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Equipo 5.
DISOLUCIÓN
TIPOS DE DISOLUCIONES
1.-Por su estado de agregación
*Sólido
-Sólido en sólido: cuando tanto el soluto como el solvente se encuentran en
estado sólido. Un ejemplo claro de este tipo de disoluciones son las aleaciones
como el zinc en el estaño.14
2.-Por su concentración
Por su concentración, la disolución puede ser analizada en términos cuantitativos
o cualitativos dependiendo de su estado.14
*Disoluciones empíricas
También llamadas disoluciones cualitativas, esta clasificación no toma en cuenta
la cantidad numérica de soluto y disolvente presentes, y dependiendo de
la proporción entre ellos se clasifican de la siguiente manera:14
*Disoluciones valoradas
A diferencia de las empíricas, las disoluciones valoradas cuantitativamente, sí
toman en cuenta las cantidades numéricas exactas de soluto y solvente que se
utilizan en una disolución. Este tipo de clasificación es muy utilizada en el campo
de la ciencia y la tecnología, pues en ellas es muy importante una alta precisión.14
Existen varios tipos de disoluciones valoradas:
Porcentual
Molar
Molal
Normal
Gramos por litro. Indica la masa en gramos disuelta en cada litro de disolución.
Tiene la ventaja de ser una concentración expresada en unidades directamente
medibles para el tipo de disoluciones más frecuentes en química (las de sólidos en
líquidos). Su cálculo es el siguiente:
Tanto por ciento en peso. Expresa la masa en gramos de soluto disuelta por
cada cien gramos de disolución. Su cálculo requiere considerar separadamente la
masa del soluto y la del disolvente:
EL FENÓMENO DE LA DISOLUCIÓN
CROMATOGRAFÍA.
PARÁMETROS DE CLAR 10
BOMBA
SISTEMAS
a) Sistemas isocráticos
Estos sistemas utilizan dos bombas que son programables para modificar, en
forma lineal o exponencial (gradiente cóncavo o convexo), las proporciones
iniciales de los disolventes. En estos casos los disolventes que componen Ia fase
móvil se encuentran separados y alimentando cada uno a su respectiva bomba,
después se mezclan en la proporción deseada en una cámara antes de la
columna. El inconveniente del gradiente es que su uso es muy difícil con ciertos
detectores como los refractómetros.
DISPOSITIVOS DE INYECCIÓN
Mecanismos de inyección
DETECTOR Y REGISTRADOR
La selección del detector está basada en las propiedades del o los solutos que se
deseen analizar.
COLUMNA
PERFILES DE DISOLUCIÓN
PRUEBA DE DISOLUCIÓN
La prueba de disolución es un método para determinar la liberación de un principio
activo en el medio de prueba, a partir de la forma de dosificación que lo contiene.3
La disolución es una herramienta cualitativa que puede proporcionar una
información valiosa acerca de la biodisponibilidad biológica de una droga; así
como de la uniformidad de un lote a otro, por lo que es considerada hoy en día
una de las pruebas de control de calidad más importantes realizadas en los
preparados farmacéuticos. Existen diversos factores que afectan la velocidad de
disolución como los relacionados con las propiedades fisicoquímicas de la droga:
tamaño de partículas, estado cristalino, polimorfismo, etc.; factores relacionados
con la forma de dosificación sólida, es decir, la influencia de los excipientes
durante el proceso de elaboración de los preparados sólidos; además de
considerar los efectos de la fuerza de compresión sobre la velocidad de
disolución.1
Existen varios métodos para determinar la velocidad de disolución. Los equipos y
técnicas de disolución se clasifican de acuerdo con la hidrodinámica asociada.
Existen dos categorías generales: los métodos con cubetas y los sistemas con
compartimentos abiertos con flujo abierto. Los métodos más utilizados son los
establecidos por la Farmacopea de los Estados Unidos Americanos (USP/NF) los
cuales corresponden a los métodos con cubetas; existen dos métodos: los de
canastillas (aparato I) y de paletas (aparato 2).1
El diseño del aparato afecta los resultados de la disolución debido a diversos
factores entre los que se incluyen: la geometría y la estructura del recipiente, el
tipo y la intensidad de la agitación; así como la composición y el volumen del
medio de disolución. Estos factores a su vez afectan la velocidad de erosión del
preparado sólido intacto sobre las partículas, la dispersión de las partículas
desintegradas, la homogeneidad del líquido de disolución y finalmente la
reproducibilidad del sistema de una corrida a otra.
Las monografías de cada producto farmacéutico describen el medio de disolución,
la velocidad de agitación y el porcentaje del fármaco que deberá disolverse en un
tiempo determinado, estas condiciones se especifican en base a las propiedades
intrínsecas del fármaco y su comportamiento de disolución. Se aplica el siguiente
criterio: a menos que la monografía del producto correspondiente indique una
especificación especial, realizar la prueba de disolución con 6 muestras (SI) y
ninguno de los resultados individuales deberá ser menor de Q+5.Si esto no se
cumple, repetir la prueba con 6 muestras adicionales (S2) y el promedio de los
doce resultados debe ser igual o mayor que Q y ninguno de los resultados
individuales será menor de Q-15%. S esto no se cumple, probar 12 muestras más
(S3) y el promedio de las 24 determinaciones debe ser igual o mayor que Q, no
más de dos de las muestras tendrán resultado menor de Q-15% y ninguna
determinación será menor de Q-25 % Q= cantidad de ingrediente activo disuelto,
indicado para cada producto en su monografía, expresado en por ciento de la
cantidad indicada en el marbete; 5, 15 y 25 % son los porcentajes de la cantidad
de principio activo indicada en el marbete.1,3
ENFOQUE INDEPENDIENTE DE MODELO UTILIZANDO UN FACTOR DE
SIMILITUD
3. Para que las curvas se consideren similares, los valores de f1 deberán estar
cerca de 0, y los valores de f2 deberán estar cerca de 100. Por lo general, los
valores de f1 de hasta 15 (0-15) y los valores de f2 mayores de 50 (50-100)
aseguran la igualdad o equivalencia de las dos curvas y, por lo tanto, del
rendimiento de los productos de prueba (posteriores al cambio) y referencia
(anteriores al cambio).6
BIOEQUIVALENCIA
GENERALIDADES
Actualmente el uso de medicamentos genéricos ha revolucionado la industria
farmacéutica y es una modalidad promovida por instituciones de salud, puesto que
representan beneficios económicos muy importantes, sin embargo, se deben
tomar en cuenta aspectos como: el desempeño farmacocinético y la
biodisponibilidad del medicamento con respecto al medicamento original.17
Los estudios de bioequivalencia evalúan estos parámetros para demostrar que el
principio activo tiene el mismo desempeño que el medicamento original y decidir la
sustitución, considerarlos intercambiables aplicar la evidencia que existe de la
evidencia de la eficacia y seguridad del medicamento original. 17
Antes de explicar el concepto de bioequivalencia se deben tomar en cuenta ciertos
conceptos, para comprender el término.
Fármaco innovador: fármaco obtenido de un proceso de investigación
(incluye síntesis química, estudio de preformulación, preclínicos y clínicos), que
cuenta con patente.
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO
Después de que se ha administrado cada formulación es importante conocer la
cantidad de fármaco que se encuentra en el organismo y su evolución conforme el
tiempo. El tratamiento más habitual consiste en tomar muestras de sangre. Pocas
veces se necesita determinar el fármaco en fluidos biológicos, un ejemplo es la
cuantificación y comparación del perfil de excreción urinaria y esto se lleva a cabo
cuando la cuantificación de fármaco en sangre, plasma o suero no permite una
buena definición de los parámetros farmacocinéticos, ya sea porque las
concentraciones alcanzadas no sean suficientes para su adecuada medición o
porque su paso por sangre sea demasiado rápido. 19
El número de muestras y los tiempos en los que se obtienen deben ser los
adecuados para definir el perfil de la curva concentración-tiempo y sus distintas
fases (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) de forma que se pueda
caracterizar adecuadamente la Cmax y el momento en que aparece (Tmax) y al
menos el 80% del AUC total. Habitualmente, es suficiente con la obtención de
entre 12 y 18 muestras para cada formulación, que se deberían prolongar durante
al menos tres vidas medias, aunque lo deseable es que se prolongue hasta cinco
vidas medias. 19
Los parámetros farmacocinéticos sobre los que se basará la afirmación de
bioequivalencia se calculan a partir de la curva de las concentraciones del fármaco
durante el tiempo en el que se extraen las muestras, a partir de la administración
de cada una de las formulaciones. Mediante un análisis independiente de modelo
en el que se realiza un ajuste lineal para el cálculo de la constante de eliminación
y por tanto de la vida media de eliminación y del AUC entre 0 e infinito (Figura 3). 19
OBJETIVO GENERAL
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Verificar que los perfiles de disolución cumplan con los criterios de
aceptación según la FEUM.
Realizar una cromatografía liquida de alta resolución (HPLC), para
determinar la concentración de Metronidazol en el medicamento genérico.
Evaluar la uniformidad de dosis de las de tabletas de Metronidazol
Analizar los datos experimentales en comparación con los datos
estadísticos obtenidos de las diferentes pruebas realizadas.
METODOLOGÌA
*se realizó por triplicado de la misma forma para obtener 3 soluciones estándar
que fueron identificados como: (estándar 1, 2 y 3)
MÉTODO
X= 51.72 mL de Hcl
Procedimiento para realizar el perfil de disolución
Condiciones de la prueba
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
µg/mL Absorbancia
10,44 0,384
20,88 0,723
31,32 1,079
1.2
1
Absorbancia
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25 30 35
Concentración (µ/mL)
Σxy=52.8994
18.51 51,6815
INTERCEPTO Y PENDIENTE
1.0258 13.1989
12.706
1123,3329
5.591
-1,8907 0,2566
-2.365
2.365
T calculada -18,9786776
T tablas 2,571
gl 5
18.9786
2.571
Figura 8. Representación gráfica la prueba de t de student.
VALIDACIÓN
Tabla 16. Valoración de la cantidad recuperada por comprimido evaluada de
acuerdo con los parámetros establecidos por la FEUM.
Absorbancia µg/ml mg %
Recuperados Recuperado
0,754 21,6306306 489,849509 97,9699017
0,766 21,990991 498,010267 99,6020534
µg Área
12,875 371,771 m 19,108
25,75 537,94 b 111,04
51,5 1223,872 r2 0.9826
77,25 1473,544 r 0.9912
103 2114,451
2500
2000
ABSORBANCIA
1500
1000
500
0
0 20 40 60 80 100 120
CONCENTRACIÓN (µg/mL)
PERFILES DE DISOLUCIÓN
Curva de calibración
Tabla 19. A) Valores de absorbancia y sus concentraciones reales. B)
Parámetros obtenidos de la regresión.
A) B)
Abs µg/mL m 0.0353
0,146 4,1 b 0.0004
0,284 8,2 r2 0.9997
0,591 16,4
0,7185 20,5
1,1575 32,8
1.4
1.2
1
Absorbancia
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25 30 35
Concentración (µg/mL)
Gráfico 3. Concentraciones de metronidazol vs las absorbancias obtenidas.
MÉTODO INDEPENDIENTE
MDT, DE y ABC
Tabla 20. Calculo del tiempo medio disuelto (MDT) y eficiencia de disolución (DE)
para la formulación genérica y de referencia con su respectivo error estándar.
También se expresa el área bajo la curva (ABC) de las formulaciones.
Parámetros Referencia Genérico
MDT(min) 20,3050 ±1,7333 14.1681 ± 2.00
DE (%) 73,4826 ±1,6835 69.68 ± 3.12
ABC (%min) 4408,95624 4180,80536
100
% Disuelto
80
60
A
40 Referencia
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Tiempo (min)
UNIFORMIDAD DE DOSIS
PRUEBA DE VARIANZAS
7. FDA, 1995, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for
Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. Scale-up and Post-
Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro
Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [Guía para
la industria: formas de dosificación oral sólidas deliberatción inmediata.
Cambios de aumento en escala y posteriores a la aprobación: química,
fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de
bioequivalencia in vivo] [SUPAC-IR], noviembre de 1995.
8. 1. Skoog () Introducción al análisis instrumental.
9. 2. Anónimo, 27 de Octubre del 2017, recuperado de :
http://www.mncn.csic.es/docs/repositorio/es_ES/investigacion/cromatografia
/cromatografia_liquida_de_alta_eficacia.pdf
11. Amidon GL, Lenernas H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a
biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995; 12, 413-420.
19.-Lagosa, O., Guerra, P., Lopez, J.L., Mosquera, B., Frías, J., Estudios de
bioequivalencia: la necesidad de establecer la fiabilidad de los medicamentos
genéricos. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2009; 26(4): 553-62.