki ilişki

Strep. pyogenes'e karşı min. pH 7,3 ve 37 °C da

sübstitüanlar bakteriyostatik kon. % iyonize kısım
9-NH 2 1 /160 000 99
3,9-di-NH2 1 /160 000 100
3,6-di-NH 2 1 /160 000 99
3-NHî 1 / 10 000 72
2,7-di-NH2 1/ 20 000 4
2,7-di-NH 2 1/ 20 000 4
2-NH 2 1/ 10 000 2
1-NH, 1/ 10 000 2
4-NH 2 1 / 5 000 1 den az

Amino akridin türevlerinin etkinlikleri, aynı zamanda akridin

katyonunun oluşmasındaki kolaylıkla da ilgilidir. Akridin yapısındaki
amino fonksiyonunun kolay protonize olması, bir başka deyiş ile akri-
din yapısının bazisitesinin yüksek olması, pH 7.3'de daha çok iyonize
durumda olmasını temin eder. Bunun sonucu ise daha yüksek bir bak-
teriyostatik etkidir. Akridin türevlerinin bazisitesinin yüksek olması
için molekülün 3,6 ve 9 numaralı konumlarından elektron salıcı grup-
lar bulunmalıdır. Bu konumlarda bulunan, örneğin amino grubu, et-
kinin yükselmesini sağlar. 3 ve 6 numaralı konumlar eşdeğer olduğu
için, Formül 66'da, yalnız 3 ve 9 numaralı konumlarda bulunan grup-
ların, protonizasyonu nasıl kolaylaştırdıkları gösterilmiştir.

98
Formül 66- 3 ve 9- amino akridin türevlerinde, amino grubunun elektron verici etkisi,
molekülün protonizasyonunun kolaylaşması

Formül 66'da görüldüğü gibi amino grubu, delokalizasyon ile

halka azotu üzerinde oluşan artı yükü stabilize eder. Böylece iyonize
moleküllerinin konsantrasyonu artar. Bu artış, bakteriyostatik etkinin
yükselmesini sağlar.
Amino grubu 4 numaralı konuma yerleştirildiğinde, etki yukarıda
anlatılanın tersidir. Bu durumda amino grubu molekülün bazisitesini
düşürür. Bunun için iki neden sayılabilir. Birinci neden, delokalizas-
yon ile halka azotu üzerindeki artı yükün stabilize edilememesidir.
İkinci neden ise halka içi azot ile amino grubu arasında hidrojen bağı
oluşmasıdır (Formül 67), böylece protonizasyon güçleşir.

Yukarıda anlatılan yapılar katyonik olduğu için hücre zarlarını

geçemezler. Büyük bir olasılıkla bu bileşikler, hücrenin dış kısmında
etki göstermektedir. Bu tip bileşiklerin etki yeri olarak hücre duvarın-

99
da bulunan esansiyel anyonlar düşünülmektedir. Bu anyonlar asit grup-
larından türemektedir. Bu etkileşim Formül 68 ile genel olarak göste-
rilebilir.

HÜCRE
-0 HÜCRE 1 - C'<© H -nî-R
^

Formül 68- Amin türevi bileşiklerin hücre duvarı anyonları ile etkileşmeler

Çok az dissosiye olmuş bulunan tuzun stabilitesi yüksektir. Sta-

bilite ne kadar yüksekse bu bileşikler anyonik gruplara bağlanmak için
hidrojenle o kadar çok yarışırlar. Böylece organizmanın fonksiyonel
grupları bloke olur ve metabolizması durur. Bunun sonucu bakterios-
tatik etkidir.

19. ARAYÜZEYSEL OLAYLAR

Bir "ara yüzey" iki gaz arasında, bir gaz bir sıvı arasında, ya da
gaz /katı, sıvı /sıvı, katı /katı arasındaki sınırdır. Sözü edilen iki orta-
mın birbirine karışmaması gerekir. Eğer "ara yüzey" gaz /sıvı ya da
gaz /katı sınırı ise kısaca "yüzey" olarak adlandırılır.
Bir sıvının molekülleri, yüzeyde iken, içeride olduğundan daha
güçlü bir şekilde birbirlerini çekerler. Buna "yüzey gerilimi" denilir.
Bir sıvıya katıldığında yüzeye ya da ara yüzeye göç edip burada kon-
santre olan bileşiğe de "yüzey etkin bileşik'''' (sürfektan) adı verilir.
Yüzey etkin bileşiklerin hem lipofilik hem de hidrofilik uçları
vardır. Böyle bir bileşik sulu çözeltiye atıldığında, yüzeyde düzenlenir-
ken hidrofilik uçlarını suyun yüzeyine doğru döndürür. Böylece yü-
zeyde oluşan güçler polar gruplar tarafından bozulur. Yüzey etkin
bileşik yüzeyde dağılır, ama su yüzeyine atılan sıvı parafin damlası,
dağılmadan küçük globüller şeklinde kalır.
Bu olayları aydınlatmak, biyolojik ortamdaki olayları anlamak
için önemlidir.
Hücre zarı, hücre bütünlüğünü korumak yönünden önemlidir.
Ayrıca hücre fonksiyonları için gerekli olup hücre içine giren iyonları
ve molekülleri kontrol eder. Hücre zarında etki gösteren bileşikler,
adı edilen bu yaşamsal işlemlerle girişim yaparlar.

100
 Belirli ilaçlar hücre zarında yüzey gerilimini azaltarak hücre zarının
yırtılmasına neden olurlar. Bu grup ilaçlara örnek olarak yüzey aktif
(sürfektan) bileşikler verilebilir. Böyle bileşikler molekülde mutlaka
hidrofobik ve hidrofilik gruplar içerirler. Bu gruplardan en çok rast-
lananlar Tablo 9'da gösterilmektedir.

TABLO 9- Yüzey aktif bileşiklerde en çok rastlanan lipofilik ve hidrofilik gruplar

Hidrofilik gruplar Hidrofobik gruplar
(lipofoblar) (lipofiller)
-OSO3H (Na) Fenil grubu
-COOH (Na) alisiklik gruplar
-SO,H -(CH 2 ) n - (alifatik
-OH gruplar)
-SH -I
- O -

-CH=0
-NH2
-NR2

Yukarıda liste şeklinde verilmiş bulunan bu grupların hücre zarı

yüzeyinde uygun sıralanışları, zarın zedelenmesine ya da yırtılmasına
neden olur. Bu sıralanış biçiminin örneği Şekil 13'de verilmiştir.

Hidrofobik kısım
ARA YÜZEY —» ^ T ^
Hidrofilik kısım
Şekil 13- Yüzey aktif bileşiklerin hücre zarı yüzeyinde sıralanış biçimleri.

Bu grupları içeren ve etki yönünden açıklanmış bulunan meka-

nistiğe göre davranan ilaçlara örnek olarak setil piridinyum klorür (For-
mül 69-a) ve heksilrezorsinol (Formül 69-b) verilebilir.

İ CjCgCHfcH
HHCHJ-CH, (a)

H0-^ 1 1 t ~ ~ -CHj (b)

Formül 69- Setil piridinyum klorür ve heksil rezorsinol

101
 Seyreltik çözeltilerde orta molekül ağırlıklı iyonik yüzey etkili
bileşikler monomerler şeklinde bulunur. Fakat konsantrasyon artınca
agregatları oluştururlar. Bu agregatlara "miçe/" adı verilir. Genellikle
50 veya daha fazla monomerden oluşurlar. "Kritik miçel konsantras-
yonu''' (KMK) önemli bir değerdir. Bu değer, yüzey gerilimini, osmo-
tik basıncı, yüzey etkili bileşik çözeltilerinin refraktif indeksini ölçe-
rek bulunabilir.
Erirlik kazandırıcı ajanlar, hem hidrofilik hem de lipofilik kısım-
lar taşımaktadır. Böylece suda çözünmeyen molekülleri daha yüksek
konsantrasyonlarda suya sokarlar. Örneğin, Formül 69'da da görül-
düğü gibi katyonik tipte olan kuaterner amonyum türevi yüzey etkili
bileşikler, bakterinin hücre duvarını şişirir, parçalar. Bu şekilde anti-
bakteriyel etki gösterir.
Katyonik yüzey etkili bileşikler, gram ( + ) bakterilere karşı şid-
detle etkilidir. Bunun tersine anyonik yüzey etkili bileşikler, yalnız
gram (—) bakterilere karşı ve daha az ölçüde etkilidir. Gram (—) bak-
terilerin hücre duvarları, sefalin tipinde fosfolipidler, proteinler ve po-
lisakaritler içerdiği için bu ayrıcalığın ortaya çıktığına inanılmaktadır.
Çünkü bu tip bileşikler, gram (—) bakterileri koruyucu rol oynamak-
tadır. Bu görüşü kanıtlamak için yapılan bir deneyde, gram ( + ) bakte-
rilere bir miktar sefalin eklenerek katyonik yüzey etkili bileşiklerin et-
kisi ölçülmüştür. Bu durumda katyonik yüzey etkili bileşiklerin daha
az etkili olduğu görülmüştür. Buradan çıkabilecek bir başka sonuç da
katyonik yüzey etkili bileşiklerin kullanılış yerleridir. Bu tür bileşikler
dışarıdan kullanılmalıdır. İçeriden alınırlarsa beden hücrelerini ve
eritrositleri zedeleyebilirler.

20. İLAÇ KALIP İLİŞKİLERİNİN TERMODİNAMİĞİ

Bir inhibitörün, bir enzim ile kompleks oluşturması sırasında de-
ğişen serbest enerji niceliği aşağıdaki formülle hesaplanır:
A G = —RT İn Ki
Bu formülde K 1 ( enzim-inhibitör dissosiasyon değişmezidir. Eğer inhi-
bitör (İ) ve substrat (S) konsantrasyonları ile enzim-substrat değişmezi
(K m ) biliniyorsa Kj değişmezi bulunabilir. İki inhibitörün serbest ener-
jisi arasındaki fark ise aşağıdaki formülle hesaplanır:

A (AG) = AG 2 —AG, = RT İn
iViZ

102
Bur formülde K J ve Kj2 yerine İ değerleri konulursa:

elde edilir.

Bu denklemde daha çok İ 5 0 için gerekli konsantrasyonlar kullanılır.

Böylece bir inhibitörün bir enzime bağlanması ile yürüyen total serbest
enerji değişimi:
A GT = A Gv + A Gh + A Gp formülü ile hesaplanır.
Bu formülde, A G T total serbest enerjiyi, A G v van der Waals güçleri
ile olan bağlanmayı, A G h hidrofobik bağ oluşumunu, A G p ise enzimin
uğrayabileceği konformasyon değişimini göstermektedir.
Şimdi konformasyonel yönden birbirlerine benzeyen ya da ho-
molog bir seri içinde yer alan iki bileşiği ele alalım. Bu iki bileşiğin
bağlanması sırasındaki serbest enerji değişimi farkının sorumlusu, de-
ğişik olan sübstitüan ya da gruptur. Bu durumda total enerji farkı aşa-
ğıdaki formülle verilir:
A(AG T )=AG T2 —AG TI =A(AG V )+A (AG h )+A (AGp)
Örnek olarak benzer yapıda iki değişik asetilkolinesteraz inhibitörü
bileşik alalım. Bunlardan birisi metil grubu yerine hidrojen içermekte
olsun (Formül 70-a), diğerinde ise bu hidrojenin yerinde bir metil

Formül 70- İki değişik asetilkolinesteraz inhibitörü

grubu bulunsun (Formül 70-b). Bu iki molekülün, bağ yapışları sıra-

sındaki serbest enerji değişimi incelendiğinde şunlar bulunur: Hidrojen
atomu ile oluşan ve gerek hidrofobik tipte gerekse van der Waals güç-
leri tipindeki etkileşimler, ihmal edilebilecek kadar küçüktür. Buna
göre iki molekülün bağ oluşturma sırasındaki serbest enerji değişimleri
arasındaki fark, yalnızca metil grubunun hidrofobik ve van der Waals
etkileşmelerinden doğmaktadır. Yapılan hesaplara göre, bir metil gru-
buna bağlı suyun yitirilmesi sırasındaki serbest enerji değişimi A G h =
-730 cal /mol'dür. Yine bir metil grubunun bir başka metil ya da meti-

103
len ile etkileşmesi için van der Waals gücü AGV = -600 cal /mol'dür.
Böylece iki inhibitör arasındaki maksimum serbest enerji değişimi far-
kı, A (AG t ) = -600 - 730 = -1330 cal /mol olarak bulunur.
Bu sonuç deneysel bulgularla iyi uyuşum göstermiştir. Deneysel
olarak incelenen iki molekül, yukarıda görülen L (+)-cis-2-metil-4-
dimetilaminometil-l,3-dioksalan metil iyodür (Formül 70-b) ile dihidro-
4-dimetilaminometiI-l,3-dioksalan metil iyodür (Formül 70-a) dür.
Bu iki bileşiğin asetilkolinesteraz inhibisyonu için deneysel olarak sap-
tanan serbest enerji değişimi farkı -1355 cal /mol dür. Görüldüğü gibi
bu değer, yukarıda hesaplanışı anlatılan değer ile iyi uyuşum göster-
mektedir.

21. OVERTON - MEYER KURAMı

Birçok narkotik bileşiğin etkinliği sudaki çözünürlükleri ile ters
orantılıdır. Homolog alkoller ya da alifatik hidrokarbonlar dizisinde
İzonarkotik Potens, her —CH2— grubu için 3 faktöryeli ayrıcalık göste-
rir. Bir homolog seride karbonlar artıkça, narkoz için ekitoksik kon-
santrasyon geometrik dizi şeklinde düşer. Düşüş 1, 1 /3, 1 /32, 1 /33 şek-
linde yürümektedir.
OVERTON-MEYER anestezik bileşiklerin çözünürlükleri ile bi-
yolojik etkinlikleri arasındaki ilişkileri daha bilimsel temellere oturt-
mağa çalıştı. OVERTON-MEYER kuramı olarak tanınan bu kurama
göre:
1- Kimyasal yönden benzer nitelikteki bütün bileşikler, yağda çö-
zünebildikleri sürece ve yağlı tabakalarda dağılıma uğradığı sürece
canlı protoplazmaya narkotik etki gösterir.
2- Bu bileşiklerin etkileri, özellikle hücre fonksiyonunda yağlar
önemli olduğu zaman en çok göze çarpıcıdır.
3- Bu bileşiklerin bağıl etkinlikleri, yağ benzeri bileşiklerle su ara-
sındaki dağılma katsayılarına dayanır.
Daha sonraları, narkotik potens ile yağ /su partisyon katsayısı ye-
niden incelenmiştir. Narkotik potens 7000 dolaylarında değişebiliyor-
ken buna karşıt olan narkotik konsantrasyonun dengesi 2.5 içinde deği-
şir. Narkotik potens olarak tanımlanan değer, narkoz yaratmak için ge-
rekli olan konsantrasyondur. Yukarıda anlatılan gözlemden çıkan so-
nuca göre narkoz, ancak bir kimyasal bileşik, lipid hücrelerinde belirli
bir konsantrasyona ulaştığı zaman başlar.

104
 22. FERGUSON PRENSIBI

Narkotik etki hızla ortaya çıkan bir etkidir. Bu etki, ilacın kritik
konsantrasyonu korunduğu sürece devam eder. İlacın verilmesi kesildi-
ği zaman narkoz ortadan kalkar. Buna göre, dış faz ile organizmada
etki yerlerindeki faz (Biyofaz) arasında bir denge vardır. FERGUSON
bunu inceleyerek OVERTON-MEYER kuramını nicel bir temele oturt-
muştur.
n j niceliğinde molekülün bir fazdan diğerine geçişine eşlik eden
serbest enerjideki değişim, G'dir. Bu serbest enerji değişimi kimyasal
potansiyel ile tanımlanabilir. Kimyasal potansiyel ^ ile gösterilir.

m ) T 7 • «
^ = + RT İn a, (2)
İdeal koşullarda termodinamik etkinlik:
p
a; = -p^- = X, olur. (3)

Bu formülde P basınçtır, X ise molekül fraksiyonudur.

Verilen bu ilişkilerin ne işe yaradığını göstermek için bir örnek ele
alalım. Bir ilacın buhar basıncının P ° olduğunu düşünelim. Bu ilacın,
biyolojik faz dışında bir çözelti içindeki şeklinin buhar basıncı ise P„
olsun. Denklem (2) de termodinamik etkinlik yalnız bırakılırsa değeri-
nin neye eşit olduğu bulunur. Bu değer, ilacın dış fazdaki kimyasal po-
tansiyeli ile, arı ilacın kimyasal potansiyeli arasındaki farka eşittir. Aynı
ilacı bir çözelti içinde biyolojik faza verilmiş düşünürsek, bu kez ilacın
bu fazdaki buhar basıncı P b olacaktır. O zaman denklem (2) ve (3) den
ilacın dış faz ve biyolojik fazda bulunması durumunda kimyasal potan-
siyel farkı hesaplanabilir. Eğer bir denge durumu söz konusu olursa,
bu ancak dış fazdaki ve biyolojik fazdaki yereysel buhar basınçlarının
eşit olması ile mümkündür. Bu ise, P e = P b durumudur. Ya da ancak
her iki fazdaki kimyasal potansiyeller eşitse mümkündür.
f*e =
Buradan çıkılarak yukarıdaki denklemde değerler yerine konulacak
olursa;
Xe = X b

105
sonucuna varılır. Bu ölçümler yapıldığı zaman ilacın dış fazdaki buhar
basıncı, biyofazdaki buhar basıncına eşit olmalıdır. Denge durumunun
oluşması için biyofazda da aynı nicelikte ilaç bulunması gerekir.

Bu bulguların uygulandığı alanlardan birisi narkotik ilaçlardır.

Narkotik ilacın dış fazdaki konsantrasyonu hesaplandığında, biyofaz-
daki konsantrasyon bulunmuş olacaktır.

106
 KİMYASAL ÖZELİKLER-BİYOLOJİK ETKİ İLİŞKİLERİ

İlaç etkisi denildiğinde bir olaydan söz edilmektedir. Bu olay, bir

kimyasal bileşik ile bir biyolojik parçanın etkileşmesidir. Bu etkileşme
sonucu ortaya çıkan fizyolojik yanıt ise ilaç etkisidir.
Bu ilaç molekülü ile "reseptör" adı verilen yapıların (proteinler,
enzimler, zarlar, nükleik asitler vb.) etkileşmesinde çeşitli güçler rol
oynar. İşte bu etkileşmenin mekanizmasını anlayabilmek için önce bu
güçlerin neler olduğunu incelemek gerekir. Kuşkusuz bu güçlerin başın-
da bağlar gelir.

23. KİMYASAL BAĞLAR

23.1. Kovalan Bağlar
Bu tip bağlar, iki elementin bir çift elektronu ortaklaması ile olu-
şur. Bu tip bağları veren elementler, periyotlar cetvelinin ortasında yer
alır. Bunlar yüksek enerjili, güçlü bağlardır. Enerji düzeyleri 40-140
Kcal /mol dolaylarındadır. Bu bağların vermiş olduğu etkileşimler, geri
dönüşsüz "irreverzibV niteliktedir. Bu nedenle, pek az sayıda bu tip
etki gösteren bileşik, ilaç olarak kullanılmaktadır. En fazla tanındıkları
alanlardan birisi kanser tedavisidir. Bu alanda kullanılan alkilleyici
ajanların verdikleri bağlar kovalan niteliktedir. Örneğin, bir alkilleyici
bileşik olan hardal gazı (Formül 71), kovalan bağlar yaratarak etki gös-
terir.

Formül 71- Hardal gazının alkilasyon yapış mekanizması

107
Formül 71'de gösterildiği gibi oluşan bu bağ, replikasyonun önlenmesi-
ni sağlar, böylece büyüme durur.
Biyopolimerlerle bu şekilde bağ yapan ilaçların toksisitesi ve aller-
jenik özelikleri yüksektir. Bu tip bağ veren bileşikler tarafından en çok
hücuma uğrayan ödevli gruplar ise —SH, —OH ve —NH— yapılarıdır.

23.2. İyonik veya Elektrostatik Bağlar

Birçok ilacın etkisinde önemli rol oynar. Bu tip bağ oluşumunda,
bir bileşik elektronlarını diğerine verir. Böylece artı ve eksi olmak üzere
ters yüklü iyonlar yaratılır. Bir aminin bir asit ile reaksiyonu buna ör-
nektir.
R — COOH + H2NR' R — COO- + H 3 N + R '
Bu tip bağlar, kovalan bağlara göre çok daha düşük enerjilidir.
Enerji düzeyi 5 Kcal /mol dolaylarındadır ve bu bağ geri dönüşümlü
"reverzibl" niteliktedir.
İyonik özelik gösterebilen biyopolimerlerden başlıcaları şunlardır:
a. Amino asitlerin bazik ve asidik yan zincirleri: Asidik grup içe-
renlere örnek aspartik ve glutamik asit olabilir. Asidik yan zincirin gös-
terdiği grup ise R—COOH dır. Bazik grup içerenlere örnek lizin ve ar-
ginin olabilir. İçerdikleri bazik gruplar R—NH2 ve R—NH—C==NH
NH 2
dir. Bu grupların örnekleri ve pK a 'ları toplu olarak Tablo 10'da göste-
rilmiştir.

TABLO 10- Bazı amino asitlerin asidik ve bazik grupları ile yaklaşık pK a ları
Konjügat asit Konjügat baz Yaklaşık pK a
a-karboksil R-COOH R-COO- 2.1 =F 0 . 5
non-a-karboksil R-COOH R-COO- 4.0 T 0.3
a - amino R-NH+ R-NH2 9.8 =F 1.0
£-amıno R-NH+3 R-NH2 10.5
guanidinyum R-NH-C-NH, R-NH-C-NH, 12.5
II II
sulfhidril R - S H NH+ 2 R-S- NH 8.3

b. Nükleik asitlerdeki amino ve fosfat grupları. Bu grubun genel

0
t
formülü R — O — P — OH olarak gösterilebilir.
1
108 OH
 e. Mukopolisakaritlerdeki sülfat grubu, —S0 4 H.
d. Fosfolipidlerdeki fosfat grupları, —P0 4 H 2 .
Bu etkileşim güçleri, hem etkileşen bileşikler arasındaki uzaklığın
karesiyle orantılı olarak zayıflar hem de içinde bulundukları ortamın
dielektrik değişmezine bağlı olarak davranır. Örneğin, suyun dielekt-
rik değişmezi çok yüksektir, bu nedenle sulu ortamda bu tip etkileşim
güçleri zayıflar.
Yukarıda verilen bilgilere göre çeşitli grupların bu tip bağları veri-
şinde rol oynayan önemli nedenler şunlardır: 1) Bu grupların birbir-
lerine ne kadar yaklaşabildiği, 2) Moleküler büyüklükler, 3) Çözelti
oluşturdukları ortam ve çözelti içindeki stereokimyaları.
Örneğin, asetil kolin ile reseptörlerin etkileşmeleri yukarıda anla-
tılan kurallara uyar. Şekil 14'de bu etkileşim için düşünülen biçim gö-
rülmektedir.

Şekil 14- Asetilkolin ile reseptör etkileşimi

23.3. Hidrojen Bağı

Üzerlerinde serbest elektron çifti taşıyan flor, oksijen, azot ya da
kükürt gibi atomların, hidrojen ile etkileşmesi sonucu hidrojen bağları
oluşur. Bu bağ çok zayıftır, enerji düzeyi 1-7 Kcal /mol dolaylarındadır.
Fakat çok önemlidir. Protein ve DNA gibi makromoleküllerin bütün-
lüğünü temin eder. Proteinlerin çift helis şekilleri ve DNA'nın çift şerit
şekli, bu tür etkileşimle korunmaktadır.
Bilinen en önemli hidrojen bağı veren moleküllerden birisi de su-
dur. Su, hem hidrojen donörü hem de akseptörü olarak davranır. Bir
ilaç molekülü, suyun oluşturduğu hidrojen bağları ile (solvatasyon uy)-
gulandığı yerden alınıp dağılıma uğratılır.
Hidrojen bağı, moleküller arası oluşabileceği gibi molekül içi de
olabilir. En önemli örnekleri hidroksil ve amin gruplarıdır. Bu gruplar,
hem molekül içi (intramoleküler) hem de moleküller arası {intermolekü-
ler) hidrojen bağları yaparlar. Ancak,her ikisi de, mümkün olduğu yer-

109
de molekül içi bağları yeğler. Bunu kanıtlamak üzere örnek olarak,
salisilik asit (Formül 72-a) ve 4-hidroksi benzoik asit (Formül 72-b)

(a) (b)
Formül 72- Salisilik asit ve 4-hidroksi benzoik asitin vermiş olduğu hidrojen bağları

gösterilebilir. Salisilik asit molekül içi hidrojen bağı yaparken, 4-

hidroksi benzoik asit moleküller arası hidrojen bağları oluşturur. Buna
göre salisilik asitin özelikleri ile 4-hidroksi benzoik asidin özelikleri ara-
sında belirli ayrıcalıklar olmalıdır. Gerçekten de açık olarak görülen
ayrıcalıklar vardır. Bunun nedeni molekül içi bağların daha kolay ol-
masındandır. Özellikle hidrojen bağı oluşumuyla, 5 ya da 6 üyeli hal-
kalar ortaya çıkıyorsa molekül içi bağlar daha kolay ortaya çıkar. Hid-
rojen bağları ancak kısa uzaklıklar söz konusu olduğunda yapılabilir.
Genellikle hidrojen bağını oluşturacak iki elektronegatif elementin
arasındaki uzaklık 2.5 ile 2.7 Â arasındadır. 3 A den daha büyük uzak-
lıklarda hidrojen bağı olasılığı çok düşüktür. Hidrojen, iki elektronega-
tif elementi birleştiren doğrunun üzerinde bulunduğu zaman, hidrojen
bağı oluşumu en fazladır. Eğer hidrojen, iki elementi birleştiren doğru
üzerinde değil de bunlara açı yaparak bulunuyorsa yine hidrojen bağı
oluşabilir. Fakat bu kez gücü çok düşüktür. Bir hidrojen bağının ener-
jisinin 5 Kcal /mol dolaylarında olduğu hatırlanırsa küçümsenmeye-
cek bir bağ olduğu ortaya çıkar. Hidrojen bağları veren yapılar arasın-
da bir oranlama, kabaca hidroksil ile oksijen arasındaki bağın en güçlü
olduğunu gösterir. Bundan sonra hidroksil ile azot arasındaki, daha
sonra da amin ile azot arasındaki bağlar gelir.
I I
—OH O— > —OH N— > —NH, N—

Moleküller arası hidrojen bağı oluşumu, hem sudaki çözünürlüğü

hem de yağdaki çözünürlüğü azaltır. Örneğin, urasil'in (Formül 73)
1 kısmı 300 kısım soğuk suda çözünür. Sıcak suda iyi çözünür. Alkol
ve eterde çözünmez. Bunun yanı sıra benzer bir yapı içeren pirimidin
(1,3-diazin) suda, alkolde ve eterde çözünür. Bu çözünürlük farkı hid-
rojen bağı oluşumuna dayanmaktadır. Hidrojen bağı, molekülü çöz-

110
mekte olan çözücü moleküllerinin dışarıya itilmesine ve böylece solva-
tasyonun olmamasına yol açar. Bu nedenle, hem organik solvanda hem
de suda çözünürlük zayıflar.

Formül 73- Urasil'in moleküller arası hidrojen bağları ve pirimidin.

23.4. van der WAALS Güçleri ve Hidrofob Bağlar

Yüksüz moleküller arasındaki çekim van der WAALS güçleri ile
oluşur. Bu güçlerin oluşmasının en önemli nedeni, atomlardaki elek-
tronların sürekli hareket içinde oluşları ve bu nedenle bazı kereler ( + )
ve (—) kutupların ya da elektrik dipolünün yaratılmasıdır.
Organik moleküllerde bu tip etkileşimi en çok gösteren element
karbondur. Her ne kadar atomlar tek tek ele alındığında oluşan etkile-
şimin gücü çok zayıf bulunursa da, büyük moleküllerde tümünün bir
araya gelişi ile önemli bir değer ortaya çıkar. Böylece ilaçların reseptör-
lere bağlanmasında önemli rol oynar.
Dipol-dipol etkileşimleri, van der WAALS güçlerinin bir başka
türüdür, örneğin, esterler, amitler ve ketonlar tarafından yaratılır.
Sözü edilen bu güçler, elektrostatik güçten çok daha zayıftır. An-
cak, moleküller birbirlerine çok yakın olduğu zaman etkilidir.
Özellikle ilaç-biyolojik sistem etkileşimlerinde ele alınması gereken
önemli kavramlardan birisi de hidrofob bağlardır. İki ya da daha fazla

111
sayıda nonpolar molekül, hidratasyon kürecikleri ile çevrili iken bir-
birlerine van der WAALS çapları kadar yaklaşırlarsa, hidrofobik bağlar
ortaya çıkar. Bu bağ oluşumuna hidrofobik denilmesinin nedeni, bu
arada su moleküllerinin bağ yapan moleküller arasından dışarı atılma-
sıdır (Şekil 15). Bu atılmanın nedeni, bağı oluşturan moleküller tarafın-
dan su moleküllerinin sıkıştırılması ve yer bulamamasıdır. Bunun so-

Hidrofob
parçalar
• Su
molekülleri

Şekil 15- Hidrofobik bağ oluşumu, su moleküllerinin dışarıya itilmesi.

nucu olarak su molekülleri dışarıya doğru itilirler. Böylece birbirlerine

değen su moleküllerinin sayısı azalırken, nonpolar moleküllerin sayısı
artar. Hidrofob bağ oluşumu, tutulmakta olan su moleküllerinin ser-
best bırakılmasını gerektirir, böylece sistemin entropisinde yükselme
olur. Propan veya benzen gibi küçük hidrokarbonların entropi kazancı
20 Kcal /mol dolaylarındadır. Propan gibi alifatik hidrokarbonlarda
ısı enerjisi şeklinde yitirilen enerji (entalpi) ise 2.0 Kcal /mol dolayların-
dadır. Aromatik bileşiklerde aynı değer "0" dolaylarındadır. Buradan
şöyle bir sonuç çıkartılabilir: Eğer bir ilaç molekülünde metil grubu ye-
rine fenil grubu konulursa, ilacın hidrofob bağ yapma yeteneği ortadan
kaldırılır.
Hidrofob bağlar ilaç etkisinde önemli rol oynarlar. Büyük bir ola-
sılıkla ilacın nonpolar reseptör yöresi ile etkileşmesi, bu tip bağlar ta-
rafından sağlanır. Aynı zamanda ilaç etkileşmesi ile reseptörün aldığı
tersiyer protein yapısı da hidrofobik bağlarla stabilize edilir.
Hidrojen bağı oluşumunda da görüldüğü gibi kükürtlü fonksiyon-
lar, ister proton akseptörü olsun ister donörü olsun, oksijenli benzer-
lerinden daha güçsüz hidrojen bağları verirler. Bu nedenle kükürtlü
fonksiyonların, oksijenli benzerlerinden daha sağlam olarak reseptörle-
re bağlanmasında etkili olan güçler hidrofob bağlardır. Örneğin 4-tiyo-
pirimidin, 4-tiyopteridin ve 6-tiyopurinler dihidrofolik redüktaz enzi-
mine, oksijenli benzerlerinden daha sıkı bağlanırlar. Bu da ancak yu-
karıda anlatıldığı gibi hidrofob bağlarla mümkündür.

112
 23.5. Yük Transfer Kompleksleri
Bu tip bağlar, basit van der WAALS etkileşmeleri ile gerçek iyo-
nik bağlar arasında yer alır. Bu bağın oluşmasında, elektron yönünden
zengin bir donör molekül ile elektron yönünden fakir olan bir akseptör
molekül rol oynar. Elektron veren molekül genellikle aşırı 7r elektronu
içerir. Elektron alan molekülde ise ız elektronu yetersizliği vardır.
D + A -> DA -»• D+ A-
D ve A'nın birleşmesinden oluşan DA'ya ayrıca ız kompleksi adı da
verilir, tc elektronları yönünden zengin oluşları nedeniyle bu tip etkile-
şimler, en çok aromatik ve heterosiklik moleküllerde görülür. Örneğin
triptofan'ın, tirozin'in ve fenilalanin'in aril gruplarının - elektron bu-
lutları,tckompleksasyonunda donör olarak rol oynar. Kompleks yapış
güçlerine göre yukarıda adı edilen üç molekül şu sırayı gösterir:
triptofan > tirozin > fenilalanin
Bu sıra, çekirdeklerin biçimleri ve taşımakta oldukları sübstitüanlar
tarafından oluşturulmaktadır.
Belirli antimalariyal ilaçlarla antikanser ilaçların, biyopolimerlerle
etkileşmesi, yük transfer kompleksasyonu ile güçlendirilir.

23.6. Kelasyon
Özel bir bağ şeklidir. Ligand adıyla tanınan iki ya da daha fazla
elektron verici grup içeren organik moleküllerin, elektron alıcı metal
iyonlarına bağlanması ile oluşur.
Kelat benzeri kompleksasyon, birçok ilacın etki göstermesinde rol
oynar. Örneğin tetrasiklinler, 8-hidroksi kinolein, salisilik asit vb.
Kelasyonun ilaç kimyasında en iyi tanınan örneği, ağır metal ze-
hirlenmelerinin tedavisidir. Bu gibi durumlarda kelat yapıcı ajan iki
etkiyi birden gösterir. Metal iyonlarını absorblayarak sistemik sirkü-
lasyona geçmelerini önler, ayrıca absorbe olmuş bulunan aşırı metalin
dışarı atılmasını sağlar. Örneğin BAL (Formül 74), arsenik ve kurşun-
un antidotu olarak bu etkisinden ötürü kullanılır.
CH 2 —SH
CH —SH
CH 2 —OH
Formül 74-Dimerkapto propanol (BAL)

113
 Kalsiyum gibi esansiyel metal iyonlarının biyolojik zarlarda tutul-
masında da kelasyonun rol oynadığı düşünülmektedir. Bu iyonlar fos-
fatlar ya da karboksilat grupları ile verdikleri kelat benzeri kompleksler
yardımıyla bağlanırlar. Bu kompleksleri değiştiren ilaçlar, aynı
zamanda zar fonksiyonunu ve zar geçirgenliğini de değiştirmiş olur.
Böylece farmakolojik etkiler ortaya çıkar.

24. BELIRLI KIMYASAL YAPıLARıN ETKILERI

Aynı biyolojik etkiyi gösteren moleküllerde, belirli bazı yapısal
birimlerin ortaklaşa bulunduğu dikkati çekmiştir. Buradan çıkılarak,
daha etkili, daha az toksik, daha az karışık yapıda bileşiklerle, hücreler
ve dokularda daha iyi dağılıma uğrayacak bileşikler yapılmağa çalışıl-
mıştır. Bu amaçla bazı kereler yan etkiler ele alınmış, bu etkilerin geliş-
tirilmesine çalışılmıştır. Örneğin, antibakteriyel sülfonamitlerde, diü-
retik ve hipoglisemik etkiler yan etkidir. Ancak bu yan etkiden yarar-
lanarak, ana etkisi diüretik ve hipoglisemik olan ilaçlar geliştirilmiştir.
Eskiden ilaçların etkileri bir genelleme içinde ele alınmakta idi.
Etki, molekülün tümüne göre değerlendirilirdi. Zamanımızda mo-
lekül alt yapılarına parçalanarak incelenmektedir. Etkinin birbirine
benzeyen gruplar nedeni ile ortak olarak ortaya çıktığı bilinmektedir.
Homolog serilerde, basit yapı içermek ve en az düzeyde karmaşık
yapı taşımak koşuluyla düzenli bir biyolojik etki değişikliği beklenebi-
lir. Ancak durum böyle değildir. Yapılan en küçük değişikliklerle bile
beklenmeyen sonuçlar ortaya çıkabilir. Bunun en büyük nedeni, kü-
çük bile olsa bu değişikliğin neden olduğu ve biyolojik sistemde önemi
büyük olan davranış ayrıcalıklarıdır. Yapılan küçük değişiklikler:
— karbonyum iyonunun oluşumunu,
— karben iyonlarının oluşumunu,
— serbest radikallerin oluşumunu değiştirebilir. Bütün bunlara,
değişen uzaysal etkileşimleri de eklersek, biyolojik etki beklendiği gibi
olmayabilir. Bir molekülde, etil grubunun yerine propil grubu koymak
bile çok değişik biyolojik etkiye neden olabilir.
İyonik mekanizmadan serbest radikal oluşturacak bir mekaniz-
maya geçiş, eğer hücredeki bileşikler serbest radikallerle daha kolay
reaksiyona giriyorsa, reaksiyon oranını artırır.
Homolog bir seri içinde lipofilik ve hidrofilik özeliklerin artışı da
homologların dağılım özeliklerini değiştirir, elektronik özeliklerini de-

114
ğiştirir. Bunun sonunda metabolizasyon, dolayısıyla da biyolojik etki
değişir.
Kimyasal yapı-biyolojik etki ilişkilerinde, tüm uzaysal uyuşum,
elektron yoğunluklarının lokalizasyonu, sonuçta ortaya çıkan fiziksel,
kimyasal etkinlikler düşünülmelidir.

24.1. Etkinlik ve Etki Yoğunluğu

Biyolojik etkinin yoğunluğu, genellikle kimyasal etkinlik ile doğru
orantılıdır. Bir bileşik kimyasal yönden ne kadar etkili ise biyolojik yön-
den de o denli etkilidir. Benzer iki bileşikten hangisi kimyasal yönden
daha etkili ise biyolojik yönden de o bileşik daha baskındır.
Parafinler, karşıtları olan olefinlerden, sikloalkanlardan, asetilen-
lerden, aromatik hidrokarbonlardan daha az etkindir. Kimyasal yön-
den, sayılan yapılardan daha az etkili olan parafinler, biyolojik yönden
de sayılanların tümünden daha az sitotoksik, daha az anesteziktir.
Homolog seri içinde narkotik etki artar. Fakat bu etkinlik artışı
erirliklerin azalması ile sınırlıdır. İnhalasyon anestezikleri için ise uçu-
culuğun yitirilmesi ile ortadan kalkar.
Dallanmış parafinler daha kolay serbest radikaller ve iyonik
parçalar verir. Bu nedenle, dallanmamış ya da daha az dallanmış izo-
merlerinden daha etkili ve daha toksiktir.

24.2. Alkil Grupları

Bir "etkin" hidrojen yerine alkil grubu sokulduğunda elde edilen
bileşiğin çeşitli biyolojik etkileri, alkillenmemiş şekline oranla daha
azdır. Etkin hidrojenlerin yerine alkil gruplarının sokuluşuna örnek
olarak aşağıdaki yapılar verilebilir:

NC—H NC — R
Ar—O—H > Ar — O — R
R 2 N—H R2N — R
Bazı durumlarda yukarıda verilen kurala ters etkiler de görülür. Örne-
ğin, basit alkilaminler amonyakdan daha toksiktir. Ayrıca bazı aro-
matik eterler de aynı durumu gösterir. Örneğin, rezorsinol'ün dimetil
eteri (Formül 75) ana yapıdan daha toksiktir. Metabolik yönden çe-
şitlemelerin oranı bu değişikliklerden sorumlu olabilir. Ayrıca bir kaç

115
tane kısa alkil grubunun ya da bir uzun alkil grubunun sokuluşu ile
ortaya çıkan fiziksel özelik değişiklikleri sorumlu olabilir.

Formül 75- Rezorsinol ve dimetil eteri

Yüksek alkil gruplarının eterleri metil eterlerinden daha fazla

yağda çözünürlük kazandırır. Böylece hücre zarlarından daha kolay ge-
çerler. Verilen açıklamaya uygun düşen, fakat değişikliğin şiddeti ne-
deniyle şaşırtıcı olan bazı bulgular da vardır. Örneğin, süramin mole-
külünde, amit grubuna orto konumunda bulunan metil gruplarının
ortadan kaldırılışı biyolojik etkiyi 100 kez azaltır. Burada rol oynayan
nedenler, çözünürlük kadar basit değildir.

24.3. Aminler
Primer aminler genellikle daha etkin, daha toksiktir. Sekonder
aminler daha az, tersiyer aminler ise sekonderlerden daha az etkilidir,
aynı oranda daha az toksiktir.
Üzerinde bükülebilir sübstitüanlar bulunan sekonder ve tersiyer
aminlerde, sp3 orbitali ve azotun çiftleşmemiş elektronları uzaysal ka-
labalıklaşma tarafından sıkıştırılır. Sekonder siklik yapıdaki azotta ve
aromatik tipte tersiyer aminlerde, eğer sübstitüanların valans açısı azal-
mışsa azota daha kolay ulaşılır. Böylece bileşikler elektrofilik hücuma
daha yatkın duruma gelir, anyonik kısımlara bağlanmalar kolaylaşır.
Primer ve sekonder aminlerin asetillenerek bazisitesinin azaltıl-
ması tüm etkinliğinde azalmaya neden olur. Aynı şekilde, moleküle
—COOH ve —SOjH gibi grupların sokulması da elektron çekici özelik-
lerinden dolayı yukarıdaki etkiyi gösterir.
Diaminler, amin grupları arasında hidrojen bağları oluşmadıkça
mono aminlerden daha etkilidir. Uzun karbon zincirinin neden olduğu
su itici etkiye, iki amino grubu ters etkir.
Aromatik amin türevlerinin etkinliklerinin nedenlerini anlamak
için metabolizasyonlarını incelemek gerekir. Orto ve para konumları
açık olan birçok aromatik amin türevinin metabolizasyon yollarından

116
birisi de önce halka hidroksilasyonudur. Amin grubuna göre orto ve
paradan hidroksile olan bu moleküller, daha sonra dezhidrojenasyona
uğrar ve kinoid yapılara ulaşılır. Bu yapıların biyolojik etkinlikleri ge-
nellikle ana bileşiklerden daha fazladır.
Periyodik sistemin V. Grup elementleri arasında 3p serisinden olan
azot, grubun diğer elementlerinden daha önemlidir. Diğer trivalan ele-
mentler çok daha az kullanılır, çoğunlukla toksiktir.

24.4. Alkoller ve Fenoller

Alkoller, ana hidrokarbonlardan daha az depresandır. Hid-
roksil gruplarının artışı ile yükselen bir "suda çözünürlük" görülür.
Aynı anda molekülün yağdaki çözünürlüğü azalmaktadır. Böylece mo-
lekül daha uygunsuz dağılım gösterir. Yanı sıra fizyolojik etki şansı da
azalmıştır. Karşılaştırma yaparak belirlemek gerekirse propanol,
C 3 H 7 OH gliserinden C 3 H 5 (OH) 3 daha etkilidir. Heksanol C 6 H 13 OH de
sorbitol C 6 H 8 (OH) 6 den daha etkilidir.
Primer, sekonder ve tersiyer alkoller arasında en etkin olanı tersi-
yer alkollerdir. Büyük olasılıkla bu etkinlik karbonyum iyonu verme
oranına bağlanır.
Hidroksil gruplarının açilasyon (ester) veya alkilasyon (eter) ile
korunması, tüm fizyolojik etkinin azalmasına yol açar. Bu azalış, ko-
ruyucu grupların sağlamlığı ile el ele gider.
Birçok alkolün tersine, fenoller sulu ortamda oldukça asittir ve
ana aromatik hidrokarbonlardan daha fazla toksiktir. Polifenollerin
nitro ya da benzeri elektron çekici grup içeren türleri daha da toksik
etki gösterir. Bunun yanı sıra bir fenol molekülünde, —COOH ve
—S0 3 H gibi daha güçlü asidik gruplar bulunduğunda, fenollerin biyo-
lojik etkisi değişir ve azalır. Eğer bu grupların ester ya da amit türev-
leri yapılırsa fenolik bileşiğin başlangıçtaki etkisi önemli ölçüde geri
gelir.
Hidroksil gruplarından daha güçlü asit olan tiyol (—SH) grupları,
ender olarak biyolojik etki yönünden hidroksile benzer. Tiyoller kolay-
lıkla okside olur, çeşitli koşullarda metallerle birleşir ya da metalleri
katalize eder. Ayrıca tiyoller değişik şekillerde metabolize olurlar. Bazı
tiyol grupları toksik metal iyonlarını tutarak enzimlerin —SH grupla-
rını korurlar.

117
 24.5. Aldehitler ve Ketonlar
Aldehitler ketonlardan daha etkilidir. Kimyasal yönden de alde-
hitler ketonlardan daha etkili olan yapılardır. Örneğin, formaldehit
güçlü bir antiseptiktir. Sekonder alkol yapısı ile keton yapısı arasında
benzerlik vardır. Çünkü ketonların başlıca metabolizasyon yolu, kar-
şıtları olan sekonder alkollere çevrilmeleri, hidrojene olmalarıdır. Yine
de bu konuda genellemeler yapmak zordur. İlaçlar arasında aldehit
grubu taşıyanlara örnek olarak streptomisin, vanilin vb.verilebilir.

24.6. Asitler
Bir moleküle asidik grupların girişi onun etkisini ya da toksisitesini
azaltır. Bu, biyolojik potensin azalmasıdır. Bu etkiyi sağlayan gruplar
arasında —COOH, —S0 3 H, arsonik ve fosfonik grupları ile asidik öze-
lik gösteren diğer gruplar sayılabilir.
Asit molekülüne —NO2, —NH 2 , ve —OH gruplarının girişi o mo-
lekülü ya daha az etkili şekle çevirir ya da etki tümüyle yok olur. Pro-
teinik bir amin molekülü (R—CH 2 —NH 2 ), toksik etki gösterebiliyor-
ken bunun karboksil grubu taşıyan karşıtı (R—CH—NH 2 ) çoğun-

COOH
lukla besin değeri olan bir amino asittir. Yukarıda açıklanan toksik
moleküle örnek olarak bazı yılan zehirleri gösterilebilir. Buradan da
anlaşıldığı gibi amino asitler, yiyecek bileşiği olarak etki gösteriyorken
karboksil grubu taşımayan amin yapısındaki bileşikler, çarpıcı biyolo-
jik etki gösterebilir.
Amitler ve esterler, genel olarak ana yapı olan aminlerden ve alkol
ya da fenollerden daha az etkilidir.

24.7. Halojenler
Halojenler, elektrokimyasal özeliklerine bağlı olarak organik bile-
şiklerde önemli rol oynarlar.
Nonkonjuge durumlarda moleküle sokulan halojenler, etkili bile-
şiklerin hem yararlı hem yararsız tüm etkilerini artırırlar. Bu artış halo-
jenin cinsine bağlı olarak değişir.
Toksisitedeki artış genellikle ihmal edilebilir. Bu nedenle, belirli
seride etkinliği yükseltmek ve emniyet sınırını genişletmek için, özellikle
klorlama olmak üzere aromatik halojen sübstitüsyonu yapılmağa çalı-

118
şılır. Asit klorürler, a-halojenli ketonlar ve benzerlerinde, halojenlerin
ters etkisi vardır. Bu bileşiklerde halojenlerin sayısı arttıkça toksisite
düşer. Yanı sıra bazı anormallikler ortaya çıkmağa başlar.
"Kullanılabilir" halojenleri bulunan bileşikler, örneğin kloramin-
ler, hidrolizle verebildikleri hipohalöz asitlerin yüzdesiyle doğru oran-
tılı olarak sitotoksik etki gösterirler.
Organik bağ ile bağlanmış, klor, brom ve iyodun etkinlikleri ara-
sında net bir sınır yoktur. Bromlu türevlerin depresan özelikleri ortaya
çıkarttığı düşünülür. Fakat istatistik olarak doğrulamak mümkün de-
ğildir.
Alifatik florokarbonların, diğer halojenleri taşıyan analogların-
dan hatta ana hidrokarbondan daha etkin olduğu düşünülmektedir.
Bunun nedeni flor türevlerinin stabilitesine bağlanmaktadır. Çünkü
C—F arası uzaklık kısadır, bu moleküllerin güçlü delokalizasyon etki-
sini ortaya çıkarır. 5-florourasil, urasil'e oranla daha güçlü sitotoksik-
tir.
Triflorometil grupları, halojenleri ve metil gruplarını taklit ederler
ve uygun yapılarda birçok biyolojik etkiyi yükseltirler.

25. MOLEKÜLER ÇEŞITLEMEDE "BIYOIZOSTERIZM"

Elde bulunan model bileşiği reaksiyon koşullarına göre çeşitleme-
lere sokarak değişik bileşikler elde etmeğe çalışmak zor bir yoldur. Bu
nedenle, model ya da kılavuz niteliğinde olan bileşikteki bir atom ya da
atom grubu yerine başkalarını koyarken, belirli kurallara sadık kalmak
gerekir. Yeni sokulan gruplar, çıkarılan gruplar ile aynı elektronik ve
uzaysal yapıyı içermelidir. Bu kurallara kısaca "biyoizosterizm kural-
ları" denilir. Kurucusu LANGMUIR (1919) adlı bilim adamıdır.
Periyotlar cetvelinde, bir grup içindeki elementlerin benzerlikleri
valans elektronlarının konfigürasyonlarınm aynı olmasındandır. Aynı
kural, organik bileşiklere uygulanılmağa çalışılmıştır. İki molekül ya
da molekül parçası (iyonlar, radikaller), eğer benzer sayıda ve düzende
elektronlar içeriyorlarsa izosterdirler, benzer özelik gösterirler. Büyük
bir benzerlik gösterebilmeleri için izosterler aynı zamanda izoelektrik
olmalıdır, aynı total yükü taşımalıdır.
İnorganik kimyada izoster, izoelektrik çifti olarak CO ve N 2 , C 0 2
ve N 2 0 , ve NCO~ yapıları verilebilir. Organik kimyada ise diazo
metan (ch2n2) ve keten ( C H 2 = C = 0 ) aynı sınıf bileşiklerdir.

119
 Benzen halkası, tiyofen ve piridin'e çok benzer. Bunlara halka
eşitleri olarak bakılabilir. Bu üç halkada, benzenin vinilik grubu
(—CH=CH—) ile tiyofen'in bivalan "S" ü ve benzenin (—CH=) çifte
bağlı metin grubu ile piridin'in çifte bağlı azotu (—N=) izosterik
gruplardır. Ancak yalnız dış şekli yönünden kükürdün vinilik yapıya
benzediği düşünülmüş, iki "küçük" hidrojen atomu ihmal edilmiştir.
Bu düşünceler HÜCKEL (1921) tarafından daha ileri götürülmüş-
tür. Böylece örneğin, metil grubunun eşiti olarak flor atomu (—CH3,
—F) metilen grubunun eşiti olarak azot atomu ( = C H 2 , = N H ) ve metin
grubu yerine oksijen atomu (=CH, —O) bulunmuştur.

Bu eşitlik kavramları GRIMM tarafından formüle edilmiştir. Or-

taya koyduğu kurallara "hidrit deplasman kuralları''' denilir. Buna gö-
re, hidroksil ve amin gibi gruplar psödoflor olarak, imin ve metilen gibi
gruplar eter oksijeni psödoatomu olarak vb. adlandırılmıştır.
Daha sonraları duyarlı yörünge tanımlamaları ile bu kurallar de-
rinleştirilmiştir. Çok daha yararlı temeller HANSCH ve FUJITA'nın
denklemi ile konulmuştur.
ERLENMEYER, izosterizmin biyolojik sorunlara uygulanabile-
ceği birçok örnek vermiştir. Çalışmalarının çoğunda belirlenen şudur:
Atomların, iyonların ya da moleküllerin "periferik tabakadaki" elekt-
ronları aynı olmalıdır.
Bu sınırlamaların tarihi gelişimi immünolojiden doğmuştur. Çün-
kü burada özel bir hap tenle birleşecek antikor'un yapılabilmesi için
gerçekten yapısal benzerlik gerekir. Diazolanmış p-amino difenil amin
(X=NH), p-aminodifenilmetan (X=CH 2 ) ve p-aminodifenil eter (X=
O) den türeyen azoproteinler, benzer antijen etkisi gösterir (Formül 76).

Azoprotein
Formül 76- Azoprotein yapısı

Ayrıca benzen'in tiyofen halkasına, piridin'in tiyazol halkasına

karşı geldiği durumlar da saptanmıştır. Ancak tüm klasik incelemelerin
en iyi örneklerinde bile bazı ayrıntılar unutulmuştur. Hidrojenler gibi
küçük atomlar, dış yörüngelerin melezleşmesindeki değişiklikler bun-
lar arasında sayılabilir. Bu değişiklikler, moleküllerin hacmi, biçimi ve
kutuplanmasında çeşitlemeler oluştururlar.

120
 FRIEDMAN, geniş bir tanımlama içinde, izoster deyimine uyan
ve benzer ya da antagonist etki gösteren, aynı biyolojik sisteme etkiyen
bileşikleri tanımlamak üzere "biyoizoster" deyimini kullanmıştır. Bu
bileşikler, yukarıdaki tanımlamalara uyarak klasik izosterler olabilir,
ya da büyük ölçüde sterik veya bölgesel elektronik konfigürasyonun
korunması yanı sıra grupları değiştirilmiş non-klasik izosterler olabilir.

25.1. Klasik Biyoizosterler

25.1.1. Monovalan Atomlar ve Gruplar
Adından da anlaşıldığı gibi bu gruplar tek bağ ile bağlanan grup-
lardır. En önemli örnekleri —OH, —NH 2 ve —CH 3 'dür. Bu gruplar
aralarında değiştirilebilir. Halojenlerin yerine başka grupların konul-
ması mümkündür. Bu değiştirme işinde ağırlık kazanan kavram ha-
cimdir. Flor ya da klor yerine —CH 3 grubu konulabilir. İyod yerine ise
daha büyük hacimli grupların konulması gerekir, bu grup izo propil'-
dir. Ayrıca iyod yerine t-butil gruplarının konulduğu ve etkinin yitiril-
mediği durumlar vardır. Örneğin, tiromimetik etki gösteren iyodlu bile-
şiklerin (Formül 77) t-butil analogları hazırlanmıştır. Bu türevlerde

R = I
R = t- Bu

Formül 77- Tiromimetik etkili bileşiklerde izosterik değişim

tiromimetik etki yitirilmemiştir. Klorlar yerine metil gruplarının koyu-

labileceği bir başka çalışmayla gösterilmiştir. DDT'nin (Formül 78)
alifatik klorları yerine metil grupları koymak mümkündür. Bu değişim

X = -CL (DDT)
X=-CH3

Cl
Formül 78- DDT'nin izosterik değişimleri
121
sonucu elde edilen bileşik ensektisit etkiyi korumaktadır. Ancak, klor
atomu ile metil grubu arasındaki ilişki güvenilir değildir. Klor atomu
metil grubuna oranla daha küçük hacimlidir. Bu yönden brom atomu
daha güvenilir bir ilişki gösterir, hacım yönünden klordan daha büyük-
tür, metil grubuna daha çok benzer.
Halojen atomlarının kendi aralarında değiştirilmesi başarılı bir
uygulamadır. Bunlar arasında orta hacımdaki atomlar (klor ve brom)
optimum etkinin ortaya çıkmasını sağlarlar. Örneğin, antihistaminik
bileşiklerde (Formül 79-a) ve naftakinon türevi antimalariyallerde,
(Formül 79-b) hemen her zaman yeğlenen halojen, klor ya da bromdur.

(b)

Formül 79- Antihistaminik ve naftakinon türevi antimalariyal türevlere genel örnekler.

Ayrıca uygun konumlarda bulunan asidik ve bazik grupların davranış-

larında da halojenlerin indüktif etkileri görülür. İyi örneklerden birisi
5-Floro deoksi üridin'dir (Formül 80). Bu bileşik timidilat sentetazı
inhibe eder. Bu enzim ise nükleik asit sentezinde gereklidir.

OH

Formül 80- 5-floro deoksi üridin.

Bu etki orto hidroksi grubunun asiditesini yükselterek sağlanır. Çünkü

asiditesi yükselen hidroksil grubu enzimin bazik yörelerine daha iyi
bağlanır.

122
 Hidroksil, amin ve tiyol gruplarının izosterik karşılaştırılmaları
tam sağlıklı değildir. Bu gruplar elektron vericidir. Değişik ölçüde hid-
rojen bağları, koordinasyon kompleksleri yapabilirler. Koordinasyon
benzerlikleri birçok biyokimyasal sistemlerde rol oynayabilir.
Hidroksil ve amin gruplarının antagonistik etkileri analog etkile-
rinden daha çok rastlanan bir durumdur. Örneğin, folik asit (Formül
62-a) ve birçok folik asit antagonistinde aynı duruma rastlanır.
Antagonistlerinden biri (Formül 62'de R 2 'nin —NH 2 , R"in —H oldu-
ğu durum) aminopterindir. Bu yapıda hidroksil grubu yerine amin gru-
bu konulmuştur, etkisi antagonisttir.
Tiyol grubu, bimoleküler şekilde kolayca disülfür (—S—S—) bağı-
na okside olur. Böylece okside olabilen enzimleri hem korur hem de et-
kinliğini yükseltir. Bu özel etkisi ve daha yüksek asiditesi —SH grubu-
nun —OH'den ayrılmasını sağlar. Ancak totomerik şekillerinin müm-
kün olduğu yapılarda (örneğin —N=C— —N—C— gibi) —SH
I I II
SH H S
grubunun dayanıksızlığı ve etkinliği değişir. Bu bileşikler izoster ol-
dukları oksijenli benzerleri gibi davranır. Örneğin, hidroksipurinler ve
antimetabolitleri, purintiyoller, barbitüratlar ve tiyobarbitüratlar bun-
lar arasında sayılabilir.
2-aminoetantiyol (h2n—CH2—CHı—SH), profilaktik ve radyas-
yon koruyucusu olarak etkilidir. Fakat hidroksil ve amino analogları
hemen hemen etkisizdir. Bu analoglarında —SH grubu yerine ya —OH
ya da —nh2 grubu girmiştir.

25.1.2. Divalan Atomlar ve Gruplar

Divalan atomlarda biyoizosterizme, monovalanlarda olduğundan
daha fazla rastlanır. Bu gruplar ya da atomlar en az iki sübstitüana
bağlıdır ve bunlardan en az birisi hidrojenden daha büyük bir grup-
tur. Divalan gruplar arasında en önemlileri —O—, —S—, —Se— ve
— c h 2 — dir. Bu yapılar, kendilerine bağlanan gruplar nedeni ile kıs-
men dış etkilere kapalı durumda olduklarından kimyasal ve polar deği-
şiklikler daha az önemlidir. Sterik benzerliklerde valans açılarının
benzerliğinin rolü büyüktür. Valans açısı değerlerinin birbirlerine çok
yakın olduğu görülmektedir. Bu değerler Tablo 11'de gösterilmiştir.
Sterik benzerliklerde valans açılarının benzer olmasının rolü bü-
yüktür. Diğer yönden, eğer bu gruplar bir karbonil grubuna komşu ise

123
o zaman biyolojik ayrıcalıklar, sterik nedenlerden daha çok bölgesel
polar nedenlerdendir.

TABLO 11- Divalan atom ve grupların valans açıları

Divalan grup valans açısı
-O- 108° =F 3°
-S- 112° T 2°
-NH- 111° T 3°
-CH2- 111.5° T 3°

Yukarıda adları edilen gruplardan bazıları, biyolojik yönden etkili

birçok bileşikte kendi aralarında değiştirilmiştir. Özellikle antikoliner-
jik ve antihistaminik bileşiklerde bu değişmelere çok rastlanmaktadır.
Formül 81'de genel bir yapı ile bu değişimler örneklenmiştir. Bu biyo-
0
/
R 2 N—CH 2 —CH 2 — Y —CH Y = —CH2—,—O—,—NH—
\
0 R hepsinde aynıdır.
Formül 81- Antihistaminik genel yapıda divalan grup ve atomların değiştirilmeleri

izosterlerin tümü antihistaminik etki gösterir. Aralarında Y = —NH—

olan bileşik sınırda etki göstermektedir. Fakat bu yapıda fenil grupla-
rından birisinin azot üzerine kaydırılmasıyla çok etkili bir bileşiğe geçiş
sağlanır. Antergan (Formül 82) böyle bir değişimle elde edilmiştir.

0 — CH2—N—CH2—CH2—N Me 2
0
Formül 82- Antergan

Karbonil grubuna komşu durumda iken söz konusu gruplar kendi

aralarında değiştirildiğinde organik kimya yönünden değişik gruplar
elde edilir. Karbonil gurubu oksijene komşu olduğunda ester (-COO-),
kükürte komşu olduğunda tiyoester (—CO—S—), imin grubuna kom-
şu olduğunda amit, (—CO—NH—) ve metilen grubuna komşu oldu-
ğunda keton (—CO—CH2—) yapıları oluşur. Bu türden biyoizosteriz-
rae lokal anesteziklerde (prokain, tiyokain) ve antispazmodiklerde çok
rastlanır. Örneğin, antispazmodik etkili adifenin —O—- içeriyorken,
—NH— ve —S— içeren şekilleri de hazırlanmıştır. Meperidin (Formül

124
83-a) ile bu bileşiğin propil keton benzeri (Formül 83-b) aynı derecede
analjezik etki gösterir. Birçok homolog ketonda da durum aynıdır, fa-
kat daha az etkilidirler.

Y = - C O O - (a)
Y = - C O C H r (b)
Y= —O-Ç- (c)
0
Formül 83- Meperidin ve propil keton analoğu

Bazı a-amino ketonlar (R—CH—CO—R'), karşıtları olan ami-

1
NH 2
no asitleri (R—CH—COOH) antagonize ederler. Birçok durumlarda
I
NH 2
eter oksijeninin aradan çıkarılması etkiyi daha az değiştirir, yerine
—CH2— grubu konulması etkiyi daha çok değiştirir.
Asetilkolin'in selenyumlu benzeri hazırlanmıştır. İki ester de ase-
tilkolin esteraz tarafından aynı hızla hidroliz edilirler. Fakat yalnız
doğal hormon, biyolojik etki gösterir. Etki ayrıcalığı hem kimyasal
yapıda hem de konformasyondadır. Asetilkolin gauche, selenokolin
ise trans yapıdadır.
Heterosiklik halkalarda oksijen ya da kükürtün yerine —NH—
veya —CH 2 — koyuş her zaman yapılır. Trankilizan ya da antidepre-
san etkili psikoterapötik bileşikler örnek olarak gösterilebilir (Formül
84).

Formül 84- Psikoterapötik bileşiklerde halka içi divalan atom halka dışı monovalan grup
değişikliği

125
 Divalan gruplar arasında yer alan — N = ve —CH= yapıları ara-
larında başarılı şekilde değiştirilebilir. Bu uygulamanın en çok yapıldığı
alanlar antihistaminikler, antispazmodikler, antimalariyaller, lokal
anesteziklerdir. Bu iki grubun kendi aralarında değiştirilebilmesinin bir
sonucu fenil halkası yerine piridin halkası kullanabilme olanağıdır.
Çünkü bu iki halka arasında yukarıda açıklanan ilişki vardır. En iyi
tanınan örneklerden bazıları sülfamitler grubundadır. Sülfapiridin
(Formül 85-a) yan halka olarak piridin içerir. Piridin halkasında bu-
lunan —CH= grubu yerine azotlu eşdeğeri konulduğunda diazin hal-
kası içeren sülfadiazin (Formül 85-b) molekülü elde edilir. Alifatik

Y= (-CH=) • Z = (-N=) Sülfapiridin

Y = Z = (—N=) Sülfadiazin
Formül 85- Sülfapiridin ve sülfadiazin

seride azot, karbondan daha fazla baziktir. Fakat azot atomu aroma-
tik halka içine sokulduğunda veya bağlandığında bazisitesi çok azalır.
O zaman bir karbon atomunu taklit eder. Yine de bazı kereler dimetil
amino grubu yerine izo propil grubu konularak etki alındığı görülmüş-
tür. Örneğin aminopirin'in (Formül 86-a) izo propil analoğu (Formül
86-b) aynı etkiyi gösterir.

Formül 86- Aminopirin ve izopropil analoğu

Bu sınıftan diğer atomlar arasında trivalan arsenik ve antimon

önemli bir biyoizosterizm gösterir. Fakat bu bileşikler toksisiteleri ne-
deniyle ihmaİ edilir.
25.1.3. Tetra Sübstitüe Atomlar
Adından da anlaşıldığı gibi bu atomlar tetravalan olmak zorunda
I
değildir. Ancak tetrasübstitüe şekle gelebilmelidir. En tanınanları —C-,

126
—N + —, —P + — yapılarıdır. Bunlar arasında kuaterner amonyum bile-

şikleri antifungal, antiparaziter, kolinerjik ve antikolinerjik etkilidir.

Sulfonyum, fosfonyum, arsonyum, antimonyum analogları kua-
terner azot gibi davranırlar. Fakat daha az etkili, daha çok toksiktir.
Örneğin, azotlu türevlerine benzetilerek hazırlanmış olan polimetilen
bis fosfonyum (Formül 87) bileşikleri parasempatik ganglion blokajı
yaparlar.
R3P+-(CH2)4Tİ5- PRS
Formül 87- Polimetilen bis fosfonyum yapısı

25.1.4. Halka Eşdeğerleri

—CH = CH — ve —S— gruplarının içinde yer aldığı benzen ve

tiyofen yapıları son derece benzer fiziksel özelikler gösterir. Bu neden-
le bu iki yapı halka eşdeğerleri olarak adlandırılır.
Bunun tersine, furan ve pirol benzene benzemezler. Bu halkaları
içeren bileşikler biyolojik etki yönünden ender olarak benzen ve tiyo-
fen'e yaklaşır. Çoğu kez etkide benzerlik olsa bile daha yüksek doz
gerektirirler.
Yukarıda anlatılanların nedeni kükürt atomunun elektronik yapı-
sında aranmıştır. Benzen aromatik bir yapıdır. Birçok rezonans şeklini
yazmak mümkündür. Aynı olanak tiyofen halkası ile de söz konusudur.
Tiyofen halkası da birçok rezonans şeklinin bir melezi olarak yazılabi-
lir. Bunlardan bazılarında d yörüngesinin rezonansı gereklidir. Böyle
bir durum pirol'ün azotu ve furan'ın oksijeni için yasaklanmıştır. Mo-
leküler yörünge kuramlarına göre 3pz, 3dXz yörüngelerinin melezlen-
mesi 3 yeni pd 2 yörüngesi oluşturur. Bunlardan birisi doldurulmamış
yüksek enerjili antibağ şeklidir. Diğer iki pd 2 yörüngesi kükürt-karbon
bağı düzeyinde yer almıştır ve karbonun tt yörüngelerine çok fazla ben-
zerler.
Benzen tiyofen halka çifti için verilen yukarıdaki benzerlikler piri-
din, tiyazol halkaları için de geçerlidir. Bu halkalar benzer ve uygun
yan zincir taşıyorken karşılaştırılabilecek biyolojik etki gösterirler. En
önemli örneklerden birisi sülfapiridin, sülfatiyazol çiftidir. Sülfapiridin
(Formül 85) de bulunan piridin yan halkası yerine tiyazol yan halkası
konulduğunda etki değişmez. Tripelenamin adlı ilacın (Formül 88)
2- veya 3- tenil izosterleri hazırlanmıştır.

127
 R= Trıp«lenamin

" Û Û
Tenil izosterlerı
Formül 88- Tripelenamin ve tenil izosterleri
Bazı kereler bu tür izosterler arasında antagonizma görülür. Örne-
ğin, tiyamin'in (Formül 89-a) piridinli izosteri olan pritiyamin (Formül
89-b) antagonist etki gösterir.
H c
3 > /^ Y NH- HCl^S\^CH?CHr0H
0
a
a
(a)

Formül 89- Tiyamin ve pritiyamin

25.2. Nonklasik Biyoizoster Olarak Değiştirilebilen Gruplar

Bu grupların aralarında elektronik ve sterik benzerlikler bulun-
maz. Yalnız yapısal yönden benzerler. Bu gruplar çoğunlukla, makro-
moleküler yapıda olan hücre kimyasal bileşiklerinin tersiyer yapısını
bozar. Ayrıca etkili bir yörenin özel konformasyonunun oluşmasını
önler. Biyolojik etkilerini bu şekilde ortaya çıkardıklarına inanılmak-
tadır. Bu görüş, her hangi bir metabolitin yapısının nonklasik değiş-
mesiyle metabolit antagonizmasının ortaya çıkışını açıklar. Örnek ola-
rak —CO—, —SOz—, —COO— yapıları arasındaki antagonizma gös-
terilebilir. Niasin (Nikotinik asit) (Formül 90-a) ile bu bileşiğin —S0 2 -
benzeri olan piridin-3-sülfonik asit (Formül 90 b) antagonist etki gös-
terir.

128
 @r
(a) (b)
Formül 90- Nikotinik asit ve piridin-3-sülfonik asit

Benzer şekilde pantotenik asit (Formül 91-a) ile pantoyltaurin

(Formül 91-b) arasında da antagonizma vardır.

CH 3 O

HO—CH 2 —C—CH—C—NH—CH 2 —CH 2 — Y

I I
ch3oh
Y = —COOH Pantotenik Asit
Y = —SOjH Pantoyl Taurin
Formül. 91- Pantotenik asit ve pantoyltaurin

Bazı kereler —COOH türevleri ile — s o 2 n h — türevlerini karşı-

laştırmak daha uygundur. Çünkü —S0 3 H grubu güçlü asittir, —COOH
grubu ise zayıf asittir. Sülfamit (—so2nh2) grubu ile karboksil
(—COOH) gruplarının polariteleri daha kolay karşılaştırılabilir. Bu
nedenle p-amino benzoik asit, nikotinik asit gibi temel hücre besle-
yicileri ile sülfonamit tipi ilaçlar arasında bağıntı kurulabilir.
Meperidin (Formül 83-a) ve metadon tipi güçlü analjeziklerde
—COO— grubunun —S0 2 — ile değiştirilmesi etkiyi antagonize etmez
fakat azaltır. Sülfon grubunun polar özeliğinin etkisi olarak hemen
hemen her zaman toksisite artar.
—P = O grubu ile — C = 0 grubu arasında zayıf antagonistik ve

bazı kereler de analog etki görülür.

Piridil ve nitrofenil grupları polar nedenlerle birbirlerine benze-
yen belirli biyoanaloglar verir. Bu benzeyişte sterik nedenler rol oyna-
maz. Büyük olasılıkla bu etki analog biyokimyasal gösteriler nedeniy-
din Bunun için piridoksalin (Formül 92-a) koenzim etkisinin meka-
nizması incelenirken nitrobenzen türevleri de incelenmiştir. Nitro ben-
zen türevlerinden orto ve para konumlarında formil grubuna göre güç-
lü elektron çekici gruplar taşıyan yapının (Formül 92-b, c) hafif kata-

129
litik etkisinin olduğu görülmüştür, orto ve para konumlan piridoksal
yapısındaki konumlardır.

CHO CHO CHO

HO

NOj
(a)
(b) (c)
Formül 92- Piridoksal, o-hidroksi-p-nitro benzaldehit ve o-hidroksi-o'-nitro benzaldehit

Kuaterner piridinyum iyonları nitrolu bileşiklerden çok anilinyum

iyonlarına yaklaşırlar. Formül 93'de görülen A ve B bileşiğinin her ikisi
de parasempatomimetik etki göstermektedir. Görünüşe göre molekü-
lün belirli bir bölgesinde ve belirli bir sterik yapıda olmak koşulu ile
( + ) yükün bulunduğu yer, halka içinde, dışında hatta yan zincir üze-
rinde bile olabilir.

(a) (b)
Formül 93- Kuaterner amonyum ve anilinyum bileşiklerinde parasempatomimetik etki
benzerliği

25.2.1. Halkasız Yapılara Karşı Halkalı Yapılar

Halka kapatıp açmakla değişik yapılar elde edilir. Bu yapılar ara-
sında da benzerlikler bulmak mümkündür. Özellikle bu arada hidro-
jen bağlan ve katı bağlar oluşursa psödosiklik "yalancı halkair kon-
formasyonlar elde edilir. Önemli örneklerden birisi östrojenik etki gös-
teren bileşikler arasında bulunur. Stilben türevleri ile östradiol arasın-
daki uzaysal benzerlik nedeniyle stilben türevleri östrojenik etki göste-
rirler. Ancak, örneğin dietilstilbestrol'ün östradiol'e (Formül 94-a)
benzemesi için mutlaka trans-dietilstilbestrol (Formül 94-b) şeklinde
olması gerekir, cis-dietilstilbestrol (Formül.94-c) yapı yönünden östra-
diol'e benzemediği için trans izomerinden 14 kez daha az etkilidir.

130
 Formül 94- Östradiol, trans-dietilstilbestrol ve cis-dietilstilbestrol.

Piperidino bileşiklerinde, tersiyer azotta valans açısı, karşıtı olan

pirolidino ve özellikle N,N-dietilamino analoglarından daha küçüktür.
Böylece bazik grupların dar anyonik kısımlara daha kolay girmesini
sağlar. Bu nedenle piperidino türevleri, pirolidino türevlerinden daha
etkilidir. Fakat özellikle antihistaminik ve antikolinerjik bileşikler ara-
sında kural dışı kalanlar vardır.
Kendileri halka içermeyen türevlerde uygun yerlerden halka ka-
panması yapılırsa bazı kereler etki düşer. Bazı kereler ise etki yüksel-
mesi görülür. Örneğin difenhidramin (Formül 95-a)'in halkaları bir-
leştirilerek yeni bir halka oluşturulursa flören analoğu (Formül 95-b)
ortaya çıkar. Bu bileşik difenhidraminden daha düşük etkilidir. Fakat
aynı işlem antikolinerjik dietilaminoetil esterleri serisinde yapılırsa etki
yükselir.

^~~~^CH-0-CH r CHp NC^u3

(a) («
Formül 95- Difenhidramin ve halka kapanmasıyla elde edilen analoğu, flören türevi.

131
 Birbirine benzer bileşiklerin oluşturduğu bir grupta biyolojik et-
kinin sterik nedenlere dayanıp dayanmadığının araştırılması önemlidir.
Örneğin, 3,5-dimetil-5-etil-2,4-oksazolidindion ile 5-etil-5-metil-2-4-
oksazolidindion'un anestezik olarak etkinliklerinin eşit olması sterik
yönden özel olmadıklarını ortaya koyar. Bu durumlarda su ve yağdaki
çözünürlük ve dissosiasyon değişmezleri önemlidir. Enantiyomorflar-
da bu sayılan özelikler aynıdır.
(—) Hiyosiyamin ile izomerleri arasında büyük etkinlik ayrıcalığı
vardır. Fakat tropin türevleri olan (—) kokain (Formül 97-a) Y-kokain
(Formül 97-b), ( T ) kokain ve ( T ) Y kokain'in hepsi deney hayvanla-
rında aynı lokal anestezik etkiyi gösterir. Bu olayda stereospesifikliğin
az etkili oluşu ilgili reseptör nedeniyledir. Ayrıca ( + ) ve (—) (3-ökainler
de eşit derecede etkilidir.

OCO0

Formül 97- (-) kokain, ^ -kokain ve (3-ökain

İlaç reseptör etkileşimleri için iki düşünce vardır. Birincisi ilaç

molekülünün reseptör yüzeyine bağlanma derecesi (ilaç afinitesi olarak
adlandırılır), ikincisi ilaç-reseptör kompleksi oluştuktan sonra ilacın
bir uyarım oluşturma yeteneğidir (ilacın intrensek etkinliği olarak ad-
landırılır).
Stereoizomerler arasında görülen etkinlik ayrıcalıklarının çoğu bir
izomerin, diğerinden daha iyi uymasıyla ortaya çıkar. Asimetrik mer-
keze bağlı ödevli gruplardan birisinin eşi olan bir grup daha bağlayarak
oluşan izomerler incelenir.

134
 Şekil 16- Stereoizomerlerin reseptörlere bağlanışının irdelenmesi

Şekil 16'da görüldüğü gibi (A) yapısı ile (D) yapısı aynıdır. Fakat
(D) yapısındaki (Z) grubu çift şekle getirilmiştir. (A) bileşiği etkilidir,
(D) bileşiği etkisizdir. Bunun nedeni olarak (D) yapısı ile etkisiz olan
(B) ve (C) yapıları arasındaki benzerlik verilebilir. (B) ve (C) yapıları
(A) yapısının optik izomeridir. Bu benzerlik nedeni ile etkili bir ilaç-re-
septör birleşmesi ortadan kalkmıştır.
Yukarıda anlatılanlara örnek olarak ( + ) ve (—) metadonlar ile
6-metil metadon arasındaki etki ayrıcalığı verilebilir. ( + ) metadon'un
(Formül 98) 6 nolu konumu olan asimetrik merkeze —CH3 grubu bağ-
lanırsa etki ortadan kalkar.
CH3 0 o
CH3\ I f II
>N - C - CH 2 - C - C - CH 2 - CH,
2 2 3
ch3/ i İ
R 0
R = (-H) Metadon
R = (-CH 3 ) 6-Metil Metadon
Formül 98- Metadon ve 6-metil metadon

Simetrik bir yapıya küçük bir alkil grubu, genellikle metil bağla-
yarak bir asimetrik merkez yaratılabilir. Böyle bir işlemle çoğu kez-
etkiyi yükseltmek mümkündür. Örnekleri analjezik bileşikler arasında
da bulunmaktadır. Bu şekilde oluşturulan enantiyomorflar ince-
lendiğinde, birinde etki yükselirken diğerinde düşmekte olduğu görül-
mektedir. Düşüşü açıklamak kolaydır, çünkü hidrojene göre daha ka-
labalık yapı oluşmuştur. Fakat etkinin yükselişine olan katkısı polar ve
aromatik gruplardan sonra gelir. Bu katkının nedeni molekülün kon-
formasyonu üzerine olan etkisidir. Örneğin, 4-fenil piperidin tipi anal-
jeziklerde ilaç-reseptör etkileşimi için en iyi konformasyon Formül 99'
da olduğu gibidir.
 Formül 99- 4-fenil piperidin tipi analjeziklerde en uygun konformasyon

Meperidin (Formül 83-a) ve ters esterinde (Formül 83-c) durum tam

tersinedir. Bu molekülde ağır basan şekil sandalye şeklidir. Bu molekül
3 nolu konumdan bir aksiyal —CH 3 ile sübstitüe edilirse sağlamlığı
azalır. Çünkü 1,3 diaksiyal etkileşimler ortaya çıkar.
Bir ilaçta antipodlardan birinin rasemik şekle oranla daha etkili
olması durumunda, örneğin, etkili şekil, S ise S /RS oranının 2 dolay-
larında olması gerekir. Bu durumda R şekli yalnız seyreltici rol oyna-
maktadır. Eğer oranın değeri 2'den fazla ise o zaman R şekli daha etkili
olan S şeklinin yarışmalı bir antagonistidir. Ancak R şekli yalnız ve-
rildiğinde daha yüksek etki gösterir. Son olarak eğer S /RS orantısı
2'den daha düşük bir değer gösterirse o zaman R, ya kendisi etkilidir
ya da enantiyomorfunun etkisini yükseltmektedir. Bu durumda stereo-
spesifiklik azalmaktadır. Bu orantının l'e eşit olduğu durumlarda ise
artık stereospesifiklik söz konusu değildir.
Stereokimyası aynı olan bileşikler aynı reseptör için yarışır. Örne-
ğin, levorfanol ile levallorfan ve nalorfin ile morfin aynı mutlak konfi-
gürasyon içerir.
Geometrik izomerlerde etki ayrıcalıkları optik izomerlerde oldu-
ğundan çok daha fazladır. Örnek olarak daha önce anlatılmış bulu-
nan östrojenik etkideki bileşikler verilebilir. Ayrıca antihistaminik et-
kili allilaminlerde de aynı duruma rastlanmaktadır. Örneğin triproli-
din'in (Formül 100) cis-piridil /hidrojen şekli etkilidir.

Formül 100- Triprolidin'in etkili şekli

 Trankilizan etki gösteren tiyoksanten (Formül 101) türevi bileşik-
lerin etkili olan şekilleri cis-fenil /hidrojen şekilleridir. Eğer klorofenil /
hidrojen cis görünümünde olursa etkili değildir. Formül 101'de örnek
olarak klorprotiksen ele alınmıştır.

Formül. 101- Klorprotiksen'in etkili geometrik izomeri

Son olarak şu önemli noktayı belirtmek gerekir. Yüksek stereo-

spesifikliği olan bir reseptöre, bir ilaç molekülünün 3 fonksiyonunun
bağlanması söz konusu ise özel bir moleküler yönlenme gereklidir. Böy-
le üçlü bir gerekçe olduğunda yalnız bir enantiyomorf bunu karşılaya-
bilir. Yalnız bir enantiyomorf reseptöre gerekli olan yüzeyi sunabilir.
 27. NİCEL YAPI ETKİ İLİŞKİLERİ

Bundan 100 yıl kadar önce bilim adamları bir ilacın yapısında oluş-
turulan değişikliklerin etkiye yansıdığını ve ilacın molekülünde oluştu-
rulan küçük ayrıcalıkların etkide de değişiklikler yarattığını gözlemle-
diler. Bu etki değişikliği için bir takım görüşler ileri sürdüler. Sonuçta
etkinin, ilacın moleküler yapısına bağlı olduğunu ve etkinin bir fonksi-
yon olarak ortaya çıktığını düşündüler. Bu bağıntıyı ise aşağıda görülen
denklemle formüle etmeğe çalıştılar.
by = f (i) (1)
Bu denklemde by ile gösterilen biyolojik yanıttır. İ ilacın yapısı f ise
fonksiyonudur.
Bu tarihten sonra bilim adamlarının en büyük düşlerinden birisi
biyolojik etkisi olan bir molekülün çeşitli özelikleri ile etkisi arasında
bağıntı kurabilmek olmuştur. Çalışmalar başlıca iki bölümde gelişme-
ler göstermiştir. Bunlardan birincisi deneysel sonuçlara dayanmakta-
dır. Bu tip çalışmalarda molekülün biyolojik etkilerine özge bilgiler yine
aynı molekülün çeşitli kimyasal ya da fiziksel parametreleri ile çakıştırıl-
mağa çalışılmıştır. Bu yöntem matematiksel bir yöntemdir. Başarılı
olduğu birçok örnekler bulunmaktadır. İkinci yöntem ise yine deneysel
olarak elde edilen biyolojik etki sonuçları, bu kez kuramsal hesaplarla
bazı bulunan indisler ile korrele edilir. Kuramsal hesapların yapılabil-
mesi için çıkış noktaları kuantum kimyasının moleküler yörünge yön-
temleridir.
Bir ilacın biyolojik etkisini yapısı ile bağdaştırabilmek kolay bir
işlem değildir. İlacın etkisinin ortaya çıkması için rol oynayan etkenler
birçok sayıdadır ve mekanistikleri karışıktır. Bir ilacın biyolojik tepki-
meye neden oluşunda rol oynayan etkenlere örnek olarak enzimler ve
bunların birçok özelikleri, reseptörler ve bu arada ortaya çıkan yapı-
sal değişiklikler, sterik etkenler, hidrofobik ve hidrofilik etkenler, elekt-
ronik etkileşimler sayılabilir. Sayılan bu özeliklerin tümü bir kural
altında toplanamayacak türdendir. Bu nedenle söz konusu tepkimede,
bu özeliklerden en büyük rolü oynadığına inanılan ele alınır. Deneysel
bulgular bu özelikler ile çakıştırılmağa çalışılır.

27.1. Matematiksel Yöntemler

Bu tip çalışmalarda molekülün biyolojik etkisine özge matematik-
sel veriler ile molekülün parçalarına özge matematiksel veriler arasın-
da ilişkiler kurulur. Biyolojik etki daha önce belirtildiği gibi fiziksel ve
kimyasal özeliklerin bir fonksiyonudur. Fiziksel ve kimyasal özelikler
ise molekülde bulunan gruplarca oluşturulur. Buna göre yapı ile biyolo-
jik etki arasında bir ilişki olmalıdır. Bu görüş Şekil 16'daki örnekle
açıklanabilir.

Şekil 17'deki örnekle ele alınan molekül bir imidazo piridin yapı-
sıdır, imidazo benzen türü ilaçlara analoji ile hazırlanmıştır. İmidazo
benzenlerin izosteri olarak düşünülebilir. Bu yapıda 2 numaralı konum-
da bulunan alkil gruplarının karbon sayıları ile biyolojik etki arasın-
daki ilişki araştırılmıştır. Bulunan sonuçlara göre söz konusu alkil
zincirinin karbon içeriği arttıkça antihistaminik etkinlik de artmakta-
dır. Bu artış düzgün bir artıştır. Ancak bu artışın bir maksimumdan
geçtikten sonra düşmeğe başlaması gerekir.
Molekülü oluşturan her parçanın biyolojik etki üzerine olan etkisi
matematiksel olarak katılımlıdır. Bu katılım değeri (—) ya da ( + ) ola-
bilir. Bütün bu katılımların toplamı olarak genel biyolojik etki ortaya
çıkar. Şekil 16'da verilen örnekte hesap yapılırken molekülün genel
etkisi= ana çekirdek + eklenen her metilen grubunun getirdiği katkı
olarak hesaplanır. Genel etki için birim olarak ED 50 kullanılabilir. Mo-
lekülün etkinliği arttığı için, giren her yeni metilen grubu ile ED 5 0 nin
nicel değeri düşmelidir.
Benzer bir örnek de Şekil 6 ile verilmiş bulunan fenil alkanoik asit
yapısıdır. Şekil 6'daki C eğrisi bakterisit etkinin nasıl değiştiğini göster-
mektedir. Benzoik asit, fenilasetik asitten daha güçlü bakterisit etki gös-
termektedir. Ancak fenilasetik asitten sonra etki yeniden yükselmeğe
başlamaktadır. Moleküle giren her metilen grubu bakterisit etkiyi artır-
maktadır. Bu molekül ile ilgili hesaplar yapılırken aynı yöntemler kul-
lanılır. Her metilen grubunun getirdiği artış genel ortalama etki üzerine
eklenir.
Yukarıda verilen örnekler basit olması için tek değişkenli olarak
seçilmiştir. Bir molekülde değişiklik yalnız tek yerden olmayabilir.
Eğer birden fazla konumdan değişiklik yapılıyorsa yine genel etki bun-
ların tümünün toplamıdır. Değişen her grubun katkısının işareti ( + )
olmak zorunda değildir. Örneğin bir molekülde değişen gruplar, —H,
—NH 2 , —CH2— ise o zaman genel formül:
ED J 0 = (x + a(—H) + b(—NH 2 ) + c(—CH2—) (2)
olur. Bu formülde m ana çekirdeğin etkisi (genel ortalama etki), a(—H)
hidrojenin getirdiği etki değişikliği, b(—NH 2 ) amin grubunun getirdiği
etki değişikliği, c(—CH2—) metilen grubunun getirdiği etki değişikli-
ğidir.

Yukarıda verilen örneklerden anlaşıldığı gibi bu tür hesapların

yapılabilmesi için analog bileşiklerden belirli sayıda sentez etmek ve de-
neylemek gerekir. Ancak deneysel bulgulardan sonra belirli bir değer
saptanır. Örneğin bir konumunda hidrojen taşıyan bir bileşiğin ED 50 si
A olsun. Bu molekülü aynı konumdan metil ile sübstitüe ettiğimiz za-
man elde ettiğimiz değer B olsun. Bu iki değerin biribirinden çıkarıl-
ması ile —CH2— grubunun katkısı saptanmış olur.
a(—CH2—) — B — A dır. (3)
Güvenilir sayıda sentezler yapıldıktan sonra bulunan değerlerin stan-
dart sapmaları ve hata oranları saptanır. Böylece istendiği zaman ar-
tık başka sentezler yapmaksızın belirli yapıdaki bir molekülün etkisini
yönlendirecek ya da nicel olarak değiştirecek gruplar için bilgi edinil-
miş olur.
 27.2. Doğrusal Serbest Enerji Değişimi İle İlgili Yöntemler
Bu tür incelemelerde fizikokimyasal parametreler kullanılır. HAM-
METT tarafından meta ve para sübstitüe benzenleri incelemek için or-
taya atılmıştır. Formül 102'de görülen genel yapıda Y yan zincirinin
etkinliği ile R sübstitüanının özeliği ve yeri arasında ilişki vardır.

Formül 102- Y yan zinciri içeren R sübstitüanlı benzen yapısı

Bu ilişki aşağıdaki denklem ile verilir.

log = pff (4)

Bu denklemde K 0 , nonsübstitüe bileşiğin reaksiyonları için denge de-

ğişmezidir. K, sübstitüe edilmiş bileşiğin reaksiyonları için denge de-
ğişmezidir. o, yalnız R sübstitüanının özeliğine ve yerine bağlı bir de-
ğişmezdir. p, reaksiyona, reaksiyon koşullarına ve Y yanzincirinin
özeliklerine bağlı bir değişmezdir.
Eğer yukarıdaki denklem açılarak yeniden yazılırsa:
logK — log K„ = ps (5)
logK = pa + log K 0 (6)
eşitlikleri bulunur. Buradan açıkça görülmekte olan sonuç şudur: Sübs-
titüe edilmiş bileşiğin etkinliği (log K olarak verilen değer), doğrusal
olarak a ile ilişkilidir, n ise siibstitüanın etkisini simgeler.
Yukarıda anlatılanlardan ayrı olarak denge değişmezi, reaksiyon-
dan oluşan Standard enerji değişimi ile doğru orantılıdır.
A F° = — RT İn K eşitliği ile verilir. (7)
Bu eşitlikte R gaz değişmezidir, T mutlak ısıdır. Bu nedenle HAM-
METT denklemi çoğunlukla doğrusal serbest enerji ilişkisi olarak ad-
landırılır. HAMMETT denklemi ile karışık sistemlerin çözümlenme-
sinde çeşitli nedenlerden başarısızlık olabilir.
Aynı seri içinde mekanizmada ani değişiklik sonucu değişik eğri
parçaları oluşur. Eğer gözlemlenen oran değişmezleri bireysel değiş-
rnezlerin bir toplamı ya da çıkarımı ise ve bunlardan hiç birisi oran
saptayan özelikte değilse o zaman bireysel oran değişmezlerinde HAM-
METT denkleminin işlediğini ama toplu oran değişmezinde işlemediğini
görürüz.
ZAHRADNİK biyolojik etki ile fizikokimyasal etkinlik ilişkilerini
HAMMETT benzeri bir doğrusal serbest enerji denklemi ile açıklama-
ğa çalışmıştır.

log = a (3 (8)
et

Bu denklemde Cj, bir biyolojik yanıt oluşturmak için gerekli homolog

alifatik seri içinden bir üyenin molar konsantrasyonudur. C e t aynı bi-
leşiğin etilli homologunun gerekli konsantrasyonudur, a, hem homo-
log serinin, hem de biyolojik test sisteminin bir değişmezidir. Ş, sübsti-
tüanın özeliklerine bağlı bir değerdir.
Daha sonraları yukarıdaki kavramlardan çıkılarak c-a-r. denkle-
mi geliştirilmiştir.
Organik moleküllerin bitki hücreleri arasında yol alış hızları bun-
ların partisyon katsayılarının logaritması ile orantılıdır. Partisyon kat-
sayısı daha ilerde ayrıntılı olarak anlatılacaktır. Kısaca bir bileşiğin,
birbiri ile karışmayan iki çözelti arasında dağılan niceliklerinin oranı-
dır. HANSCH'a göre bir organik molekülün hücre dışındaki çok sey-
reltik çözeltiden hücre içine geçişi oldukça yavaştır ve organik molekü-
lün yapısal özeliklerine çok bağlıdır. Yukarıdaki bilgiler birleştirildiğin-
de biyolojik yanıt oranı için aşağıdaki denklem yazılabilir.
d(yanıt)
= A C kx (9)
dt
Bu denklemde k x denge değişmezidir. A, molekülün verilen bir yöreye
belirli bir zaman biriminde ulaşması için olasılıktır. C bileşiğin hücre
dışı konsantrasyonudur.
Eğer herhangi bir model yapı-etki ilişkilerine uygulanabilecekse
A ve k x deneysel ölçümlerle bulunabilmelidir.
A değeri için serbest enerjiye bağlı bir değişmez olan 7t seçilmiştir.
T. değeri ile log P arasında bir bağıntı vardır.
n = log P S ü b s . — log P n o n s ü b f i . (10)
İleride de görüleceği gibi log P molekülün tümüne, iz ise bir parçasına
özge değerlerdir. A'nm değeri GAUSS tipi bir dağılımla hesaplanabilir:
 A = f(Tr) = a exp [ ^ ] (n)

Yukarıdaki denklemde a ve b değişmezlerdir. Bu denklemle bulunan

A değeri (9) numaralı denklemde yerine konulursa:

A ^ L = a e x p C kx (12)

elde edilir. Bu denklemde d(yanıt) /dt bir değişmez olarak ele alınabilir.
Bu değer yerine konulup, denklem C'ye göre eşitlenir ve logaritması
alınırsa:

log = —k^+k'TTTr— k ' V + l o g k x + k " ' (13)

bulunur. Bu denklemde log k x 'in yerine denklem (4) deki eşiti konulur-
sa:

lOg i - - k7T2-)-k'Tr7ro — k ' V + P « + k"' (14)

denklemi bulunur. Bu denklemde bulunan n 0 belirli bir molekül için be-

lirli biyolojik sistemde değişmez olduğundan genel p-ct-tc denklemi

lOg ^ = — kTtî+k'TC+pO + k" (15)

(15) olarak bulunur. Bu denklemden çıkış yapılarak aşağıdaki denk-

lemler geliştirilmiştir.
log 1 /C = a n + b (16)
log 1 /C = — a ^ + b7T + c (17)
log 1 /C = pa + c (18)
log 1 /C = a n + po + c (19)
Yukarıdaki denklemlerin tümünde kullamlan a, b, c ve p değerleri reg-
resyon analizlerinden elde edilir.

27.3. n Değerleri
tt, partisyon katsayısı olarak tanınan değişmezdir. Belirli bir ısıda
birbirleri ile ya hiç karışmayan ya da pek az karışan iki çözücü arasın-
da, bir bileşiğin çözünmüş konsantrasyonlarının oranıdır. Bu değiş-
mezin logaritması log P olarak verilir. Bu değer bir molekülün tümü-
nün partisyon katsayısının logaritmasıdır, u ise molekülün bir grubuna
özge olan değerdir. Örneğin aromatik —CH 3 grubu için denklem (10)
özel olarak şöyle yazılabilir:
 *-cıi3 = log P t o l u e n — log P b e n z e n (20)
Toluen ile benzen arasındaki ayrıcalık yalnız bir —CH 3 grubu olduğu
için bu çıkarma işlemi aromatik —CH 3 grubunun değerini verir.
7T değerleri katılımlı özelik gösterir. Bir molekülün parçalarına
özge olan n değerlerinin toplamı o molekülün log P'sini verir. Bu ne-
denle bir seri bileşiğin tümünü deneylemeden yalnız 71 değerlerinden
yararlanarak gerekli hesaplamaları yapmak mümkündür. Ancak TZ
değerlerinin hesaplanmasında çok dikkatli olmak gerekir. Yan yana bu-
lunan iki grubun hesaplanması sırasında, molekül içi hidrofobik bağ
oluşumu ile etkileşimler, apolar grupların etkileşimleri, elektronik et-
kileşimler, hidrojen bağı etkileşimleri dikkate alınmalıdır.

27.3.1. 7r Değerlerinin Deneysel Bulunması

Doğrudan doğruya deneysel olarak tc değerlerinin hesaplanabil-
mesi için partisyon katsayıları saptanmalıdır. Bu işlem için ultraviyole
spektrofotometrisi, kulometri, otomatik titrasyon, buhar fazı kro-
matografisi ve daha birçok yöntem kullanılabilir.
Yukarıda sayılan işlemlerin tümünde amaç, söz konusu bileşiğin
belirli ısıda çalışılarak iki çözücü arasında nasıl dağıldığının saptan-
masıdır. Sonuç her iki çözücüye geçen bileşiğin niceliğinin saptanması
ve birbirlerine bölünmesiyle elde edilir.
Örneğin bir bileşiğin oktanol /su partisyon katsayısının hesaplan-
ması için şu işlemler yapılır:
Tam tartılmış nicelikte bileşik alınır, düzgün çalkalama yapan ve
belirli bir ısıda tutulabilen bir aygıta yerleştirilmiş genellikle eşit nice-
likte oktanol /su karışımından oluşan çözücü içine konulur. Belirli bir
süre çalkalama ya da karıştırma işlemi sürdürülür. Daha sonra bu çö-
zücü karışımı alınır, eğer emülsiyon varsa çeşitli yöntemlerle bu durum
giderilir, iki faz birbirinden ayrılır. Her fazda kalan bileşiğin niceliği
bulunur. Bu nicelikler saptandıktan sonra oranlaması yapılır. Bulu-
nan dağılım katsayısının (partisyon katsayısı) logaritması alınır, log P
olarak tanımlanan değer budur.
log P'nin saptanması için kullanılan çözücü sistemi genellikle ok-
tanol /su dur. Bu sistemin biyofazlara en yakın olduğu düşünülmekte-
dir. Gerçi biyofazlar çok komplekstir ancak moleküldeki grupların
polar olmaması durumunda kullanılabilecek en iyi sistem oktanol /su
sistemidir.
 27.3.2. n'ye Bağlı Değişmezler
p - < j - 7 r analizlerinin yapılmasında n değerinden başka değerler de

kullanılabilir. Molekülün hidrofobik niteliklerine bağlı olan bu değiş-

mezler arasında en önemlisi R M 'dir. R M değeri kromatografik çalış-
malarla bulunan bir değerdir. Bunun bulunması için geçerli olan for-
mül:

Rm = log - l] (21)

olarak verilir. Bu formül molekülün tümü için bir değer verir. Bir sübs-
titüan için bulunacak değer A R M 'dir. Bu değerde değişmez olarak ele
alınabilir. Ancak moleküle sokulan sübstitüanm molekül içi bir etkile-
şime yol açmaması gerekir. Böylece molekülün P değerini etkilememe-
lidir.
Bu değerin saptanması için birçok yöntem önerilmiştir. Tc'ye bağlı
olarak önerilmiş ve özel durumlarda ele alınan değerler de vardır. An-
cak bunların hemel hemen hiç birisi genel düzeyde benimsenmemiştir.

27.4. a-Değerleri ve Diğer Değişmezler

a bir elektronik parametrediı. HAMMETT'in çalışmalarından
yararlanılarak birçok sübstitüan değişmezi bulunmuştur. Bunlar özel
elektronik ve bazı kerelerde sterik etkenleri açıklarlar.
Reaksiyon merkezleri ile diğer sübstitüanların doğrudan etkileşim-
leri için a~ ve <r+ değişmezi kullanılmıştır. Bu işaretler reseptör yöresinin
nükleofilik ya da elektrofilik oluşuna dayanmaktadır. Böylece a değeri-
nin işareti saptanarak reseptörle etkileşme mekanizması ortaya konula-
bilir. Ayrıca meta ve parada bulunan sübstitüanlar için a m ve a P değiş-
mezleri kullanılır.
Alifatik seride rezonans ve sterik etkileri TAFT'm a* değişmezi ile
incelemek mümkündür. Yine TAFT tarafından ortaya atılan o v E g ve
g r değişmezleri, polar, sterik ve rezonans etkilerinin ayrılmasını sağ-
lar. E s basit organik moleküller için çözelti içinde saptandığında bulu-
nan değerler enzimatik reaksiyonlar ile çok iyi korrele olur.

27.5. Sübstitüan Etkisi Analizinin Sınırlandırmaları

"p-d-Tc analizi" olarak bilinen yönteme "sübstitüan etkisi analizi"
demek gerekir. Bir merkezde olan değişiklikleri incelerken diğer yöreler-
deki değişikliklerin değişmez olduğunu düşünmemiz gerekir. Örneğin
7c ve <t değişmezleri ele alınırken sterik etkenler değişmiyor olarak dü-
şünülür. Eğer değişmezler birbirlerini etkilemeğe başlarsa karışıklık
artar.
Eğer bir bileşik normalin çok dışında davranıyorsa o zaman sübs-
titüan etkisi analizinden yararlanmak mümkün olmayabilir. Sübstitüan
etkisi analizinden yararlanarak ilaç etkisi mekanizması aydınlatılabilir.
Konunun iyi anlaşılabilmesi için aşağıdaki kavramlar incelenme-
lidir.

27.6. Hidrofobik Etkileşimler

Sübstitüan etkisi analizi hem hidrofobik güçlerin önemini hem
de bu tür etkileşimlerin niteliğini açıklamağa yarar.
Hidrofobik etkileşimler bir ilacın etkinliğinde çeşitli olaylara kat-
kıda bulunur. İlacın etki yerine doğru yol alışma etkirler. İlacın bir pro-
tein ya da enzim üzerindeki yönlenmesine etkirler ve büyük olasılıkla
protein ya da enzimin allosterik geçiş durumuna etkirler.
Ayrıca sübstitüan etkisi analizlerinden önemli başka sonuçlarda
çıkarılmıştır. Bunlar anahtar-kilit kuramını tabanlayan ve bükülebilir-
lik kavramını destekleyen, reseptörlere hidrofobik bağlanma bulguları-
dır. Buna göre reseptörlerin bağlantı yerleri tümüyle homojen olmayan
lipofilik ortamdır. Her ne kadar uzaysal bütün gereklikleri karşılamı-
yorsa da birçok gruba uyacak kadar bükülebilirlik gösterir.

27.7. Sterik Etkileşimler ve Konformasyonel Değişimler

Sterik etkiler sübstitüanların uzayda kapladıkları yer ve diziliş sı-
raları nedeniyle ortaya çıkarlar. İlaç reseptör etkileşiminde önemli olan
bu etki hidrofobik değişmez 7t ile açıklanamaz.
İlaç reseptör etkileşimlerini açıklamağa çalışırken kullanılan diğer
kavramlar elde bulunan sübstitüanın sürekli büyümesi ve artık kural-
ların uygulanamaması ile başarısız kalır. Bu gibi durumlarda artık o
sübstitüanın uzayda kapladığı yeri dikkate almak gerekir. Buna örnek
olarak gösterilebilecek bir çalışmada disübstitüe pirimidin türevi bile-
şikler ele alınmıştır. Pirimidin türevinin taşımakta olduğu iki sübsti-
tüandan hangisinin reseptörlere bağlanma konusunda rol oynadığı
araştırılmıştır. Bulunan sonuçlara göre, ilacın dihidrofolik redüktaza
hidrofobik bağ ile bağlanma yerinin belirlenmesinde bir başka gerekçe
rol oynamaktadır. Molekülde bulunan en lipofilik grup (en büyük 7t
değerini içeren grup) hidrofobik bağlanma yöresi dolaylarında yer al-
malıdır. Bu olaya konformasyonel kısıtlamalar karışmamaktadır.

27.8. Elektronik Etkiler

Bu tür etkiler, ilaç reseptör etkileşimlerinde hidrofobik bağ oluşu-
mu dışında kalan çok özel elektronik etkileşimlerdir. Deneysel olarak
bir seri ilacın sübstitüan etkisi analizleriyle incelenmesi sonucu ortaya
çıkartılabilir. Elektronik etkinin simgesi a'dır. Bu simgenin ( + ) ya da
(—) ile gösterilişi reseptör yöresinin elektrofilik ya da nükleofilik oldu-
ğunu gösterir. Eğer reseptör yöresi elektron yönünden zenginse işareti
( + ) dır. Güçlü rezonans etkisi gösteren sübstitüanlar için (—) dir. Ali-
fatik sistemler için a* veya kullanılır. Deneysel olarak bir seri içeri-
sinde en iyi uyuşum gösteren er değişmezlerinin saptanmasıyla molekü-
lün elektronik etkileşimleri ortaya konulmuş olur.
Kloramfenikol türevleri ile yapılan bir çalışmada yan zincirin ben-
zen halkasına bağlanma yeri ve bu yere göre orto konumunda olan yö-
reler üzerine elektronik türden etkiler incelenmiştir. Bu incelemede a m
nin arp den daha önemli olduğu görülmüştür. Bir başka deyişle meta
konumuna elektronik etkileşimler, para konumuna olandan daha
önemlidir. Bu nedenle Formül 103'de 2 ve 3 numaralı konumlarda
elektron yoğunluğunun önemli olduğu ortaya çıkmıştır. Aynı molekül-
de para konumunda bulunan grubun elektronik etkileşimleri değil,
indüktif etkisi daha fazla önem taşımaktadır.

Formül. 103- Kloramfenikol

Elektronik etkileşimler için saptanan a değerleri söz konusu ola-

bilecek elektronik türde etkileşimlerin tümü değildir. Bunun yanı sıra
elektrostatik çekimler, yük transfer etkileşimleri ve kimyasal etkinlik
üzerine elektronik etkiler de sayılabilir.
Sübstitüan etkisi analizlerinden yararlanarak bir molekülün etkili
yöresi üzerine bilgiler kazanmak mümkündür. Bu analiz için daha önce
anlatılmış bulunan kavramlar kullanılır. Aydınlatılması gereken başlı-
ca kavramlar, hidrofobik, sterik ve elektronik etkileşimlerdir. Bu etki-
leşimlerin açıklanması ile birçok ilacın biyolojik tepkimeyi ne şekilde
ortaya çıkardığı anlaşılmıştır. Örneğin bir biyolojik etkinin ortaya çık-
ması a'dan daha çok 7r'ye bağlı ise şu sonuca varmak mümkündür: Bu
molekülün bağlanması için elektronik nedenlerden çok hidrofobik ne-
denler rol oynamaktadır. Buna göre molekülde gerekli değişimler yapı-
larak etkinin daha iyi şekle gelmesi temin edilebilir. Bu bilgilerin ne şe-
kilde kullanılacağı ve nasıl değerlendirileceği "ilaç tasarlama" bölü-
münde anlatılmaktadır. Daha geniş bilgi için adı geçen bölüme bakınız.
 28. İLAÇ TASARLAMA ve GELİŞTİRME

Farmasötik kimyada ilaç tasarlama denildiğinde akla gelen, ilaç

ilkel bileşiği tasarlamak, hiç bilinmeyen yeni bir etkili bileşik sentez et-
mektir. Bilinen etkili bileşikleri kullanarak yeni preparat yapmak, yeni
kombinasyonlar oluşturmak farmasötik kimyanın amacı dışındadır.
Yeni bir ilaç tasarlamak pek çok etkene bağlıdır. Bu etkenler ilaç
sentezi yapan kişilere ve yerlere göre değişir. Endüstride ilaç sentezi ile
uğraşan kişiler ekonomik baskıların etkisiyle yalnız ekonomik değeri
olan ilaçlara yönelir. Üniversiter kuruluşlarda ve diğer bilimsel araştır-
ma merkezlerinde amaç daha değişiktir. Her ne kadar ekonomik et-
kenler yine rol oynuyorsa da yapılan çalışmalar daha çok bilimsel bul-
gulara yöneliktir.
Bazı ilaçlar günümüzde eski önemlerini ve kendilerine duyulan il-
giyi yitirmiştir. Gerek şimdiye kadar yapılan yoğun çalışmalar, gerekse
artık elde bulunan ilaçların yeterli gibi gözükmesi bazı konuların git-
tikçe daha az çalışılmasına neden olmuştur. Bunlar arasında barbitü-
rat türü sedatif hipnotikler, antispazmodikler, ganglion blokajı yapan
bileşikler sayılabilir. Günümüzde ilgi duyulan konular arasında neop-
lastik hastalıklara karşı kullanılan ilaçlar, endokrin sistemi ilaçları,
kardiyovasküler sistem ilaçları ve merkezi sinir sistemi ilaçları sayılabilir.
İlaç araştırmaları çoğu kez bazı gereksinimlerden doğar. Yakın
tarihlere kadar Güney Asyada süregiden savaşlar antimaleriyal ilaçla-
ların yeniden ele alınmasına neden olmuştur. Organ değişimlerinin tek-
nolojik yönden daha ileri düzeye gelişi immünosüpresif ilaçların daha
geniş bir şekilde ele alınmasını sağlamıştır. Benzer birçok örnek bulmak
mümkündür.
İlaç tasarlama ve geliştirme konusunda yapılacak bir çalışma için
birçok gereksinim vardır. Öncelikle iyi bir organik kimya ve genel kim-
ya bilgisi gereklidir. Molekül üzerinde yapılacak her tür değişiklik an-

149
cak bir kimyasal işlem ile mümkündür. Bu nedenle köklü bir kimya bil-
gisi gereklidir. Bu amaçla pek çok kaynak çalışmayı yapacak kişilerin
hizmetindedir. Ya aynı konuda yapılmış bulunan çalışmalar ya da ben-
zer çalışmalar kimya literatüründe yayınlanmış bulunmaktadır.
Yapılan kimyasal çalışmalar yanı sıra mutlaka biyolojik deneyler
de yürütülmelidir. Farmasöik kimyacının bir ilaç tasarlayabilmesi ya
da geliştirebilmesi ancak biyolojik test sonuçlarını alıp değerlendirmesi
ile mümkündür. Bu nedenle sürekli olarak, sentez edilen bileşikler iste-
nen test sisteminde uygulanmalıdır. Bu konuda da pek çok zorluklar
vardır. îstenen biyolojik teste bağlı olarak bazı kereler uzun zamana ve
paraya gereksinim doğar. Örneğin bir ilâcın antibakteriyel etkisinin olup
olmadığını anlamak in vitro olarak ve kısa sürede yapılabilir. Fakat
yeni sentez edilen bir bileşiğin antiarterosklerotik etkisinin olup olma-
dığı oldukça güç, uzun zaman ve para gerektiren bir çalışmadır.
Yukarıda sayılan nedenlerden mümkün olduğu kadar biyolojik
testlerden kaçınılır. Ancak ilaç olacak bir bileşik, ayrıntılı bir şekilde
biyolojik deneylerden geçirilir. Biyolojik deneylerden kaçınabilmek
için araştırmayı mümkün olduğu kadar yapı-etki ilişkileri kuralları için-
de yürütmelidir. Bu bölüme gelinceye kadar incelenmiş bulunan konu-
ların bir numaralı amacı herhangi bir biyolojik etki denemesi yapmak-
sızın belirli bir yapının biyolojik etkisini kestirebilmektir denebilir. Çün-
kü bu durumda oldukça pahalı ve zaman alıcı işlemlerden kaçınmak
mümkündür.
ilaç tasarlama amacıyla bilinçli olarak yapılan çalışmaların başlan-
gıcı hemen hemen bir asır önceye kadar uzanır. 18.ci yüzyılda kloro-
form ve eterin anestezik amaçla kullanılacağı saptandıktan sonra girişi-
len yoğun çalışmalar 1869 yılında kloralhidrat ve 1880 yılında sülfon
türevi hipnotiklerle ürünlerini vermeğe başlamıştır.
ilk kez 1884'de anilinin canlı yapıda metabolizasyonu incelenmiş,
önce hidroksilasyonu daha sonra da konjügasyonu saptanmıştır. Bu
bulgular p-amino fenol türevlerinin araştırılmasına yol açmıştır, p-ami-
no fenol türevleri üzerinde yapılan araştırmalar, fenasetin gibi yararlı
ilaçların sentezini temin etmiştir. Fenasetin molekülünün çeşitli meta-
bolizasyon ürünlerinin aydınlatılması ise kendisinden daha yararlı ilaç-
ların elde edilmesine yaramıştır (Bkz. metabolizasyon konusu). 1800
lerin ikinci yarısında salisilat türevleri antipiretik olarak kullanılmıştır.
Fakat bu türevlerin mide bulantısı verme gibi yan etkisinin olduğu dik-
kati çekmiştir, ilk kez 1899'da DRESSER bilinçli bir değişim uygula-
mış ve salisilik asitin mide bulandırıcı etkisini ortadan kaldırmak için
serbest hidroksil grubunu asetillemiştir. Böylece mide bulandırıcı etki-
nin en az düzeye indiği, günümüzde AspirinR olarak tanınan ilaç tıbba
sunulmuştur. Bu uygulamayı yaparken araştırıcının düşüncesi, mide
barsak kanahndan daha iyi emilmesini temin etmek ve mide bulandırıcı
yan etkisini ortadan kaldırmak olduğuna göre bu işlem bir "ilaç tasar-
lama ve geliştirme"dir.
Bu çalışmadan sonra gittikçe daha bilimsel görünüş kazanan ça-
lışmaların çoğunda benzer bir uygulama yapılmıştır. Gerek doğadan
ele geçen gerekse rastlantı sonucu bulunan bir model bileşik ele alın-
mıştır. Bu bileşiğin elde bulunan bilgilere göre sistematik değişikliği
yapılmıştır. Daha sonra elde edilen her türev yine aynı biyolojik sis-
temde denenmiştir. Oldukça pahalı ve güçlüklerle dolu olan bu yöntem
günümüzde de uygulanmaktadır.
Bir ilacın eldesinde çoğu kez şansın katkısı vardır. Ancak günü-
müzde bilim adamları şansa en az yer vermek için mümkün olduğu
kadar bilimsel temellere dayanmağa çalışmaktadır. Bu nedenle söz ko-
nusu olacak bilimsel temellerin seçilmesi gerekir. Bu amaçla, şu ana
kadar bu kitapta verilmiş bulunan bilgilerin tümü uygulama yeri bul-
maktadır. Ancak bundan sonra yapılan işlemler bu bilgileri uygun bir
biçimde dizelemek ve yararlı olacakları yerde uygulamaktır.
Bir ilaç organizmaya alındıktan sonra hedef yöresi olan bir kim-
yasal reseptöre ulaşır ve orada kimyasal olarak ya bir bağ yapar, ya bir
bağı parçalar ya da bir bağın niteliğini değiştirir. Bütün bu olaylar o
ilacın moleküler yapısının fiziksel ya da kimyasal özeliklerinin neden
olduğu olaylardır. Molekülün fiziksel ya da kimyasal özelikleri ise o
molekülü oluşturan atomların türünün, sayısının ve uzayda dizelen-
mesinin bir sonucudur.
Herhangi bir molekülde, yukarıda sayılan özeliklerden birini de-
ğiştirirken diğerlerini hiç değiştirmemek mümkün değildir. Yapılan
çalışmalar bir değişimin neleri ortaya çıkardığına, bunun nasıl kontrol
edileceğine ve kapsamının ne olduğuna yöneliktir.

28.1. Biyolojik Etkenler

Organizmaya verilen bir ilaç biyolojik etkisini gösterebilmek için,
bu kitabın başlarında da anlatıldığı gibi birçok aşamadan geçmek zo-
rundadır. Önce emilmeli, beden içinde dağılmalı ve etki yöreleri ile etki-
leşmelidir. Bu etkileşmelerin sonunda istenen tepkime ortaya çıkabile-
ceği gibi istenmeyen tepkimeler de oluşabilir. İstenmeyen bu tepkime-
lere genellikle yan etki gibi adlar verilir. Ancak bazı kereler ilaç bir re-
septörle etkileşip hiç bir tepkime doğurmaksızın atılır. Bu tip reseptör-
lere "yitirilme yöreleri" ya da "sessiz reseptörler" denilir. Bu resep-
törlerin etkileri bazı yerlerde önemlidir. Bir ilacın potansiyalize edilme-
sinde rol oynayabilirler.
Yukarıda anlatılanlardan şu sonuca varmak mümkündür. Bir ilaç
belirli bir dozda istenen etkileri doğurmalıdır. İstenmeyen etkiler an-
cak bu dozun üstünde ortaya çıkmalıdır. Moleküler değişimler ve ilaç
tasarlamanın en önemli noktalarından birisi budur. Örneğin, anti-
spazmodikler, antikolinerjikler ve ganglion blokajı yapan bileşikler ge-
nel otonomik blokaj yapıcı nitelikleri nedeniyle istenmeyen etkiler gös-
terir. Kürar benzeri bileşikler operasyon için gerekli olan kasların yanı
sıra solunum sistemi kaslarını da paralize eder.
Bir ilacın metabolizasyonunu anlamanın birçok yararı vardır.
Böylece daha iyi emilebilen, dağılabilen ve atılabilen benzerleri oluştu-
rulabilir. Bazı kereler bir metabolit ilacın aslından daha etkili olabilir.

28.2. Grupların Etkileri

İlaç tasarlamada bazı grupların kullanılması istenir, bazılarının
istenmez. Kötü yan etkileri pek fazla göstermeyen, bu nedenle kulla-
nılması istenen gruplar arasında metil, metoksi, kloro, floro, amino
ve hidroksi grupları sayılabilir. Kullanılması pek istenmeyen gruplar
ise nitro, nitroso, hidrazino, bromoaril ve benzeri gruplardır. Bu
grupların kullanılışı ile istenmeyen yan etkiler daha çok görülür.
Yakın yıllarda başlayan bir diğer uygulama da belirli yerlerde hidrojen
atomu yerine flor atomu, triflorometil grubu koymaktır. Aynı amaçla
adamantil grubunun kullanılışına da rastlanmaktadır.
Yeni ilaçlar tasarlarken önce mümkün olduğu kadar daha basit
yapılara yönelmelidir. Eğer bir yapıda pek çok yöreden bağ verme özel-
liği varsa önce mümkün olduğu kadar bu yöreleri ortadan kaldırmağa
çalışmalıdır. Böylece etkiden gerçek sorumlu bağlanma yöresi ortaya
çıkarılmalıdır. Hala etkiyi koruyan en basit yapı çoğu kez en yararlı
başlangıç bileşiğini oluşturur. Ancak bundan sonra etkiyi yönlendir-
mek için yapısal değişimlere girişmelidir. Basitleştirilmiş yapılar çoğu
kez yararlı ilaçlar olabilir. Örneğin amfetamin, efedrine oranla daha
basit yapı içerir. Dekametonyum, d-tübokürarin'e oranla çok daha
basit bir yapı içerir.
 Yukarıda anlatılanlardan anlaşıldığı gibi bir ilacın tasarlanmasın-
da sistematik bir yol izlemek gerekir. Dikkate alınması gereken önemli
konular, bağ yapma yetenekleri, uzaysal özelikler ve bunlardan daha
az önemli olan diğer konulardır. Sayılanlar arasında en önemlisi bağ
yapma özelikleridir. Çünkü ilaçların tümünün etkisi mutlaka bir bağ
oluşumu, kırılması ya da değiştirilmesi ile ilgilidir.

28.3. Bağlar
Bir molekülün bağ yapıcı gruplarından yalnız birinin değiştiril-
mesi bile tüm molekülün fizikokimyasal yönden değişimine neden olur.
Bu nedenle bağ yapan gruplar ve bağ türleri önemlidir. Birçok ilaçta
ağır basan bağlanma şekli iyonik ya da elektrostatiktir. Kolinerjik ve
adrenerjik sistemde etkili, antihistaminik ve analjezik nitelikte birçok
ilaç fizyolojik pH'da organik katyonlar olarak bulunur. Bilindiği gibi
iyonik ilaçların biyolojik etkileri ile iyonizasyonları arasında mutlak
bir ilişki vardır. Bu ilişki daha önce açıklanmıştır. Piridinyum sistemin-
de delokalize durumda olan elektronlar onium azotu üzerindeki yük
konsantrasyonunu azaltır. Yine de yük transfer kompleksasyonu ko-
laylaşır. Güçlü asit etkisinde olan karboksilik asit türevlerinin verdiği
bağlar da iyonik niteliktedir. Amit ve imit grupları da asit özelik gös-
tererek bağ yaparlar, nitelik olarak iyoniktir. Bu tip gruplara barbitü-
ratlar ve sülfonamitler başta olmak üzere çok sayıda ilaçta rastlanır.
Bu ilaçların tümünde, biyolojik bazlarla bağ oluşturacak asidik nitelik
vardır. Fakat yine de adı edilen ilaçların çoğunda hidrojen bağı oluş-
turarak etki gösteriş ağır basabilir.
Hidrojen bağı, makromoleküllerin yapılarını ve bütünlüğünü ko-
rumalarında en önemli bağdır. İlaçların önemli bir kısmı da hidrojen
bağı ile reseptörlere bağlanır. İlaç moleküllerinde bulunan ve hidrojen
bağı oluşturmak için kullanılan, hidrojen alıcı nitelikteki en önemli
gruplar, eter (—O—), karbonil (—CO—) (ketonlar, aldehitler, asitler,
esterler, amitler) ve aminin azotudur (—NH—•). Hidrojen verici nitelik-
teki en önemli gruplar, aminin azotu (—NH—) (Aminler ve amitler),
hidroksil (—OH) (alkoller, fenoller, enoller, asitler) ve tiyoldür (—SH).
Su, hidrojen bağı veren en önemli moleküldür. Hem alıcı hem verici ola-
rak davranır. Suyun yaptığı hidrojen bağları yardımıyla bir ilaç uygu-
landığı yöreden alınıp dağılır, etki yöresine taşınır hem de sulu ortam-
dan biyokimyasal reseptörlere geçmesinde rol oynar.
Prototip bir ilaçta molekül değişimleri yapılıyorken dikkat edilmesi
gereken noktalardan birisi de kütle oranlarındaki ayarlamalardır. Mo-
lekülün belirli bir parçasının kütlesinden daha fazla polar gruplar ka-
tılırsa genellikle etki düşer. Çünkü organizma bunu hem daha kolay
metabolize eder hem de daha kolay atar. Yukarıda anlatılanın tam tersi
de söz konusudur. Çok büyük bir lipofilik parça etkiyi azaltacağı gibi
yine çok büyük lipofilik kütle de benzer bir etki düşmesine neden olur.
Çünkü bu kez miçellerin oluşması ile ya da yitirilme yörelerine daha
fazla bağlanma ile ilaç daha az etkili şekle gelir.
İlaçların biyolojik sistemle verdiği bağlar yönünden daha önce be-
lirtildiği gibi kovalan bağlara az rastlanır. Bu bağlar ilaca daha fazla
toksik ya da allerjenik olma özeliği kazandırır.
Yük ya da elektron transferi kompleks oluşumu daha önemli bir
ilaç bağlanma yoludur. Bu tip bağlanmada önemli rolü aromatikler
ya da heteroaromatik halka sistemleri oynar.
Kelat bağlarının çok özel durumlarda oluştuğu daha önce anlatıl-
mış bulunmaktadır.
Moleküldeki bağlardan bir ya da birkaçının değiştirilmesi ile mo-
lekülün tümünde olacak değişiklikleri önceden hesaplamak gerekir. Ya-
pılan değişikliklerle molekül daha fazla suda çözünür şekle sokulabi-
lir. Bu çözünürlük artışı istenmiyor olabilir. Örneğin, bir piperidin hal-
kasında halka metilenlerinden birisi yerine izosteri olan oksijen konu-
lursa morfolin türevine geçilir. Böylece aminin iyonizasyonu azalır.
Fakat oksijenin daha fazla hidrojen bağı verebilmesi ve hidratasyonun
artışı görülür.
Yukarıda verilen örnekte görüldüğü gibi bir bağı değiştiriyorken
kimyasal özeliklerin tek başına değiştiğini düşünmemek gerekir. Yanı
sıra birçok değişiklik daha olmaktadır. Grupları önceden tanımakla
bu değişikliği peşinen düşünmek mümkündür.

28.4. Sterik Etkenler

Bu tür etkenler molekülün uzayda almış olduğu şekle bağlıdır. Ba-
zan molekülde yapılan çok küçük bir değişiklik bile molekülün uzay-
daki yapısını değiştirir. Böylece sterik etkenler değişir. Eğer ilacın etki-
sinde sterik nedenler rol oynuyorsa, biyolojik etkide büyük değişiklik-
ler olabilir.
Düzlemsel yapının çok önemli olduğu yerler vardır. Tüm benze-
nik, polisiklik aromatik ve heteroaromatik yapılar düzlemseldir. Mo-
lekülün tüm konjüge sistemi durum uygun olduğu zaman ödevli grup-
lara da etkir. Böylece yapının tümü düzlemsel özelik gösterir. Bu ise
reseptörlere bağlanma sırasında önemlidir. Reseptörlere bağlanmada
van der Waals güçleri önemli rol oynamaktadır. Düzlemsel yapı nede-
niyle tüm van der Waals güçleri bir araya toplanarak etkir, bağlanma
enerjisi daha büyük olur. Düzlemsel yapının reseptörlere bağlanması
bu nedenle daha kolaydır.
Çok küçük sterik nedenlerin bile ne kadar önemli olduğuna K
Vitaminleri örnek verilebilir. Bu yapıda 3 numaralı konumda bulunan
uzun hidrokarbon zincirindeki karbon sayısı çok önemli değildir. Fa-
kat 2 numaralı konumda bulunan metil grubu etki için gereklidir. Me-
tilden başka tüm gruplar etkinin yitirilmesine neden olurlar. Buna göre
küçük de olsa metil grubu önemli rol oynamaktadır. Bu rol ancak ste-
rik nedenlere bağlanabilir. Bu denli küçük bir değişikliğin biyolojik
etkide çok büyük rol oynadığı örnekler ilerde çok sayıda görülecektir.

İlaç tasarlamada önemli olan bir diğer kavram "katılık" ve "bü-

külebilirlik" dir. Katı bir yapı değişik konformasyonlar gösteremez.
Katı yapılarda stereospesifiklik daha çok rastlanan olaydır. Ancak bu
tür moleküller özel reseptörlere bağlanır, genellikle yapı endojen bir
bileşiğe çok benzemektedir. Örnek olarak steroitler verilebilir. Yapı-
lan bütün yarı sentetik türevlerde steroit çekirdeği korunmaktadır. Yal-
nız periferik gruplar değiştirilir.

Eğer molekül kolaylıkla bükülebiliyorsa reseptörlerle etkileşim için

gerekli konformasyonu daha kolay alır. Sterik sınırlandırmalar ne ka-
dar çoksa biyolojik etkinlik o denli azdır. Fakat aynı enerji düzeyinde
pek çok konformasyon veren bir molekül de ayırımsız olarak birçok
reseptöre bağlanır. Bu arada "yitirilme yöreleri"ne de bağlanarak etki-
nin düşmesine neden olur.
Bir molekülde halka kapatarak belirli sterik özelikler gösteren
katı yapılara geçiş mümkündür. Piperidin ve pirolidin halkaları dietil
amin ile karşılaştırıldığında çok daha katı ve sterik yönden özel olduk-
ları görülür. Ancak bu yapılar birçok ilaçta dietilamin yerine kullanılır.
Örneğin antispazmodik bileşiklerde dietilamin eşiti olan, piperidin ya
da pirolidin kullanılmaktadır.
Benzer şekilde çifte bağlar da düzlemsel yapı ve katılık getirirler.
Benzemeyen gruplar söz konusu olduğunda cis-trans izomerizmi de
oluşur. Konjüge çifte bağlarda katılık daha fazladır. Çünkü artık tek
bağlar çevresinde serbest dönüş ortadan kalkmıştır.
 Bir eter yapısı izosteri olan metilen yapısından daha çok serbest
dönüşe elverir. Metilen grubundaki engelleyici nitelikte olan hidrojen
atomları oksijen üzerinde yoktur.
Bir ester grubunun cis yapısı trans'tan daha dayanıklıdır. Buna
karşın amit grubu trans durumunda daha dayanıklıdır.
Yukarıda anlatılanlar bir "ilaç tasarlama'''' ya da "geliştirme" ko-
nusunda dikkat edilecek noktalardır. Ancak, görüldüğü gibi hiç bir za-
man bunlardan birini yalnız olarak ele almak, diğerlerinden soyutla-
mak mümkün değildir. İyi yetişmiş bir araştırıcının yapması gereken iş
yukarıda sayılanları tümüyle ve sistemli bir şekilde düşünmektir. Bu
bir örnekle açıklanabilir.
Bir laboratuvarda belirli bir konuda ve elde bulunan bir model
bileşiğe göre ilaç geliştirme çalışmalarının yapıldığını var sayalım. Bu
durumda düşünülmesi gereken noktalar şunlardır:
— Bu model bileşiğin hangi yan etkileri istenmemektedir ?
— Bu model bileşiğin hangi özeliği istenmemektedir ? Bu yan etki
ya da istenmeyen özelik hangi fizikokimyasal özeliklerden
doğmaktadır ?
— Kâğıt üzerinde saptanan bu özelikler hangi şekilde değiştirile-
bilir?
Bütün bu sorular yanıtlandıktan sonra sentez edilen bileşik yine
in vitro ve in vivo deneylere gönderilir, istenmeyen etkiler düzeltilin-
ceye dek çalışmalar sürer. Bu arada etki yitirilmesi ya da etki azalması
olursa nedenleri araştırılır. Etki yitirilmesini bulmak için bileşiğin hay-
van organizmasında nasıl işlendiği ve ne kadarının hangi yolla organiz-
madan atıldığı saptanır. Bazı kereler bir ilacın büyük bir kısmının hiç
işlenmeden barsaklardan dışarı atıldığı görülür. Bu gibi durumlarda
ilacın emilimi iyi değildir. Emilim üzerine etkiyen nedenler daha önce
uzun uzun anlatılmış bulunmaktadır. Bu noktalardan çıkılarak emilim
düzeltilir. Ancak bu arada istenen etkinin ortadan kalkmaması gerekir.
Bütün bu çalışmalar sırasında etkide olabilecek tüm değişiklikler
çok iyi gözlemlenir. İyi bir araştırıcı hiç bir olayı gözden kaçırmayan
kişidir. Bazan bir yan etkinin ne denli yararlı ilaçların ortaya çıkışını
sağladığı daha önce belirtilmiştir.
Yukarıda anlatılan tüm çalışmalar için bu kitabın başından beri-
dir anlatılmakta olan tüm bilgilere gereksinim vardır. Ancak bu bilgi-
lerin tümü düzenli ve yerinde kullanıldığı zaman "ilaç tasarlama ve
geliştirme" konusunda başarı mümkündür.
 İNDEKS

—A— Amino akridin türevleri 98

Amino asitler 25, 68, 108, 125
Abstinans sendromu 40
R-Amino asitler 133
Adamantan 53
S-Amino asitler 133
Adenozin 78 p-Amino benzamit 63
Adifenin 124 p-amino benzoik asit 76, 129
Afyon ürünleri 39 p-amino difenilamin 120
Ağır metal zehirlenmeleri 113 p-amino difenil eter 120
Akridin türevleri 98 p-amino difenil metan 120
Aktif taşınma 25 p-amino hippürik asit 28
Aktin 33 2-aminoetantiyol 123
Akut pankreatit 37 p-amino fenol 150
Akut toksisite 17 a-amino ketonlar 125
Albumin 32 Amino oksidazlar 60
Aldehitoksidaz 33 Aminopirin 126
Alifatik alkoller 89 Aminopterin 123
Alifatik aminler 60 Amin türevi bileşikler 100
Alifatik florokarbonlar 119 Amitriptilin 28
Alifatik hidrokarbonlar 51 Amobarbital 52
Alifatik hidroksilasyon 51 "pa 7r analizi" 145
Alkil aminler 115 (bkz. sübstitüan etkisi analizi)
Alisiklik oksijenasyon 73 Analjezik etki 35, 135
Alışkanlık (ilaç bağımlılığı) 40 Analjezikler 92
Alkaloitler 25 Anestezik buharlar 25
N-Alkil amitler 57 Anestezik etki 26, 91, 134
Alkil grubu hidroksilasyonu (alifatik Anestezik gazlar 25
hidroksilasyon) 51 Anestezikler 104
N-Alkil karbamatlar 57 Anilin 54, 150
Alkilleyici ajanlar 38, 71 Anilinyum iyonları 130
Alkil rezorsinol türevleri 87 Antagonistik etki 128
Alkol 40 Antagonizm 40, 41, 128
Allerji 36 Antergan 124
Allil aminler 136 Antidepresan 125
Allopurinol 33, 48, 79 Antidiyabetik 38, 39, 73
Amfetamin 28, 33, 39, 40, 49, 152 Antidot (arsenik, kurşun) 113
3-Amino akridin 99 Antiemflamatuvar 74
4-Amino akridin 99 Antifungal 127
9-Amino akridin 99 Antihelmentik 132

157

uınıarotoüK redüktaz 112 Esteraz 62

Dihidroksikumarin 72 Ester glikuronit 67
Dihidropteridin 76 Eter 27, 91, 117, 153
Dihidrostreptomisin 37 Eter glikuronit 67
2.4-dikloro-6-fenil - fenoksietilamin ( Etil alkol 39
DPEA) 72 5-Etil-6-aza urasil 51
Dikumarol 72 Etil biskumasetat 31
Dimerkapto propanol (BAL) 113 5-Etil-5-metil-2,4-oksazolidindion 134
Dimetilamino azo benzen 57 Etinamat 52
Dimetilbarbital 57 1-Etinil sikloheksil-l-allofanat 52
3.5-Dimetil- 5-etil-2, 4-oksazolidindion Etran 91
3,5- Dimetil pirazol 50, 73 EÜ (bkz. Enzim-ürün kompleksi) 75, 76
m-Dinitrobenzen 58
a- Diol 55 —F—
Diüretik etki, 114 Farmakope adları 10
Diüretik ilaçlar 38 Fenasetin 150
Diüretik sülfamitler 35 Fenilalanin 113
Diskinezi 38 Fenil alkanoik asitler 86, 140
Disülfürler 61, 123 Fenil asetik asit 140

159

161
Antihistaminik 11,122,124,126,131,136139 Bağ momentleri 84
Antijen (bkz. hapten-protein konjugatı) Bakterisit etki 86, 140
36, 120 Bakteriyostatik etki 83, 98, 100
Antikoagülanlar 32, 37 BAL 113
Antikolinerjik ilaçlar 35, 124, 127, 131 152 Barbital 87
Antikor-hapten bağlanması 36 Barbitüratlar 25, 36, 39, 40, 92, 123, 153
Antimaleriyal 113, 122, 126, 149 Basit eleme 16
Antimetabolitler 38, 76 Benzamit 63
Antineoplastik bileşikler 39 Benzen 112, 120, 127
Antiparazitler 127 Benzilik konum 50
Antipiretik 150 Benzilik metil grubu 50
Antiseptik 118 Benzilik metilen grubu 50
Antispazmodik 124, 126, 149, 155 Benzilik oksidasyon 73
Antitiroit 35 Benzoik asit 86, 40
Antitümör 16 Benzoyl ekgonin 62
Arabinoadenozin 78 Biguanid 39
Ara yüzey 100 Bikarbonat 33
Arenoksit 45 Bilirubin 32, 38
Arginin 108 Bilirubin ansefalopatisi 32
Aromatik aminler 53, 69, 71, 96
Aromatik amitler 63 Bishidroksi kumarin 31,72
Arnmııfik hıHmyîtİpr fiA Bivoizosterizm kuralları 119

Fenilbutazon 31, 74 Hardal gazı 107

p-Fenil diazo-N,N-dimetil anilin 58 Heksafloro kükürt 91

Sülfat esterleri 28, 68 Trans-dietilstilbestrol 130

Sülfatiyazol 127 Trans-diol 46
Sürfektan (bkz. yüzey etkin bileşik) 100 Tremorin 73
Sülfinpirazon 31 Trifloro asetik asit 66
Sülfonamitler 25, 27, 31, 32, 38, 69, 76, 1,1,1-Trifloro etan 66
114, 153 Trifloro metil grupları 119
Sülfonil üreler 35 Trikloro etanol 61
Sülfonlar 54, 150 Trimetil amin 54
Süramin 116 Trimetopirim 77
Tripelenamin 127
- Ş - Triprolidin 136
Şekerler 92 Triptofan 113
Şiştozomisit 74 Tropin
Tübersidin 79
—T— d-Tübokürarin 152
Talidomit 38, 72
Tecimsel ad 11 —u—
Tedavi indeksi (bkz. Tİ) 14 Uçucu genel anestezikler 66
Tedavi konsantrasyonu (Terapötik kon- Urasil 25, 110, 119
santrasyon) 20
Teofilin 97 - Ü -
Terapötik indeks (Tİ) 14
Teratojenezis 37, 38 Üre
Tersiyer alkol 117 -ürik (son ek) 69
Tersiyer aminler 116 Ürik asit 33, 79
Tescilli ad 12 Ürikozürik 74
Tetraetiltiuram disülfür, 33
Tetrasiklin 31, 37, 113 —W—
Tİ (bkz. Terapötik indeks) 14 Warfarin 72
Ti amin 28
Timidilat sentetaz inhibitörü 122 —V—
Timin 25
van der WAALS bağları 29, 30
Tiroid inhibitörleri 35
Tiromimetik etki 121 Van der WAALS denklemi 82
Tirozin 113 Vanilin 118
Tiyabendazol 48 —Y—
Tiyamin 28, 128
Tiyazit diüretikleri 28, 89 Yalancı halkalı konformasyonlar
Tiyazol 127 (bkz. psödosiklik konformasyonlar) 130
Tiyobarbitüratlar 123 Yan etki 35
Tiyofen 120, 127 Yan zincir hidroksilasyonu
Tiyoinozinat 78
Tiyokain 124 (bkz. alifatik hidroksilasyon, alkil grubu
Tiy oksan ten 137 hidroksilasyonu) 51
Tiyol grupları 117, 123, 153 Yarı ömür 29, 60, 72
Tiyopental 30, 31, 90 Yarışmalı inhibisyon 76
4-Tiyoprimidin 112 Yitirilme yöreleri 152, 155
4-Tiyopteridin 112 Yüzey etkin bileşik (bkz. sürfektan) 100
 İNDEKS

—A— Amino akridin türevleri 98

Amino asitler 25, 68, 108, 125
Abstinans sendromu 40
R-Amino asitler 133
Adamantan 53 S-Amino asitler 133
Adenozin 78 p-Amino benzamit 63
Adifenin 124 p-amino benzoik asit 76, 129
Afyon ürünleri 39 p-amino difenilamin 120
Ağır metal zehirlenmeleri 113 p-amino difenil eter 120
Akridin türevleri 98 p-amino difenil metan 120
Aktif taşınma 25 p-amino hippürik asit 28
Aktin 33 2-aminoetantiyol 123
Akut pankreatit 37 p-amino fenol 150
Akut toksisite 17 a-amino ketonlar 125
Albumin 32 Amino oksidazlar 60
Aldehitoksidaz 33 Aminopirin 126
Alifatik alkoller 89 Aminopterin 123
Alifatik aminler 60 Amin türevi bileşikler 100
Alifatik florokarbonlar 119 Amitriptilin 28
Alifatik hidrokarbonlar 51 Amobarbital 52
Alifatik hidroksilasyon 51 "p<j ti analizi" 145
Alkil aminler 115 (bkz. sübstitüan etkisi analizi)
Alisiklik oksijenasyon 73 Analjezik etki 35, 135
Alışkanlık (ilaç bağımlılığı) 40 Analjezikler 92
Alkaloitler 25 Anestezik buharlar 25
N-AIkil amitler 57 Anestezik etki 26, 91, 134
Alkil grubu hidroksilasyonu (alifatik Anestezik gazlar 25
Anestezikler 104
hidroksilasyon) 51
Anilin 54, 150
N-Alkil karbamatlar 57
Anilinyum iyonları 130
Alkilleyici ajanlar 38, 71
Antagonistik etki 128
Alkil rezorsinol türevleri 87
Antagonizm 40, 41, 128
Alkol 40
Antergan 124
Allerji 36 Antidepresan 125
Allil aminler 136 Antidiyabetik 38, 39, 73
Allopurinol 33, 48, 79 Antidot (arsenik, kurşun) 113
Amfetamin 28, 33, 39, 40, 49, 152 Antiemflamatuvar 74
3-Amino akridin 99 Antifungal 127
4-Amino akridin 99 Antihelmentik 132
9-Amino akridin 99
Antihistaminik 11,122,124,126,131,136139 Bağ momentleri 84
Antijen (bkz. hapten-protein konjugatı) Bakterisit etki 86, 140
36, 120 Bakteriyostatik etki 83, 98, 100
Antikoagülanlar 32, 37 BAL 113
Antikolinerjik ilaçlar 35, 124, 127, 131 152 Barbital 87
Antikor-hapten bağlanması 36 Barbitüratlar 25, 36, 39, 40, 92, 123, 153
Antimaleriyal 113, 122, 126, 149 Basit eleme 16
Antimetabolitler 38, 76 Benzamit 63
Antineoplastik bileşikler 39 Benzen 112, 120, 127
Antiparazitler 127 Benzilik konum 50
Antipiretik 150 Benzilik metil grubu 50
Antiseptik 118 Benzilik metilen grubu 50
Antispazmodik 124, 126, 149, 155 Benzilik oksidasyon 73
Antitiroit 35 Benzoik asit 86, 40
Antitümör 16 Benzoyl ekgonin 62
Arabinoadenozin 78 Biguanid 39
Ara yüzey 100 Bikarbonat 33
Arenoksit 45 Bilirubin 32, 38
Arginin 108 Bilirubin ansefalopatisi 32
Aromatik aminler 53, 69, 71, 96 Bishidroksi kumarin 31,72
Aromatik amitler 63 Biyoizosterizm kuralları 119
Aromatik hidrazitler 64 Biyoizoster 121
Aromatik hidroksilasyon 44 Biyoölçüm 16
Aromatik karboksilik asitler 68
Bromobenzen 59
Aromatik metil eter 55
5- bromourasil 25
Arsonik grupları 118
BrufenR 11
Asetaldehit 33
Asetaldehit toksikasyonu 33 t- Butilsikloheksanonlar 59
2- Asetamino flören 54 Bükülebilirlik 155
Asetanilit 43 —c—
Asetilasyon 69
Cis-dekalin 53
Asetil CoA 70
Cis-dietilstilbestrol 130
Asetil kolin 33, 109, 125
Asetil kolin esteraz inhibitörü 33 L(+)-cis-2-metil-4-dimetil- amino metil-
4- Asetil stilben 54 1,3- dioksalan metiliyodür 104
Asetil türevleri 66 COMT (bkz. Katekol-O-metil transferaz) 71
Asetofenetidin 35, 48, 55
- ç -
Asetoheksamit 52, 59
Çifte bağlar 61
Aspartik asit, 108
Aspirin 37, 151 —D—
Aşamalı tepkime 15 o,p-DDD 65
Atropin 62 DDT 59, 65, 121
Azo boyar bileşikler 71 N-dealkilasyon 45 57
Azoproteinler 120 O-dealkilasyon 45, 55
Azotoksidül 26, 91 S-dealkilasyon 57
—B— Dealkilasyon 55
Bacterium typhosus 87 Deaminasyon 45
Bağ refraktiviteleri 82 Deetilasyon 57

158
rc-Değerleri (bkz. partisyon kat sayısı) Divalan grup 124, 126
Dekalonlar 53 DNA 31, 38, 71, 109
Dekametonyum 152 DPEA (bkz. 2, 4-Dikloro-6-fenil-fenoksi
Dekstran 26 etilamin) 72
Delokalizasyon 49, 99
Demetilasyon 57 —E—
4-Deoksi piridoksol 80 E (bkz. Enzim) 32, 75
Depresan 117, 119 -edrin (sonek) 10
1- deşil nipekotinamit 83 E D s 0 14,140
Detoksifikasyon 73 Efedrin 10, 152
Diallilmelamin 73 Et 76
Diallilmelamin N-oksit 73 Ekgonin 62
2,4-Diamino fenol 58 Ekitoksik konsantrasyon 104
Diaril eterler 56 Elektrolitler 92
Diazin halkası 126 Embriyotoksik etki 72
Diazometan 119 Emetin 132
Dibenzil eter 56 Entalpi, 112
Di (3,5-di-t-Butil-4-hidroksil)[benzil eter 56 Entropi, 112
Dielektrik değişmezleri 85 Ensektisit 55,122
(2-Dietilamino) etil 2,2-difenil valerat (bkz. Enzim (E) 75, 107
SKF 525 A) 72 Enzim inhibitörü (I) 76
Dietilaminoetil esterleri 131 Enzim substrat kompleksi (ES) 75, 66
Dietilstilbestrol 130 Enzim-ürün kompleksi (EÜ) 75, 76
Difenamit 48 ( + ) Epinefrin 133
Difenhidramin 131 (—) Epinefrin
Difenil eter 56 ES (bkz. Enzim substrat kompleksi) 76
Difenilhidatoin 72 Escherichia coli 83
Dihidro-4-dimetilamino metil-1,3- diok- Esrar 40
salan metil iyodür 104 Ester 117
Dihidrofolik redüktaz 112' Esteraz 62
Dihidroksikumarin 72 Ester glikuronit 67
Dihidropteridin 76 Eter 27, 91, 117, 153
Dihidrostreptomisin 37 Eter glikuronit 67
2.4-dikloro-6-fenil - fenoksietilamin (bkz. Etil alkol 39
DPEA) 72 5-Etil-6-aza urasil 51
Dikumarol 72 Etil biskumasetat 31
Dimerkapto propanol (BAL) 113 5-Etil-5-metil-2,4-oksazolidindion 134
Dimetilamino azo benzen 57 Etinamat 52
Dimetilbarbital 57 1-Etinil sikloheksil-1 -allofanat 52
3.5-Diraetil- 5-etil-2, 4-oksazolidindion 134 Etran 91
3,5- Dimetil pirazol 50, 73 EÜ (bkz. Enzim-ürün kompleksi) 75, 76
m-Dinitrobenzen 58
a- Diol 55 —F—
Diüretik etki, 114 Farmakope adları 10
Diüretik ilaçlar 38 Fenasetin 150
Diüretik sülfamitler 35 Fenilalanin 113
Diskinezi 38 Fenil alkanoik asitler 86, 140
Disülfürler 61, 123 Fenil asetik asit 140

159
Fenilbutazon 31, 74
p-Fenil diazo-N,N-dimetil anilin 58
Fenil etanol aminlerin metilasyonu 70
4-Fenil piperidin 135
l-Fenil-2-propilamin 60
Feniramidol 72
Fenobarbital 27, 49, 59, 72
Fenotiazin grubu ilaçlar 48
Ferguson prensibi 105
Fizik bağımlılık (bkz. Abstinans
sendromu) 40
Flören türevi 131
Floro asetik asit 42
5-Floro deoksi üridin 122
Fluroksen 91
Florositrik asit 42
5-Floro Urasil 25, 78, 119
Folik asit 76, 80, 123
Folik asit antagonistleri, 123
Folik asit redüktaz 77
Formaldehit 118
Formisin 79
Fosfolipidler, 102, 109
Fosfonik grupları 118
Furan 127
—G—
Ganglion blokajı 149, 152
Genel anestezik 81, 90
Glikolipit 30
Gliserin 117
Glisin 68
Glisin konjugatları 28
Glikoz 23, 25
D-Glikuronik asit 67
Glikuronitler 28, 67
N-Glikuronit yapısı 67
Glutamik asit, 108
Glutamin 68
Glutetimit 72
—H—
Hallusinojenler 40
Halojenli hidrokarbonlar 64, 66
Halotan 66,91
Hammett denklemi 141
Hapten 36, 120
Hapten-protein konjugatı 36
160
Hardal gazı 107
Heksafloro kükürt 91
Heksametonyum 28
Heksanol 117
Heksetal 52
Heksil rezorsinol 87, 101
Heksobarbital 57, 133
Hemoglobin 32, 33, 46
Henderson-Hasselbalch denklemi 23,92
Heptabarbital 72
Hidralazin 49
"Hidrit deplasman kuralları" 120
Hidrofilik gruplar, 22, 101
Hidrofobik gruplar 101, 111
Hidrojen bağları 29, 99, 109
Hidroklorotiyazit 90
Hidroksi anilin 53
p-hidroksi asetanilid 55,
p-hidroksi benzamit 63
4-hidroksi benzoik asit, 110
p-hidroksi benzoik asit esterleri 89
Hidroksifenil butazon 74
(-) hidroksiheksamit 59
Hidroksi indol O-metil transferaz 71
8-hidroksi kinolein, 113
Hidroksilamin türevleri 54
Hidroksilasyon 44
N-Hidroksilasyon 54
«-Hidroksilasyon 52, 55
to-1 Hidroksilasyon 51, 52, 55
o-hidroksi-o-nitrobenzaldehit 130
o-hidroksi-p-nitro benzaldehit 130
Hidroksi purinler 123
Hikanton 74
Hipnotik 150
Hipoglisemik etki, 114
Hipohalöz asitler 119
Hipokolesteremik ilaçlar 38
Hipoksantin 78, 79
Hipotonsör 133
Histamin 28, 36
Hiyosiyamin 134
Hormonlar 38
Hücre zarlarının yapısı 22
—I—
Ibuprofen (bkz. 2 (p-izobutil) fenil-propa-
noik asit) 11
I (bkz. Enzim inhibitörü) 76
 —i— Kloramfenikol 37, 83, 147
İlacın intrensek etkinliği 134 Kloraminler 119
İlaç afinitesi 134 p-klorofenilalanin 47
İlaç allerjisi 36 Kloroform 26, 37, 66, 91, 501
İlaç bağımlılığı 40 5-kloro-2-hidroksibenzoksazol 74
İlaç biyotransformasyonu (bkz. İlaç meta- Klorokin 28, 37
bolizasyonu) 42 Klorotiyazit 90
İlaç idiyosinkrazisi 36 Klorpromazin 38, 43, 48, 54, 55
İlaç metabolizasyonu (bkz. İlaç biyotrans Klorprotiksen 137
formasyonu) 42 KMK( bkz. Kritik miçel konsantrasyonu)
102
Imidazo piridin 139
Kod adı (Kod numarası) 10
İmidazo benzen 139
Kodein 55
îmipramin 28, 48
Kod numarası (Kod adı) 10
İmmunosupresif 149
Kokain 9, 10, 40, 62, 134
İnhalasyon anestezikleri 26, 115
Kolesterol 22
İnozinat 78
Kolinerjik etki 84, 127
İntolerans 35
Kolşisin 37
Inulin 26
Konfigürasyon 133
Iproniazit 37
Konformasyon 125, 133
İyodofenol O-metil transferaz 71
(o konumu 51
2(p-izobutil) fenil propanoik asit 11
<0-1 konumu 51
İzoflurofat 37
Kortikosteroidler 39
İzonarkotik potens, 104
Kör eleme 16
İzoniazid 64
Kritik miçel konsantrasyonu (KMK) 102
İzonikotinik asit hidraziti 64, 69
İzoster 119 Kronik alkolizm 33
Kronik toksisite 17
—K— Ksantinler 39
Ksantin oksidaz 33, 79
Kalsiyum 114 Ksantin oksidaz inhibitörü 79
Kanserojen etki 46 Ksenon 91
Karbonikanhidraz inhibitörleri 33, 35 Ksilo adenozin 78
Karbontetraklorür 66, 91 Kumarın 32
Karsinojenezis 37, 38 Kükürt heksaflorür 91
Karsinom 39 Kürar 152
Katekolamin 33, 37, 45, 71, 92
—L—
Katekol O-metil transferaz 71
Kuaterner amonyum bileşikleri 28, LD 50 14
Kuaterner amonyum tuzları 26 Lesitin 22, 30
Kuaterner piridinyum iyonları 130 Letal doz 14
Kebuzon 74 Levallorfan 136
Kernikterus (bkz. Bilirubin ansefalopatisi) Levorfanol 28, 136
32, 38 Ligand 113
Keten 119 Lipofil gruplar 22
Kimyasal ad 10 Lizin 108
Kinakrin 28, 31 Lokal anestezik 10, 126, 134
Kinin 28 Lorentz denklemi 82
Kinoid yapı 117 LSD 40
Kloral hidrat 61, 72, 105 Lukanton 74

161
 —M— 2-Naftil amin 54
MAK (bk. Minumum alveoler konsant- Nalidiksik asit 27
rasyon 91 Nalorfin 136
Marka adları 10 Narkotik analjezikler 26
Meklizin HCI (NavicalmR) 11 Narkotik bileşikler 104
Miçel 102 Narkotik etki 115, 133
Mekamilamin 28 Narkotik potens 104
Meperidin 28, 124, 129, 136 Navicalm (Meklizin HCI) 11
Meprobamat 72 Niasin (bk. Nikotinik asit) 128
6-merkapto purin 57, 78 Niasinamit 83, 84
Metadon (=F) 129, 135 Nikotin 28
Methemoglobin 35 Nikotinik asit (bkz. Niasin) 69, 129
Methemoglobinemi 35 Nikotinürik asit 69
Metilbarbital 57 Nipekotinamit 84
a- Metil dopa 133 Nitro aminler 71
N-metil imidler 57 Nitrobenzen 47, 129
6-metil merkaptopurin ribozit 78 Nitrofenoller 92
6-metil metadon 135 Nitrofurantoin 27
N-metil nikotinamit 28 Nitrozil grupları 54
4-metil pirazol-3-karboksilik asit 73 Nitrozo türevleri 54
N-metil pirofosfamidler 57 NIH 47
N-metil purin bazları 57 Nonelektrolitler 92
Metil sikloheksan 53 Nonmikrozomal metabolizasyon 44, 59
Metilsikloheksanonlar 59 Norheksobarbital 57
N-metil sulfonamitler 57 Novobiocine 21
6-metil tiyopurin 57 Nöropati 37
0-metil transferaz 71 Nükleik asit 107, 122
Metoheksital 52 Nükleititler 78
1-metoksi-l,l-difloroetan 66
Metoksifluran 66, 91
—O—
Metotreksat 77, 80 -ocaine (son ek) 10
Mikrozomal inhibitörler 72 Oksidasyon 59
Mikrozomal metabilizasyon 44 Oksifenbutazon 31, 72
Minimum alveoler konsantrasyon 91 N-Oksitler 57, 61
-misin (Sonek) 10 N-Oksidasyon 54
Miyopati 37 S-Oksifasyon 54
Miyozin 33 Oksitremorin 73
Molar refraktivite 82 Oksitremorin 73
Monoaminoksidaz inhibitörü 33 Oktanol 88
Monometilamino azobenzen 57 Olağan olmayan ilaç reseptörleri 36
Monosakarit 24 Olefinik oksidasyon 55
Morfin 40, 55, 136 OVERTON-MEYER Kuramı 104
Mukopolisakaritler 31, 109
- Ö -
—N— Östron 68
NADPH 2 45 östrojenik etki 130, 136
Naftakinon 122 östradiol 130
Naftalen 46 £J-Ökainler (+), (—) 134

162
 —p— Rezerpin 37
R İşareti 12
Pantotenik asit 129
Retinopati 37
Pantoyltaurin 129
Rezorsinol, (Rezorsinol dimetil eteri) 114
Parafinler 115
Rölaksan 74
Paraldehit 26
Parasempatik ganglion blokajı 127 —S—
Parasempatomimetik etki 130
Paration 37 Sakarin 39
Parkinsonizm 38 Salisilatlar 25, 32, 38, 150
Partisyon katsayısı 26, 87, 143 Salisilik asit 27, 28, 31, 69, 110, 113, 151
Patent adları 10 Salisilürik asit 69
Pempidin 28
Penicillium glaucum 133 Sedatif hipnotikler 149
Penisillenik asit 36 Sefalin 22, 20 102
Penisilin 28, 36, 39, 72 Sekobarbital 55
Pentobarbital 52, 90 Sekonder alkol 117
Piperidino türevleri 131 Sekonder aminler 116
Piramidon 37 Selenokolin 125
Piridin 47, 70 120 Sentetik lokal anestezik 9
Piridin-3- Sulfonik asit 128 Sessiz reseptörler 152
Pirimidin 110, 146 Setil piridinyum klorür 101
Pirol 127 Serum globulin molekülleri 72
Polimetilen bis fosfonyum bileşikleri 127 Sfingomiyelin 22
Polisiklik aromatik bileşikler 56 Siklamat 39
Potensiyalizasyon 41 Sikloheksimit 132
Preparat adı 10 Siklopropan 26, 91
Pridoksal 129, 130 Sinerjizm 40
Pridoksol 80 Sinonimler 10
Primer aminler 116 Sitotoksik etki 115, 119
Pritiyamin 128 SK.F 525A (bkz. 2-dietilamino etil
Probenesid 28 2, 2-difenil valerat) 72
Proflaktik ve radyasyon koruyucusu 123
Programlı eleme 17 Solvatasyon 109
Prokain 28, 63, 124 Sorbitol 117
Prokainamit 63 Staphylococcus aureus 89
Pronetalol 48 Stereoizomerler 135
Prontozil 43 Steroit ilaçlar 37, 38, 39, 68, 92, 155
Propan 112
Propanol 117 Steroller 30
n-Propil benzen 51 Stilben türevleri 130
Protein 71, 107, 109 Streptomisin 118
Psikoterapik bileşikler 125
Psişik bağımlılık Streptomyces türleri 10
Psödosiklik konformasyonlar (bkz. Strept. pyogenes 98
"yalancı halkalı" konformasyonlar) 130 Subakut toksisite 17
Purin nükleotitleri 78 Sulfoksidasyon 45
Purintiyoller 123 Sulfoksitler 54, 61
Sübstitüan etkisi analizi 45
—R— (bkz. p,<T, 7r analizi)
R 0 0 (bkz. olağan olmayan ilaç reseptör- Sülfadiazin 126
leri) 36 Sülfafenazol 72
RNA 31, 38, 71 Sülfanilamit 35, 43, 76
Reseptör 107 Sülfapiridin 126, 127

163
Sülfat esterleri 28, 68
Sülfatiyazol 127
Sürfektan (bkz. yüzey etkin bileşik) 100
Sülfinpirazon 31
Sülfonamitler 25, 27, 31, 32, 38, 69, 76,
114, 153
Sülfonil üreler 35
Sülfonlar 54, 150
Süramin 116
- Ş -
Şekerler 92
Şiştozomisit 74
—T—
Talidomit 38, 72
Tecimsel ad 11
Tedavi indeksi (bkz. Tİ) 14
Tedavi konsantrasyonu (Terapötik kon-
santrasyon) 20
Teofilin 97
Terapötik indeks (Tİ) 14
Teratojenezis 37, 38
Tersiyer alkol 117
Tersiyer aminler 116
Tescilli ad 12
Tetraetiltiuram disülfür, 33
Tetrasiklin 31, 37, 113
Tİ (bkz. Terapötik indeks) 14
Tiamin 28
Timidilat sentetaz inhibitörü 122
Timin 25
Tiroid inhibitörleri 35
Tiromimetik etki 121
Tirozin 113
Tiyabendazol 48
Tiyamin 28, 128
Tiyazit diüretikleri 28, 89
Tiyazol 127
Tiyobarbitüratlar 123
Tiyofen 120, 127
Tiyoinozinat 78
Tiyokain 124
Tiy oksan ten 137
Tiyol grupları 117, 123, 153
Tiyopental 30, 31, 90
4-Tiyoprimidin 112
4-Tiyopteridin 112
6-Tiyopurinler 112
Tolazolin 28
Tolbutamit 50, 72
Tolerans 39
Toryum dioksit 39
Trankilizan etki 125, 137
Trans-dekalin 53
Trans-dietilstilbestrol 130
Trans-diol 46
Tremorin 73
Trifloro asetik asit 66
1,1,1-Trifloro etan 66
Trifloro metil grupları 119
Trikloro etanol 61
Trimetil amin 54
Trimetopirim 77
Tripelenamin 127
Triprolidin 136
Triptofan 113
Tropin
Tübersidin 79
d-Tübokürarin 152
—u—
Uçucu genel anestezikler 66
Urasil 25, 110, 119
- ü -
Üre
-ürik (son ek) 69
Ürik asit 33, 79
Ürikozürik 74
—W—
Warfarin 72
—V—
van der WAALS bağları 29, 30
Van der WAALS denklemi 82
Vanilin 118
—Y—
Yalancı halkalı konformasyonlar
(bkz. psödosiklik konformasyonlar) 130
Yan etki 35
Yan zincir hidroksilasyonu
(bkz. alifatik hidroksilasyon, alkil grubu
hidroksilasyonu) 51
Yarı ömür 29, 60, 72
Yarışmalı inhibisyon 76
Yitirilme yöreleri 152, 155
Yüzey etkin bileşik (bkz. sürfektan) 100
Yüzey gerilimi 100
—Z—
Zahradnik denklemi 142
Zar taşıyıcıları 24
Zeytinyağı 88
JP. Q Zoksazolamin 74

IMRIRA 0*Mvm?Tf$f
164
E c z a s ı FakÇJmt j
Tarih : J ^ S d l L
Demirbaş No
Tasnif fclo.