Diabetes Mellitus y Complicaciones Crónicas

Por: Felipe Pino Kunze.

A.- Definición: La Diabetes Mellitus (DM) es grupo de enfermedades de etiología heterogénea,

caracterizado por hiperglicemia crónica y trastornos en el metabolismo de hidratos de carbonos,
proteínas y lípidos, como resultado de defectos en la secreción y/o acción de la insulina.

ENS 2010 Chile: 9,4% ---> 90% DM II.

B.- Clasificación:

1.- DM tipo 1: Corresponde al déficit absoluto de insulina, determinado por una destrucción de las
células beta del páncreas. Se caracteriza por la insulina dependencia y la tendencia a la cetoacidosis (no
existe la secreción basal de insulina para frenar la lipólisis y neoglucogénesis). Aparece en edades
tempranas, aunque en un 5-10% se da en > 30 años. Se distinguen 2 sub-grupos:

1.1.- Autoinmune: Son individuos que presentan células beta con antígenos de histocompatibilidad II
anormales, lo que sumado a ciertos factores ambientales (virus, tóxicos y otros inmunogénicos), puede
traducirse en una autoinmunoagresión. En un 95% son positivos para al menos 1 Ig: Ig antiislotes (ICAs),
antiGAD (glutamic acid descarboxylasa) y anti tirosina fosfatasa (IA-2; IA-2B).

* LADA (Latent Autoinmmune Diabetes in the Adult): DM I de lenta progresión, gatillada tras
infecciones.

1.2.- Idiopática: Igual patrón metabólico, pero sin marcadores de autoinmunidad.

2.- DM tipo 2: Corresponde al efecto sinérgico de un déficit relativo de insulina (manteniendo

concentraciones suficientes para frenar la lipólisis) y presencia de resistencia a la insulina. Se reconoce
como enfermedad multigénica, que se asocia a la edad, obesidad y/o a mayor concentración de grasa
abdominal (visceral). Normalmente los pacientes pueden controlarse con dieta e hipoglicemiantes. No
existe tendencia a la cetoacidósis.

3.- Otros tipos de DM: Se clasifican como diabetes secundarias:

3.1.- Defectos genéticos de secreción de la Célula β:

- MODY 1, 2, 3, 5, 6 (Maturity Onset Diabetes of the Young): Corresponden a defectos monogénicos en

células β, de herencia autosómica dominante. Se producen estados hiperglicémicos no cetósicos en < 25
años.
- Mutación de DNA mitocondrial.

3.2.- Defectos Genéticos de la Acción de la Insulina.

- Resistencia insulínica tipo A.
- Diabetes lipoatrófica.

3.3.- Enfermedades del Páncreas Exocrino.

- Pancreatitis.
- Neoplasias.
- Fibrosis quística.
- Hemocromatosis.

3.4.- Endocrinopatías.
- Acromegalia.
- Cushing.
- Hipertiroidismo.
- Hiperaldosteronismo primario.
3.5.- Drogas.
- Corticoides.
- Ciclosporina.
- Antiretrovirales (inhibidores de proteasa).
- HTZ.

3.6.- Infecciones.
- Rubéola Congénita.
- Citomegalovirus.
- Coxsackie.
- SIRS por Infecciones.

3.7.- Otras Diabetes mediadas por Sistema Inmune.

3.8.- Otros Síndromes Genéticos. Ej: Down, Turner o Klinefelter.

4.- Diabetes Mellitus Gestacional.

C.- Fisiopatología: La base se encuentra en la suma de progresiva de la resistencia insulínica con la

disfunción de las células β. Estos dos fenómenos ocurren por la asociación de los siguientes factores:

1.- Genética: Si existe 1º padre con DM II el RR de presentarla a lo largo de la vida es de 38%, lo cual
sube a 60% si ambos padres la tienen.

2.- Obesidad: La principal asociación ocurre con la grasa visceral, la cual es metabólicamente activa,
traduciendo en liberación de adipokinas (IL-6, TNFα, Leptina y Resistina), FFA e hipercotisolismo local,
con la disminución de adiponectina. Todo esto traduce una insensibilización a la insulina, alterando
tanto la señalización intracelular (Tirosina Desfosforilada; Serina/Treonina Fosforilada), como su
secreción.

3.- Hiperglicemia: Por daño oxidativo traduciría disfunción en secreción de insulina, lo cual en largo
plazo aumenta el TNFα, lo cual produce apoptosis de las células β y perpetua la resistencia tisular. A este
fenómeno se considera “glucotoxicidad”.
D.- Criterios Diagnósticos:

1.- Glicemias de ayuno ≥ 126 mg/dl en 2 tomas. (Ayuno de al menos 8 hrs.)

2.- Glicemia casual ≥ 200 mg/dl, acompañada de síntomas clásicos (“Las 4 P”).
3.- Glicemia ≥ 200 mg /dl, 2 horas después de una carga de 75 grs de glucosa durante un TTOG.
4.- Hb A1C ≥ 6,5% en 2 tomas (Método National Glycohemoglobin Standardization Program).

** Pre-Diabetes:

Intolerancia a la glucosa: Corresponde a una respuesta anormal a una sobrecarga de glucosa por vía
oral. Se considera como intolerante a la glucosa a individuos que presenten una glicemia entre 140 a
199 mg/dl, 2 hrs post sobrecarga de 75 g de glucosa.
Se asocia a mayor riesgo de presentar diabetes, y a mayor riesgo cardiovascular.

Glicemia de ayuno alterada: Se considera glicemia alterada en ayuno al rango 100 a 125 mg/dl. Esto
sugiere realizar test de sobrecarga de glucosa oral.

Hb A1C 5,7-6,4% ---> RR 9-50%.

FR:

1.- Edad: Prevalencia aumenta con la edad.

2.- Genética: Especialmente en DM II.

Con 1 padre el RR es de 3,5.
Con los 2 padres el RR es de 6,1.

3.- Obesidad:
IMC 23-24,9 el RR es de 2,7.
IMC > 35 el RR es de 38.

4.- Dieta: Diete rica en verduras, frutas y carnes blancas protege con RR 0,8. En sí mismo el consumo de frutos
secos y café reducen RR.

5.- Actividad física: Reduce el RR de desarrollo de DM II. El ejercicio inserta GLUT-4 por vía independiente a la
insulina (AMPK).

Manejo: - Bajar un 7% del peso.

- Ejercicio aeróbico al menos 150 minutos/semana.
- MTF: Se reserva para pacientes de alto RR o con más FR CV.
E.- Evaluación Clínica:

1.- Anamnesis:
1.1.- Antecedentes Familiares (FR 2,4x).
1.2.- Antecedentes Personales.
1.3.- Historia Clínica:
- Las “4 P”.
- Cambios visuales.
- Calambres y alteraciones distales de sensibilidad.
- Infecciones micóticas (ej: balanitis).
- Dolor precordial y claudicación intermitente.
- Alteraciones digestivas.
- Apnea del sueño.

2.- Examen Físico:

- Estado nutricional: peso, talla, IMC y circunferencia abdominal.

- Presión arterial y pulso.
- Piel ---> Acantosis Nigricans y acrocordones.
- Parálisis nervios craneanos (reflejo pupilar no puede olvidarse).
- Fondo de ojo.
- Palpación tiroídea.
- Examen neurológico completo ---> sensibilidad táctil con monofilamento.
Screening en PG (ADA 2012):

3.- Evaluación de Laboratorio: 1.- Paciente con sobrepeso + 1 de:

- Sedentarismo.
En todo tipo de DM: - Antecedentes familiar.
- HTA.
- Hemograma. - DLP: HDL < 35 o Tgl > 250.
- HbA1C. - DG o hijo macrosómico.
- SOP.
- Cr.
- ECV.
- Albuminuria.
- ELP. 2.- Todos > 45 años.
- SGOT/SGPT.
- TSH en DM I, DLP o Mujer > 50 años. * De ser normal, se repite a los 3 años.
- P. Lipídico.
- Evaluación Cardiológica: Debe realizarse obligatoriamente en todo paciente diabético tipo 2. El examen
de elección es el Test de Esfuerzo, el que debe realizarse cada 2-3 años. Si hay problemas de costo debe
realizarse un electrocardiograma anual, el que tiene significativamente menos rendimiento en la
detección de la patología coronaria.

Casos especiales: Si hay sospecha de DM autoinmune (Tipo 1) solicitar anticuerpos específicos para
diabetes (ICA, antiGAD, IAA y IA2) y eventualmente péptido C. Si hay sospecha de enfermedad
pancreática pedir TAC de abdomen (no ecografía).
F.- Prevención de Complicaciones Crónicas: Es importante el control glicémico, de la presión arterial y
de lípidos sanguíneos con medidas no farmacológicas y farmacológicas, con objetivos individualizados.

Objetivos Glicémicos:

1.- HbA1c: < 6,5% ---> Diagnóstico reciente, joven y sin mayor comorbilidad.
6,5 - 7% ---> Paciente Intermedio.
< 8% ---> Historia de hipoglicemias, comorbolidades importantes y manejo difícil.

2.- Glicemia de Ayuno entre 90 y 130 mg/dl.

3.- Glicemia Postprandial < 180 mg/dl.

* Pacientes con GPP elevada + GA normal, igualmente poseen mayor RR CV.

UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study – Lancet 1998): Estudio prospective de 4.029
pacientes DMII. Se realizó una rama de manejo intensivo (HbA1c 7%) y convencional (HbA1c 7,9%), con
seguimiento de 15 años. Demostró disminución de complicaciones microvasculares (microalbuminuria y
fotocoagulación), mas no macrovasculares ni mortalidad. Finalizado el estudio, se analizaron las ramas
tras 10 años. Se detectó igual control glicémico, pero mostrando persistencia del efecto protector
microvascular, y logrado significancia en la disminución de IAM, y de mortalidad total en rama intensiva,
tanto para MTF como para SU + Insulina (NEJM 2008).

ACCORD (NEJM 2008): Evaluó el efecto de terapia intensiva (HbA1c < 6,5%) v/s convencional, en
eventos CV. Los resultados demostraron que un manejo exigente puede aumentar la mortalidad global,
sin reducir significativamente los eventos CV. Por otro lado, el ADVANCE y VADT (HbA1c < 6%) no
mostraron beneficio CV.
Objetivos Complementarios:

1.- Presión Arterial < 130/80 mmHg.

UKPDS: Midió efectos para control de PA a cifras < 144/82 mmHg. Demostró reducción de AVE,
Complicaciones Microvasculares, Retinopatía, ICC y Mortalidad Global.

2.- Lípidos séricos: en DM tipo 2 las metas están claramente establecidas para patología cardiovascular.
- Prevención 1º: LDL-C < 100 mg/dl, HDL-C > 40 mg/dl y triglicéridos < 150 mg/dl.
- Prevención 2º: LDL-C < 70 mg/dl.

* La reducción de cada 1 mg de LDL-C (con una estatina, específicamente) disminuye en un 1% el riesgo

cardiovascular.

Steno-2 (NEJM 2003): se demostró que el tratamiento multifactorial (es decir lograr todos los objetivos
arriba mencionados) reduce el riesgo de complicaciones microvasculares hasta en 60% (excepto
neuropatía) y en un 50% para eventos vasculares mayores.

G.- Tratamiento:

1.- Estilo de vida:

1.1.- Dieta:
- El objetivo principal es lograr el peso adecuado, junto con parámetros metabólicos óptimos.
- La baja de peso debe ser paulatina: 0,5-1 kg/semana.

Distribución de calorías:
Grasas: 35-20% (saturadas < 7%).
HdC: 65-45%.
Proteínas: 30-15%.

1.2.- Actividad física:

- 150 minutos/semana a 50-70% de FcMax (220 – edad) ---> repartido en 3 veces a la semana.
- 90 minutos/semana a > 70% FcMax ---> repartido en 3 veces a la semana.
- Esto permite reducción de 0,6% de Hb1Ac.

* Cambios en estilos de vida, llevados de manera óptima, podrían reducir Hb1Ac en un 1-2%.

2.- Cirugía Bariátrica:

Indicaciones: DM II + IMC > 35 ---> principalmente en pacientes con difícil manejo.

- Estudios han demostrado normalización glicémica sin fármacos en un 78%.
3.- Fármacos:

3.1.- Hipoglicemiantes Orales:

Insulinosensibilizantes:

---> Biguainida (Metformina): Dosis: 1000-3000 mg/día.

- Mecanismo: Activación MAP-K. Su efecto en un 75% corresponde a la reducción de la neoglucogénesis

nocturna, y en un 25% a la sensibilización del efecto de la insulina.

- Beneficio: Logra reducir Hb1Ac en un 1-2%. No hay ganancia de peso, y disminuye mortalidad e IAM.
Estudios observacionales han asociado MTF con menor incidencia y mortalidad por cáncer.
Habría menor incidencia en cáncer colorrectal, pulmón y HCC (RS Plos One 2012).

- RAM: Dolor abdominal y diarrea (+fr). Se ha descrito deficiencia B12. Clásicamente asociada a acidosis
láctica, por lo evidenciado con la Fenformina, pero no existiría tal relación (RS Cochrane 2010).

- Contraindicación: Cl Cr < 30 ml/min y Falla Cardiaca Severa.

UKPDS: Se vio que MTF reduce mortalidad por complicaciones de DM e IAM.

---> Tiazolidinedionas (Rosiglitazona y Pioglitazona):

- Mecanismo: Activación PPAR-ϒ, aumentando sensibilidad a insulina., a través de efecto genómico, por
lo que posee efecto retardado y de semanas de duración.

- Beneficio: No produce hipoglicemia. Aumenta HDL y disminuye Tgl´s (Pioglitazona).

Podría disminuir eventos CV (Pioglitazona - ProACTIVE).
Sin ajuste renal.

- RAM: Aumento de peso. Puede descompensar ICC y aumentar IAM (Rosiglitazona).

Aumento LDL (Rosiglitazona).
Aumento de cáncer vesical (Pioglitazona).

---> Bromocriptina (Agonista Dopaminérgico):

- Aumentaría sensibilidad a insulina.
- Efecto modesto en reducir HbA1c.
- Puede producir sincope, fatiga y rinitis.
Secretagogos:

---> Sulfonilureas:
+
- Mecanismo: Actúa uniéndose al canal K ATP dependientes de las células β, lo que produce bloqueo y
despolarización celular, desencadenando la liberación de insulina.

- Beneficio: Logra reducir Hb1Ac en un 1-2%.

Disminuye complicaciones microvasculares (UKPDS).

* Se recomienda iniciar dosis bajas precomidas, y luego subir a las 2 semanas.

- RAM: Se asocia a hipoglicemias (Glibenclamida y Clorpropramida) y aumento de peso.

Primera Generación: Segunda Generación:

1.- Tolbutamida: 1.- Glibenclamida: No en ERC.

- Duración: 14-16 horas. - Duración: 24 horas.
- Dosis: 1-2 gr. - Dosis: 2,5 – 10 mg al día.

2.- Clorpropramida: 2.- Glimepiride: Sin ajuste renal.

- Duración: 24-72 horas. - Duración: 24 horas.
- No se recomienda. - Dosis: 2 – 4 mg al día.

3.- Glipizida: Sin ajuste renal.

* Minidiab ®

- Duración: 14-16 horas.

- Dosis: 2,5 – 10 mg al día.

---> Glinidas (Repaglinida y Nateglinida):

+
- Mecanismo: Actúa uniéndose al canal K ATP dependientes de las células β, con efecto postprandial.

- Beneficio: Logra reducir Hb1Ac en un 1-2%.

Menor tasa de hipoglicemia.
Sin ajuste renal.

- RAM: Posee corta Vm, por lo que requiere 3 dosis al día.

Fármacos que actúan por la vía del GLP-1:

* GLP-1: Péptido intestinal, que junto con el GIP se reconocen como incretinas. Se secretan por mucosa
intestinal según estímulo luminal de la glucosa, y es degradado por DPP-4 (Vm: 1-2 minutos). En
pacientes con DM II sus niveles se encuentran disminuidos. Sus mecanismos son:

- Estimula secreción de insulina dependiente de glucosa.

- Inhibe la secreción inadecuada de glucagón postprandial.
- Retarda vaciamiento gástrico.
- Inhibe apetito.
---> Análogo de GLP-1 (Exenatide):
- De uso SC, posee mayor Vm, pudiendo utilizarse en 2 dosis al día (5-10 ug c/12 horas).
- Reduce Hb1Ac en un 0,5-1%.
- En un 40% poseen efectos GI.
- Reduce peso en 2-3 kg en 6 meses.
- Sin ajuste renal.

---> Inhibidores de DPP-4 (Sitagliptina o Januvia ®):

- Puede ser utilizada como monoterapia inicial.
- Logra reducir Hb1Ac en un 0,8%.
- No se asocia a hipoglicemia.
- Mayor costo.
- Se asocia a reacciones urticariales y angiodema.
- Se ajusta por función renal.

Inhibidores de α-glicosidasa intestinal (Acarbosa):

- Limita el paso de HdC a monosacáridos con disminución de absorción de glucosa.
- Menos efectivos en disminuir HbA1c (0,5-0,8%).
- Efectos GI son frecuentes.
- No usar en ERC.

Agonistas de Amilina (Pramlintide):

- Disminuye la secreción de glucagón y el vaciamiento gástrico. Aumenta la saciedad.
- Disminuye peso del paciente.
- Control de glicemia postprandial.
- Sólo para uso conjunto con insulina (es inyectable).

Colesevelam (Secuestradores de Ác. Biliar):

- Mecanismo desconocido.
- Disminuye LDL y aumenta Tgl´s.
- Reduce HbA1c en 0,5%.
- Puede interferir en la absorción de otros medicamentos.

En Síntesis:

---> Hipoglicemiantes con mayor reducción de HbA1c (1-1,5%): - Metformina.

- Sulfonilureas.
- Tiazolidinedionas.
- Agonistas GLP-1.

---> Hipoglicemiantes con menor reducción de HbA1c (0,5-1%): - Glinidas.

- I-DPP-4.
- Closevelam.
- Bromocriptina.
 Indicaciones de Insulinoterapia en DM tipo 2:
- Complicaciones hiperglicémicas agudas
- Stress (cirugía, evento cardiovascular o infecciones de carácter sistémico).
- Embarazo.
3.2.- Insulinas:
- Desnutrición.
- Fracaso a hipoglicemiantes orales (causa más frecuente).
Tipos de Insulinas: - Polineuropatía hiperálgica / Amiotrofia (indicación relativa

---> Insulinas Convencionales:

- Insulina Regular (Cristalina o Rápida): Inicio de Acción: 30-60 minutos.

Peak de Acción: 1-3 horas.
Duración de Acción: 5-7 horas.

* Se debe usar 20-30 minutos antes de las comidas.

- Insulina Intermedia (NPH): Inicio de Acción: 2 horas.

(Insulina Regular + Protramina) Peak de Acción: 5-8 horas.
Duración de Acción: 13-18 horas.

* Su variabilidad en efecto intraindividuo es de 30%.

---> Análogos de Insulina:

- Acción Rápida ---> Forman menos agrupaciones hexaméricas. Inicio de Acción: 5-15 minutos.
Peak de Acción: 30-90 minutos.
Duración de Acción: 4-6 horas.

* Lispro (Humalog ®); Aspártica (Novorapid ®); Glulisina (Apidra ®).

* Se puede usar antes o después de la ingesta, requiriendo aumentar dosis basal.
* Disminuyen hipoglicemias, al igual que las hiperglicemias postprandiales, sin mayor efecto en HbA1c.

- Acción Lenta ---> Entregan una liberación prolongada y sin peaks.

Glardina (Lantus ®): Inicio de Acción: 2-4 horas.

Duración de Acción: 20-24 horas.

* Disminuyen las hipoglicemias nocturnas, sin mayor efecto en HbA1c.

* En comparación con la NPH, las dosis disminuyen en un 20-30%.
* No puede mezclarse con otras insulinas por su pH ácido.
* Podría asociarse a neoplasias.

Detemir (Levemir ®): Inicio de Acción: 1-4 horas.

Duración de Acción: 12-24 horas.

* Insulina basal con la menor variabilidad intraperosnal.

- Insulinas Premezcladas ---> Esquemas inflexibles. Tienden a más hipoglicemias.

Complicaciones de las Insulinas:

- Hipoglicemias.
- Aumento de peso.
- Lipodistrofia ---> Atrófica en sitio de punción (cambiar tipo de insulina).
---> Hipertrófica en sitio de punción (cambiar sitio de punción)

- Presbiopenia ---> Baja importante y rápida de glicemia produce disminución de OsM en humor acuoso
y la hidratación del cristalino. Se produce una hipermetropía por 2-3 semanas.

- Edema Insulínico ---> Tras 15 días de la resolución de descompensaciones hiperglicémicas, se produce

+
alteración en absorción de Na luego de periodos de diuresis osmóticas.
- Alergia.
F.- Tratamiento en DM tipo 2:

(1º) Si al Diagnóstico:

---> HbA1c < 7,5% ---> Estilo de Vida.

---> HbA1c 7,5%-9% ---> Metformina.
---> HbA1c > 9% ---> Hipoglicemiantes Biasociados.
---> HbA1c > 10% ---> Insulinoterapia (*).

(*) También considerarla en GA > 250 mg/dl ó GPP > 300 mg/dl.

(2º) Control a los 3 meses ---> HbA1c > 7%.

---> Agregar un 2º Hipoglicemiante.

---> Insulinoterapia.

(3º) Control a los 3 meses ---> HbA1c > 7%.

---> Agregar un 3º Hipoglicemiante (requiere control más cercano).

---> Insulinoterapia.

(*) Insulinoterapia: No existe evidencia que algún esquema sea mejor que otro. Debe ser adaptada
según perfil glicémico del paciente.

- Paciente con GA Matutina Elevada ---> Dar Insulina Basal Nocturna (0,1 U/Kg ---> Max: 10 U).
- Paciente con GA Nocturna Elevada ---> Dar Insulina Basal Matutina (0,1 U/Kg ---> Max: 10 U).
- Paciente con GPP Elevadas ---> Dar Insulina Preprandial (Iniciar con 4 U).
* Ej: Si GAA elevada se debe dar refuerzo Pre-desayuno.

* Si GA < 10 mg/dl y la HbA1c > 7%, se debe evaluar GPP.

- Si HbA1c > 12% podría iniciarse un “Esquema Intensificado”:

Requerimiento Total: 0,3-0,6 UI/Kg ---> 50% en NPH ---> 2/3 AD + 1/3 AC.

---> 50% en Cristalina ---> 1/3 AD + 1/3 AA + 1/3 AC.

Glicemia Insulina Cristalina

< 70 mg/dl 0
60-90 mg/dl Ideal/2
90-130 mg/dl Ideal
130-160 mg/dl Ideal + 2 U
160-250 mg/dl Ideal + 4 U
> 250 mg/dl Ideal + 6 U
* Ideal: 1/3 AD.

Controles: Inicialmente cada 3 meses. De lograr rangos deseados se puede realizar cada 6 meses.
G.- Terapia Complementaria:

1.- HTA: Objetivo < 130/80 mmHg.

- Iniciar con iECA o ARAII.

2.- DLP: Objetivo LDL < 100; HDL > 40 (50 en mujeres); Tgl < 150
- Chequeo anual.
- Iniciar estatinas si LDL > 100, ECV, Edad > 40 años c/1 o + FR CV.

3.- AAS: Existen varias RS que no muestran evidencia concluyente para su recomendación absoluta.
Según ADA 2012 para prevención 1º:
- Framingham 10% a 10 años.
- Hombres > 50 años y Mujeres > 60 años + FR: HTA, DLP, Antec. Familiar o Albuminuria.

4.- Suspender TBQ.

5.- Inmunización:
- Influenza anual.
- Antineumocócica al menos 1 vez en la vida, y en > 65 años si pasaron 5 años desde última vacuna, ERC
o inmunosupresión.

6.- Hospitalización:

Si bien la mayoría de las atenciones de un paciente diabético se efectúan en el sistema

ambulatorio, deberá indicarse hospitalización en los siguientes casos:

1.- Al diagnóstico o debut:

- Glicemia ≥ 400 mg/dl
- DM tipo 1 o sospecha de ella
- Cualquier nivel de glicemia con tendencia a la cetosis.
- Coexistencia de una enfermedad o condición intercurrente grave (ej: deshidratación, neumopatía,
angina inestable, pielonefritis u otra).
- Compromiso nutricional severo.

2.- En cualquier momento de la enfermedad:

- Presencia de una complicación aguda grave.
- Coexistencia de una enfermedad o condición intercurrente grave.
- Glicemia ≥ 500 mg/dl.
- Glicemia ≥ 400 mg/dl, con paciente sintomático. Si el paciente está asintomático la decisión queda a
criterio de su médico tratante, a excepción de que exista fracaso secundario a hipoglicemiantes orales,
caso que debe ser hospitalizado para inicio de insulinoterapia.
- Inicio de insulinoterapia en pacientes con compromiso nutricional (IMC ≤ 18).
- Inicio de insulinoterapia en pacientes añosos (más de 80 años).
- Pie diabético con indicación de ATB endovenosos, sospecha de osteítis o en caso de no seguimiento de
indicaciones médicas.
- Coexistencia con Hiperquilomicronemia (triglicéridos ≥ 1000 mg/dl y quilomicrones en ayunas).
- Si el médico especialista lo recomienda.
H.- Complicaciones Crónicas de la Diabetes Mellitus:

1.- Mecanismos Fisiopatológicos: En términos generales la causa principal es la hiperglicemia

mantenida por años, que producen cambios bioquímicos y estructurales, que desencadenan
alteraciones microvasculares. Existen 3 principales mecanismos:

1.1.- Aumento de actividad Aldosa reductasa:

Glucosa Sorbitol Fructosa

Aldosa reductasa Sorbitol deshidrogenasa

- La Aldosa reductasa se encuentra en el ojo (córnea, cristalino y pericitos retinales), riñón (podocitos,
células mesangiales y túbulos) y nervios periféricos (axones y células de Schwann). Durante la
hiperglicemia la glucosa pasa a sorbitol, y este a fructosa. Durante este proceso reconocemos:

---> Sorbitol ---> aumenta la presión osmótica de la célula ---> edema celular.
* De manera exclusiva a nivel nervioso, el aumento del sorbitol intracelular, produce depleción del DAG,
+ +
lo que frena la actividad Na /K ATPasa, causando mayor edema axonal.

---> Fructosa ---> fructosilación de proteínas (misma consecuencias que la glicosilación de proteínas).

- Disminución de NADPH: Principalmente con la disminución de NADPH, hay mayor predisposición a

stress oxidativo, el cual estimula la glicosilación de proteínas. Por otro lado estimula la vía de las
pentosas, que a su vez activa la PKC.

- Aumento de NADH: A nivel ocular y renal, el aumento de NADH favorece la síntesis del DAG, lo que
determina la activación de PKC.

1.2.- Aumento de DAG y de la PKC: Ocurre exclusivamente a nivel ocular y renal.

- Hiperglicemia ---> DAG ---> activa PKC ---> activa la PLP A2 ---> PG E2 y Tx A2.
- Estos mediadores producen aumento de la permeabilidad capilar y amplifican la respuesta vascular a la
angiotensina II, los cuales son los claves en la génesis de la nefropatía y retinopatía diabética.

1.3.- Glicosilación no enzimática de proteínas:

La glucosa se une a las proteínas,

formando una base de Schiff, la cual se reordena,
formando un produto Amadori (Ej: Hb glicosilada).
Este proceso ocurre en cosa de horas o días, y la
reversión de este, puede tomar meses. Si las
condiciones de hiperglicemia se mantienen
durantes meses o años, los productos Amadori se
estabilizan como Ketoaldehidos (irreversibles) y se
forman los AGE (Productos de Glicosilación
Avanzada). Las consecuencias de este proceso:

- Formación de puentes anormales entre péptidos.

- Alteración de estructuras 2º y 3º de las proteínas.
- Alteraciones funcionales de las proteínas (Ej: cambios de permeabilidad de la membrana basal).

Como se mencionó anteriormente, el stress oxidativo puede propagar la formación de los AGE.
Esto es relevante, ya que debemos considerar que la glucosa intracelular es capaz de autooxidarse,
formando ketoaldehidos, que son los estimuladores de la síntesis de los AGE.
2.- Retinopatía Diabética:

2.1.- Epidemiología:
- Primera causa de ceguera en población de 25-75 años.
- DM II la presentaran en un 20% al momento del Dx.

2.2.- Secuencia fisiopatológica:

- Muerte de Pericitos: Por la acumulación de sorbitol.

- Exudados Céreos: El aumento de permeabilidad capilar ocurre por la pérdida de pericitos, activación
de la PKC y el aumento de permeabilidad de la membrana basal (glicosilación). Esto ocurre a los 5 años
del comienzo de la hiperglicemia.

- Microhemorragias: El aumento de permeabilidad progresa a grietas en los capilares.

- Microaneurismas: Se produce por la pérdida de células endoteliales.

- Exudados Algonodosos: Manifestación de microinfartos, producidos por microtrombos.

- Angiogénesis: La isquemia estimula la secreción de factores angiogénicos, formándose neovasos

frágiles, que pueden producir desprendimiento de retina y/o hemorragias más extensas en retina y
cuerpo vítreo.

- Ceguera: Principalmente ocurre por la hemorragia del cuerpo vítreo ---> Rojo pupilar (-).

* Generalmente la sintomatología en DM I es súbita por hemorragia vítrea ---> ceguera; por otro lado,
en DM II tiene ocurre por edema macular ---> disminución de AV.

2.3.- Clasificación:

Pre-proliferativa: Lesiones características: microaneurismas, exudados céreos y algodonosos,

hemorragias intraretinales y rosarios venosos.

Proliferativa: Caracterizada por vasos de neo-formación. Pueden aparecer hemorragias pre-retinales

(vítreas), presentarse un desprendimiento de retina o en los casos más severos (neoformación iridiana)
un Glaucoma neovascular.

Exudativa: Cuya principal manifestación es el Edema Macular, el cual puede aparecer en cualquier grado
de retinopatía que se sospecha por disminución de la agudeza visual y exudados céreos en el polo
posterior.

2.4.- Screening:

- DM I a 5 años del Dx ---> Etapa preproliferativa: Oftalmólogo en 6 meses. Si presenta exudado

algodonoso se debe realizar durante el mes.

---> Etapa proliferativa: Oftalmólogo durante el día ---> fotocoagulación.

- DM II al momento del Dx ---> Etapa preproliferativa: Oftalmólogo en 6 meses. Si presenta exudado

algodonoso se debe realizar durante el mes.

---> Exudado macular: Oftalmólogo durante la semana ---> fotocoagulación.

- De ser normal se puede repetir control c/2-3 años.

- Embarazo podría empeorar RD, por lo que se recomienda screening pregestacional, en el 1º trimestre y
al año post parto.
3.- Nefropatía Diabética:

3.1.- Epidemiología:
DM II en un 20-40%.
DM I en un 15%.

3.2.- Fisiopatología: En los primeros años, la activación la PKC produce un aumento de la presión de
filtración, de la permeabilidad y por ende, del FG. Esto principalmente por la mayor vasodilatación de la
arteriola aferente que de la eferente, y por la contracción mesangial. Esto traduce microalbuminuria, la
cual demora 5-10 años en llegar a proteinuria (reducción de de 1 ml/min/año).
Luego de 5 años, comienzan los cambios bioquímicos y estructurales derivados de la
hiperglicemia recurrente y constante. Hay proliferación de células mesangiales, las cuales sintetizan más
matriz, pero no la fagocitan, por lo que hay una acumulación de matriz mesangial. Simultáneamente hay
engrosamiento de la membrana basal glomerular, lo sumado a lo anterior produce una estrangulación
de los capilares, lo que termina por una IR terminal. De esta forma cuando la proteinuria es > 500
mg/día, la caída del FG es de 1 ml/min/mes.
Si bien existe relación fisiopatológica entre la NP y RP, su relación es errática. De todas formas,
en caso de coexistir, y no tener indicios de otra causa, se puede asumir la DM como etiología, y no
realizar Bx.

* Bx de Kimmelstiel Wilson - PAS (+) ---> IF muestra IgG + C`.

3.3.- Screening:
DM I a los 5 años del Dx.
DM II al momento del Dx.

3.4.- Manejo:
- Restricción proteica en dieta 0,8 gr/kg/día.
- Control glicémico óptimo reduce RR de aparición y retarda progresión.
- Control HTA óptimo reduce RR de aparición y retarda progresión.
- Control DLP permite retardar la progresión de ERC.
- Control de proteinuria.

4.- Neuropatía:

4.1.- Epidemiología:
- Tipo de neuropatía más frecuente.
- Presente en un 10-18% al momento del Dx, alcanzando a un 50% a 25 años de enfermedad.
- Se relaciona con nivel de HbA1c, edad, HTA y nefropatía.

4.2.- Fisiopatología:
En esta complicación los factores determinantes son la activación de la Aldosa reductasa y la
glicosilación proteica, ya que en este caso existe depleción del DAG, por lo que no hay activación
significativa de la PKC.

- Tempranamente en la diabetes, la síntesis de sorbitol en los axones produce una disminución del DAG,
+ +
lo que se traduce en la inhibición de la actividad Na /K ATPasa. Esto último, más la acumulación de
sorbitol, causa mayor edema axonal. El edema de por sí disminuye la velocidad de conducción, y puede
producir compresión de nervios en zonas inextensibles de su trayectoria (Ej: pares craneanos).

- Posteriormente ocurre la glicosilación de la mielina, lo cual actúa como opsonización, produciendo una
desmielinización por acción fagocitaria. Por otro lado, se glicosila la tubulina lo que afectaría el
transporte axonal, afectando principalmente a las fibras largas, como los nervios periféricos distales (Ej:
pies). A esto se le suma, que las fibras mielinizadas delgadas o no mielinizadas (sensación de dolor y
calor), son más susceptibles a la glicosilación. Estos dos motivos explican el conocido “pie diabético”.
4.3.- Clasificación:

Polineuropatía periférica simétrica distal (50-80%)

- Se manifiesta con pérdida de sensibilidad vibratoria ---> tacto fino ---> temperatura ---> dolor.
- El paciente puede manifestar parestesias en guante y calcetín.
- En casos severos puede presentar paresia y compromiso de ROT.

Mononeuropatía periférica (única o múltiple) (25%)

- Principalmente en nervio cubital, radial, mediano y peroneo lateral. De manera menos frecuente
compromete n. ciático y obturador.
- Se caracteriza por dolor súbito e hiperalgesia, mayor en la noche.

* En caso de Sd del tunel carpiano, se debe descartar hipotiroidismo.

Neuropatía Autonómica (7%)

Cardiovascular: Se produce denervación cardiaca progresiva que implica una modulación simpática
alterada e IAM asintomático:
- Intolerancia al ejercicio.
- Arritmogénesis nocturna.
- Ortostatismo ---> Síncope.

Gastrointestinal:
- Esófago ---> Disfagia ilógica y espasmo esofágico (raro).
- Gastroparesia: Plenitud, nauseas y vómitos (raro).
- Enteropatía: Desde la constipación ---> Diarrea e incontinencia.

Genitourinario:
- Vejiga neurogénica.
- Sexual: dispareunia, disminución de líbido, eyaculación retrógrada y disfunción eréctil.

Otras (3%)

Mononeuropatía de pares craneanos:

- Principalmente IIIc, IVc, VIc y VIIc.
- Se manifiesta de manera súbita, con dolor y déficits neurológico correspondiente, con RFM normal.
- Recuperación en 6-12 semanas.

Radiculopatía (3%):
- Compromiso de raíz única u múltiple, ya sea torácica o lumbar alta.
- En general se manifiesta con dolor e hiperalgesia aguda, aunque puede ser progresiva hasta en 4
meses, presentando debilidad y atrofia de músculos abdominales.
- Puede tomar 1 años para recuperación completa.

* Neuropatía diabética amiotrófica: Típicamente compromiso de raíces L2-L3-L4, con dolor lumbar bajo
y glúteo ---> paresia + atrofia + disminución de ROT de una extremidad. Presenta recuperación
espontánea en 6-12 meses.

4.4.- Screening:
- Todo paciente debe ser evaluado anualmente para pesquisa de NSD:

Prevención 1º: Monofilamento: Aplica fuerza de 10 gr ---> (S) 83% con F (+) 14%.

Prevención 2º y 3º: Sensación Tº ---> (S) 100% con F (+) 21%. Permite educación.

- Todo paciente DM II al momento del Dx debe ser evaluado en búsqueda de neuropatía autonómica,
siendo en DM I a los 5 años del Dx.
4.5.- Tratamiento:

Control glicémico.
+
Manejo del dolor:

1º opción: Duloxetina.
Pregabalina.
Tricíclicos.
Oxycodona.

2º opción: Carbamazepina
Gabapentina.
Tramadol.

3º opción: Lidocaina (tópicos)

5.- Macrovasculares: Corresponde al daño vascular ateroesclerótico, manifestado clínicamente como

Cardiopatía Coronaria, Enfermedad Cerebrovascular y Enfermedad Vascular Periférica. Es importante
recordar que un paciente diabético posee igual riesgo de tener un IAM, que un paciente con
antecedentes de IAM previo.