Combinaciones de antimicrobianos FR FOOTER ACTA MEDICA 1998;8(1):101-4 Dra. LILIAM CORDIESJACKSON' y Dr. LOONEY MACHADO REYES* ‘Se-comentan ls rincipiosteéricos que justiican la terapéuticaantimicrobiana combimads. So scala ls géemenes y pos de sepsis donde ‘debe utilizar con mis frecuencia el iratamientocombinad. Se mencionsn las cembmeaciones que mis comunmente se utizan et Ia ‘rictin dara ee destacan las complicaioncs y containdicaciones de este tipo de trtmiento, también se insite en que el mismo debe ‘Siempre estar respaldado por un adecund julio dlinio. Deteriptores DeCS: ANTIBIOTICOS COMBINADOS! uso tarpéutico. INTRODUCCION El uso de agentes antimicrobianos en combinaciéa semis aaa ees Saree, ba jde nucvos antibidticos, conjuntamente con {ts especificidades del huésped y Ia resistencia que de- hhan obligado a modificar la es- ‘Seacegiatieseginit cn cl tratamiento de las enfermedades infecciogas. a Jpases racionales para la combinacién de white conten soe ciales.de Jawelz,' sin embargo, parece que la terapéu- ‘ticade combinacién se esti empleando con mayor fre- ‘cuencia de lo que se justifica y es importante reconocer ue este proceder puede aumentar en grado significati- voll incidencia de efectos adversos, incrementar el cos- to4del tratamiento y, en ocasiones, disminuir la eficacia clinica por obstaculizag la actividad de un firmaco con I presencia de un segundo.” Nos proponemos en este articulo, comentar aspec- ts de interés en el uso combinado de antimicrobianos. PRINCIPIOS TEORICOS EN LA TERAPEUTICA ANTIMICROBIANA COMBINADA El tratamiento con varios entimicrobianos simul- ‘téneamente es, en ocasiones, necesario por varias razones que pueden clasificarse en 5 grupos: {Especatia do I Grado en Medicina intema. Profesor Aula 2 Pepecialistn de I Grado en Medicina interna, 1. Garantizac cobertura de amplio espectro en simmula- donde se desconoce el agente causal. 2. ‘Tratamiento de ls infecciones polimicrobianas. 3. Prevencién de la resistencia antimicrobiana. 4. ‘Tratar de reducir la tonicidiad de determinado fér- ‘maco. ‘5. Obtener sinergismo antibecteriano- ‘Cuando el objetivo que se persigue es proporcionar ‘una cobertura de ampli’ €specttory se conoce el agente causal, es necesario ademés de la experiencia clinica, ‘conocer la ecologia microbiana, el espectro de activi- dad de los diferentes antimicrobianos que pueden usar- se, el mecanismo de accién, efectos téxicos y costos. ** Una situaciée’ muy comin en la cual suele emplearse terapéutica entimicrobiana combinada de forma em- pirica es en el tratamiento del anciano con neumonia extrahospitalaria; en estos casos algunos autores han recomendado el uso de penicilina critalina en combi- nacién con quinolonas (ofloxacin, fleroxacin), se sefala con esta combinacién una recuperacién precoz en el 85 % de los casos. En pacientes hospitalizados con cateterizacion vvenosa profunda y sonda vesical, la presencia de fiebre, escalofrios e hipotensién arterial se debe sospechar Ia presencia de una sepsis urinaria o relacionada con la cateterizacién, los microorganismos més comunes que pueden ocasionarlas son los estafilococos y otros ‘grampositivos, asi como algunos gramnegativos po- tencialmente resistentes.* En estas situaciones se102, ‘bamebtenido buenos resultados al combinar oxacilina o ‘yancomicina con un aminoglucésido, fosfomicin, algu- ‘nos monobactémicos y el augmentin >"! La terapéutica antimicrobiana combinada también se ha utilizado para aplicaciones locales en orificios na- turales con la finalidad de hacer peofilaxis de sepsis gra- ves,“ as en la prevencién dea traqueobronguitis y la ‘neumonia nosocomial en pacientes criticos sometidos a ventilacién mecinica, se recomienda aplicar en la ‘orofaringe-eremas no absorbibles a base de tobramicina, ‘sdfétcricin B y polimixina E," otras experiencias reco- smulgaian preparados que combinen polimixin B, ‘ymsomicina y neomicina."? ‘Una de las indicaciones més divulgadas de las com- binaciones de antibiéticos es para el tratamicnto de in- fecciones en las cuales se conoce o se sospecha la pre- sencia de miltiples microorganismos.*!* Por regla ge- neral, las sepsis polimicrobianas comicazan por tejidos Contiguos a las mucosas y generalmente incluyen en ellas gérmenes acrobios y anaerobios y se reconocen ade- ae redisponentes. del hnésped tales como : tes iy: ing, 251638, ‘que cominmente se citan como monign, aspizativas y los abscesos (pulmonares, ibdominales). En estos casos el poli- Ja flora bacteriana presente no puede ser ‘por un solo antibiético; asi por el empleo en el caso de los abscesos encefilicos; con frecuencia sur- ‘gen partir de la flora bucal normal, y a memudo infhi- yen especies de bacteroides y otros anacrobios, asi Como estreptococos aerobios y microaeréfilos.** En forma similar, log abscesos intraabdominales antibidtico eficaz contra la mayor parte de los estrep- tococes y los anacrobios, como es Ja.clindamicina, con otro capaz de cubrir alos bacilos gramnegativos, como seria un aminoghucésido.“* ol Owas combinaciones que se recomiendan en el ‘tratamiento de sepsis intraabdominales , sobre todo sginecolégicas, son: penicilinas de amplio espectro, me- ‘ronidazol_y aminoglocésides, asi como quinolonas ymetro- ‘idazol. También se recomienda en estos casos coom- binar cefalosporinas (de 3er y 4to grupo) con doxi- ciclina*™ ‘Cuando el objetivo que se persigue con la terapéuti- ca es la prevencién de la resistencia antimicrobiana esta |L. CORDIES JACKSON et al. indicado el uso simulténeo de antibiéticos;* esto se uti- lizaen infeeciones erénicas como Ia tuberculosis, don- ela combinacién de isoniacida y rifampicina pueden ‘Prevenir o retrasar la aparicién de subpoplaciones resistentes del_micobacterium tuberculoso.> Este proceder se recomienda también en algunas sepsis agudas a Pseudomona aeruginosa, porque se hha demostrado la capacidad de ésta para desarrollar resistencia a varios antibiéticos betalactémicos durante ltratamicnto con monoterapia, por lo que se recomien- da asociar un aminoglucésido 0 una cefalosporina de 3ra generacién 2 las penicilinas antipseudomonas. ‘Una justficacién més para combinar antimicrobianos es cuando se necesita reducir al minimo la toxicidad de un determinado firmaco, como sucede en ocasiones con el uso de los aminoglucésidos.*” Se ha comproba- do que la dosis y ! tiempo de administracién son los 2 ‘elementos més importantes a tener en cuenta en la toxi- idad que producen, por lo que dosis muy elevadas, facilitan el acdumulo de la droga en la corteza renal, por {o tanto, el tratamiento prolongado aumenta significa tivamente cl riesgo de nefrotoxicidad* Las combina- cciones de sulfonamidas triples y de anfotericina B con 5-flurocitocina*” constituyen también ejemplos elocuen- tes de combinaciones de tratamiento que conducen a ‘una disminucién de la toxicidad relacionada con Ia dosis. En el caso de las sulfonamidas se ha comprobado que al combinar dosis més bajas de 3 sulfonamidas diferentes puede lograrse el mismo efecto antibacteriano que con dosis completa de una sulfonamida sola y se evita ademés, la cristaluria que constituye una compli- cacién de Ia terapéutica de estas sustancias a dosis, alta. La combinacién de una dosis baja (0,3mg/kg) de anfotericin B con S-flurocitocina en pacientes con meningitis por Cripiococos demostré ser més efectiva que la monoterapia con una dosis alta de anfotericin B.” Eluso de una combinacién de antimicrobianos, con elobjetivo de lograr un sinergismo terapéutico, constitu- rye una de las bases racionales para el uso de la terapéu- tica de combinacién. Sinergismo bacteriano es el tér- ‘ino utilizado para describirel fendmeno, segiin el cual, el efecto termpéutico logrado con Ia combinacién de ‘antimicrobianos sea mayor que el obtenido con cada uno rere aoe " Cuando se combinan antimicrobianos, el sinergismo Puede lograrse por varios mecanismos: 4) Porbloqueo de una via metabélica microbiana por 2 © mis firmacos; tal ¢s el caso de la combinacién ttimetroprin-sulfametoxazol.' El mecanismo exacto ‘mediante el cual hay sinergismo con esta combina-J conan smacronavos ‘ci6n no ha sido establecido totalmente, pero casi to- ‘dos los datos orientan a la inhibicién secuencial de ‘una via de dcido fico, probablemente ciclica, pro- ‘ceso esencial paralasintesis de DNA: el trimetroprin inhibe 1a reductasa del dehidrofolato, y el sulfametoxazol, como todas las sulfonamidas, com- pite con el écido paraminobenzoico y previene la formacion de 7-8 dehidropteroato.*” Se ha demos- trado_ in vitro que esta combinacién inhibe bacilos ‘gramnegativos como salmonela, shigela, Kebsiela y algunas cepas de pneumocystis carinni. ») Por ineremento de la captacién de un firmaco a tra- vés de la pared celular se aaumenta asi el efecto a penetracién de los aminoglucésidos y de esta manera producen sinergismo.” ¢) Cuando a través de un segundo agente puede pro ‘venirse la inactivacion de un antimicrobiano por las enzimas bacterianas, también puede lograrse un efee- to sinérgico; tal es el caso del Scido-clavulénico y el ‘sulbactam capsces de inkibir Ia produccién de 2 Estos compuesios, si bien poseen ‘ antimicrobiana intrinseca, son poten- tes de una gama amplia de betalactamasas, principalmente aquéllas mediadas por plismides. > El cido clavutinico yel sulbactam han demostrado, in vitro, su capacided para producir sinergia cuando se combinan con penicilina, ampicilina, amoxicitina, ticarcilina, azocilina, mezlocilina,piperacilina y otros betalactimicos.** La administracién de combinaciones de anti- ‘microbianos exige una adecuada evaluacién clinica, por- que si bien esta terapéutica offece las ventajas ya ‘mencionadas, tiene también riesgos que deben tenerse ‘en.cuenita, como por ejemplo, que al combinarse varios ‘antimicrobianos, una droga no disminuya o anule la ac- cin de otra; este fenémeno se conoce como antagonis- ‘mo, que puede ‘cuando se utiliza un bactericida activo de la pared. ‘con un bacteriostitico (peni- cilina y tetraciclina)."* ‘Bl aumento de la colonizacién con microorganismos resistentes y la superinfecci6n con gérmenes oportu- nistas, sobre todo hongos, es otra de las desventajas de uso simultineo de varios antimicrobianos.'2*%" La ‘combinacién de antimicrobianos elimina a flora protec- tora normal dela bucofaringe y el intestino, porlo que se produce una superinfeccién que puede resultar mis 103 grave y dificil detratar que ta infeccién contra la cual se impuso el tratamiento." En ocasiones, al combinar varios antimicrobianos para buscar un mejor espectro de accién, puede desa- rrollarse una gran toxicidad, tal como sucede cuando ‘se combina la vancomicina con los aminoglucésidos.*>" Se ha demostrado que esta combinacién es altamente neffotdxica, sobre todo en individuos neutropénicos y ‘con peritonitis,” por lo que se sugiere realizar una vigi- lancia estricia del fancionamiento renal y de las concen- traciones séricas de ambos medicamentos cuando se asocian en un esquema terapéutico, En algunas series ™ se ha informado que la coles- tasis intrahepética se puede presentar como complica- cién de la combinacién amoxicillin! écido clavulénico. Lapotencial hepatotoxicidad de esta combinacién pa- rece estar dada por el écido clavuliénico.” En dependencia de los firmacos que se utilicen, Ia ‘erapéutica de combinacién, a menudo es més costosa que Ia monoterapia.‘ Estos esquemas terapéuticos se indican en pacientes hospitalizados, con sepsis graves, que requieren de otras medidas terapéuticas encamina- das a preservar la vida, lo cual encarece ain mis el ‘tratamiento, por tanto, estamos obligados a una selec- cién rigurosa sobre la base de un adecuado juicio linico. ‘SUMMARY ‘Thorotical principles, justifying combined antimicrobial therapeutics sre discussed. Germs, and 1ypes of sepsis, where combined treatment ‘must be more frequently used, are pointed out. Combinations commonest, applied in dally practice are underlined, a8 well as complications and contraindications of this treatment. Authors ‘emphasize that application of this therapy, should be supported by 2 clinical judgement. ‘Subject headings: COMBINED ANTIBIOTICS/therpentics use REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1 Jewelz E, Melnick IL, Aldtherg EA. Quimioterapia stimicobians Ea: Manual de microbiologie, Mexico, DF: Manual Moderno, 1987:110-35, 2. Allan JD, Moellering RC. Management of infections caused by Gram negative bili. Te role of antimicrobial combinations. Rev infect Dis 1985;7:559-71. 3. Lambert HP, Grandy FW. General principles of treatment. En: Antibiotic and chemotherapy. 6 ed. New York: Churchill Levingstone,1992:316-7. 4. Allan JD. Combinaciones de antibidticos. Clin Med North Am 1987;71:1145. 5. Nee CH. Conceptos generaes sobre e enfermedades qumoterapia| imfecciosas. Clin Med North Am 1987:71:1115.