ACTUALIZACIÓN

Patología neurológica en
metabolopatías hereditarias
y adquiridas
A. Domingo Santosa, A. Méndez Guerreroa, D. Gata Mayaa y J. Hernández Gallegoa,b
a
Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.
b
Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Metabolopatía El adecuado funcionamiento de la compleja red neuronal que constituye el sistema nervioso preci-
- Error congénito sa del mantenimiento tanto de su integridad estructural como funcional en todo momento. Por ello,
del metabolismo puede verse afectada en diversos trastornos genéticos que condicionan deficiencias en rutas me-
- Enfermedad sistémica tabólicas, así como secundariamente a la disfunción de otros órganos por alteración de la ho-
meostasis interna. La expresión neurológica de las metabolopatías es muy amplia y complicada,
- Encefalopatía
pero su reconocimiento precoz resulta clave para realizar una orientación diagnóstica acertada e
instaurar el mejor tratamiento disponible en orden a minimizar el daño neurológico sobrevenido.

Keywords: Abstract
- Metabolopathy
Neurological disease in hereditary and acquired metabolic diseases
- Inborn error of metabolism
The proper functioning of the complex neural network constituting the nervous system requires the
- Systemic disease
maintenance of both the structural integrity and functional at all times. Therefore, it can be affected in
- Encephalopathy various genetic disorders that affect deficiencies in metabolic pathways and secondarily to dysfunction
of other organs by altering the internal homeostasis. Neurological expression of metabolic disorders is
vast and complicated, but its early recognition is key for accurate diagnostic approach and establish the
best treatment available in order to minimize neurological damage occurred.

Concepto Dada la disparidad fisiopatológica, epidemiológica, clínica,

El concepto de metabolopatía incluye un grupo muy amplio
de enfermedades en las que existe una disfunción en los pro-
cesos bioquímicos que constituyen el metabolismo del orga-
nismo, originando frecuentemente afectación neurológica
directa o secundaria por fallo de otros órganos. Dentro de las
metabolopatías es cardinal realizar una primera clasificación
diferenciando las hereditarias, consideradas todas ellas raras,
aunque las estimaciones de forma global arrojan una inci-
dencia de 1 caso por cada 784 a 2.500 recién nacidos vivos1,2,
y las adquiridas, mucho más frecuentes y que podemos en-
contrar a diario en cualquier ámbito de la asistencia sanitaria.
diagnóstica y terapéutica entre ambos grupos, se tratarán de
forma independiente en esta actualización.
Metabolopatías hereditarias
Las metabolopatías hereditarias (MH), también conocidas
como errores congénitos o innatos del metabolismo, son el
resultado de anomalías en la síntesis, transporte o recambio de
diferentes moléculas debidas a un trastorno genético. Se trata
de un conjunto heterogéneo y complejo de enfermedades
dentro del cual se han identificado más de 500. La forma de

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

herencia de la mayoría de estas enfermedades es autosómica Manifestaciones clínicas

recesiva; si bien, cabe destacar algunos ejemplos con otro pa-
trón de transmisibilidad como son: la porfiria aguda intermi-
tente que es autosómica dominante, la enfermedad de Fabry y
el síndrome de Lesch-Nyhan cuya herencia está ligada a X, o
los defectos de DNA mitocondrial de herencia materna.
Clasificación
Existen múltiples clasificaciones de las MH en función de
criterios diversos: edad de presentación, tipo de herencia,
presentación clínica, etc. Sin embargo, creemos que la más
útil para comprender dichas enfermedades es la clasificación
desde el punto de vista fisiopatológico, pudiendo identificar
3 grupos3,4 (tabla 1):
1. Enfermedades por defecto en la síntesis o catabolismo
de moléculas complejas, o enfermedades por depósito, que
incluyen: enfermedades lisosomales, peroxisomales, defectos
congénitos de la glicosilación y defectos de la síntesis de co-
lesterol.
2. Enfermedades por acumulación de sustancias tóxicas,
esto es, aminoacidopatías, acidurias orgánicas, trastornos del
ciclo de la urea, intolerancia a azúcares, trastornos del meta-
bolismo de metales y porfirias.
3. Enfermedades por déficit energético: defectos del me-
tabolismo de carbohidratos, trastornos de la oxidación de
ácidos grasos y enfermedades mitocondriales.
La edad en la que aparecen los primeros síntomas de las MH
es muy variable, pudiendo comprender desde el período fetal
hasta la edad adulta (tabla 2). Incluso una misma enfermedad
puede desarrollarse a diferentes edades o tener distinta gra-
vedad en su expresividad clínica en función del grado de
afectación de la ruta metabólica implicada (por ejemplo, dé-
ficit enzimático parcial frente a total). Desde un punto de
vista global, lo más frecuente es que las MH comiencen en
los primeros años de vida y, por tanto, son esencialmente
enfermedades del ámbito de la Pediatría. Sin embargo, como
decimos, no hay que olvidar que formas más leves o atípicas
pueden presentarse con una primera descompensación meta-
bólica en la adolescencia o la edad adulta. El parto es una
situación de especial riesgo en mujeres no diagnosticadas
previamente.
Las MH habitualmente provocan una afectación multi-
sistémica, siendo muy frecuente la del sistema nervioso debi-
do a la gran cantidad de genes implicados en su desarrollo (se
ha estimado que participa en él un tercio del genoma huma-
no). A grandes rasgos podemos distinguir dos formas de pre-
sentación neurológica. Por un lado, las enfermedades por
depósito se caracterizan por su curso progresivo, sin relación
directa con el consumo de alimentos o procesos intercurren-
tes. Clínicamente se expresan en forma de retraso madurati-
vo, retraso mental, alteraciones del comportamiento, déficit

TABLA 1
Clasificación fisiopatológica de las metabolopatías hereditarias con algunas de las deficiencias más destacadas

I. Enfermedades por defecto en la síntesis II. Enfermedades por acumulación
o catabolismo de moléculas complejas de sustancias tóxicas
a. Enfermedades lisosomales a. Aminoacidopatías*
Esfingolipidosis: gangliosidosis GM1 y GM2 (Tay-Sachs), Fenilcetonuria
Gaucher, Niemann-Pick, Krabbe, Farber, Fabry
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
Mucopolisacaridosis (MPS): Hurler, Hunter, Sanfilippo
Homocistinuria
b. Enfermedades peroxisomales
Tirosinemia tipo I
Zellweger
Enfermedad de Hartnup
Refsum
b. Acidurias orgánicas*
Adrenoleucodistrofia ligada al X
Acidemia glutárica tipo I
Condrodisplasia punctata rizomiélica
Acidemia propiónica
c. Defectos congénitos de la glicosilación
Acidemia metilmalónica
Déficit de fosfomanomutasa (CDG-Ia)
Acidemia isovalérica
d. Defectos de la síntesis de colesterol
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
Déficit de 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA deshidrogenasa
Síndrome CHILD (congenital hemidysplasia with (MHBD)
ichthyosiform erithroderma and limb defects)
Cetoacidosis por deficiencia de beta-cetotiolasa
c. Trastornos del ciclo de la urea
Déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC)
Hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria
Déficit de arginasa
III. Enfermedades por déficit
energético
a. Defectos del metabolismo de carbohidratos
Glucogenosis (Pompe, Danon, McArdle)
Defectos en la gluconeogénesis: déficit de piruvato
descarboxilasa, déficit de fosfoenolpiruvato
descarboxilasa
b. Trastornos de la oxidación de ácidos grasos*
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT)
Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa (CAT)
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena
media
Deficiencia de 3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa
de cadena larga
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena
muy larga
c. Enfermedades mitocondriales
MELAS (Mitochondrial encephalopathy lactic acidosis
and stroke-like episodes)
MERRF (Myoclonic epilepsy with ragged red fibers)
MNGIE (Mitochondrial neurogastrointestinal
encephalopathy)

d. Intolerancia a azúcares Síndromes de depleción de ADN mitocondrial

Galactosemia Síndrome de Leigh

Fructosemia LHON (Leber hereditary optic neuropathy)

e. Trastorno del metabolismo de metales

Enfermedad de Menkes
Enfermedad de Wilson
f. Porfirias
*Metabolopatías hereditarias incluidas en la técnica de espectrometría de masas en tándem.

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 PATOLOGÍA NEUROLÓGICA EN METABOLOPATÍAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS
TABLA 2
Aproximación diagnóstica en las metabolopatías hereditarias según
su edad de presentación más frecuente
Periodo neonatal
Algunas aminoacidopatías
Acidurias orgánicas
Trastornos del ciclo de la urea
Hiperglicinemia no cetósica
Galactosemia
Epilepsia dependiente de piridoxina
Déficit de biopterina
Déficit de sulfito oxidasa
Lactancia
Enfermedades lisosomales
Enfermedades peroxisomales
Enfermedades mitocondriales
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
Enfermedad de Menkes
Infancia
Aminoacidopatías
Enfermedades lisosomales
Enfermedades peroxisomales
Defectos congénitos de la glicosilación
Trastornos de la oxidación de ácidos grasos
Enfermedades mitocondriales
Adolescencia/juventud
Porfirias
Glucogenosis
Enfermedades lisosomales
Trastornos de la oxidación de ácidos grasos
sensorial o motor, demencia o síntomas extrapiramidales.
Por otro lado, las enfermedades por acumulación de tóxicos
y por déficit energético suelen comenzar con alteración del
estado mental (encefalopatía) de forma aguda y relacionarse
temporalmente con la ingesta, el ayuno, intervenciones qui-
rúrgicas, infecciones u otras situaciones estresantes. Muchos
de ellos cursan con acidosis metabólica (como las acidurias
lácticas), con hipoglucemia (por ejemplo, trastornos de la
oxidación de ácidos grasos) y/o con hiperamonemia (predo-
minantemente trastornos del ciclo de la urea). Además suelen
asociar otros síntomas como hipotonía, crisis epilépticas, vó-
mitos y disfunción hepática o renal. En estos casos es impres-
cindible realizar un diagnóstico diferencial con otros proce-
sos más frecuentes que cursan con deterioro neurológico
agudo como infecciones, intoxicaciones agudas, trastornos
metabólicos adquiridos, etc.
Además de la afectación neurológica, las MH suelen pro-
ducir disfunción a otros niveles, lo cual resulta muy útil para
orientar el proceso diagnóstico (tabla 3)5. Entre ellos cabe
destacar la posible afectación hepática (hepatoesplenomega-
lia, colestasis, cirrosis) o renal (litiasis, quistes renales). Las
enfermedades que eliminan metabolitos volátiles en la orina
van a presentar un olor característico de la misma. Con fre-
cuencia se asocian alteraciones oftalmológicas, rasgos dis-
mórficos, hipoacusia, afectación cardíaca (cardiomiopatía,
arritmias), alteraciones óseas (disostosis múltiple, crisis de
dolor óseo), musculares (intolerancia al ejercicio con mio-
globinuria recurrente, miopatía progresiva), trastornos he-
matológicos (citopenias, hemorragias), etc.
Criterios de sospecha
Los criterios principales para considerar la posibilidad de
una MH son cualquiera de los siguientes6:
1. Episodios recurrentes no epilépticos de alteración de
la conciencia.
2. Enfermedad neurológica progresiva.
3. Presencia de debilidad espástica generalizada, ataxia
cerebelosa, extrapiramidalismo, sordera o ceguera de causa
no aclarada.
4. Retraso mental en ausencia de anomalías morfológicas
congénitas.
5. Epilepsia intratable.
6. Espasmos infantiles y crisis mioclónicas progresivas
con microcefalia en ausencia de enfermedad hipóxico-isqué-
mica.
7. Enfermedad neurológica similar o retraso mental en
un pariente cercano.
Diagnóstico
El diagnóstico precoz de las MH es esencial, no sólo para
proporcionar al paciente y a su familia un adecuado apoyo
terapéutico multidisciplinar en orden a minimizar el grado
de discapacidad potencial, sino también para realizar el con-
veniente consejo genético para futuros embarazos.
En primer lugar, dicho diagnóstico precoz es posible rea-
lizarlo en pacientes asintomáticos en el caso de algunas MH
para las cuales se han desarrollado programas de cribado en
recién nacidos. La más estudiada de forma sistemática en el
período neonatal desde hace décadas en nuestro medio es la
fenilcetonuria, por ser la más frecuente (incidencia de 1 de
cada 10.000 recién nacidos). Más recientemente se han in-
corporado en el cribado neonatal otras determinaciones gra-
cias a la técnica de espectrometría de masas en tándem para
detectar otras MH cuya aplicación puede variar en función
del protocolo acordado por comunidades autónomas7. De
esta manera es posible introducir medidas dietéticas y otras
terapias necesarias para prevenir el desarrollo de daño neu-
rológico.
En el caso de individuos sintomáticos, se requiere una
historia clínica detallada del problema neurológico, la edad
de inicio y la evolución de los síntomas, la asociación con
disfunción de otros sistemas, la presencia de antecedentes
familiares de enfermedad neurológica o consanguinidad, etc.
En la exploración física buscaremos signos de afectación
multisistémica acompañante, y realizaremos una exploración
neurológica completa adaptada a la edad del paciente. La in-
tegración de los datos obtenidos en la anamnesis junto con
los hallazgos exploratorios permitirá establecer un diagnós-
tico sindrómico, así como la elección de un síntoma guía
inicial para dirigir el proceso diagnóstico etiológico. El estu-
dio complementario básico de un paciente con afectación
neurológica sugerente de MH debe incluir siempre muestra
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

TABLA 3
Aproximación diagnóstica en las metabolopatías hereditarias según algunas manifestaciones clínicas más prominentes en estas enfermedades

Encefalopatía con acidosis metabólica Patología oftalmológica

1. Acidurias orgánicas 1. Opacidades corneales: MPS
2. Defectos en la oxidación de ácidos grasos 2. Queratitis: tirosinemia tipo II
3. Acidosis lácticas congénitas 3. Cataratas: galactosemia, manosidosis, enfermedades peroxisomales, xantomatosis
cerebrotendinosa
Déficit de piruvato deshidrogenasa
4. Luxación del cristalino: homocistinuria, déficit del cofactor del molibdeno
Déficit de piruvato carboxilasa
5. Mancha rojo cereza: gangliosidosis GM 1 y GM2, Niemann-Pick, sialidosis
Enfermedades mitocondriales
6. Retinitis pigmentosa/degeneración retiniana: aceruloplasminemia, lipofuscinosis
Defectos de la gluconeogénesis neuronal ceroide, síndrome de Sjögren-Larsson
Déficit de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 7. Atrofia nervio óptico: acidemia propiónica
Déficit de fructosa-1,6 difosfatasa 8. Movimientos oculares anormales, oftalmoplejia externa: Niemann-Pick, Gaucher
Encefalopatía sin acidosis metabólica 9. Anillo de Kayser-Fleischer: Wilson
1. Con hiperamonemia Alteraciones de la orina
Trastornos del ciclo de la urea A. Orina con olor anormal
Lisinuria con intolerancia a proteínas 1. Fenilcetonuria: moho, ratón
Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia 2. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: jarabe de arce
2. Sin hiperamonemia 3. Aciduria isovalérica y glutárica tipo II: pies sudados
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce 4. Déficit de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa y deficiencia múltiple de carboxilasas:
Aciduria mevalónica orina de gato
3. Con rasgos dismórficos 5. Tirosinemia tipo I: col cocida, mantequilla rancia
Enfermedades peroxisomales 6. Acidemia metilmalónica: ácido
Defectos congénitos de la glicosilación 7. Cistinuria: sulfuro
4. Encefalopatía con crisis epilépticas sin metabolitos patológicos en cribados habituales 8. Trimetilaminuria: pescado
Hiperglicinemia no cetósica B. Orina con color anormal
Déficit del cofactor del molibdeno 1. Hartnup: azul
Epilepsia dependiente de piridoxina 2. Alcaptonuria: azul/marrón
Convulsiones sensibles al ácido folínico 3. Mioglobinuria: marrón
Déficit del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT-1) 4. Hemoglobinuria: rojo/marrón
Deficiencia de GABA transaminasa 5. Hiperuricosuria: rojo claro
Deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa 6. Porfiria: rojo

Patología hepática Cardiomiopatía

1. Hepatoesplenomegalia Hurler, Hunter, acidemia propiónica, aciduria 3-metilglutacónica, déficit de MHBD,
déficit de coenzima Q10
Niemann-Pick, Gaucher, manosidosis, MPS, tirosinemia, galactosemia, fructosemia,
glucogenosis Macrocefalia
2. Insuficiencia hepática Aciduria glutárica I y II, Canavan, Tay Sachs, Sandhoff, Krabbe, Hurler
Galactosemia, fructosemia, tirosinemia, glucogenosis, Niemann-Pick, MPS,
déficit de OTC, aciduria arginosuccínica, Wilson Trastornos dermatológicos
3. Colestasis Angioqueratomas: Fabry, aspartilglucosaminuria
Déficit de arginasa, xantomatosis cerebrotendinosa, Niemann-Pick, síndrome Hiperlaxitud: homocistinuria, Menkes
de Smith-Lemli-Opitz
Fotosensibilidad: tirosinemia tipo II, Hartnup, Smith-Lemli-Opitz, porfirias
Alteraciones óseas Pelo grueso: Hurler, Hunter
1. Osteoporosis: homocistinuria, xantomatosis cerebrotendinosa, aspartilglucosaminuria Pelo quebradizo o alopecia: acidurias orgánicas
2. Disostosis: MPS, manosidosis Pilli torti: Menkes

Rasgos dismórficos Hipoglucemia recurrente

MPS, enfermedades peroxisomales, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, Menkes, Galactosemia, fructosemia, glucogenosis, trastornos de la oxidación de ácidos grasos
acidemia glutárica II, aspartilglucosaminuria, aciduria mevalónica, déficit de piruvato
deshidrogenasa

Hipoacusia o sordera
Galactosialidosis, Fabry, Gaucher, Pompe, leucodistrofia metacromática, MPS,
manosidosis, enfermedades peroxisomales, deficiencia de biotinidasa
MHBD: 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA deshidrogenasa; MPS: mucopolisacaridosis; OTC: ornitina transcarbamilasa.

de sangre y orina y resonancia magnética (RM) cerebral. En
el estudio analítico buscaremos datos de acidosis, cetosis, hi-
poglucemia o hiperamonemia, especialmente en casos de
instauración aguda, además de otras alteraciones, para lo que
se solicitará además hemograma, coagulación, perfil hepático
y renal, iones, ácido úrico y perfil lipídico. En función de los
hallazgos encontrados se procederá al estudio de otros pará-
metros más específicos en sangre y orina (aminoácidos, carni-
tina, etc.). En algunos casos es preciso estudiar el líquido ce-
falorraquídeo (LCR), como puede ser en las alteraciones del
metabolismo de neurotransmisores, la hiperglicinemia no
cetósica o la deficiencia del transportador de glucosa tipo 1.
La realización de RM cerebral resulta necesaria para des-
cartar otros procesos intracraneales (tumorales, vasculares,

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 PATOLOGÍA NEUROLÓGICA EN METABOLOPATÍAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS
desmielinizantes), así como demostrar alteraciones relacio-
nadas con ciertas MH como pueden ser las leucodistrofias
(enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromática, adre-
noleucodistrofia), el aumento de espacios perivasculares que
puede observarse en varias mucopolisacaridosis (MPS), tras-
tornos de la migración neuronal, afectación de ganglios ba-
sales o del cuerpo calloso, etc.8. Además, la secuencia poten-
ciada en difusión y la utilización de la espectometría por RM
pueden aportar información clave para sospechar un déficit
concreto, como ocurre en los síndromes con deficiencia de
creatina o la enfermedad de Canavan (aumento del N-acetil-
aspartato).
Otros estudios útiles en determinados casos son la biop-
sia de piel, principalmente para enfermedades lisosomales,
incluyendo el estudio ultraestructural y el cultivo de fibro-
blastos, o la biopsia muscular en enfermedades mitocondria-
les. En función de la sospecha clínica y los resultados del
estudio complementario se procederá a la realización del es-
tudio genético confirmatorio si está disponible.
Actitudes terapéuticas
El manejo de las MH debe estar dirigido por centros espe-
cializados habitualmente de Neurología o Neuropediatría
que, tras realizar un estudio individualizado del paciente, es-
tablecerán una serie de recomendaciones de estilo de vida
(por ejemplo, evitar la exposición solar en la enfermedad de
Hartnup) junto con medidas dietéticas y farmacológicas más
convenientes para cada MH en concreto.
En muchos casos es preciso realizar restricciones dietéti-
cas como en las aminoacidopatías o en trastornos del ciclo de
la urea, por lo que se adaptará la dieta del individuo siguien-
do sus necesidades nutricionales y calóricas, pero evitando el
aporte de sustratos acumulables que resulten tóxicos. En
otras ocasiones es necesario suplementar la dieta con deter-
minadas sustancias como es el caso de las deficiencias de acil-
CoA deshidrogenasa de cadena larga y muy larga en las que
el aporte calórico de triglicéridos de cadena media ayuda a
prevenir la aparición de hipoglucemia al evitar la ruta meta-
bólica deficiente. En los casos de deficiencia de un cofactor
necesario para una correcta actividad enzimática, se adminis-
trarán suplementos de dicha sustancia (por ejemplo, biotina,
carnitina, piridoxina, etc.).
Cuando las medidas dietéticas fallan y se produce una
descompensación metabólica, es necesario instaurar un tra-
tamiento de inmediato. Una vez identificado el síndrome
bioquímico, se iniciarán terapias encaminadas a la depura-
ción exógena de los metabolitos tóxicos como benzoato de
sodio en las hiperamonemias o glicina en la acidemia isova-
lérica; sin embargo en algunos casos es preciso realizar diáli-
sis o hemofiltración para conseguir una eliminación rápida
del tóxico.
Otras estrategias terapéuticas incluyen las terapias de sus-
titución de la enzima deficiente mediante infusión intravenosa
de una enzima recombinante, con eficacia diversa, como ocu-
rre en las enfermedades de Gaucher, Fabry, Hurler, Hunter,
Pompe, entre otras, o fármacos capaces de bloquear la produc-
ción de metabolitos tóxicos al interferir en la ruta metabólica
unos pasos antes del déficit enzimático genéticamente deter-
minado, como por ejemplo nitisinona en la tirosinemia tipo I
o miglustat en la enfermedad de Gaucher tipo I. También se
han utilizado el trasplante de médula ósea o de células madre
hematopoyéticas en enfermedades lisosomales3.
No debemos olvidar un correcto tratamiento sintomáti-
co asociado si es preciso: analgésicos, antiepilépticos, etc.
Metabolopatías adquiridas
Los síndromes neurológicos causados por metabolopatías
adquiridas (MA) son muy frecuentes. Se producen como
consecuencia de la disfunción de otro sistema o aparato del
organismo. No vamos a tratar por tanto en esta actualización
la afectación neurológica secundaria a carencias nutriciona-
les o a tóxicos exógenos.
El conocimiento de la patología neurológica derivada de
trastornos metabólicos adquiridos resulta de gran interés
dada su alta frecuencia, además de ser, en muchos casos, mu-
cho más expresiva que el desorden sistémico que lo provoca.
De esta manera nos va a poner sobre la pista para investigar
el problema primario que origina todo el cuadro. Como ras-
gos generales de la afectación neurológica por MA diremos
que:
1. La forma de presentación va a depender en gran me-
dida de la velocidad con la que se instaure el trastorno meta-
bólico. Normalmente, si se trata de una alteración progresiva
en semanas o meses, provocará una sintomatología más lar-
vada hasta que el trastorno sea importante por un fenómeno
de adaptación gradual del organismo, mientras que si la alte-
ración metabólica se produce bruscamente o en un corto
espacio de tiempo, el grado de afectación neurológica será
mayor.
2. Su evolución y pronóstico dependerán del tipo de tras-
torno metabólico, su gravedad y la rapidez con la que sea
corregido. Por norma general, y exceptuando la anoxia cere-
bral, las encefalopatías metabólicas tienden a revertir com-
pletamente una vez restablecido el funcionamiento adecuado
del órgano implicado, por ello procuraremos una corrección
rápida del mismo (inmediata en situaciones de riesgo vital),
salvo en casos de desórdenes de la osmolaridad plasmática,
cuya corrección debe ser paulatina como posteriormente ve-
remos.
Clasificación
En función de la forma de presentación neurológica de las
MA, podemos clasificarlas según se muestra en la tabla 4.
Manifestaciones clínicas
La expresión neurológica más frecuente de las MA consiste
en diferentes grados de alteración de la conciencia (encefalo-
patía), desde el síndrome confusional agudo o delirium, ca-
racterizado por trastornos de la atención, la percepción y de
las funciones cognitivas, hasta la situación de coma, depen-
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)
TABLA 4
Clasificación de las metabolopatías adquiridas
Encefalopatía
Trastornos gasométricos: encefalopatía hipóxico-isquémica, hipercápnica
Trastornos de la glucemia
Insuficiencia hepática aguda y crónica
Insuficiencia renal y diálisis
Trastornos hidroelectrolíticos: Na, Ca, Mg
Otros: trastornos de la temperatura corporal, encefalopatía de Hashimoto,
crisis addisoniana, etc.
Síndrome extrapiramidal progresivo
Degeneración hepatocerebral crónica
Hiperbilirrubinemia y kernicterus
Hipoparatiroidismo
Ataxia cerebelosa
Hipotiroidismo
Hipertermia
Enfermedad celíaca
Psicosis o demencia
Enfermedad de Cushing
Trastornos tiroideos
Hipercalcemia
Encefalopatía pancreática
Neuropatía
Diabetes mellitus
Uremia
Enfermedad hepática
Hipotiroidismo
Acromegalia
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
diendo de la gravedad del disturbio metabólico, en ausencia
de signos de disfunción neurológica focal. Las fluctuaciones
clínicas y la alteración del ciclo sueño-vigilia son muy fre-
cuentes en estos pacientes. Además, la edad superior a los
60 años, el daño cerebral previo, la comorbilidad o la hospi-
talización son factores que suelen condicionar una expresivi-
dad clínica más severa. Por otro lado, cuando la instauración
de la MA es lentamente progresiva por una enfermedad cró-
nica, los déficits neurológicos se manifiestan de forma más
insidiosa, por lo que debe tenerse un alto índice de sospecha
en individuos con patología sistémica predisponente.
La encefalopatía se acompaña con frecuencia de asterixis,
temblor, espasmos musculares y leve aumento generalizado
del tono muscular. En algunos trastornos pueden asociarse
crisis epilépticas, habitualmente generalizadas. Las mioclo-
nías multifocales son frecuentes en la uremia, la encefalopa-
tía de Hashimoto y la encefalopatía hipóxico-isquémica; en
esta última, el estatus mioclónico constituye un signo de mal
pronóstico.
Encefalopatía hipóxico/anóxico-isquémica
Es el resultado de la falta de oxígeno y flujo sanguíneo en el
cerebro. En función de la rapidez de instauración, la magni-
tud del déficit y el tiempo hasta su restitución van a produ-
cirse distintos grados de daño cerebral: desde una mínima
afectación de la atención, cognición y coordinación, reversi-
bles, observadas tras grados leves de hipoxia sin pérdida de
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conocimiento, hasta situaciones de coma profundo y muerte
tras parada cardiorrespiratoria (PCR) prolongada. Se estima
que tras 5 minutos de PCR, el daño neurológico es la nor-
ma9; sin embargo, la disminución de la temperatura corporal
como ocurre en los ahogados ejerce un efecto neuroprotec-
tor y ha demostrado prolongar la tolerancia del sistema ner-
vioso a la hipoxia, por lo que en estas condiciones el pronós-
tico neurológico puede ser más favorable. En términos
generales, la rapidez con la que el individuo recobre la con-
ciencia tras la hipoxia o la isquemia orientará hacia una me-
jor recuperación funcional. Son datos de mal pronóstico la
ausencia de reflejos pupilares, la ausencia de respuesta moto-
ra o la respuesta de descerebración a las 72 horas del evento
(sin aplicación de hipotermia)10. Las secuelas neurológicas
pueden ser múltiples: estado vegetativo persistente, demen-
cia, síndrome del “hombre en barril”, afasia transcortical,
trastornos visuoespaciales, síndrome extrapiramidal (parkin-
sonismo, coreoatetosis), ataxia cerebelosa, mioclonías de ac-
ción, síndrome de Korsakoff, etc.
En el caso de enfermedades ventilatorias crónicas, la hi-
poxia puede ser extremadamente bien tolerada, mientras que
es la hipercapnia la que origina manifestaciones neurológi-
cas, habitualmente cefalea, confusión, somnolencia, temblor
y asterixis que pueden evolucionar hasta estupor y coma. Un
hallazgo frecuente es la presencia de papiledema.
Trastornos hidroelectrolíticos
Los trastornos del sodio, calcio y magnesio se manifiestan
característicamente con diferentes grados de alteración de la
conciencia y crisis epilépticas. Además, la hipocalcemia y la
hipomagnesemia cursan con parestesias y síntomas y signos
de tetania, como el signo de Trousseau que aparece hasta en
el 94% de los casos de hipocalcemia, siendo más frecuente
y específico que el signo de Chvostek11. La hipocalcemia cró-
nica puede producir también síntomas extrapiramidales (par-
kinsonismo, corea, etc.) y la hipercalcemia mantenida es causa
de demencia. La hipokalemia se manifiesta neurológicamente
como debilidad muscular generalizada.
Insuficiencia hepática
La afectación neurológica por enfermedad hepática crónica
es muy habitual. Se estima que el 30-45% de los pacientes
cirróticos presentan al menos un episodio de encefalopatía
hepática (EH) clínica a lo largo de su enfermedad; además se
ha descrito un estadio subclínico previo denominado EH mí-
nima, detectado únicamente por pruebas psicométricas, que
puede afectar hasta al 80% de los pacientes cirróticos y
que constituye un factor de riesgo de EH clínica12. La grave-
dad de la EH puede medirse según diferentes escalas; la más
usada identifica cuatro grados (tabla 5). Otros síntomas aso-
ciados a la EH son el aumento del tono muscular, hiperre-
flexia, aparición de reflejos patológicos como reflejos de libe-
ración frontal o signo de Babinski y posibles crisis epilépticas.
Además, la patología hepática crónica puede conducir a un
cuadro de demencia leve irreversible asociada a trastornos
del movimiento (parkinsonismo, coreoatetosis, ataxia de la mar-
cha, temblor) conocido como degeneración hepatocerebral
adquirida crónica.
 PATOLOGÍA NEUROLÓGICA EN METABOLOPATÍAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS
TABLA 5
Gravedad de la encefalopatía hepática
Estadios de la encefalopatía hepática
Subclínica Mínima Diagnóstico por test psicométricos: déficit de atención,
concentración y percepción visuoespacial principalmente
Evidente Grado I Confusión leve, cambios de comportamiento, disartria,
alteraciones del sueño
Grado II Letargia, apatía, confusión moderada
Grado III Confusión marcada, lenguaje incoherente, somnolencia
Grado IV Coma, ausencia de respuesta a estímulos, posturas
de descerebración o decorticación
Por otro lado, en el fallo hepático agudo coexisten varios tras-
tornos metabólicos; cursa con diversos grados de encefalopa-
tía y con frecuencia el edema cerebral conduce a la muerte
del paciente.
Encefalopatía urémica
Ocurre tanto en el fallo renal agudo como en la insuficiencia
renal crónica, aunque en esta última las manifestaciones neu-
rológicas no guardan relación directa con la gravedad de la
uremia. La encefalopatía urémica (EU) puede presentar cri-
sis epilépticas hasta en un tercio de los casos; sin embargo, la
combinación de encefalopatía con crisis, cefalea, hiperten-
sión arterial y/o alteraciones visuales en un paciente con tras-
torno de la función renal debe hacernos sospechar un síndro-
me de encefalopatía posterior reversible (PRES).
Tratamiento con diálisis
La diálisis también muestra potenciales complicaciones neu-
rológicas. Por un lado, el síndrome de desequilibrio por diá-
lisis, de instauración aguda al final de la diálisis o inmediata-
mente después de ella (hasta en las siguientes 48 horas), se
debe a la eliminación rápida de solutos con descenso brusco
de la osmolaridad plasmática, conduciendo a edema cerebral;
se manifiesta por cefalea, náuseas, calambres musculares,
temblor, mioclonías y diversos grados de encefalopatía y cri-
sis epilépticas. Por otro lado, la demencia dialítica es un sín-
drome progresivo de alteración del habla y el lenguaje, aste-
rixis, mioclonías, crisis epilépticas y deterioro cognitivo,
relacionado con el depósito cerebral de aluminio contenido
en soluciones dializantes usadas en el pasado.
Trastornos de la glucemia
Dentro de la patología endocrina, los trastornos de la glucemia,
especialmente la hipoglucemia, son los que con mayor frecuen-
cia provocan manifestaciones neurológicas. El umbral por deba-
jo del cual se define la hipoglucemia es de 55 mg/dl (en pacien-
tes diabéticos 70 mg/dl)14 aunque, en la práctica, la hipoglucemia
se clasifica por sus consecuencias clínicas. La hipoglucemia sin-
tomática combina manifestaciones neurológicas (dificultad de
concentración, debilidad generalizada, temblor, somnolencia)
con manifestaciones inespecíficas como inquietud, nerviosismo,
hambre, sudoración, hipotermia, etc. Ocasionalmente la hipo-
glucemia puede cursar con signos de disfunción cerebral focal.
La hipoglucemia grave se define por convulsiones o coma, con-
llevando riesgo de daño cerebral permanente.
La hiperglucemia también es una causa frecuente de en-
cefalopatía de diversa gravedad y crisis epilépticas, debiendo
sospecharse en individuos diabéti-
cos (cetoacidosis diabética y coma
Presencia de asterixis hiperosmolar), así como en pacien-
No tes con nutrición parenteral. Aun-
que infrecuente, la hiperglucemia
Leve o ausente hiperosmolar no cetósica es la se-
Sí
gunda causa de hemibalismo o he-
Sí
micorea de inicio agudo producido
No por lesión del estriado contrala-
teral.
Otras endocrinopatías
Otras alteraciones endocrinas pueden cursar con manifestacio-
nes psiquiátricas (alucinaciones, euforia, manía, depresión, etc.)
junto con el cuadro confusional, como en la tirotoxicosis, la en-
cefalopatía de Hashimoto y la enfermedad de Cushing. En el
caso del hipotiroidismo, son frecuentes los síntomas depresivos
junto con datos de deterioro cognitivo. El hipotiroidismo congé-
nito cursa con diversos grados de retraso madurativo y puede
asociar otras manifestaciones: sordera, microcefalia, etc. en fun-
ción del trastorno primario; su detección precoz está disponible
dentro del cribado neonatal.
Otra manifestación neurológica de las MA es la ataxia cere-
belosa, descrita en casos aislados de hipotiroidismo, que mejora
con tratamiento sustitutivo, así como en la enfermedad celíaca o
secuelar a hipertermia grave.
El sistema nervioso periférico también es susceptible de ver-
se afectado por MA, destacando la diabetes mellitus por su pre-
valencia y su capacidad para producir neuropatía a cualquier ni-
vel. Otras entidades son la uremia, la insuficiencia hepática, el
hipotiroidismo, la acromegalia y la enfermedad pulmonar obs-
tructiva crónica. La presentación más frecuente de forma global
es la polineuropatía de predominio sensitivo.
Criterios de sospecha
Son los siguientes:
1. Alteración de la conciencia aguda o progresiva en indivi-
duos con patología sistémica predisponente conocida o sugerida
por los hallazgos exploratorios: diabetes mellitus, patología renal
o hepática, insuficiencia respiratoria, cáncer, etc.
2. Alteración de la conciencia tras PCR recuperada, situación
de shock de cualquier tipo, anestesia general, asfixia, diálisis, etc.
3. Alteración de la conciencia aguda o progresiva bajo trata-
miento con fármacos favorecedores de disturbios hidroelectrolí-
ticos.
4. Deterioro cognitivo, ataxia, síndrome extrapiramidal o
síntomas de neuropatía en paciente con enfermedad sistémica
conocida.
Diagnóstico
La aproximación diagnóstica de un paciente con alteración de
conciencia incluye etiologías muy diversas, por lo que es clave la
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)
sospecha clínica de metabolopatía derivada de la historia clí-
nica y la exploración para dirigir el estudio en este sentido;
sin embargo, en ocasiones (comienzo de enfermedad sistémi-
ca, comorbilidades, polimedicación, etc.) va a ser necesario
realizar un estudio paralelo para descartar otras posibles
etiologías (tóxica, infecciosa, comicial, vascular, etc.).
En primer lugar, debe realizarse una historia clínica de-
tallada prestando especial interés a los antecedentes persona-
les de enfermedad médica sistémica, medicación activa y
cambios recientes en la misma, situación basal, forma de ins-
tauración del cuadro en estudio, desencadenantes si existen y
síntomas acompañantes. En la exploración: registraremos las
constantes vitales y realizaremos un examen físico general,
todo ello buscando signos de afectación sistémica (trastornos
respiratorios, fetor, megalias, alteraciones de la coloración
cutánea, etc.); evaluaremos la severidad del trastorno del es-
tado mental e indagaremos en el resto de la exploración neu-
rológica para descartar datos de disfunción cerebral focal; y
examinaremos signos típicos de encefalopatía metabólica
como temblor, asterixis, mioclonías, etc.
El estudio de laboratorio inicial de un individuo con sos-
pecha de encefalopatía metabólica debe incluir: glucosa, so-
dio, potasio, calcio, albúmina, creatinina, urea, amonio y ga-
ses arteriales incluido pH, pO2 y pCO2. No debemos olvidar
que cuando evaluamos al paciente el trastorno metabólico
puede haberse corregido, como la hipoxemia en una PCR
recuperada. En el caso de que todos estos resultados sean
normales y se mantenga la sospecha de encefalopatía meta-
bólica por exclusión de otras causas (tóxica, infecciosa…) se
realizará un estudio hormonal.
Si se realiza estudio de LCR y/o neuroimagen, éstos re-
sultan habitualmente normales. Las excepciones más impor-
tantes son:
1. Edema cerebral observado en trastornos en los que se
produce una rápida e importante reducción de la osmolari-
dad plasmática, en fallo hepático fulminante o en encefalopa-
tías hipóxico-isquémicas.
2. Encefalopatía hipóxico-isquémica: pueden verse dife-
rentes patrones de afectación cerebral: infartos en territorio
frontera de la circulación de las arterias cerebrales anterior,
media y posterior; afectación cerebelosa, cortical, etc.
El estudio electroencefalográfico mostrará un enlenteci-
miento global de la actividad cerebral (en rango theta o del-
ta) con disminución de la reactividad a estímulos fisiológicos,
reflejando la gravedad de la encefalopatía, pero no determina
la etiología de ésta. Sólo en algunos casos puede orientar
hacia el órgano disfuncionante como es la presencia de ondas
de morfología trifásica típicas de la EH, aunque éstas pueden
observarse en otras MA. En la encefalopatía postanóxica
constituye una herramienta pronóstica. Además en cualquier
paciente con alteración de la conciencia permite descartar la
existencia de estatus no convulsivo.
Actitudes terapéuticas
El manejo de las complicaciones neurológicas derivadas de
las MA se centrará fundamentalmente en el tratamiento del
disturbio metabólico de base y de sus desencadenantes si
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existieran. Los síndromes encefalopáticos requieren atención
hospitalaria urgente, dado que la falta de corrección de los
mismos puede agravar la situación clínica del paciente hasta
el coma y potencialmente producir daño cerebral irreversible
o la muerte.
En la encefalopatía hipóxico-isquémica se asegurará un
adecuado aporte de oxígeno y se valorará la hipotermia tera-
péutica según la edad y otras características del paciente,
dado que ha demostrado reducir la mortalidad y la morbili-
dad neurológica en recién nacidos (evidencia Ia) y en adultos
tras PCR por fibrilación ventricular/taquicardia ventricular
sin pulso (evidencia Ia) u otro ritmo (evidencia IIb)15,16.
En la encefalopatía hipercápnica la terapia de elección es
la ventilación mecánica, y la administración de oxígeno debe
hacerse con precaución para no inhibir el impulso respirato-
rio central.
En caso de demostrarse hipoglucemia o en cuadros alta-
mente sugerentes de la misma, debe corregirse inmediata-
mente mediante la administración de glucosa parenteral; la
mejoría sintomática tras la aplicación de dicha terapia apoya
el diagnóstico de hipoglucemia (tríada de Whipple). La hi-
perglucemia, sin embargo, así como otros trastornos que
cursan con hiperosmolaridad plasmática, deben ser corregi-
das progresivamente evitando descensos bruscos17.
La corrección de la hiponatremia debe calcularse estricta-
mente para no superar los 10 mmol/l de ascenso cada 24 horas
dado que correcciones mayores conllevan riesgo de mielinoli-
sis central. La hipocalcemia e hipomagnesemia sintomáticas
deben ser corregidas cuanto antes con gluconato cálcico y sul-
fato o gluconato de magnesio, respectivamente. La disfunción
hepática o renal, así como los trastornos hormonales serán
abordados con el tratamiento específico que precisen.
Las crisis epilépticas agudas sintomáticas aisladas no pre-
cisan tratamiento anticomicial si el trastorno metabólico se
resuelve, dado que el riesgo de recurrencia a largo plazo es
bajo. Sin embargo, en el caso de crisis agudas sintomáticas en
el seno de un trastorno que precisa un periodo largo de tra-
tamiento, con tendencia a reaparecer en el futuro o irrever-
sible, el riesgo de recurrencia de crisis es mayor, por lo que
se recomienda iniciar tratamiento antiepiléptico18. Éste po-
drá ser mantenido a corto/medio plazo o indefinidamente
según la evolución del trastorno metabólico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
t Importante tt Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
✔
1. Applegarth DA, Toone JR, Lowry RB. Incidence of inborn errors of me-
tabolism in British Columbia, 1969-1996. Pediatrics. 2000;105:e10.
 PATOLOGÍA NEUROLÓGICA EN METABOLOPATÍAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS

✔
2. Sanderson S, Green A, Preece MA, Burton H. The incidence of inherited
metabolic disorders in the West Midlands, UK. Arch Dis Child. 2006;91:896.
✔
11. Urbano FL. Signs of hypocalcemia: Chvostek’s and Trousseau’s signs. Hosp
Physician. 2000;36:43-5.
✔
3. t Pastores GM. Inborn errors of metabolism of the nervous sys-
tem. En: Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, Mazziotta JC, editors.
✔
12. Stinton LM, Jayakumar S. Minimal hepatic encephalopathy. Can J Gastroen-
terol. 2013;27:572-4.
Bradley’s Neurology in Clinical Practice. 6ª ed. Philadelphia: Saun-
ders Elsevier; 2012. p. 1444-72.
✔
13. Moreno García S, Martín L, Tejeiro J, Hernández-Gallego J. Complicaciones
neurológicas de enfermedades sistémicas. En: Bermejo Pareja F, editor. Neu-
✔
4. Martín Sánchez MJ, Legarda Tamara M, Dalmau Serra J. Errores inna- rología Clínica Básica. 2ª ed. Madrid: Zoompin; 2012. p. 513-35.
tos del metabolismo: aproximación diagnóstica en Atención Primaria.
Bol Pediatr. 2007;47:111-5.
✔
14. Mezquita-Raya P, Reyes-García R, Moreno-Pérez Ó, Muñoz-Torres M,
Merino-Torres JF, Gorgojo-Martínez JJ, et al. Documento de posicionamien-
✔
5. Enns GM, Packman S. Diagnosing inborn errors of metabolism in the
newborn: clinical features. NeoReviews. 2001;2;183.
to: evaluación y manejo de la hipoglucemia en el paciente con diabetes melli-
tus. Grupo de Trabajo de Diabetes Mellitus de la Sociedad Española de En-
✔
6. t Ropper AH, Brown RH. The inherited metabolic diseases of the docrinología y Nutrición. Endocrinol Nutr. 2013;60:517.e1-517.e18.
Nervous System. En: Ropper A, Martin Samuels M, Klein J, editors.
Adams and Victor’s Principles of Neurology. 8ª ed. New York: Mc-
✔
15. Morrison LJ, Deakin CD, Morley PT, Callaway CW, Kerber RE, Kronick
SL, et al. Part 8: Advanced Life Support: 2010 International Consensus on
Graw-Hill; 2005. 797-849. Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Care Science with
✔
7. Calderón López GM, Jiménez Parrilla F, Losada Martínez A. Screening Treatment Recommendations. Circulation. 2010;122(16) Suppl 2:S345-421.
neonatal. En: Protocolos de eonatología de la Asociación Española de
Pediatría y la Sociedad Española de Pediatría. 2ª ed. 2008. p. 423-33.
✔
16. t Perlman JM, Wyllie J, Kattwinkel J, Atkins DL, Chameides L,
Goldsmith JP, et al. Part 11: Neonatal resuscitation: 2010 Internatio-
✔
8. Ibrahim M, Parmar HA, Hoefling N, Srinivasan A. Inborn errors of me-
tabolism: combining clinical and radiologic clues to solve the mystery.
nal Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency
Care Science with Treatment Recommendations. Circulation. 2010;122:
AJR. 2014;203:W315–W327. S516-38.
✔
9. t Ropper AH, Brown RH. The acquired metabolic disorders of the
Nervous System. En: Ropper A, Martin Samuels M, Klein J, editors.
17. Lockwood AH. Toxic and metabolic encephalopathies. En: Daroff RB, Feni-
chel GM, Jankovic J, Mazziotta JC, editors. Bradley’s neurology in clinical
Adams and Victor’s Principles of Neurology. 8ª ed. New York: practice. 6ª ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2012. p. 1321-39.
McGraw-Hill; 2005. p. 959-82. ✔
18. Leung H, Man C, Hui AC, Kwan P, Wong KS. Prognosticating acute sympto-
✔
10. Young GB. Clinical Practice. Neurologic prognosis after cardiac arrest. N
Engl J Med. 2009;361:605-11.
matic seizures using two different seizure outcomes. Epilepsia. 2010;51:1570-9.

Medicine. 2015;11(76):4563-71 4571