FARMACOLOGIE SPECIALA Derivatii de acid salicilic Derivatii acidului saticilic (salicilagii) prezinta primul grup de analgezice nestupefiante si antiinflamatoare nesteroidiene. Acidul salicilic este utilizat sub forma de unguente, paste, linimente datorité actiuniiiritante topice. in concentratii mici (1-2%) exercitd efect cheratoplastic (stimuleaza maturarea epiteliului), facilitand vindecarea plagilor, ulcerelor. In concentrafii mari (S-10%) manifest actiune cheratolitic’, asigurind descuamarea indolor a epiteliului in hipercheratoza. Exerciti actiune antimicrobiand, antifungica, activitate antienzimaticd, seade transpiratia, inhiband glandele sudoripare. Acidul acetilsalicilie este reprezentantul principal al grupei salicilatilor, Farmacocinetica. Salicilatii se absorb bine digestiv, maximul plasmatic atingandu-se dupa cateva ore. De asemenea, se absorb rapid prin tegumente, in deosebi a administrarea sub forma de unguente. Dupa absorbtie se leagé de proteinele plasmatice, in special de albumine. Derivatii de acid salicilic se distribuie larg in tesuturile si lichidele organismului..Traverseaza usor barierele tisulare. Biotransformarea are loc preponderent in ficat. T,, pentru aspirina este de circa 15 minute, Eliminarea se realizeaza pe cale renala. Farmacodinamia. Acidul acetilsalicilic manifesta efecte analgezic, antiinflamator, antireumatic si antipiretic (de evitat abuzul efectului antipiretic, deoarece febra prezint’ o reactie protectoare a organismului, insa inhibitia ei in rnegativeaza rezultatul). Este motivatd administrarea acidului ic numai in caz de temperatura foarte inalta (mai mult de 38°C), care se risfriinge nefavorabil asupra stirii organismului. Concomitent cu efectele mentionate, acidul acetilsalicilie: ‘ stimuleazi respirafia, preponderent la administrare in doze mari ca urmare a influengei directe asupra centrului respirator gi formarii excesive de bioxid de carbon; ‘+ poate induce alcaloza respiratorie; ‘+ intensificd eliminarea bilei; © manifesta efect uricozuric (exeretia s&rurilor acidului uric); # exercitt efect hipocolesterolemic; * exerciti actiune hipoglicemica; + provoacii hipoprotrombinemie (in doze mari) ca urmare protrombi + reduce agregarea plachetara, diminuand sinteza tromboxanului A. poate exercita efect vasodilatator (in doze mati). inhibitiei sintezeiPREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Indica > Maladii inflamatorii: reumatism, miocarditd infectioasé alergicd, poliartriti reumatoida; Sindrom algic de diversa intensitate: miozite, mialgii, nevralgii, cefalee, dureri dentare, dismenoree; Stari febrile; Corectia tulburarilor hemoreologice la bolnavii cu infarct de miocard, dereglarea circulatiei cerebrale si alte maladii cardiovasculare; » indoze mici (0,1g | data in zi) in scopul profilaxiei riscului tromboembolic. Contraindicasii. in baza datelor experimentale privind actiunea teratogen’ a acidului acetilsalicilic, nu se recomanda administrarea lui gi a altor salicilagi in primele 3 luni de sarcina, v vy Reactii adverse: 1. Dispepsie (influenta iritanta asupra mucoasei gastrice), De aceea se va administra dup masa cu apa alealina sau lapte; Hemoragii gastrice (influenta iritanti nemijlocita, inhibitia factorilor de coagulabilitate); 3. Nauzee, vomi (influenta centrala asupra zonei hemoreceptoare a centrului vomitiv si iritarea mucoasei gastrice ca urmare a dereglirii sintezei prostaglandinelor); 4, Senzatie de zgomot in urechi (acufene), diminuarea auzului (hipoacuzie); 5. Reactii alergice (edem angioneurotic, bronhospasm, erupfii cutanate). Unele persoane manifesta idiosincrazie la salicilagi; 6. Dezvoltarea anemiei in caz de administrare indelungata; 7. Rateori la copii se dezvolta sindromul Rei (encefalopatie hepatogend). in intoxicatia acuta cu salicilagi se determin’ tulburiri din partea SNC (cefalee, acufene, dereglarea vizului, psihicii), tractului gastrointestinal (nauzee, vomi, diaree, dureri epigastrice), stiri acidobazice (alcaloza respiratorie sau acidoza metabolic’), hipokaliemie, deshidratare, cresterea coninutului de ioni de sodiu in sange si cresterea temperaturi Principiile tratamentului intoxicagiei acute cu salicilati: © Spalatura gastric’; Preparate adsorbante; Purgative sal Anihilarea dereglatrilor stiri acido-bazice (pentru nivelarea acidozei se va efectua perfuzie fractionatd intravenoasi cu hidrocarbonat de sodiu); + Administrarea intravenoasa a clorurii de potasiu pentru anihilarea hipokaliemiei; + Indicarea preparatelor diuretice (furosemid .a.) in asociere cu solutiialealine (hidrocarbonat de sodiu), ce accelereazi excretia salicilatilor; 127FARMACOLOGIE SPECIALA ‘+ Hemodializa sau dializa peritoneala; «+ Transfuzie de singe; + Racirea corpului (in baza hipertermiei). Jn intoxicasii cronice (salicilism) simptomatologia este similar’ tabloului clinic in intoxicatii acute. Se constati, de asemenea, eruptii cutanate $i hemoragii (datoritd hipoprotrombinemiei), in tratamentul cdrora se recomandai preparatul K, ~ fitomenadion. Aspirina se contine in comprimatele compuse: citramon, coficil, sedalgina, comprimate efervescente in asociere cu vitamina C s.a. Pentru administrarea parenteral se produce preparatul acetilsalicilat de lizini: Salicilatul de sodiu se absoarbe mai rapid in administrare perorala, decat acidul salicilic. Se indica yi parenteral. Salicilamida este mai stabil decat acidul acetilealicilic. Sunt date despre toleranja mai huni a salieilatlui de sodin si salicilamidei, Salicilatnl de metit se utilizeazi topic in calitate de preparat analgezic gi antiinflamator sub forma pura gi in amestec cv alte preparate in reumatism, artrite, pleurite exsudative. Diflunisalul (Dolobid®) dupa structura chimica prezinta un derivat al acidului salicilic cu durata de actiune prolongaté si efect antiinflamator exprimat. Se utilizeazA in scopul jugutirii durerilor, preponderent in contextul proceselor inflamatorii, osteoartrte, artrita reumatoidé, algodismenoree. Colina salicilat (Saiot"), spre deosebire de acidul acetilsalicilic, influenteazi mai pufin agregatia plachetard, iar riscul hemoragiilor gastrointestinale este redus. Ascofen, Aspirin C®, Aspirin UPSA®, Tomafirin N*, Acifeina* sunt preparate ce contin acid salicilic si care induc un numar mai redus de reactii adverse. Derivatii de pirazolon Din derivatii de pirazolon pand nu demult se utiliza pe larg Amidopirina, care manifesta efect analgezic, antipiretic si moderat inflamator. Recent ea a fost exclusi din nomenclatorul medicamentelor din cauza actiunii nocive asupra sistemului hepatopoietic si efectul cancerogen demonstrat experimental. S-au paistrat unele preparate combinate: amidopirini cu butadion (Reopirina®), amizol (amidopirina si dibazol) .a. Metamizolul (Analgina”), spre deosebire de amidopirina, este usor solubil in ap’, comod pentru administrare parenterala, se absoarbe mai rapid, ins& are 0 durata de acfiune mai scurta. Se utilizeaza in calitate de preparat analgezic in cefalee, dureri dentare, nevralgii, mialgii. in caz de intoleranya fafa de salicilayi, analgina poate fi indicata in tratamentul febrei reumatoide. Contraindicatii. Hipersensibilitatea organismului (reactii cutanate etc.), bronhospasm, tulburarea hematopoiezei. 128PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Este inclusd in componenta preparatelor combinate: Baralgina "(comprimate, solujie injectabila), Tempalgina®, Benalgina®, Anapirina® (comprimate) 5.a. Efecte adverse. Reactii alergice, este posibil socul anafilactic dup& administrarea intravenoasi, inhibitia hematopoiezei (granulocitopenie, agranulocitoz8). Fenilbutazonul (Butadionul*) exercita actiune antiinflamatoare mai pronunfati, decdt metamizolul si amidopirina, favorizeazi eliminarea sirurilor acidului uric. Indicatii. Reumatism acut, poliartriti reumatoida cu evolutie acuta, subacuti si cronica, poliartriti infectioasi nespecifici, maladia Bechterev, gut, artrita psoriatic’, eritem nodular, coree reumatic. Contraindicagii. Ulcer gastroduodenal, afectiuni ale organelor hematopoetice, leucopenie, dereglarea funcfiei hepatice $i renale, insuficienfa circulatorie de gradul IB, III, aritmii cardiace. Cu precautie poate fi utilizat in caz de: gastrite, gastroenterite si maladii ale SNC (este posibil sindromul halucinogen), Efecte adverse. Tulburiri dispeptice (nauzee, vom, diaree, dureri epigastrice), hemoragii gastrice, edem (cresterea reabsorbjiei in canaliculele renale a ionilor de sodiu si clor), reactii alergice (eruptii cutanate, urticarie, artrite), tulburari hematopoietice (agranulocitozi, anemie aplastic), nevrite. Butadionul este livrat i sub forma de unguent, care se indica in tromboflebite superficiale ale membrelor inferioare, inflamatia nodulilor hemoroidali, tendovaginite. Derivatii de anilina Din aceasti grup fac parte fenacetina si paracetamolul, Fenacetina, ca urmare a toxicitéii renale ridicate, se utilizeazi rar, Paracetamolul (un metabolit al fenacetinei) este larg utilizat ca analgezic si antipiretic, dejinand o potenja asemanatoare aspirinei. Este practic lipsit de efect antiinflamator. Indicafii. Sindrom algic —cefalee, migrena, nevralgii, febra in caz de infectii respiratori. Contraindicatii, Maladii renale, sarcin’. Efecte adverse. Hepatotoxicitate si nefrotoxicitate (in doze mari). Reactiile adverse, in special cele de naturd digestiva, sunt mult mai reduse decat in cazul aspirinei si a altor antiinflamatoare nesteroidiene. Reactiile alergice nu sunt frecvente, ceea ce il face mai ugor de tolerat. Paracetamolul intr in componenja unor preparate complexe (Coldrex, Citramon, Solpadeini, Panadol, Saridon, Tylenol, Paracof, Efferalgan, Antigripin ete.). 129FARMACOLOGIE SPECIALA Derivatii de indol Aceasti grup de medicamente poseda efect antiinflamator puternic si 0 proprictate redusi de a bloca ciclooxigenaza redusa. Indometacinul este un preparat antiinflamator de referinjé cu un efect antiinflamator puternic. Contribuie la eliminarea sdrurilor de acid uric, Datorita reactiilor adverse numeroase gi destul de severe, se utilizeaza in cure scurte, in cazul in care alte antiinflamatoare nesteroidiene sunt putin eficiente. Indicagii. Artviti reumatoida, periartrite, spondilita anchilozanti, osteoartrozi, gut, maladii inflamatorii ale fesutului conjunctiv, aparatului locomotor, tromboflebiti, sindrom nefrotoxic. ‘Contraindicafii. Ulcer gastroduodenal, procese ulceroase la nivelul intestinului siesofagului astra bronsic, sarcin’ si alptarea. Efecte adverse. Nauzee, vom, anorexie, dureri epigastrice (se va administra «dup masi cu lapte si preparate antacide), exulceratii gastrice, hemoragii ale ractului digestiy, reactii alergice (eruptii cutanate etc.), simptome neurologice (cefalee, vertij), deregiini psihice (depresie, halucinatii), tulburarea vazului, deprimarea hematopoiezei (leucopenie, anemie aplasticé). Se produc comprimate cu actiune prolongati (indometacin retard), unguent, gel, supozitoare. Gelul confine troxevazina. Unguentul si gelul se indic& pentru uz extern in caz de poliartrite acute si cronice, nevrite, plexite, radiculite, tromboflebite, psoriazi artroplatica. Sulindacul prezint& un promedicament, care se transformi in metaboliti sulfon sisulfid, Ultimul manifesta efecte antiinflamator, analgezic, antipiretic. id fenilacetic Derivatii de a Diclofenacul (Oriofen") prezinté unul din cele mai puternice si mai utilizate preparate antiinflamatoare, care cedeaz neesential indometacinului. Manifest actiune analgezic& si antipiretic’. Dupa intensitatea efectelor antiinflamator si analgezic diclofenacul intrece salicilajii, butadionul, ibuprofenul. Dupaeficienja in tratamentul reumatismutui si maladiei Bechterew, nu cedeaza prednizolonei si indometacinului Indicatii. Poliartriti reumatoid’, spondiloartrita anchilozanta, artroze dureroase si invalidabile, Puseurile acute de periartrité seapuloumerala, bursite, artroze, Jombalgii Efecte adverse. Greava, epigastralgit, ulcer gastroduodenal, hemoragii digestive, astenie, cefalee, bronhospasm, reactii alergice. siantiinflamator moderat. Intramuscular se utilizeazA in terapia durerii postoperatorii sau in combaterea durerii din afectiuni cronice. 130PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULU! NERVOS CENTRAL Derivatii de acid propionic Medicamentele care fac parte din aceasta grupii se aseaméina foarte mult atat ca efecte, utilizari, cat gi ca reactii adverse. Ibuprofenul posed’ efecte antiinflamator, analgezic si antipiretic exprimate., Indicatii. Artrité reumatoida, osteoartroz’ deformanta, spondilita anchilozanta, reumatism, sindrom algic in afectiuni inflamatorii ale sistemului nervos periferic. Contraindicatii. Ulcer gastroduodenal, colitd ulceroasi, hipersensibilitate fata de preparat, afectiuni ale nervului oftalmic, ‘Naproxenul are o durati de actiune mai indelungat. Flurbiprofenul (Flugalina®) — unicul preparat din grupul analgezicelor neopiacee care, concomitent cu indicatiile caracteristice grupei date, poate fi utilizat in practica oftalmologica in interventiile chirurgicale intraoculare. Ketoprofenul depiseste ibuprofenul dupi efectul antiinflamator. Avantajul lui consté in posibilitatea administrarii intramusculare, ceea ce atenueaz rapid durerea, Preparatul este bine tolerat, Derivatii de acid oxamic. Dintre oxicami, efect analgezic si antipiretic ‘indelungat manifesta Piroxicamul. Preparatul se indica in tratamentul afectiunilor inflamatorii ale aparatului locomotor sia puseurilor gutei. ExercitA actiune iritanta supra mucoasei tractului digestiv. Este tolerat mai bine, decat acidul acetilsalicilic siindometacinul. Sunt posibile cefalee, slabiciune, transpiratie, alergie. ‘Tenoxieamul manifesta actiune antiinflamatoare moderati, insi este tolerat mai bine decat salicilati Meloxicamul (Movalis#) este un blocant selectiv al ciclooxigenazei-2, ceea ce induce mai putine manifestari indezirabile din partea tractului digestiv. Efectul antiinflamator este similar acfiunii voltarenului, piroxicamului, naproxenului. Alte preparate antiinflamatoare nesteroidiene cu structura chimica diversa sunt: actdul niflumic (Donalgina’), dimexidul, bisofitul, glucosamina (Dona*), nimesulidul (Mesulid®), amizomul. Acidul niflumic, spre deosebire de alte antiinflamatoare nesteroidiene, nu 1¢ apa in organism si nu conduce la edeme. Dimexidul — preparat pentru uz topic in tratamentul maladiilor inflamatori si altor afectiuni (indeosebi a aparatului locomotor). Preparatul posedi capacitatea dea traversa membranele biologice. Exercita, de asemenea, efecte analgezic, an- tiseptic, fibrinolitic. Bigofitul este un mineral natural ce confine clormagneziu, natriu, iod, brom, fier si alte elemente. Exerciti efect antiinflamator si analgezic moderat in maladiile inflamatorii ale articulatiilor cu evolufie cronica. Poate fi utilizat sub forma de emplastru, 131FARMACOLOGIE SPECIALA Glucosamina manifesta tropism pentru fesutul cartilaginos si favorizeaza depunerea calciului in fesutul osos. Stopeazi procesul degenerativ din articulatii, cea ce conduce a restabilirea functiilor lor si la disparitia durerilor. Amizonul manifesta efecte antipiretic, antiinflamator, analgezie si interferonogen pronuntate. Tabelul 22 Preparate analgezice neopiacee Te | erumlica, | Forma de prezentare | Modul de adminisrare Reid acetisaliciic | Comprimate a cate 0,25 — 1 ‘Acidum 0,59 0,325 g Miah brane ooo acetyisaioyioum (antagrogant) 19 de 3-4 of nz. Pororal cals 025-055 Metamizol de 2-3 of in zi 2, | Metamizolum |} Comprimate a cate 0,59 } Intramuscular sau matricum Fiole de 50% - 1 si2mi_ | intravenos solutie de 50% $au 25% de 2-3 or in zi, insdinu mai mult de 2 g° Peroral céte 0,1 - 0,15 9 a Butadion —_| Comprimate a cate 0,15 9 | de 2-3 of in zi (0,45-0,6 9 * | Butadionum — | “Unguent de 5% - 20g } In zi), micgorand pana la 03.0.2 gin zi. Commprinatew cate 0 0,59. Suspenzie 120 si 9 4. | paracetamol | 200mg /5mi—60mi. | 2-3 orn zi, Peroral céte Capsule a cdte 0,325 g. 5 mide of in zi Supozitoare 0,125 $10.59 ‘Comprimate enterosol a cate 0,025 9, Capsule a. | Peroral céte 0,025 g de 3- cate 0,025, 0,05; 0,075. | 4 on ini, Peroral cate 5. | Indometacina | Unguent de 10%-40 g. 0,08 g de 3 ofi in 2i Gel de 5%-40 g (ugularea puseunior Supozitoare rectale 0,05 acute). 101g Ce 8 B® | Peroral cate 0.15 g de 3 M , orizi, micgorand doza 6, | Diclofenac sodic | Comprimats enterosol a | pang ig 0,075-0,1 g in zi Diciofenacum File de 25% 3m | 02 prize. Intramuscular recat cate 0,075 g (3 ml) 1-2 or ‘Supozitoare a cate 0,08 si +9 (3 ee ini, Ibuprofen | Comprimate filmate a cate | Peroral cate 0,5 g de 3 ori 7 | thuprofenum eee eee in zi Drajeur a cate 0.2.9 Capsule a eate O01 si Piroxicam ee Peroral cate 0,02 g 8. | pyroxicanum | Comprimate a cate 0.02 9 1 data in zi 01g 132 —PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL PSIHOTROPELE Termenul de psihotrop desemneaza in sensul larg, orice substan de origine natural sau sinteticd susceptibild s modifice intr-un mod oarecare activitatea psihicului si comportamentul uman in directia dorita de medicul-curant. in virtutea unui ,tropism psihic”, aceste substante actioneaza direct sau indirect asupra SNC, influentand inegal, selectiv sau global, atat functiile psihice, cat si cele mintale gi emofionale. in sens mai restrins, psihotropele sunt substanfe a ciror activitate farmacologic’ implica efecte predominant asupra proceselor mintale si emotionale. Psihotropele se impart in trei grupe mari: psiholeptice, psihoanaleptice gi psihodisteptice. Psihotepticele reprezinta substante care inhiba activitatea SNC, diminuand {nir-o forma sau alta, activitatea mintala, determindnd scaderea vigilentei, reducerea performantelor intelectuale, sedarea emotionala si diferite alte efecte similare (neuroleptice, tranchilizante, sedative, sirurile de litiu), Psihoanalepticele intrunese substanje a cdror acjiune majord este stimularea activitatii SNC indiferent de mecanismul de realizare (cresterea vigilentei; imbunatatirea dispozitiei, actiune nootropa etc.). Psihoanalepticele includ: psihostimulentele, nootropele, antidepresivele, adaptogenele. Psihodislepticele provoaci tulburari ale substratului neurofiziologic al activititii psibice ce se soldeaza cu deregliri cantitative ale acestei activitifi, in special ale perceptici, gandirii gi dispozifiei. Aceste substanje nu se folosesc in calitate de medicamente si prezint& doar importanta toxicologica ( acidului lizerginic (LSD.,), mescalina, psilocibina). A. Psiholepticele 5.7. Neuroleptice Neurolepticele prezimta o grup mare de preparate psihotrope cu structuri chimica diversi, care posedi efect antipsihotic, tranchilizant si sedativ. Activitatea antipsihotic’ consti in capacitatea preparatelor dea inkitura simptomatologia psihicd productiva (delir, halucinafii, agitatie motorie), caracteristica pentru diferite psihoze sindeasemenea, de a atenua dereglatile de gandire, de percepere a mediului ambiant side comportament social al bolnavului. Termenul de neuroleptic” a fost introdus de J. Delay, inlocuind denumirile mai vechi de ,,neurolitic” sau ,neuroplegic”. in terminologia anglo-saxona se mai folosesc termenii de ,,antipsihotic” sau ,,tranchilizant major”. O dati cu dezvoltarea industriei farmaceutice, precum i a unor noi concepte in terapia psihiatrica, a avut loc o veritabila explozie in producere de preparate cu efect psihotrop, din care evident nu puteau lipsi substanjele neuroleptice. 133FARMACOLOGIE SPECIALA Mecanismul acfiunii antipsihotice al neurolepticelor nu este complet celucidat. Partial acesta poate fi determinat de inhibitia dopamino D,,-receptorilor sistemului limbic, aceasta determindnd efectele adverse ale grupei date de preparate~ tulburiri extrapiramidale, parkinsonism medicamentos (hipokinezie, rigiditate gi tremor). Blocarea receptorilor dopaminergici de catre neuroleptice contribuie, de asemenea, la sciderea temperaturii corpului, actiunea antivomitiva, cresterea secrejiei prolactinei. La nivel molecular, neurolepticele blocheazi concurent receptorii dopaminergici, serotoninergici, o-adrenergici si M-colinergici in membranele neuronale postsinaptice din sistemul nervos central si periferic si, de asemenea, previn eliberarea mediatorilor din fisura sinaptica si recaptarea lor. Efectul sedativ al neurolepticelor se datoreaza influenjei supra sistemului reticulat activator al trunchiului cerebral. Clasificarea preparatelor neuroleptice dupa structura chimicd: 1. Derivai de fenotiazin’: clorpromazind (Aminazind), perfenaziné (Etaperazind?), trituoperazima (Triftazind), flufenazind. Derivati de butirofenond: haloperidol, droperidol, trifluperidol. . Derivati de difenilbutilpiperidina: fluspirilen, pimozid (Orap"), penfluridol. Derivafi de tioxantend: cloprotixen. . Benzamide: sulpirid . Diazepine gi oxazepine: clozapind (Azaleptind*). Reiesind din particularitiyile actiuni si uiliziii elinive, neurolepticele se ‘impart in 2 grupe: 1, Neuroleptice-antipsihotice (trifluoperazind, flufenazind, haloperi- dol, sulpirid), care exercitd actiune antihalucinogen’ si antideliricd, anihileaz’ anxietatea si frica, neinfluengind emofiile pozitive si neprovocdnd indiferenta fata de ambiangi 2. Neuroleptice-ataractice (clorpromazina, droperidol, clozapina), care inhiba senzatia de anxietate, agresivitate, oprimd emotiile pozitive (bucuria, satisfactia), provoacd ataxie (indiferenfi, nepisare). Ambele grupe de preparate posedi multiple particularitigi comune. Mai semnificativ, comparativ cu tranchilizantele, scad atentia si memoria, incetinesc gandirea. Toate preparatele potenteazi efectele preparatelor psiholeptice (psihosedative), narcotice si hipnotice; analgezicelor opiacee; scad temperatura corpului; abolese multiple reflexe interoceptive. Blocheazi hemoreceptorii zonei chemoreceptoare declansatoare (trigger zone), manifestand efect antivomitiv. Majoritatea neurolepticelor (clorpromazin, droperidol, clozapina) posed proprietaji o-adrenoblocante, actiune deprimantd directé asupra centrului vaso- motor si, de asemenea, capacitate inhibitorie privind reflexele vasoconstrictoare ausen 134PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL interoceptive. Toate cele mentionate contribuie la dezvoltarea hipotensiunii arteiale. ‘Neurolepticele manifesta si efect antihistaminic. Indicagit: 1. Psihoze cu simptomatologie productiva pronunfata, stiri maniacale; 2. In calitate de remedii antivomitive in cazul vomei ,.de origine centrali”; (toxicoza gravidelor, intoxicatie, boala actinic’, chimioterapia bolnavilor oncologici). in caz de sughit, nauzee; 3. in scop de neuroleptanalgezie — modalitate contemporana de analgezie bazata pe utilizarea combinata a neurolepticelor cu analgezicele opiacee (mai frecvent droperidolul in asociere cu fentanilul sub forma de preparat Talomonat); 4, Soc traumatic $i combustional (pentru ameliorarea perfuziei organelor); 5. Dependent medicamentoasi fafa de analgezicele opiacee si alcoolul etilic. Cel mai caracteristic reprezentant al neurolepticelor din girul fenotiazinelor este clorpromazina. Clorpromazina (Aminazina*) poseda spectru larg de actiune, Preparatul exercit actiune antipsihoticd si sedativa pronun{atd, ins’ provoaca deregliri extrapiramidale Farmacocinetica. Se administreaz’ enteral si parenteral. La utilizarea topica preparatul exercité actiune iritanté, urmati de cea anestezic’ local. Durata aciunii constituie circa 6 ore. Din tractul digestiv se absoarbe modest. Cea mai mare parte a preparatului se supune biotransformaril, Aminazina se excreta renal si intestinal lent. Farmacodinamia. Clorpromazina diminuiaza influenta sistemului reticulat asupra reflexelor spinale. Inhibitia reglérii supraspinale a tonusului muscular contribuie la reducerea activitatii motorii si prezenfa efectului miorelaxant al preparatului, Aminazina exercit actiune antivomitiva, antinauzeica si contra ‘sughifului, potenfeazd acjiunea substanfelor neurotrope. Manifest efect hipotermic, hipotensiv datorita blocarii c-adrenoreceptorilor, poseda proprietai spasmolitice, cu atenuarea forjei contractiilor cardiace. Pentru aminazind este caracteristic gi efectul antiaritmic. Efecte adverse. La administrarea indelungata a aminazinei se dezvolta tolerant fagi de multe efecte, cu exceptia celui antipsihotic. Din efectele adverse se pot mengiona dereglitile extrapiramidale (parkinsonism), acti pielii si mucoaselor pe locul administririi, dereglarea sistemului endocrin (diminuarea functiei suprarenalelor si glandelor sexuale), tahicardie, sci tensiunii arteriale pani la colaps, transpiratie abundenta, xerostomie, midriazi, atonie intestinala si a vezicii urinare, cresterea tensiunii intraoculare, afectarea ficatului, icter, reactii alergice (prurit, eruptii cutanate, eczem8), modificdri san- guine (agranulocitozA si anemie hemolitica), opacifierea comeei si cristalinului 135FARMACOLOGIE SPECIALA ilaré aminazinei, insi dupa efectul ic Perfenazina (Etaperazina’) este antivomitiv depageste aminazina, iar dupa actiunea antihistaminica, spasmoli siatropinicd cedeaz’ acesteia. Levomepromazina (Tisercind#), derivat de fenotiazin’ cu actiune sedativa si cu efecte analgezic, antiemetic, anticolinergic, antihistaminic, adrenoblocant ‘moderat. Provoaci hipotensiune arterial. Trifluoperazina (Triftazinét) se caracterizeaza printr-o acjiune antipsihotica mai selectiva si cu un efect sedativ mai putin pronungat, comparativ-cu clorpromazina. Se deosebeste de ultima printr-o actiune hipotensiva, adrenoblocantdi sirelaxanti mai moderata. Clorprotixenul face parte din derivatii de tioxanten’, Dup’ actiunea antipsihotic’ cedeaz aminazinei. Preparatul prezint& interes, deoarece posedii activitate antidepresiva, elect sedattv s1 antiemetic pronuntat. Laneurolepticele din grupa derivajilor de butirofenond se refer haloperidolul si droperidolul. Haloperidotut este eficient in tratamentul maladiilor psihice. Acjiunea lui se instaleaza relativ repede si persist timp indelungat. Activitatea antipsihoticd se asociazi cu efectul sedativ si antiemetic moderat. Actiunea periferica (ganglioblocanta, colinolitic’, c-adrenoblocanta) practic lipseste. La administrarea indelungati provoaca efecte extrapiramidale, reactii cutanate, inhibitia leucopoiezei. Droperidolul se deosebeste de haloperidol printr-o actiune de scurti durati. Deseori se utilizeaza in neuroleptanalgezie (in asociere cu fentanilul). ‘Trifluperidotul este apropiat dupa structura si actiune de droperidol. Sulpiridul este derivatul benzamidelor. Blocheazi selectiv D.-dopaminoreceptori Posed efect antipsihotic, antivomitiv si sedativ moderat. Uneori provoacd hipotensiune arteriali, ins dereglari extrapiramidale nu se constatd. Clozapina, derivat al diazepinelor si oxazepinelor, prezinti un antipsihotic si sedativ puternice. Avand efect dopaminoblocant slab, nu provoaca efecte extrapiramidale gnu ereste prolactinemia, Poseda actiune anticolinergicé central sipperiferie’, a-adrenoblocanti., 5.8. Tranchilizantele (anxioliticele) Tranchiticantele tranchilizante ~din lat. eranguillium —liniste,tibnd anxiolitice ~ din lat. anxius — nelinistit, ingrijorat, alarmat; ataractice — din gree. ataraxia ~ calm, imperturbabilitate, liniste sufleteascd) sunt preparate cu actiune tranchilizanta supra sistemului nervos central ~anjhileaza frica, anxietatea, nelinistea, tensiunea intern, Multe din preparate manifesta efect sedativ. Se administreaza, in temei, in nevroze si stirile similare nevrozelor (reactive). Anxietatea nu poate fi definiti nici ca boali, nici ca simptom exclusiv al unei boli, fiind mai degraba o stare de emotie fundamental care, pana lao anumit’ B36 =PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULU! NERVOS CENTRAL limita, face parte din sistemmul de alarmi in fata agresiunilor din mediul inconjuritor. dati depiisiti aceasta limita, anxietatea se incadreazii in domeniul patologicului Anxietatea poate fi primar sau secundara unor situatii patologice, precum si unor probleme sociale. Foarte frecvent este asociata diferitelor disfunctii psihonevrotice. Din cercetirile contemporane se contureazi ipoteza bazei neurobiologice a anxietitii, considerdndu-se ci ea survine ca urmare a tulburdrilor functionale adrenergice si serotoninergice la nivelu! anumitor structuri din sistemul nervos central. Proprietii anxiolitice poseda diverse preparate — alcoolul etilic, benactizina (Amizil®), meprobamatul, fenibutul 5.a. Cele mai eficiente sunt preparatele derivate ale benzodiazepinei: clordiazepoxidul (Clozepid®, Elenium?), diazepamul (Sibazon*, Relanium", Seduxen"), fenazepamul, oxazepamul (Tazepam", Nozepam"), medazepamul (Rudotel®, Mezapam®), lorazepamul (Merlit®), bromazepamul (Calmepam®), alprazolamul (Xanax*). Pentru derivatele benzodiazepine sunt caracteristice urmatoarele efecte: anxiolitic, sedativ, hipnotic, miorelaxant, anticonvulsivant, amnestic. Actiunea tranchilizanta a preparatelor in cauza este determinata de influenta lor la nivelul structurilor sistemului limbic si scoarjei cerebrale. Ele amplificd deprimarea GABA- ergicd a neuronilor, interactionand cu receptorii GABA-ergici, centrele alosterice reglatoare ale cdrora sunt denumite receptori benzodiazepinici. Anxioliticele sunt capabile, de asemenea, si reducd tonusul musculaturii striate, si slibeasca atentia. Unele preparate posed efect hipnotic sau faciliteaz’ instalarea somnului, potenteaza actiunea preparatelor hipnotice, sedative, narcotice si au activitate anticonvulsivanti. ‘Tranchilizantele nebenzodiazepinice posedi influenta mai specific& asupra SNC, nemanifestind alte efecte (fenibut, mebicar, tofizopam). Cel mai pronunjat efect anxiolitic manifesta fenazepamul. La , tranchilizantele de zi” se refer medazepamul (Rudotel*), Preparatul exercit’ efect sedativ si hipnotic mai putin exprimate. Efecte adverse. Administrarea benzodiazepinelor poate fi insofiti de aparitia unor disfuncjii neuropsihice: somnolenti, ataxie, dizartrie, diplopie, tulburiri de coordonare motorie, vertij, confuzie, apatie. Ocazional pot si apari si diverse reactii alergice: urticarie, edem angioneurotic, eruptii, fotosensibilitate. Administrarea indelungati faciliteaz’ instalarea tolerangei si dependentei fizice gi psil Sistarea tratamentului cu benzodiazepine poate declansa fntrerupere, manifestat pri anxietate, spasme musculare, Aispepsie. Reducerea gradati a dozelor inainte de suspendarea totali a administriii previne aparitia efectelor ,rebound”. tsFARMACOLOGIE SPECIALA Indicafii. Nevroze si stirile similare nevrozelor; status epilepticus, epilepsie, convulsii de diferita origine, hipertonie musculara, in preanestezie, stiri reactive, insomnie, Alte anxiolitice Meprobamatul (Meprotan*). Asemenea benzodiazepinelor, meprobamatul induce efect anxiolitic si relaxant al musculaturii striate. Actiunea sa anticonvulsivanta se limiteaz’ numai la variantele epilepsiei minore. Meprobamatul genereaz’i un oarecare efect analgezic in cazul durerilor musculo- scheletice i potenjeaza efectul analgezicelor si inhibitorilor sistemului nervos central. in categoria efectelor adverse se includ: efecte neurop: cefalee, excitatie paradoxali, tulburiri vizuale, parestezii), digestive (greata, yom, diaree), cardiovasculare (tahicardie, aritmii, hipotensiune), sanguine (agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie, anemie aplastica). Administrarea indelungati genereaz& toleranfi, sindrom de intrerupere. Este utilizat in tratamentul starilor anxioase, desi in acest domeniu sunt preferate benzodiazepinele, se poate administra in tratamentul spasmelor musculare, de unul singur sau asociat cu analgezicele. Buspirona este un agent anxiolitic cu actiune antidopaminergica si antiserotoninergica. Deoarece nu interfer cu mediatia GABA-ergica, buspirona nu acfioneaz ca anticonvulsivant sau relaxant muscular si nu genereaza tolerangi sau dependent, Este indicat in tratamentul anxietitii moderate si nu este eficientd in anxietatea severd gi stdirile de panic’. 5.9, Sarurile de litiu Sarurile de litiu se utilizeaza in practica psihiatrica in calitate de substante medicamentoase ce inhiba agitatia psihicd, fiind eficiente, mai ales in cazul excitatiei maniacale. S-a stabilit, ci administrarea indelungata a sarurilor de litiu (uni, ani) asigura profilaxia atat a fazelor maniacale, cat si a celor depresive din cadrul psihozei maniaco-depresive, reduc recidivele fazelor, gravitatea si durata lor. in scopul jugularii maniei poate fi utilizat oxibutiratul de litiu, pentru tratament si profilaxie ~ carbonatul de litiu. Farmacocinetica. Sarurile de litiu se absorb bine in intestinul subjire, uni- form se distribuie in organism, traverseaza bariera hematoencefalic’, se excreti renal lent, ceea ce poate duce la intoxicatie. Accelerarea eliminarii preparatului poate fi efectuati prin marirea confinutului clorurii de sodiu in ratia alimentara a bolnavului Farmacodinamia, Mecanismul de actiune al sirurilor de litiu nu este complet elucidat, S-a constatat, ed diminuarea concentratiei noradrenalinei in regiunea receptorilor are loc ca urmare a sporirii dezaminarii oxidative intracelulare si 138PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL recaptirii neuronale mai eficiente a mediatorului, Sérurile de litiu sunt capabile sa inhibe adenilatciclaza, inozitol-I-fosfataza, ceea ce contribuie la micsorarea sensibilititii celulelor nervoase fai de mediatori, Efectul carbonatului de litiu se dezvolta lent (2-3 siptiméni). in cazul tratamentului de durata cu preparatul nominalizat este necesar controlul confinutului lui in singe in scopul evitirii survenirii reacfiilor adverse, induse de cumulare (dispepsie, slibiciune muscular, tremor, poliurie, polidipsie, deregliri coordonatorii, coma, posibil dezvoltarea gusei). in cazul intoxicatiei cu sarurile de litiu se indicd preparate diuretice, hidrocarbonat de sodiu, se efectueazi hemodializa. 5.10. Sedativele Sedarea poate fi definitd ca o scddere moderati a rspunsului sistemului nervos central fafi de un nivel constant de stimulare, comparativ cu situatiile obignuite. Sedativele sunt substanje care determina o deprimare de tip particular a excitabilitaii sistemului nervos central, caracterizata prin sciderea activitajii psihomotorii, stare de liniste gi, uneori, somnolena. Functiile motorii si mintale sunt afectate minor. in general, sedativele calmeaza starile de excitatie si agitatie psihomotorie, Efectul produs de sedative nu presupune instalarea somnului sau inhibarea altor functii nervoase. Efect sedativ posed multiple grupe de preparate farmacologice: barbiturice in doze mici (luminal, barbamil), oxibutirat de sodiu in doze mici, tranchilizante, reparate antihistaminice (difenhidramina clorhidrat, prometazina clorhidrat).. Test mai frecvent se uilizeacd bromuril, preparatele de valerian’, preparatele de leonurus. Bromurite sunt compusi anorganici cu proprietiti sedative. Actioneaza prin intermediul anionului de brom care intra in competitie cu anionul de clor la nivelul diverselor structuri ale SNC. La anumite doze de bromuri, anionul de brom piitrunde in neuroni, reducdnd excitabilitatea acestora. Pentru a atenua efectele digestive ale cationilor (diaree sau constipafie), se necesita asocierea mai multor bromuri (sodiu, calciu, magneziu, potasiu, amoniu etc.). in situajia cdnd bromurile sunt administrate repetat sau in doze mai mari de 3g/7i, la nivel central apare o deprimare mai accentuati, caracterizati prin vertij, inhibarea gandirii, slabirea memoriei, dificultati de vorbire, tulburari comportamentale, somn hipnotic. Tulburirile digestive, provocate de bromuri, se traduc prin anorexie, epigastralgii, constipatie. in doze toxice bromurile determina agitatie, delir, coma, diminuarea reflectivititii. Supradozarea bromurilor poart& denumirea de bromism. Eliminarea bromului pe cale cutanata si prin secretie lacrimala poate fi cauza dermatitei si conjunctivitei, aparute in tratamentul cu bromuri. in intoxicatia cu bromuri se 139FARMACOLOGIE SPECIALA recurge la administrarea perfuzabila de NaCl de 9% (ser fiziologic) sau solufii saline hiperclorurate pentru a suplimenta aportul de ioni de clor (care antagonizeazi bromul la nivelul SNC) i la administrarea intravenoasi de diuretice (furosemid), pentru a gribi climinarea anionilor Br pe cale urinard, Un efect sedativ mai putin pronunfat poseda preparatele valerianei (infuzia, tinctura, extractul). Ele se prepari din rizom si rdacina de valeriana (Valeriana oficinalis), care contine ulei eteric (eterul borneonului si acidului izovalerianic), acid valerianic, borneol, acizi organici, unii alcaloizi, substante tanante. Preparatele valerianei se indica preponderent bolnavilor, starile neurologice ale cdrora sunt insotite de disfunctia organelor interne (distonie neurovegetativa, disfunctia cailor biliare, nevroza cordului), intrucat valeriana manifesta si actiune spasmolitica, Proprietati sedative posedi si preparatele din diferite specii de Leonurus (infuzia, tinctura) obtinute din Leonurus quinguelobatus $i Leonurus cardiacae. Ele contin ulei eteric, alcaloizi, saponine, substante tanante. Dupa particularitajile farmacologice si indicatii se aseamana cu preparatele de valerian’. Tabelul 23 Preparate neuroleptice, tranchilizante si sedative Tol Faia ava | (ee aie so Neuroleptice Pororal cate 0,025 9 5 Clorpromazina Comprimate timate | Pororel cate 0.028 8 Chiorpromazinum a cate 0,025 9 masa Peroral cde ; Comprimate fimate 0,001-0,008 g 2. a Uteeane. a cate 0,005 g de 2 ori in ea Fiole de0.2%-11mi | invamuscular cate 42m) ; Pororal cafe Comprimate a cate : 0,001; 0.0018; 0,008; | 00225008 gin 2h 2 Haloperidol 0,01; 0,02 g sa 2 pest ae Haloperidolum Flacoane e02%— | in arama, intravenos cate Fiole de 0.5% ~ 1 mil ment’ a Ciozapin Comprimate a cals Peroral cate : Clozaginum 0.059 0.025005 gin 2 F Sulpind Comprimate a cate Peroral cate Sulpiridum 0.05 9: 0,2 4: 01-029 inzi 140PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULU! NERVOS CENTRAL Continuarea tabelului 23 Ne] Denumirea preparatului | Forma de prezentare | Mod de administrare Tranchilizante Peroral cate . Comprimate a cate 0,005- 0,015 g; 1 = 0,005 g intramuscular cate zope Fiole de 0,5% - 2m | 0,01-0,02 g; intravenos cate 0,01-0,03 9 ‘Oxazepam ‘Comprimate a cate Pororal cate Oxazepamum 001g 0,01-0,03 9 3 ‘Medazepam ‘Compimate a céte 0,1. g | Peroral cate 0,005 g Medazepamum Capsule a cate 0.1.9 de 2.3 of in 21 a] qltatpan | Seremase, | rucnl ati Lorazepamum M 0,001-0,0025 g $0025 9 001-0, ‘Saruri de litia ls Lit carbonic ‘Comprimate filmate a | Peroral cate 0,39 de Lithiicarbonas cate 0.3 9 23 of! in zi Sedative Tinclura de valeriands Peroral cate 20-30 1 | Tinctura Valerianae | Flacoane a cate 30mi_| bic. de 2-3 01 in zi Tincluré de talpa-gagtet Peroral cate. oe eee Flacoane a céte 25 ml arcu tia B. Psihoanalepticele Psihoanalepticele sunt compusi care stimuleaza predominant functiile psihice, in paralel cu cele senzoriale si motor Clasificureu prepurutelor psihounuleptice: L.Stimulatoare psihomotorii: 1.1, Metitxantinele (derivatii purinei) ~ cafeina, 1.2. Derivatii fenilalchilaminetor (amfetaminele)—amfetamina sulfat (Fenamina®), mesocarb (Sidnocarb*). 1.3. Derivasii piperidinei — meridil Il. Preparate nootrope: piracetam (Nootropil"), aminalon (Gammalon*), vinpocetina (Cavinton®), nicergolind (Sermion*), acid hopatenic (Pantogam*) $a. IIL. Antidepresive: nialamid (Nuredal"), pirlindol (Pirazidol"), imipramina (Imizin®), clomipramin& (Klominal), a i, fluvoxamina (Fevarin’), doxepina, maprotilind (Ludiomil®). M1FARMACOLOGIE SPECIALA IV. Adaptogene (preparate cu actiune tonizanta generala): radex Jinseng, Eleuterococ, Rodiola rosae, fructus Schizandrae, Leuzeae, Araliae, Sterculiae, Echinopanax. V. Analeptice: 5.1. Preparate cu influenjd asupra scoarjei cerebrale: cafeina 5.2. Cu influenta preponderenté asupra centrelor respirator si vasomotor din trunchiul cerebral: etimizol, niketamid (Cordiamin’"), camforul, sulfocamfocaina, bemegrid, carbogen. 5.3. Cu influenta asupra centrelor maduvei spindrii: nitrayi de stricnina, 5.11. Stimulatoarele psihomotorii Stimulatoarele psihomotorii prezinté un grup de preparate ce amelioreazi activitatea psihicd si fizici a organismului. Preparatele se caracterizeazii prin instalarea rapid a efectului, intensificarea activititii bioelectrice a creierul accelerarea rispunsului condiionat-reflector, stimularea centrului trunchiului cerebral, diminuarea unor tipuri de inhibitie. Efectul stimulator este insoyit de epuizarea resurselor energetice ale SNC, necesitand odihna deplina gi reabilitare. Metilxantinele (derivatii purinei) Derivatii xantinici ~cafeina, teofilina si teobromina ~ suntalcaloizi de origine vegetali, pusi la dispozitie de Coffea arabica, Coffea robusta, Theobromina cacao, Thea sinensis $i Cola acuminata. Reprezentantul principal al acestei grupe este cafeina Farmacocinetica. Preparatul se absoarbe satisfiicitor gi rapid din intestin. Distributia vizeazi toate compartimentele organismului. Se metabolizeaz’ preponderent in ficat prin dimetilare gi oxidare, eliminandu-se nemodificat cu urina simasele fecale, Farmacodinamia. Conform datelor din literatura de specialitate, efectele farmacologice ale metilxantinelor se realizeaza prin urmatoarele mecanisme de aciune: > blocarea competitiva a receptorilor adenozinei antagonizind efectele acesteia (adenozina ~ mediator inhibitor al SNC). Receptorii adenozinei sunt localizafi indeosebi in scoarfa cerebral, unde amplified procesele deprimante. Actiunea asupra receptorilor adenozinei induce influenfa cafeinei sila nivelul sistemului cardiovascular. Cafeina este un antagonist competitiv gi selectiv al receptorilor P, ~ purinergici, sensibili fata de adenozina si AMPe (P, ~ purinoreceptorii sunt mai sensibili fat de ATP si ADP). Actualmente P,-purinoreceptorii se divizeaza in receptorii adenozinei A,, A, si A,. Fata de ultimele cafeina manifesta selectivitate minora, 142PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULU! NERVOS CENTRAL influengand preponderent asupra receptorilor A, si A,. Excitarea receptorilor A, contribuie la diminuarea elimindrii mediatorilor, dezvoltarea efectului sedativ, anticonvulsivant, efectului inotrop si dromotrop negativ, bradicardie, contractia vaselor, bronhiilor, micsorarea diurezei. Stimularea receptorilor A, provoaci dilatarea vaselor si bronhiilor, degranularea mastocitelor,stimularea gliconeogenezei. Receptorii adenozinei sunt G-protein dependente. Activizarea receptorilor A, potenteaza proteina G,, care sau inhibi nemijlocit activitatea adenilatciclazs sau anihileaza activitatea G, — proteinei. Stimularea receptorilor A, provoacd activarea G,—proteinei, ceea ce exercitd influenfi excitatorie asupra adenilatciclaziei. + inhibarea fosfodiesterazei, ceea ce duce la cresterea concentratiei intracelulare de AMP¢ si intensificarea glicogenolizei (in urma activizarii fosforilazeii. + accelerarea eliberirii calciului din depozitele intracelulare si amplifiearea influxului de caleiu. Cafeina, dupa structura chimica, este similar’ metabolitilor naturali. Fiind putin toxic’, influenteazii practic asupra tuturor sistemelor si organelor. Acfiunea cafeinei la nivelul SNC este datoratd influenjei asupra scoarjei cerebrale si depinde de tipul activititii nervoase superioare, determinati de cantitatea receptorilor adenozinei. Efectul cafeinei depinde si de doza lui, precum gi de prezenta devierilor patologice in sistemul nervos. in cazul tipului puternic de activitate nervoasi, doza de cafeina poate fi majoratd far dereglarea proceselor inhibitorii Tipul slab al activitatii nervoase reactioneaza la cresterea dozei prin atenuarea proceselor inhibitorii Consumul de cafea atenueaza senzatia de sommn, diminuiaza starea de oboseala, faciliteazi desfisurarea proceselor ideative. Dozele de cafeind cuprinse intre 100-200 mg, echivalentul aproximativ al unei cesti de cafea, crese capacitatea intelectual. In schimb, este afectati coordonarea activitigilor motorii de finete. Cresterea gradati a dozelor de cafeind intensificd efectul stimulator, manifestat prin anxietate, agitatie, insomnie, tremor, hiperestezie. Ulterior apar convulsii focalizate sau generalizate. Metilxantinele stimuleaza centrii respiratori bulbari. Acest efect este evident pe fondul inhibifiilor respiratorii de diversi etiologie. Greata si voma, generate de cafeind, sunt consecinfa stimulirii centrale. Actiuinea cafeinei asupra functiei sistemului cardiovascular este complexa si uneori contradictorie, fiind dependent de valoarea parametrilor funcfionali ai sistemului in momentul administrérii si de dozele utilizate. Cafeina creste frecvenja cardiaca si forja de contractie. in cazul dozelor mici, se consider’ ca aceste efecte sunt cauzate de stimularea eliberarii catecolaminelor prin blocarea receptorilor adenozinei. La concentrajii mai mari cafeina amplifica influxul ionilor de calciu ca urmare a cresterii intracelulare a AMPe. La concentrati foarte mari, cafeina blocheaza rejinerea ionilor de calciu in reticulul sarcoplasmatic, cea ce favorizeazzi aparitia aritmiilor. 143FARMACOLOGIE SPECIALA Cafeina relaxeazi musculatura netedi a vaselor coronariene, renale $i pulmonare cu contractarea concomitenti a vaselor cerebrale, cavititii abdominale sia celor cutanate. Consumul moderat de cafea produce frecvent cresterea moderat a presiunii arteriale, probabil, prin intermediul eliberarii catecolaminelor. fn caz de hipotensiune arterial presiunea se normalizeaz’. Metilxantinele reduc viscozitatea singelui i, in anumite situatii, amelioreazd fluxul sanguin. Cafeina exerciti efect spasmolitic, miotrop asupra organelor cu musculaturé neteds (bronhii, caile biliare). Peristaltismul intestinal poate fi sporit. Sub influenta cafeinei creste secrejia glandelor gastrice, ceea ce poate fi utilizat in scop diag- nostic, Metilxantilele exerciti gi efect diuretic pe calea cresterii fluxului sanguin renal, inhibarii procesului de reabsorbtie a ionilor de sodiu si apei, stimularii filtratici glomerulare. Efectele metabolice ale cafeinei sunt sporirea metabolismului alcalinic, activizarea glicogenolizei, provocind hiperglicemie, sporirea lipolizei (cresterea concentrafiei de acizi grasi in plasma). in doze mari poate provoca eliminarea adrenaline din stratul medular al suprarenaletor. Indicafii. Stimularea activititilor psihice in maladiile insotite de inhibarea functiilor SNC, fatigabilitate exprimati, migreni si hipotensiune. Contraindicagii. Hipertensiune arteriala pronunati, ateroscleroz’, deregliri de somn, glaucom. Efecte adverse. Nauzee, vom, anxietate, agitatie psihomotorie, insomnie, tabicardie, aritmii cardiace, cardialgii. In cazul utilizarii indelungate poate provoca tolerant, dezvoltarea dependengei psihice (teism). Derivafii fenilaichilaminelor (amfetaminele) Grupul amfetaminelor include structuri de tip feniletilaminic caracterizate prin capacitatea marcati de a stimula diverse functii ale sistemului nervos central si, in special, activitatea corticald. La nivelul sistemului nervos periferic amfetaminele exerciti efecte c- i B-adrenergice, caracteristice adrenomimeticelor indirecte. Reprezentanfii principali ai clasei sunt amfetamina (Fenamina*), mesocarbul (Sidnocarbul’), dexamtetamina gi metamfetamina. Amfetamina, in Moldova si alte tari, se utilizeaza rar din cauza dezvoltarii dependentei psihice. Farmacocinetica, Din tractul gastrointestinal amfetaminele se absorb bine i rapid. Se distribuie in toate organele si sistemele, traverseaz& bariera hematoencefalica. in organism se metabolizeazi partial gi se elimina, indeosebi, prin rinichi. La administrarea indelungata cumuleaz’, fiind posibild dezvoltarea dependentei, 144— PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Farmacodinamia, Acjiunea excitanti a amfetaminelor asupra sistemului nervos central se datoreaz urmatoarelor mecanisme: 1, Eliberarea din terminatiile presinaptice a noradrenalinei gi dopaminei 2, Diminuarea recaptiiii neuronale a noradrenalinei si dopaminei; 3. Marirea sensibilitatii receptorilor adrenergic si dopaminergici fati de mediatori; 4, Inhibarea activita ‘monaminoxidazei in citoplasma. Efecte terapeutice Efecte asupra SNC. Amfetaminele exerciti influeny stimulant asupra formatiunii reticulare ascendente a trunchiului cerebral, sistemului limbic, neuronilor scoarjei cerebrale. Preparatele din grupa dat favorizeaz starea de veghe, diminuind senzaja de oboseala si somn, sporesc capacitatea de concentratie si initiativa, euforie, incredere in sine. Performanfele mintale sunt ameliorate, insi este posibil si cresterea concomitenté a numarului de erori. Efectele psihice sunt dependente de doza,, precum si de statusul psihic al individului. La unele persoane dozele terapeutice determin’ anxietate, iritabilitate si tremor. Dozele mari produc deregltiri de percepfie si reactii psihotice ca urmare a stimuliii eliberari serotoninei si dopaminei in sistemul mezolimbic. Amfetaminele imbunatijese performangele fizice, ceea ce a condus la utilizarea lor abuziva Asemenea altor adrenomimetice, amfetaminele provoaca efect analgezic nefnsemnat, potentind analgezia produsa de opiacee. Substanjele medicamentoase din grupa nominalizata stimuleazi centrul respirator, cresterea frecvenfei si amplitudinii migcirilor respiratorii. ‘Amfetaminele manifest’ efect anorexigen, dar in tratamentul obezitiii sunt contraindicate. Pierderea in greutate se datoreazii, in primul rand, scdderii consumului de alimente si, intr-o msuri mai mica, stimularii metabolismutui. Efecte cardiovasculare. Amfetaminele marese presiunea arteriala sistolica gi diastolic cu micsorarea concomitenta prin mecanism reflex a frecvenjei contractiilor cardiace. Dozele terapeutice nu produc modificiri semnificative ale debitului cardiac si nu influenteaza practic circulatia cerebrala. Actiunea asupra musculaturii netede. Actiunea amfetaminelor asupra musculaturii netede este similar cu cea a catecolaminelor. Stimularea pronunfati a sfincterilor vezicii urinare contribuie la indicarea lor in tratamentul enurezisului siincontinenjei vezicale. Indicatii + Astenie insoyiti de senzatie de apatie si stare de inhibitie psihica; © Subdepresii neurotice; # Stare astenici si nevrotica la bolnavii ce au suportat intoxicate, infectie, traume cerebrale; itFARMACOLOGIE SPECIALA + Schizofrenie cu evolutie torpidi cu predominarea dereglatilor astenice; + Rezistenfé fafé de preparatele psihotrope; + Enurezis noctumn. Contraindicagii. Excitabilitate, iritabilitate. Efecte adverse, \ritabilitate, agresivitate, anxietate, halucinatii, delir, tendinga spre suicid sau homicid, anorexie, great, vom, cresterea moderat a tensiunii arteriale, tahicardie. Administrarea indelungata a amfetaminelor poate genera toleranta si dependent ‘medicamentoas, Derivafii piperidinei Reprecentantul principal al grupei dute este Meriditul, Preparatul in cauz’, spre deosebire de amfetamine, provoacd mai pufine efecte adverse, nu genereazi dependent medicamentoasd, este insi mai putin eficient. 5.12. Substanfe nootrope Nootropele (grec. .noos”- gdndire, ratiune, topos” — tendingd, afinitate) prezint& preparate care intensifica mecanismele integrative ale creierului, stimuland astfel activitatea mintala (judecata, insusita, memoria) mirind rezistenta creierului fafa de factori agresivi si ameliorand conexiunile cortico-subcorticale. Clasificarea nootropelor Derivagii de pirolidon: piracetam (Nootropil"),etiracetam, aniracetam s.a Derivati de dimetilaminoetanol: avefen .a, . Derivati de piridoxina: piriditol, gutimina 5.0. }. Derivati GABA: aminalon (Gammalon"), fenibut, oxibutirat de sodiu, acid hopatenic (Pantogam*), picamilon s.a. 5. Preparate cerebrovasculare: nicergolina (Sermion®), vinpocetina (Cavinton®), vineamin 5.2. 6. Neuropeptide si analogit lor: hormonul adrenocorticotrop, derivati de -vazopresini, tiroliberina, melatonina .a. 7. Antioxidante: mexidol, dibunol (lonol*) 5.2. 8. Diverse substanje medicamentoase cu actiune nootropa secundaré: etimizol, orotat de sodiu, xantinol nicotinat (Complamina*), pentoxifilina (Trental®, Agapurin’*), nafridrofuril (Enalbina*), Tanacan*, etc, Mecanismul de actiune consta in modificarea proceselor metabolice, bioenergetice in celula nervoasi, intensificarea sintezei de ATP si fosfolipide in esutul cerebral, activizarea sintezei proteinelor si ARN, ameliorarea utilizarii appre 146PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL glucozei, activizarea adenilatciclazei, fosfolipazelor, stabilizarea membranelor neuronale, ceea ce favorizeazi suprimarea peroxidarii lipidelor si proceselor cu radicali liberi. Ameliorarea memoriei se datoreaz4 influenjei asupra sistemului glutamatergic. Reprezentantul principal al preparatelor nootrope este piracetamul (Nootropil", Piramen*), derivat ciclic al GABA. Farmacocinetica, Piracetamul se absoarbe rapid din intestin, traverseaz’ barierile hematoencefalica si placentara. Preparatul se elimina, de regula, cu urina sub forma neschimbata, Farmacodinamia 1. Actiune benefiea, stimulatorie asupra activita memorie); 2. Bfect antihipoxie; 3. Dilatarea vaselor cerebrale, ameliorarea circulatiei cerebrale; 4. Activitate anticonvulsivanti moderata 5. Actiune cardioprotectorie moderati. Indicatii: 1. Alienafie mintalé, conditionata de afectiunile vasculare si degenerative cronice ale creierului (dementé, ateroscleroz, traume); 2. Arieratie mintala la copii; 3. Stari neurologice, asteno-adinamice si depresii; 4, in tratamentul complex al bolnavilor cu cardiopatie ischemica. Contraindicagii. Insuficienta renal acuta, diabet zaharat la copii, reactii alergice in anticedente. Efecte adverse. Reactii dispeptice, tulburari de somn. Aminalonul (Gammalon"), preparat GABA-ergic care, spre deosebire de piracetam, penetreazi dificil bariera hematoencefalica, iar in afectiunile organice permeabilitatea sporeste. Farmacodinamia, Posed urmitoarcle proprietiti farmacologice: 1, Capacitatea de a intensifica circulatia cerebral si concentratia oxigenului in fesuturile creierul Actiune antihipoxica; Efect bradicardie; Activitate hipotensivé moderati; Activitate anticonvulsivanta; Efect hipoglicemic in hiperglicemie. nintale (judecata, insusita, avaen ceFARMACOLOGIE SPECIALA Indicafi: 1, Insuficientd mintala, condigionatd de dereglirile circulatiei cerebrale (aterosclerozi, ictus, traume craniene); 2. Debilitate mintala alcoolica, 3. Intratamentul complex al epilepsiei. Preparatul este putin toxic, de aceea efectele adverse se manifesta rar. Sunt posibile fenomene dispeptice, tulburiri de somn. Fenibutul este un derivat de GABA, exercita activitate nootropa 5i tranchilizanta Acidul hopatenie (Paniogamul), derivatul GABA gi acidului pantotenic, manifest activitate nootropi, actiune anticonvulsivanti, prelungeste efectele barbituricelor, aboleste reactiile fafa de excitafia algica. Picamilonul, derivatul GABA si acidului nicotinic, poseda proprietitile farmacologice ale unui preparat nootrop si vasodilatator. Piriditolul este derivat al piridoxinei cu proprietiti nootrope, sedative gi antidepresive. Acefenul se deosebeste de nootrope dup’ structura chimic’, Realizeazi efecte similare ator preparate, ins, totodati, mareste conjinutul acetilcolinei in terminatile sinaptice gi sporeste densitatea colinoreceptorilor. Vinpocetina (Cavinionul) este derivat de vincamina, alcaloid din Vinca minor, care exerciti actiune vasodilatatoare. Se utilizeazs gi in oftalmologie. Din preparatele cu actiune nootropa secundari se utilizeaz’ pe larg: 1. Xantinolul nicotinat (Complamina®), care asociaza proprietaile teofiline’ si idului nicotinic. 2. Pentoxifilina (Trental®, Agapurina®) ~ derivat al purinelor, amelioreazi microcirculatia si procesele reologice ale sngelui, este imunomodulator. 3. Nicergolina (Sermionul") ~ of,-adrenoblocant cu influent’ predominant supra vaselor cerebrale. 5.13. Antidepresivele Antidepresivele prezinti medicamente capabile si normalizeze dispozitia depresiv in cazul afectiunilor psihoneurologice. Aceasta grup de substante chimice actioneazt asupra: 1. Dispozitiei depresive; 2. Proceselor psihice de formare a ideilor (ideatie) depresive de vinovatie, subestimare, inutilitate si autolizi; 3. Simptomatologici asociate — inhibitie psihomotorie, anxietate, insomnie. 148PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULU! NERVOS CENTRAL Mecanismul de actiune Depresia este cea mai frecventa suferinga psihica, care survine ca urmare a actiunii asociate a mai multor factori (biologico-genetici, psihologici, sociali) la persoane cu predispozitie, vulnerabile. Se presupune c& la baza etiopatogeniei depresiilor endogene (primare) stau procesele biochimice. Aceasta permite utilizarea medicafiei antidepresive cu actiune reglatorie asupra deficitului biochimic specific. Din punct de vedere psihofarmacologic, se disting dou categorii de depresii: © Depresii prin deficitul unui singur grup de neurotransmigitori (noradrenalin, serotonin, dopamind, acetilcolin’, acid gamaamino- butirie); + Depresii mixte, care implicd doud sau mai multe grupe de ncuro- transmigitori. Pentru fiecare dintre aceste categorii de depresii exist particularititi clinice ce pot anticipa diagnosticut si tratamentul adecvat i anume: 1. Depresia prin deficit de noradrenalina se manifesta clinie prin inhibijie psihomotorie, insotita de sctidere in greutate, deshidratare, bradicardie gi tendinji de colaps; hipersomnie diurna, asociata cu insomnie matinala. 2. Depresia prin deficit de serotonind se manifesta clinic prin doug forme: + depresie anxioasi cu neliniste marcata, insomnie de adormire, hiperfagie (bulimie); + depresie ostili, cu tendinfi la acte antisociale, comportament suicidal, 3. Depresia prin deficit de dopaminii se manifesta prin depresie inhibati, cu sommn agitat gi treziri multiple pe timpul nopjii; albirea precoce a p&rului; semne discrete extrapiramidale. 4, Depresia prin deficit acetilcolinic poarta un aspect polimorf, instabil gi variabil de la un moment la altul, dar insosit intotdeauna de deficit cogni 5. Depresia prin deficit GABA se caracterizeazi prin modificdri ale structurilor cerebrale evidentiate la investigafiile neuroradivlogive. Aceasta forma de depresie este rezistenti la antidepresivele clasice, rispunzand la substanfele GABA -ergice. Clasificarea antidepresivelor: 1. Antidepresive ciclice: a) triciclice: imipramind (Melipramina*, Imizina"), amitriptiling (Amizol"), doxepin’; b) tetraciclice: maprotilin’, mianserin’, fluorazicin’. 2. Inhibitori ai monoaminoxidazei IMAO): a) IMAO cu actiune ireversibild: nialamid, b) IMAO cu actiune reversibild: pirlindol (Pirazidol®), tetrindol, metralindol (Incazan"), 149FARMAGOLOGIE SPECIALA 3. Antidepresive —inkibitori ai recaptii selective a neurotransmitatorilor: a) serotoninei: fluoxetina (Portal), fluvoxamins, sertralind (Zoloft®), trazodon (Trittico"); b) noradrenaline: edronax. 4. Preparate cu mecanism de actiune divers: feprosidin’ clorhidrat (Sidnofen®), Centedrina®, Heptral® etc. Reprezentan}i de referinja ai antidepresivelor, inhibitorii recaptirii neuronale, sunt compusii tricicliei ~ imipramina (Melipramina') si amitriptilina (Amizol*, Triptizol). Inhibitorii MAO-zei (MAO) Inhibitoral MAO zei cu acfiune ireversibilé este nialamida (Neredal*). Efectul terapeutic al nialamidei se manifesta peste 7-14 zile. Nialamida prezinti un preparat timoeretic, adic amelioreaz dispozitia persoanelor bolnave si sinatoase, exercitind actiune stimulatorie Mecanismul de actiune. Deregleazi inactivarea noradrenalinei si serotoninei, ceea ce contribuie la acumularea catecolaminelor, serotoninei, fenomen insofit de atenuarea depresiei Efectele principale: 1. Bfect antidepresiv (provoaci abolirea tristejei, melancoliei, disper’ tentativelor de suicid, sporeste initiativa, optimismul). Actiunea este mai pufin pronunfata decat a IMAO cu recaptare reversibil. Concomitent cu efectul antidepresiy, pot provoca euforie, exeitatie; 2. Efect psihostimulator; 3. Effect hipotensiv moderat (inhibijia eliberdrii catecolaminetor din structurile inervoase); 4, Bfect analgezic in caz de angor pectoral (blocarea lanturilor reflectorii centrale din miocard) Indicatii, Stiri depresive, neuralgia nervului trigemen, terapia complex a alcoolismului cronic. Contraindicati. Dereglarea functieci hepatice sirenale, decompensarea activititii cardiace, tulburarea circulafiei cerebrale, stare de agitatie. Efecte adverse. Dispepsie, scAderea tensiunii sistolice, neliniste, insomnie, cefalee, xerostomie, constipatie. Sindrom tiraminic de cagcaval — cresterea tensiunii arteriale la intrebuintarea produselor alimentare ce contin tiramina. Pirazidolul este un inhibitor reversibil al MAO care dupa structura chimica prezint’ un compus cuadraciclic. Poate suprima recaptarea catecolaminelor. Actiunea antidepresiva, in dependent de starea bolnavului, poate fi insofita de fect sedativ sau stimulant. 150PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULU! NERVOS CENTRAL Laaceasta grupa se refer urmatoarele preparate cu structura chimic& similara pirazidolului: ¢etrindol, metralindol (Incazan’). Imipramina deprimi recaptarea noradrenalinei, dopaminei, serotoninei si altor neuromediatori; manifesta efect curativ peste 2-3 sAptiméni Farmacodinamia. Efectele principale: 1, Antidepresiv ~ timoleptic (amelioreaza dispozitia, survine starea de inviorare, incurajare, se atenueaza starea de inhibitie psihic’); Sedativ moderat; in anumite situafii manifesta efect psihostimulant; Exerciti acjiune M-colinoblocanti; ‘Spasmolitic (papaverinosimilar); . Antihistami Indicatii, Stivi depresive de etiologic divers insotite de inhibitie psihic’, depresie alcoolica. Contraindicatit. Maladii hepatice si renale acute, ale organelor hematopoietice, diabet zaharat, decompensarea sistemului cardiovascular, dereglarea conductibilititii cordului, ateroscleroza exprimatii, tuberculoza pulmonar’ in faza activa, maladii infectioase, tulburarea circulatiei cerebrale, adenomul prostate, atonia vezicii urinare. Efecte adverse. Cefalee, vertij, transpiratie, palpitatii, xerostomie, dereglarea acomodatiei, retensia urinei, reactii alergice cutanate. in cazul Amitriptilinei, spre deosebire de imipramina, sunt exprimate proprietitile psihosedative si lipseste actiunea stimulanti, Actiunile M-colinoblocant si antihistaminica sunt mai pronunfate, comparativ cu imipramina, Efectul se manifest peste 10-14 zile. Efectul neselectiv se constati la antidepresivele tetraciclice: maprotilina (Ladisan') $i fluorazicina. Inhibitorii selectivi ai captairii neuronale inhiba preponderent recaptarea serotoninei, Trazodonul (Trittico") — preparat antidepresiv cu efect anxiolitic si tranchilizant. Fluoxetina (Deprexin") antidepresant cu actiune moderati asupra receptorilor colinergici si H,-histaminergici. Fluvoxamina posed’ activitate antidepresiva si anticolinergici moderati. Sertralina (Zolofi’), paroxetilul (Paxil) nu manifesta alte forme de activitate, decat cea antidepresiva. aween ic. 151FARMACOLOGIE SPECIALA 5.14. Adaptogenele (substante medicamentoase cu actiune tonifianta) Adaptogenele sunt substante medicamentoase de origine vegetal si animal, putin toxice si cu latitudine terapeutict mare care miresc rezistenta organismului fafa de factorii nefavorabili extern. Mecanismul actiunii este datorat influenjei asupra metabolismului, stimuli proceselor de fosforilare oxidativi, metabolismului nucleotidelor. Actiunea adaptogenelor se dezvolta lent. Preparatele nu sunt eficiente in stirile acute, nu provoaca toleranta i dependent medicamentoasi. La aceastii grup’ de medicamente se refer’ preparatele farmacologice de origine vegetal: ginseng, eleuterococ, kimaie chinezi, rodiola, echinacee, aralie, leuzee, sterculic, saparal, si de originc animal — pantocrina, rantarina. ‘Farmacodinamia: 1. Stimuleaza moderat capacitatea mintala si 2. Miiresc rezistenfa nespecificd a onganismului fafé de factorii nefavorabili; 3. Sporese sensibilitatea analizatorilor; 4, Amelioreaza functia miocardului, ficatului si altor organe; 5, Exercith actiune imunomodulatorie. Indicafi. Slibiciune general, fatigabilitate majoratd, somnolent, incapacitatea de a munci gi trai in condifii tensionate. Contraindicagii. Excitabilitate sporita, insomnie, hipertensiune arterial. Bfectele adverse sub forma de excitabilitate, insomnie, cefalee, hipertensiune se manifesta rar. Tabelul 24 Preparate stimulante ale functiet sistemului nervos central {psihostimulante) Nr. | Denumirea Be | eames, | Forma de prezentare | Mod de administrare Catena berzcst | Comprmaie acate | Perl cle 0.1.02 9 0 celia h esioze 2-3 ofl in 2k suboutanat feinum-nattl | cle de 10%b, 20% 1; 2m cate t ml 4 ‘Sidnocar’ TComprimate a cate | Paroral ct 0,005-0,025 Sydnocarbum | _ 0,005; 0.01; 0,025 9 {g.de 3 olin zi, Pororal cate 0,4 9 de Comprimate a cate 1 3 ori in zi intramuscular, 3 Prracotam 92:08.9 intravenos cate 2-4 g Pyracetamum | Capsule.a cate 0,4 9 preg Fiole de 20% —5 ml co 152PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Continuarea tabelului 24 We | Denumirea Oe | _propsratata: | Formade prezentare | Mod de administrare Peraral cate 005 9 de Bein Comprimate a cate | 3 ori in 2i intravenos cate 4. peat de 0.0189 0,040.02 g (1-2 ml) cu Fiole de 0,5% -2mi | 500-1000 mi sol. NaCl 0.9% Sermion Paroral cate 0,07 9 de 5. | sermionum _| Commrimate acate 0.01 g Sofiin ai TTinctura Ginseng 5 Peroral cate 15-25 6 Tinuree Flacoane acte SO mi | ,fcrorachte 16-25 Tce LE chineza Peroral cAte 20-30 a Trae Flacoane acéte 60 ml) icaturi de 2-3 or in i Schizandrae Extract Leuzed fluid Peroral cate 20-30 e Extractum | Flacoane a céte $0 mt picaturi in zi, Leuzeae fuidum Extract Eleuterococ fluid P 8 Extractum | Flacoane a cate 40 mg | _,f,0foral cate 20-30 Gabor picdturi de 2-3 of! in zi. fluidum Pororal cate 20-40 Flacoane a cate 30;50mi | picdturi e 2-3 oi in zi a0, | Pantocrina Comprimate acate | peroral cate 0,15-0,3 9 Pantocrinum 0,075; 0,15 9: de 2-3 ofi in zi fiole de 1; 2mi intramuscular c&te 4-2 mln 2i imizina Comafiate a cite | ge na, amuse 11 Imizinum a ee, cate 0,025 g (2 ml) de Fiole de 1,25% ~ 2 mi een ; Peraral cate 0,025 9 de Amtrptina | Comenimates cite | 92 rin a intamuscuar 42. | Amitryptiinam 9 ‘ete 0,02-0,04 g (1-2 ml) Fiole de 1% ~ 2 mi gee at Fivexaming Peroral cate 0,1 9 de 13.| Fluvoxamine _| Comprimate a cate 0.1 g 4-23 orl in zi Nialamid | — Comprimate a céle | Peroral cate 0,025 g de 44. | Nialamidum 0,025 4 2.3 ofi in zi Pirazidol Tomprimate a cate | ~Peroral cate 0,025 9 de 15._| _Pyrazidolum 0,025 9: 0,05 g 2.3 ofi In zi 153