ah ANVISA TS Agéhcia Nacional de Vigilancia Sanitaria Nota Técnica .° 003/2013/CEFAR/GTFAR/GGMED/ANVISA Ementa: Disp6e sobre a avali férmacos e 0 desenvolvimento de métodos de dissolugao para estudos de equivaléncia farmacéutica e perfil de dissolucio comparativo, e dé outras providéncias. 1. A Coorlenagio de Equivaléncia Farmacéutica (CEFAR) apés monitoramento do desenvolvimento de métodos de dissolugio e de avaliagio da solubilidade dos farmacos, conduzidos pelos Centros conforme preconizado na Resolugio-RDC n° 31/2010, e dos problemas en ntrados resolve recomendar 9 shake-flask como método de escolha ea incubadora_cdm_plataforma_de_agitacio_orbital_com temperatura _controlada_como equipamento pbrigatério para a determinagio da solubil idade em equilibrio © apresentar Giretrizes detalhadas para a realizagio desse ensaio bem como para o desenvolvimento do método de diss 2. A Res jugdo-RDC n° 31/2010 nao preconiza nenhuma técnica para a avaliagio da solubilidade dok férmacos apenas cita como exemplo 0 método de diagrama de fases por estar previsto: na FH 5. Contudo, 0 método de solubilidade em equilibrio mais utilizado e aceito internacional Inte para fins cientificos ¢ regulatérios € o shake flask. 3. Apés estudo detalhado, a técnica de diagrama de fases da FB 5 nao é recomendada pela waliacdo da solubilidade de férmacos para_fins de equivaléncia farma andlise de tod Dissolugio api CCoordemago de Eau Gorénia de Teenolog Geréneia Geral do Ms ‘Agencia Nacional de SLA. Trecho 5, Aca (CEP: 71205.050, Bras Fax 3462-5540 do comparativo. A CEFAR considerou ainda para a tomada dessa decisdo a os documentos relatives ao Relatério de Desenvolvimento de Método de sentados pelos Centros em atendimento a'solicitagao dessa coordenacao. Foi HenciaFarmactutica (CEFAR) Farmactutiea (GTFAR) eamenios (GGMED) silinca Sania (ANVISA) bce B, 1 andar, sala, Pégina 1626 an)ab 5 ANVISA ‘Agépcia Nacional de Vigilancia Sanitaria verificado que fenhum Centro adotou até o presente momento a técnica do diagrama de fases ma integra, inclusi 4, Essa Not le com a aquisi¢o da vidraria especitica preconizada. Técnica nao se aplica aos estudos de avaliagio da solubilidade'do farmaco e aos estudos de perfil de dissolugio comparativo para fins de bioisengio com base no Sistema de Classificagao n° 37/2011. jiofarmacéutica (BCS) que deverh atender aos critérios da Resolugio-RDC I - Avaliagao da solubilidade do firmaco 1. A solubilidade do farmaco em equilibrio a 37°C + 1°C deve ser determinada experimentalmg meios diferente Inte para cada um dos fabricantes de férmaco selecionados em, no minimo, trés Is dentro da faixa de pH fisiolégico (entre 1,2 a 6,8). A adogio de pHs fora dessa faixa deye ser justificada e comprovada tecnicamente através de anélise experimental e de literatura cienti} 2. A escol} constantes de d} 3. Deve-st adi ica, lha dos meios deve levar em consideragio a natureza quimica do férmaco, suas jssociagao (pKa’s), farmacocinética e a via de administragao do medicamento. jonar quantidades crescentes de férmaco ao meio selecionado para a obtengio de uspa solugio saturada que deve ser mantida sob agitacio (geralmente por 24-48 horas) em velo dade e temperatura (37°C + 1°C) controladas, utilizando-se uma incubadora com plataforma de dgitagao orbital, até que a solubilidade de equilibrio seja atingida. 4, Para fifmacos de alta, solubilidade (quantidade correspondente a sua maior dose posoldgica disy solucdo satura} jonivel no mercado nacional € soltivel em 250 mL) nao é necesséria A obtencio da ionados. la bastando a sua comprovagéo experimental nos tés_meios sele Calcular a masfa inicial de farmaco e 0 volume de meio que sera utilizado através da f6rmula (Caoidenagso de Baul Garena de Tecnolog (Geren Geral de Me AAgéncia Nacional de SLA, Trecho 5, A Ce. 1205-050, Bras} Fax 62-5540 encia Farmacaticn (CEFAR) Farmacéutica (GTFAR) cameos (GGMED) gitincia Sania (ANVISA) Especial $7, loco B, 1 and, sla 7 . jis DF Pigina 2 de 6 . &ab = ANVISA ‘Agéncia Nacional de Vigilancia, Sanitaria (massa inicial t férmaco= maior dose x volume de meio/ 250). Agitar por 1 hora, se estiver limpida, quantificar para a determinagdo experimental da concentragio da solugio. 5. O ensaib ndo de set realizado em cuba de dissolugao, agitador magnético ou outros, equipamentos que no permitem a agitagio adequada do volume utilizado assim como a manutencao da Jemperatura durante o tempo de realizagio do ensaio. 6. Para 0 ddequado desenvolvimento do método de solubilidade varios aspectos técnicos devem ser obsesvados: @) Para cada meio testado, realizar o ensaio de solubilidade em triplicata, calculando a média, desvio padrao e coeficiente de variagio entre os resultados obtidos; b) Comproyar a estabilidade do firmaco nos pH’s de escotha e nas condigdes do ensaio de solubilidade; ~ ©) Utilizar $m método analitico validado ¢ indicativo de estabilidade que permita quantificar © farmago solubilizado, no sobrenadante filtrado ou centrifugado, na presenca de seus possiveig produtos de degradacao; ) Avaliar filtros de diferentes materiais e porosidades. A nio utilizagao de filtros no ensaio deve ser justificada e comprovada tecnicamente; 1 d necessidade ou nao do método de centrifugacio; f) Para medicamentos fotossens{veis usar vidrarias émbar ou realizar o ensaio em ambiente com ilun}inacio especial como a da limpada de s6dio; Coordenacn de Fuivaifcia Farmactica (CEFAR) GGerénia de Tecnologia farmactuticn (GTPAR) Gerda Geral de Meaifumentos (GOMED) ‘Agencia Nacional de Vinca Sania (ANVISA) SLA. Trecho 5, Area Ifpecial 87, bloco B, 1 andar, sala 7. EP. 1208-050; Bras DF Fax 34625540) Pégina3 do 8gncia Nacional de Vigilncia Sanitaria Re ANVISA g) Para fatmacos pouco soliveis, justificar a escolha e a concentragio do tensoativo por meio demons h) Registr i) Regis 4r 0 pH je ensaios experimentais. Utilizar quaritidades crescentes de tensoativo ¢ trar que a concentragio pretendida € a mais baixa possivel; F 0 fabricante e 0 lote do farmaco testado; al e final da solugio saturada do firmaco; j) Arquiv4r todos os dados brutos do ensaio realizado, como cromatogramas, dados k)_ Embas: Il -Desenvol 1. Demon} farmacéutica ef da solubilidad a via de admi dissolugao em, necesséria a ut eaalae tabelas, fotografias, dados manuscritos, demais registros impressos fe tronicos; r todos os dados técnicos em pesquisas e referéncias bibliogrificas. mento do método de dissolugio rar que o meio de dissolugio é o mais adequado & substancia ativa na forma In estudo, levarido em consideracao os meios investigados no ensaio de avaliacao do férmaco, a formulagio do medicament € 0 sistema de liberagio do férmaco, istragio e a farmacocinética. A demonstragio requer a investigagio de curvas de no minimo, trés meios dentro da faixa de pH’s fisiol6gicos (1,2 a 6,8). Caso seja lizacdo de outta faixa de pH essa deve ser justificada e comprovada tecnicamente, com base en} artigos cientificos, publicagdes, guias internacionais, ¢ outras literaturas referenciadas. 2. Compi quantidade em| baixa possivel} Coondenagio de Equi Geréncia de Teenoogl Gerénia Geral de Mi ‘Agencia Nacional de SILA. Trecho 5, A (CEP: 71205.030, Br Fax 3462:5540 var a necessidade de uso de tensoativos, quando aplicavel, bem como da regada justificando tecnicamente, através de dados experimentais, que & a mais encia Farmactsica(CEFAR) Farmactutca (GTEAR) icamentos (GGMED) raisnca Sania (ANVISA) Especial $7, bloo B, 1° andar, sala 7. 5 jal DF gina 4 de 6 *»a ANVISA : he Agéhcia Nacional de Vigilncia Sanitaria 3. Demonsfrar que 0 aparato e a rotagao utilizados no procedimento de coleta de amostras os mais adequados a substdncia ativa e a forma farmacéutica em estudo. A demonstragio de que a rotagao éfa mais adequada requer a investigacio, partindo de rotagdes mais baixas até as mais altas. 4. Justifical a necessidade da utilizagao de ancoras, quando aplicével; 5. Devem fer avaliados e testados filtros de diferentes materiais e porosidades. A nao utilizagao de filtfos no ensaio deve ser justificada e comprovada tecnicamente. solvida 6. Demonstrar e justificar a escolha do valor de Q (quantidade de substancia ativa dis Expressa comq porcentagem do valor rotulado da dose unitétia) com base em dados experimentais, Ifteratura ciemtifica e guias internacionais; IIE - Registros felacionados ao desenvolvimento do método de dissolugao 1. O Estudp de Desenvolvimento do Método de Dissolugéo deve ter um Protocolo que descreva o plangjamento do estudo € um Relat6rio que descreva os resultados obtidos bem como retina os registrds analiticos do estudo. 2. Esses [documentos devem estar de acordo com Nota Técnica n° 004/2010/CEFAR/GTFAR/GGMED/ANVISA “Rastreabilidade dos Estudos de Equivaléncia Farmacéutica —|Protocolo e Relatério de Estudo de Equivaléncia Farmacéutica e/ou Perfil de Dissolugao Comjparativo”. Caso 0 Protocolo ¢ Relatério, do Desenvolvimento do Método de Dissolugao sejam claborados pelo| Patrocinador, uma c6pia desses documentos deve estar disponivel no Centro responsavel pel realizagao do Estudo de Equivaléncia Farmacéutica e/ou Perfil de Dissolugao ‘Comparativo obedecendo aos" critérios da Nota Técnica a. Gerénca de Tecnologia Parmactutca (GTPAR) (Geténca Geral de Mefamentos (GOMED) “Agencia Nacional de ViflinciaSantiia (ANVISA) SILA, Trecho 5, Area Hspecial 7, bloc B, 1” andar, sal 7. (CEP; 71205.080, Basi DF Fax 3452-5540 Coordenagio de oh Farmacduica (CEFAR) gina 5 de 6 4ab =P ANVISA ‘Agéhcia Nacional de Vigilancia Sanitaria 004/2010/CEFAR/GTFAR/GGMED/ANVISA. O Centro deve fazer andlise critica da documentagao recebida, a As amoftras utilizadas no Estudo de Desenvolvimento do Método de Dissolucao e as Substancias Quimicas de Referéncia (SOR) utilizadas devem ser contabilizadas na Cadeia de Custédia, conte ‘Nota Técnica n.° 003/2009/CEFAR/GTFAR/GGMED/ANVISA “Cadeia de custédia de Trabalho”. dicamentos, Substincia Quimica de Referéncia e Substincia Quimica de 0 entendimenfo que submeto ao Gerente de Tecnologia Farmacéutica. Ad / Oy word | Carel Airgy 0 Sia RAQUEL LIMA E SILVA Coordenadora de Equivaléncia Farmacé (CEFAR/GTFAR/GGMED/ANVISA De acordo. Subrheto ao Gerente Geral de Medicamentos. aol’ Nusowdo — Morey RICARDO FERREIRA BORGES Gerente de Tecnologia Farmaééutica GTFAR/GGMED/ANVISA-MS De acordo. Aprqvo a Nota Técnica e solicito o encaminhamento 4 CEFAR/GTFAR/GGMED. para demais provyidéncias, no que couber. 6/04/12 ANTONIO CESAR SILVA MALLET Geréncia Geral de Medicamentos GGMED/ANVISA Coordenagio de Equivaldhia Farmactatica (CEFAR) ernie de Tecnologia Hmactutica (GTEAR) Geréncia Geral de Mediolmentos (GGMED) ‘Agtncia Nacional de Vigsincia Sania (ANVISA) SUAS echo S, Area Esbecial 57, loco BI anda, sla 7 (Cu: 71205.050, rail DE Fax 62-5540 Pigina 6 de 6