Los New Engl y el diario de medicina

Artículo de revisión

Dan L. Longo, MD, Editor

La esclerosis lateral amiotrófica

Robert H. Brown, D. Phil., MD, y Ammar AlChalabi, Ph.D., FRCP, Dip.Stat.

UN
Desde el Departamento de Neurología de la Uni
versidad de la Escuela Médica de Massachusetts,
trastorno caracterizado por la degeneración de las neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal. Se inicia
Worcester (RHB); y el Instituto Clínico de
Neurociencias Maurice Wohl, De partamento de
esclerosis
de forma insidiosa, lateral
con debilidad focal miotrófico (ALS) es
sino que se extiende unalessly
relent- progresiva,
involucrar paralítica
a la mayoría de los músculos,
ciencia básica y clínica Neuro, el Kings College de incluyendo el diafragma. Típicamente, la muerte debido a parálisis respiratoria se produce en 3 a 5 años.
Londres, Londres (AAC.). solicitudes de reimpresión
al Dr. Brown en el Departamento de Neurología de la
Universidad de Massachusetts Medical School, 55
Las neuronas motoras se agrupan en poblaciones superiores en la corteza motora y poblaciones inferiores en el
Ave. Lago N., Worcester, MA tronco cerebral y la médula espinal; las neuronas motoras inferiores Intimo músculo Vate (Fig. 1). Cuando corticoespinal
neuronas motoras (superior) fallan, músculo stiff- Ness y resultado de la espasticidad. Cuando las neuronas motoras
01655, o al Robert. marrón @ umassmed. edu.
inferiores vuelven afectados, que ini- cialmente muestran irritabilidad eléctrica excesiva, lo que lleva al músculo
N Engl J Med 2017; 377: 162-72. DOI:
espontánea espasmos (fasciculaciones); ya que degeneran, pierden la conectividad sináptica con sus músculos en
10.1056 / NEJMra1603471
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cuestión, que luego atrofian.

ELA generalmente comienza en las extremidades, pero alrededor de un tercio de los casos son bulbar,
anunciado por dificultad para masticar, hablar o deglutir. Hasta el final de la enfermedad, la ELA perdona a las
neuronas que inervan los músculos del ojo y del esfínter. El diagnóstico se basa principalmente en el examen clínico,
en relación con la electromiografía, para confirmar el grado de denervación, y pruebas de laboratorio, para descartar
trastornos reversibles que pueden parecerse a la ELA. 1,2

Un caso representativo implica un paciente de 55 años de edad que fue evaluado para la caída del
pie, que había comenzado sutilmente 4 meses antes con la aparición de calambres musculares en la
pantorrilla derecha como resultado de movimiento volitivo (conocido como calambres volitivo) y había
progresado a la debilidad severa de la flexión dorsal del tobillo y la extensión de la rodilla. Además de
estas características, el examen físico reveló atrofia de la pantorrilla derecha e hiperreflexia de los
bíceps derecho y de los reflejos tendinosos profundos en ambas rodillas y ambos tobillos. La
exploración neurológica fue normal. electromiografía mostró evidencia de denervación muscular
aguda (fibrilaciones) en las cuatro extremidades y reinervación muscular en la pantorrilla derecha
(potenciales de acción de gran amplitud muscular compuesto). Proyección de imagen de la cabeza y
el cuello no reveló lesiones estructurales que inciden en vías motoras, 12 deficiencia, enfermedad de la
tiroides, y la toxicidad de metales. 3 Una evaluación completa reveló ninguna evidencia de un trastorno
de la neurona motora reversible, tal como la neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción,
que normalmente se asocia con autoanticuerpos (por ejemplo, anti-GM 1 anticuerpos gangliósidos) y
pueden ser tratados eficazmente con inmunoglobulina intravenosa. 4

La presentación clínica de ALS es heterogénea con respecto a las las poblaciones de neuronas motoras
involucradas y la supervivencia (Fig. 2). 2 Cuando hay una implicación importante de las neuronas motoras
frontopontine que sirven funciones bulbar, un hallazgo ing strik- es labilidad emocional, lo que indica la parálisis
seudobulbar, que es caracterizarse por la espasticidad facial y una tendencia a reír o llorar en exceso en
respuesta a estímulos emocionales menores.

162 med j N Engl 377; 2 nejm.org 13 de julio 2017

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 La esclerosis lateral amiotrófica

En la esclerosis lateral primaria, no hay implicación

SUPERIOR neuronas
selectiva de las neuronas motoras corticoespinal y motoras
corticopontine, con pocos resultados de la disfunción de las
motor derecho
neuronas motoras inferiores. 5 esclerosis lateral primaria se
corteza
descarta en el caso representativo descrito anteriormente,
debido a los resultados gráficos atrofia y electromyo-, que son
indicativos de enfermedad de la motoneurona inferior.
esclerosis lateral primaria progresa lentamente, con rigidez
muscular severa espástica y poco atrofia muscular. Este
trastorno se superpone clínicamente con una amplia
categoría de trastornos cospinal corticales designados como
paraplegias tic spas- hereditarios, que son típicamente
simétrica en aparición, lentamente progresiva, y, a veces aso-
ciados con pérdida sensorial y otros hallazgos
multisistémicas. En la esclerosis lateral primaria, pero no Motoneuronas
inferiores motor bulbar
paraplegias espástica hereditaria, bulbar implicación ción
neurona
puede ser prominente. En la atrofia progresiva lar
Médula
musculoesquelético, afectación de la neurona motora inferior orofaríngea
es predominante, con poco espasticidad. músculo

corticoespinal
corticoespinal

Durante las últimas dos décadas, ha sido reconocieron que era de 15

a 20% de las personas con ELA tienen anomalías cognitivo progresivo La médula
espinal cervical
marcados por los cambios de comportamiento, lo que conduce en última
instancia a de- Mentia. 6 Dado que estas alteraciones conductuales
correlacionan tarde con la evidencia de la autopsia de la degeneración de
los lóbulos frontales y temporales, la condición es des- demencia
frontotemporal ignated. Se llamaba antiguamente la enfermedad de Pick.
corticoespinal lateral
cort tracto corticoespinal mi X

La médula espinal
torácica
corticoespinal
anterior
Características epidemiológicas tracto corticoespinal

En Europa y Estados Unidos, hay 1 ó 2 nuevos casos de ELA al año

por cada 100.000 personas; el número total de casos es de
aproximadamente 3 a 5 por 100.000. 7,8 Estas estadísticas son
globalmente bastante uniforme, aunque hay focos rara en la que la
motor somático
La médula
ELA es más común. La incidencia y la preva- lencia de la ELA neurona
espinal lumbar
aumenta con la edad. En los Estados Unidos y Europa, el riesgo
muscular del miembro
acumulativo de la ELA es de 1 en 400; sólo en los Estados Unidos,
se espera que 800.000 personas que ahora están vivos a morir a
causa de la ELA. 9 Alrededor del 10% de los casos de ELA son
familiares, por lo general heredan como rasgos dominantes. 10 El 90% Figura 1. El sistema motor.
restante de los casos de ALS son esporádicos (que se producen sin El sistema de motor se compone de corticoespinal neuronas motoras (superior) en la corteza
una historia familiar). En los casos de ELA esporádica, la proporción motora y bulbar y espinal (inferiores) neuronas motoras, que inervan el músculo esquelético.

de varones afectados que las mujeres afectadas puede acercarse a

2: 1; en ELA familiar, la relación está más cerca de 1: 1. La ELA es
la enfermedad neurodegenerativa más frecuente de
la mediana edad, con un inicio en los años 50-mediados y finales. Una

aparición a finales de los años adultos adolescentes o principios suele ser

indicativo de la ELA familiar. El tiempo

med j N Engl 377; 2 nejm.org 13 de julio 2017 163

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curring todo el lóbulos frontal y temporal. La degeneración de los

UN
axones corticoespinales provoca el adelgazamiento y la
1.0
lateral primaria esclerosis progresiva
cicatrización (esclerosis) de los aspectos laterales de la médula
atrofia muscular espinal de aparición ALS
espinal. Además, como el tallo cerebral y neuronas motoras
ALS bulbar de inicio
0.8
espinales mueren, se adelgazamiento de las raíces ventrales y
atrofia vational dener- (amiotrofia) de los músculos de la lengua,
Proporción de pacientes vivos

0.6 orofaringe, y extremidades. Hasta el final de la enfermedad, la

ELA no afecta a las neuronas que inervan los músculos del ojo o
de la vejiga. la degeneración de las neuronas motoras es
0.4
acompañada por procesos inflamatorios neuro, con la proliferación
de astroglia, microglia y las células oligodendrogliales. 11,12
0.2

0.0 0 Una característica común en los casos de ambos familiar y la ELA

100 200 300 400 500 esporádica es la agregación de teins pro- citoplasmáticos,
La supervivencia desde el inicio (MO) prominente pero no exclusivamente en neuronas motoras. Algunas
de estas proteínas son comunes en la mayoría de los tipos de ELA.
segundo do
Esto se ejemplifica por la proteína TAR nuclear de unión a ADN 43
(TDP-43), que en muchos casos de ALS se escinde, hiper-
fosforilada, y mislocalized al citoplasma. 13 Los agregados de ubiquilin
2 también son comunes, 14 como son depósitos intracitoplasmáticas
de tipo salvaje superóxido dismutasa 1 (SOD1) en SPO- ALS
esporádica. 15 Muchos depósitos de proteínas muestran confianza evi-
de ubiquitinación; hilos de TDP-43 ubiquitinada son prominentes en
las neuronas motoras, tanto terminalmente y antes de la atrofia del
cuerpo celular. Teniendo en cuenta las diversas causas de ALS, no
es sorpren- dente que se detectan algunos tipos de agregados sólo
en subtipos ALS específicos (por ejemplo, agregados de dipéptidos

Figura 2. Fenotipo y la supervivencia en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

y intranuclear depósitos de ARN en

El panel A muestra las curvas de supervivencia para dos tipos de ALS (spinalonset y bulbar de comienzo) y
otras dos enfermedades de neuronas motoras (esclerosis lateral primaria y la atrofia muscular progresiva).
El panel B muestra la atrofia lateral y ing surco de la lengua en un paciente con ALS, hallazgos que reflejan
la denervación debido a la degeneración de las neuronas motoras bulbar. El panel C muestra los brazos y
C9ORF72 ALS).
hombros adelgazadas, hallazgos que son típicos del síndrome flailarm, que se produce en pacientes con
ALS y se asocia con una supervivencia prolongada.

Características genéticas

La evolución de las tecnologías para el mapeo de genes y el

desde el primer síntoma de la ELA al diagnóstico es de
aproximadamente 12 meses, un retraso problemático si una terapia
exitosa requiere la intervención temprana. Debido a que una gran
cantidad de genes ALS ahora han sido identificados, es probable
que sea informativo para volver a analizar este perfil epidemiológico
de la ELA con estratificación según subtipos genéticamente de-
multados.
Las características patológicas
El hallazgo patológico central en la ELA es motor de la muerte de características biológicas del propio gen. Como se muestra en la
neuronas en la corteza motora y la médula espinal; en la ELA
con demencia frontotemporal, degeneración neuronal está más
extendida, OC-
análisis de ADN han facilitado la identificación de múltiples genes
de ALS (Fig. 3). SOD1 fue el primer gen ALS ser identificado, en
1993. dieciséis Más de 120 variantes genéticas se han asociado con un
riesgo de ALS 17 ( http: // alsod. PIO. KCl. ac. Reino Unido). Varios
criterios ayudan a identificar los que son más significativos. La
confirmación más fuerte es validada dación en múltiples familias
independientes y co-Horts. También se apoyan una mayor carga
de la variante en los casos relativos a los controles y las
consecuencias previstas de la variante (por ejemplo, mutación sin
sentido contra el truncamiento). Ha demostrado ser casi imposible
predecir relevancia de una variante de la ELA de las
Figura 3, al menos 25

164 med j N Engl 377; 2 nejm.org 13 de julio 2017

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genes han sido ahora reproducible implicado en la ELA familiar, la

ELA esporádica, o ambos. 18-20 30
Implicados en la homeostasis de la proteína
NEK1
C21ORF2
Un subproducto de los estudios genéticos que es muy relevante Interviene en las proteínas de unión a ARN alterados
25
Interviene en las proteínas del citoesqueleto MOBP
para el desarrollo terapéutico ha sido la generación de modelos de TBK1 tuba4a
MATR3 SCFD1
ratón de ELA. Sorprendentemente, la expresión transgénica de la 20
PFN1 CHCHD10
proteína SOD1 mutante 21 y, más recientemente, profilina 1 (PFN1) 22 UBQLN2
hnRNPA1

Conde gen
15 TAF15
OPTN
C9ORF72
genera un neurodegenerativa, proceso paralítica en ratones que 10 ATXN2
SOD1 TARDBP DAO
imita muchos aspectos de la ALS humana. Una lección importante ANG VAPB VCP UNC13A
5 FUS
de transgénicos mo- els de TDP-43 y FUS (fusionado en sarcoma) DCTN1
SQSTM1
es que los niveles de la proteína normal son fuertemente Controlled. 01990

En contraste con SOD1, la expresión de altos niveles de normales 1995 2000 2005 2010 2015 2020

TDP-43 forzado por sí mismo provoca degeneración de neuronas Año de Descubrimiento

motoras. 23 modelos de ratón de

Figura 3. Descubrimiento de un gen ALS desde 1990.

C9ORF72 ( el marco de lectura abierto 72a identificado en el
cromosoma 9, el gen más comúnmente mutado en ALS) han
ahora también se ha generado para
C9ORF72 ALS y se discuten a continuación.
Las correlaciones entre variantes genéticas y diferentes
Los números acumulativos de los genes de ALS conocidos han aumentado rápidamente. El tamaño de cada
círculo refleja la proporción de toda la ELA familiar casos associat ed con ese gen (por ejemplo, 20% para SOD1
y 45% para C9ORF72). círculos azules indican los genes asociados únicamente con ELA familiar, círculos
rojos indican los genes asociados únicamente con la ELA esporádica, y los círculos que son la mitad roja y
azul medio indican los genes asociados tanto con la familiar y la ELA esporádica. Cada uno de estos genes se
ha encontrado para ser mutado en más de una familia ALSaffected o en múltiples casos, no relacionados de

perfiles clínicos en ALS, tales como la edad de inicio, duración la ELA esporádica.

de la enfermedad, y el sitio de inicio, se han definido (Tabla 1).

Un ejemplo importante es el gen que codifica la enzima A4
ephrin ( EphA4) 33 - niveles más bajos de expresión de EphA4
correlaciona con una mayor supervivencia. Algunas hormigas
variabilidad genética influyen tanto en la susceptibilidad y fenotipo.
Por ejemplo, la progresión se acelera en pacien- tes con la mutación
común A4V 30 de SOD1
y en pacientes con la mutación P525L de FUS / TLS; este último
puede conducir a fulminante, enfermedad de la motoneurona inicio
infancia-. 28
Conceptos en la patogénesis
Una explicación exhaustiva de ALS debe in- clude tanto sus formas homeostasis. Por otra parte, se detectan estos mecanismos en el
familiares y esporádicos, así como categorías de divergencia
fenotípica que surgen incluso con el mismo gatillo proximal, tales
como una mutación genética. Una presunción general ha sido que
el árbitro enfermedad lectos una interacción adversa entre los
factores genéticos y ambientales. Una visión alternativa postula
que todos los casos de ALS son una consecuencia principalmente
de factores genéticos complejos. Varias perspectivas sugieren que
la patogénesis de la ELA implica un proceso de múltiples pasos. 34
Lecciones de la ELA familiar
No es sorprendente heterogeneidad en las causas genéticas de la
ELA familiar, pero la ELA familiar y la ELA esporádica tienen
similitudes en sus características patológicos, así como en sus
distintas prestaciones clínica
turas, lo que sugiere una convergencia de los acontecimientos celulares y
moleculares que conducen a la degeneración de neuronas motoras. Estos
puntos de convergencia de- blancos finos para la terapia.
Una vista de trabajo del panel actual de genes de ALS es
que se agrupan en tres categorías, 19
la participación de la homeostasis de la proteína, el ARN
homeostasis y el tráfico, y la dinámica del citoesqueleto (Fig. 4).
Estos mecanismos no son exclusivos. Por ejemplo, los agregados de
proteína pueden secuestrar teins pro que son importantes en el ARN
de unión, el tráfico de ARN de esta manera perturbadora y la
contexto tanto de ELA familiar y esporádica ALS; algunas proteínas
no mutantes también tienen una propensión a misfold y agregada en
ALS, al igual que sus homólogos de mutantes (por ejemplo, SOD1 y
TDP-43).
Aguas abajo de cada categoría son diversas formas de
anormalidades celulares, incluyendo la deposición de
intranuclear y proteínas y ARN agregados citosólicas,
alteraciones de los mecanismos de degradación de proteínas,
ción disfunción mitocondrial, estrés del retículo endoplásmico,
el tráfico defectuoso nucleocytoplasmic, alterado excitabilidad
nal neuro- y alterados transporte axonal. En la mayoría de los
casos, estos eventos se activan y reclutan células no
neuronales (astrocitos, microglía y oligodendroglia), que
ejercen tanto saludable y

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Tabla 1. Las variantes genéticas que influyen en el fenotipo de la esclerosis lateral amiotrófica.

El alelo menor frecuencia o

Gene El nivel de expresión fenotipo Estudiar

Efecto del alelo menor de

El sitio de inicio Efecto de
enlalamenor
edad dealelo
inicio * supervivencia †

asociación genómica
estudiar

rs30112251p34 0.22 2 años más tarde Ahmeti et al. 24

UNC13A 0.40 Más corto en un 5-10 mo Diekstra et al. 25

CAMTA1 0.26 Reduce a aproximadamente 5 Fogh et al. 26

mes

IDE 0.03 Reduce a aproximadamente 7 Fogh et al. 26

mes

genes de ALS conocidos

C9ORF72 Hasta 0.08 principalmente bulbar CooperKnock et al. 27

FUS-P525L variación rara Muchos años antes Más corto por varios Conte et al. 28
meses

PFN1 variación rara Miembro Wu et al. 29

SOD1-A4V variación rara Miembro Más corto por varios Cudkowicz et al. 30
meses

SOD1 / SOD1 variación rara Muchos años antes Más corto por varios Winter et al. 31
meses

Los genes modificadores

APOE expresión aumentó Ya por varios Lacomblez et al. 32

meses

EphA4 disminución en la expresión Ya por varios Van Hoecke et al. 33

meses

* El efecto del alelo menor de la edad se muestra en relación con una cohorte con el alelo mayor. † El efecto del alelo menor en la
supervivencia se muestra en relación con una cohorte con el alelo mayor.

luences inf negativos sobre la viabilidad de las neuronas
motoras. Las diversas anomalías aguas abajo pueden afectar
diferencialmente compartimentos subcelulares (dendritas,
soma, axones, y las uniones neuromusculares). Una implicación Parkinson PINK1 codifica una proteína que actúa aguas arriba de
de este modelo es que una terapia exitosa para la ELA
requerirá intervenciones simultánea en múltiples vías
descendentes.
Los genes que Homeostasis proteína Influencia
El hallazgo patológico más ampliamente investigado en la ELA ha
sido la acumulación de agregados de proteínas y los
(TBK1), 37-39 y secuestrosoma 1 (SQSTM1 / p62) 40
(Fig. 4A). El eje TBK1-OPTN se entreteje en otros trastornos
neurodegenerativos; por ejemplo, gen de la enfermedad de
TBK1 en el lización movili- de mitofagia.
Genes que influyen en la homeostasis del ARN y el
tráfico
La categoría más rápida expansión de genes de ALS codifica
proteínas que interactúan con el ARN. La primera proteína de
ser descubierto era TDP-43, 13

correspondientes defectos en las vías celulares para la degradación cuya mislocalization desde el núcleo al citosol, escisión,
de proteínas. Mutant SOD1 forma frecuentemente gregates Ag- fosforilación, y la nación ubiquiti- sido iluminados inicialmente
intracelulares. Genes que codifican proteínas adaptadoras CORRE en la ELA esporádica y la demencia frontotemporal. Sin
PELIGRO en el mantenimiento de proteínas y la degradación embargo, se llegó ser- evidente que las mutaciones en TARDBP,
también están implicados en la ELA. Estos incluyen valo- proteína el gen que codifica TDP-43, puede causar ALS familiar. 41

que contiene sin-(VCP) 35 y las proteínas optineurin (OPTN), 36 TANK

vinculante quinasa 1 Mislocalization y modifi- cación postraduccional de
TDP-43 se observan en muchos neurode-

166 med j N Engl 377; 2 nejm.org 13 de julio 2017

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enfermedades generativo. FUS-TLS codifica otra proteína de unión
a ARN, homóloga a TDP-43, que en forma mutante también causa
ALS. 42,43 ¿Por qué genes mutados que codifican proteínas de unión a microtúbulos, cuya integri- dad es esencial para la estructura
ARN causan ALS no está claro. Estas proteínas tienen múltiples
funciones en empalme de genes, La vigilancia de las
transcripciones después del empalme, la generación de microARN,
y procesos biológicos axonales. La mayoría de estas proteínas
tienen dominios de baja complejidad que permiten la unión
promiscua no sólo a ARN, sino también a otras proteínas. Las
mutaciones relacionadas con ALS aumentan esta propensión de
unión, lo que lleva a la auto-ensamblaje de las proteínas y la
formación de agregados. 44 Esta auto-agregación se facilita en
gránulos de estrés, que son estructuras no unidos a la membrana
dinámica: dynactin 1 (DCTN1), 60 PFN1, 29 y 4A tubulina (tuba4a)
(Fig. 4C). 61 dímeros tuba4a son componentes de los
axonal; DCTN1 está implicada en el transporte axonal
retrógrado, mien- tras que PFN1 participa en la conversión de
lar globu- a la actina filamentosa y la extensión del nervio.
También implicado es el gen modificador EphA4;
niveles más bajos de EphA4 la expresión se correlaciona con una mayor
supervivencia en la ELA, tal vez debido a que permiten la extensión
axonal más exuberante.
Miradas en torno a la ELA esporádica

formadas bajo estrés celular que contienen complejos de ARN
estancadas en la traducción. 45-47 El autoensamblaje de las proteínas estudios con gemelos muestran que la heredabilidad es de un 60%. 62 Además,
de unión ARN-mutantes puede inducir conformaciones ING tóxicos, ciones mutatis normalmente se encuentran en ELA familiar se pueden
la auto-propagat- que difunden con- enfermedad en y entre las
células de una manera análoga a la de las proteínas priónicas.
El gen más comúnmente mutado en ALS es
C9ORF72. 48-50 La proteína C9ORF72 tiene un papel en el tráfico de
membrana nuclear y endosomal y la autofagia. Un tramo no
codificante de seis Otides nucle- se repite hasta aproximadamente
30 veces en personas normales. Ampliaciones de este segmento a
cientos o miles de repeticiones causan familiari- ial ALS y la
demencia frontotemporal; Además, estas expansiones a veces
causan la ELA esporádica. Varios mecanismos pueden contribuir a
la neurotoxicidad de la expansión hexanucleotide (Fig. 4B). Las
transcripciones de los segmentos ofensivos se DE- postula en el
núcleo, formando ARN focos que secuestran proteínas nucleares.
Algunos de los ARN ed expand- escapa al citoplasma, donde
A pesar de la ausencia de una historia familiar de ELA SPO- Radic,
encontrar en la ELA esporádica. Esto puede explicarse en parte por la
dificultad de determinar si los pacientes con enfermedad de inicio
tardío tienen un historial familiar de ELA. La situación se complica por
la observación de que algunas variantes de genes de ELA familiar
aumentan el riesgo de fenotipos distintos de ALS, tales como la
demencia frontotemporal. 38,39,48 A menos que estos otros fenotipos son
reconocidos como relevante, la historia ily FAM se puede registrar
incorrectamente como nega- tivo. Además, varios de ALS hormigas
gen variabilidad familiares son de penetrancia intermedio (por
ejemplo, la
C9ORF72 expansión de repetición hexanucleotide, ATXN2
expansiones de repetición, 63 y TBK1 mutaciones). 37-39
Por lo tanto, ALS no se manifieste en un portador del gen, en
cuyo caso, la enfermedad se ca- racteriza por agrupación
familiar en lugar de la herencia mendeliana y puede aparecer
ser esporádica. 64

generaciones erates cinco dipéptidos de repetición potencialmente Las combinaciones de tales variantes de genes pliegue adicional en-el
tóxicos a través de un proceso de traducción no canónica. Estudios riesgo de ELA y pueden ser otra causa de parecer ELA esporádica. sesenta
recientes también han demostrado un defecto en trans- porte través y cinco

de la membrana nuclear de células con el C9ORF72 expansiones. 51,52 estudios de asociación genómica recientes han demostrado que la
Una reducción en los niveles totales de la proteína C9ORF72 variación genética rara es desproporcionadamente frecuente en la ELA
normal, también puede contribuir a la neurotoxicidad. 53-55 modelos de esporádica. 66 La arquitectura genética de la ELA esporádica se diferencias
ratones transgénicos de C9ORF72 recapitular las características de notablemente ent de la de enfermedades complejas, tales como la
lar molecu- C9ORF72 ALS en los seres humanos 56-59 pero, con una esquizofrenia en los que hay efectos aditivos de cientos de variantes
excepción, 59 no muestran una fuerte fenotipo tor mo-. comunes, cada uno con un efecto de minutos en el riesgo. Sin embargo,
las hormigas variabilidad comunes todavía tienen un papel que
desempeñar en la ELA esporádica. Por ejemplo, las variantes en los
genes UNC13A, MOBP,

y SCFD1 todo aumentar el riesgo de un pequeño pero significativo

grado. 66

Genes que influyen en la dinámica del citoesqueleto estudios de heredabilidad también muestran que una fracción
Tres genes ALS codifican proteínas que son im- portante en el sustancial de los casos de ELA esporádica no puede atribuirse a
mantenimiento de citoesqueleto normales factores genéticos o biológicos; estas

med j N Engl 377; 2 nejm.org 13 de julio 2017

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UN
ataxina ERAD Autolysosome
NU Cleus lisosoma

VCP proteasoma
Pro teasome
autofagosoma
La autofagia y
UBQLN2 mitofagia
Retic VAPB
endoplásmico ulum Vesícula

TBK1 OPTN NF-kappa B

SOD1 SQSTM1 / p62 interferón-β TNF-α Neuroin Florida a.m metro ación

Los agregados de
mal plegada o
STRESSGR proteína mutante
ANU LE

FUS TDP-43
Neurotoxicidad y la
hnRNPA2
neurona motora
ATXN2
degeneración

autoensamblaje Prion-como
y la propagación

segundo RNA
Las perturbaciones de
intranucleares loci
empalme de genes

proteína de unión al ARN

expansión hexanucleotide de 20 a 30 NU Cleus secuestro

repeticiones a cientos de repeticiones en de repetición de la
mutado C9ORF72
ARN y la
Ganancia Repita asociado y no AUG (RAN) proteínas dipéptido
GGGGCC
GGGGCC GGGGCC GGGGCC GGGGCC neurotoxicidad
de función iniciación de la traducción
mediada por proteínas

transporte deterioro de la
membrana nuclear
haploinsuficiencia
Sección de C9ORF72 gene alelo mutado con proteína y pérdida de la
el cromosoma 9 hexanucleotide
hexanucleotide C9ORF72
función
expansión Mutant
Pérdida de
función
La mitad de la cantidad de proteína
Alle normales l mi C9ORF72 normales

do
Carga microtúbulos Creciente
segmento de F-actina
tuba4a
dynactin
dineína

DCTN1 EphA4 ↓
microtúbulos ATP-actina ANUNCIO P-actina

depolymerizing ralentizado
↑ EphA4 ADP ATP
vinculante
microtúbulos
expansión del cono de
axón
crecimiento mejorada
profilina 1

G ROWT H CON E

axonal deteriorada transporte expansión del cono de

estabilidad axonal anormal crecimiento con deficiencias

casos se atribuyen a factores ambientales o no definido. Los intentos años antes de la aparición de la enfermedad. Una dificultad particu- lar
de identificar las ocupaciones o exposiciones comunes que pueden es que los estudios de la ELA son suscep- tible al sesgo debido al mal
aumentar el riesgo de ELA han sido concluyentes. Los estudios pronóstico. pacien- tes que viven el tiempo suficiente para asistir a una
ambientales son un reto debido a que el número de posibles clínica de investigación especialista son diferentes de las identificadas
exposiciones es grande, y una exposición relacionada con la facilidad con los de los estudios de población, y esta diferencia puede causar
crítico, las displasias pueden haber ocurrido muchas sesgo en los resultados. Por ejemplo, smok-

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que implica la exposición a los campos electromagnéticos también

Figura 4 (página siguiente). Tres categorías principales de los

procesos fisiopatológicos en la ELA.

parecen estar en mayor riesgo, pero las personas que viven cerca de

Se muestran los caminos que relacionan las proteínas implicadas (rojo) y las
líneas eléctricas no lo son. Otros factores de riesgo con diferentes

estructuras y las moléculas (gris) celulares clave. disfuncionales acontecimientos
posteriores son de color negro dentro de cajas grises. El panel A muestra
proteína alterada meostasis ho en la ELA. Muchos de los genes de ALS
codifican proteínas adaptadoras que son críticos en la degradación de proteínas,
que actúan a nivel del retículo endoplasmático (endoplas mic retículo asociada a
la degradación de proteínas [ERAD]) y a través de proteosomal y las vías
autofágicas. RNAbinding proteínas puede selfassemble para formar agregados
niveles de apoyo incluyen pesticidas exposi- ción y neurotoxinas tales
como los producidos por las cianobacterias. Los virus han sido
estudiados como una posible explicación de la ELA esporádica. Los
estudios iniciales sugieren que el papel de un activo, endog- retrovirus
enous 74 fueron seguidos por la identifi- cación de un posible candidato,
humano endoge- retrovirus nous K. 75

onlike PRI. El panel B muestra los mecanismos de

Hay evidencia creciente de que el trauma pre cede algunos

C9ORF72 enfermedad relacionada. La toxicidad de hexanucleotide expandido
repite en el C9ORF72 gen se plantea pro involucrar a deposiciones de ARN casos individuales de la ELA. 76 Un metaanálisis ha sugerido que el
intranuclear, con el resultado de perturbaciones de empalme de genes y ción trauma general, trauma que ocurren más de 5 años antes, fractura
secuestros de RNAbinding proteínas; traducción no canónica de polydipeptides ósea, y lesión en la cabeza están todos asociados con un mayor
desde el ADN ampliado, produciendo dipéptidos de repetición tóxicos;
riesgo. 77 En los últimos años, se ha observado que las personas
perturbaciones del transporte nucleocytoplasmic; y los niveles de C9ORF72
que participan en deportes que implican concusiones repetitivas o
(FICIENCY haploinsuf) reducida. El panel C muestra alterados dinámica del
trauma en la cabeza siva subconcus- están en mayor riesgo de
citoesqueleto neuronal en la ELA. Los genes que codifican dynactin ( DCTN1)
ELA y un trastorno del comportamiento concurrente marcada por
la impulsividad y la pérdida de la memoria. Los estudios de
y 4A tubulina ( tuba4a) son esenciales en el manteni miento de la autopsia en las personas con este trastorno, llamados
estructura del axón del nervio motor; ciones muta en estos genes
encefalopatía traumáticas crónica, han revelado atrofia temporal
alteran tanto la integridad axonal y transporte axonal. Profilin 1 (PFN1)
fronto asociada con depósitos distintivos de la proteína tau, así
es esencial para el montaje de los axones filamentosos y la formación
de los conos de crecimiento axonal distal. PFN1 mutaciones y en la como TDP-43, la proteína de inclusión característica en la ELA. 78
expresión arrugada de ephrin A4 (EphA4) ralentizar la ex tensión del
axón distal. ADP indica adenosina di fosfato, NF? B factor nuclear
kappa lightchain potenciador de células B activadas, y TNF factor de
necrosis tumoral.

Terapéutica y más allá

No existe una terapia ofrece un beneficio clínico importante para los

ING se ha demostrado acortar la supervivencia en un estudio de población, 67 pacientes con ELA. Los fármacos riluzol 79 y edavarona, que han sido

por lo que un estudio de casos y controles Seleccionar- ing participantes de aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el

las clínicas encontrarían ERS smok- poco representados en el grupo de la tratamiento de la ELA, proporcionan una mejora limitada en al
ELA y por lo tanto se sugiere que fumar sea no tiene ningún efecto, o sobreviviendo. actos riluzol suprimiendo el exceso de disparo de las
podría tener un efecto protector. Del mismo modo, cialistas ALS espe- neuronas motoras y edavarona suprimiendo el estrés oxidativo.
informan de manera anecdótica de que sus pacientes tienden a ser atlético, Numerosos otros compuestos que han sido investigados no se han

delgado, y muy en forma, 68 pero si estos factores de progresión lenta de la
enfermedad en lugar de arriesgarse pliegue in-, estos pacientes serán
representados en los centros especializados.
A pesar de las barreras a la identificación de factores de
riesgo ambientales, algunos factores han sido asociados con la
ELA en múltiples estudios. 69,70
mento DE VENTILACIÓN DE y, de ser así, cuándo y cómo retirar el
La exposición con el apoyo más fuerte es el servicio mili- taria. 71,72 Además,
el fumar se ha implicado como un factor de riesgo dependiente de la
dosis para la ELA. 73 Exposición a metales pesados ​puede ser impor-
tante; los niveles de plomo en sangre y los niveles de manganeso
líquido cefalorraquídeo son más altos en los pacientes con ALS que en
los controles. 70 Las personas con ocupaciones
demostrado ser eficaces. 80,81 Actualmente, el pilar de la atención para los
pacientes con ELA es una intervención oportuna para controlar los
síntomas, incluyendo el uso de la alimentación nasogástrica, la
prevención de la aspiración (control de las secreciones salivales y el
uso de la tos de ayuda de dispositi- vos), y la prestación de apoyo
ventilatorio ( aliado no baja con la presión positiva de dos niveles de las
vías respiratorias). Algunas intervenciones plantean cuestiones éticas
graves, como la posibilidad de realizar traqueotomía para la plena
soporte respiratorio, una vez que se ha instituido.
A pesar de la tubería de posibles tratamientos para la ELA, lo
que refleja la lista ampliada de objetivos

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identificado a través de estudios genéticos y números ING increas-
de investigadores ALS, muchos de los cuales están en el sector
farmacéutico, 80,82 no drogas están siendo investigadas en ensayos
clínicos de fase tardía. Varios enfoques innovadores para el
tratamiento de la ELA (y otras enfermedades neurodegenerativas)
están en desarrollo. Dos ejemplos incluyen el uso de virus
adeno-asociados (AAV) para lograr la entrega generalizada de
diversas cargas (que faltan genes, genes terapéuticos, o elementos
de silenciación de genes) al sistema nervioso central y el uso de
células madre que proporcionan factores neurotróficos al sistema
nervioso central. 83 Los estudios en células, ratones y seres humanos
apoyan la opinión de que varios tipos de reactivos (por ejemplo,
oligonucleótidos antisentido y AAV-entregado microRNA) inactivan
la producción de productos génicos tóxicos y por lo tanto pueden ser
tera- péutico en ALS mediadas por genes tales como SOD1 84-87
y C9ORF72. De hecho, los ensayos clínicos que investigan el uso de
oligonucleótidos antisentido para silenciar
SOD1 ha comenzado.
Uno puede anticipar un progreso continuo en la
comprensión de la biología de la ELA. No hay duda de que la
genética de alto rendimiento, junto con la mejora de fenotipado
clínico, refinarán aún más el panorama genética de la ELA.
Como miles de secuencias del genoma completo se vuelven
poder, será factible para explorar la posibilidad de que las
interacciones complejas entre múltiples variantes genéticas
explican no sólo de ELA familiar, sino también la ELA esporádica.
La exploración de los factores ambientales en la ELA esporádica
se expandirá, con un enfoque en el ambiente interno
representado por el microbioma. La prueba definitiva de nuestra
comprensión de la biología de la ELA dependerá de nuestra
capacidad de modificar el curso clínico de la enfermedad.
El Dr. Brown informa de la celebración de la equidad en AviTx, far- Amylyx
Pharmaceuticals, y IMSTAR Therapeutics, que recibe honorarios por servir en una junta
consultiva de Voyager Therapeutics, la negociación de un acuerdo colaborativo con la
onda Biosciences, la tenencia de patentes y recibir regalías por patentes en “Método
para el diagnóstico de la esclerosis lateral amiotrófica familiar”(US 5.843.641) y‘ratones
que tienen un SOD1 mutante transgén que codifica’(US 6.723.893), la celebración de
una patente para‘compuestos y método para el diagnóstico, tratamiento y prevención de
la muerte celular’(US 5,849,290 ), y la celebración de una patente pendiente para “uso
de microRNA sintético para el silenciamiento mediada por AAV de SOD1 en ALS”; y el
Dr. Al-Chalabi reporta que ha recibido honorarios de consultoría de GlaxoSmithKline, pro
Viding consultoría sin pagar por Mitsubishi Tanabe Pharma, Tree- manera, Chronos
Terapéutica y Avanir Pharmaceuticals, recep- ción honorarios de consultoría y servir
como investigador principal en un ensayo clínico comercial internacional de tirasemtiv en
la ELA para Cytokinetics, y que actúa como investigador principal de un ensayo
internacional comercial clínica de levosimendan en la ELA de ori- en Pharma. No se
informó de otra LicT conf de intereses potenciales respecto a este artículo.
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo

dispo- de este artículo en NEJM.org.

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