ELENA REZUS Editura ,,Gr. T. Popa”, U.M.F. Iasi 2014Descrierea CIP a Bibliotecii Nationale a Romaniei REZUS, ELENA Reumatologie / Elena Rezus - lai: Editura Gr.T. Popa, 2014 Bibliogr. ISBN 978-606-544-255-9 | \616.72-002.77 Referenti stiintifi Prof. univ. dr. Ruxandra Foneseu - U.M.F. Carol Davila Bucuresti Prof. univ. dr. Doina Azoieai - UME. ,Grigore T. Popa* Iasi Coperta: Marius Atanasiu Tehnoredactare computerizaté: Mihaela Moscalu Toate imaginile - fotografii, radiografii, ecografii - sunt preluate din acesta se reduce la miscarea de extensie a gambei. -" Cursa rétulei se realizeaz4 in sens cranio-caudal si Jatero-lateral. © Semriul “randelei” este intalnit in gonartrozd, cind la mobilizarea rotulei se percep cracmente date de formarea de osteofite pe fata posterioara a rotulei (figura 1.9 -F,G). le ti & iid al. ‘ea fa Elemente de semiol srarenul clinic al aparatulul locomotor | 15 Stabilitatea genunchiului este oferiti de cvadriceps, dar si de ligamentele laterale (extern si intern) si ligamentele incrucisate (anterior si posterior). Pentru evaluarea ligamentelor laterale pacientul este in decubit Jorsal cu genunchiul extins, iar examinatorul imobilizeaza cu o mAna coapsa si cu cealalta imprima miscari pasive de lateralitate gambei (figura 1.9 -C,D). Stabilitatea antero-posterioara oferit{ de ligamentele incrucisate este apreciat’ prin “semnul sertarului” pozitiv in cazul leziunilor ligamentelor fnerucisate anterior ("sertar anterior”) - gamba alunec& anterior sau in cazul jeziunilor de ligament incrucisat posterior (“sertar posterior”) - gamba alunecd posterior. Testul se efectueaza cu pacientul in decubit dorsal cu. genunchiul flectat Ia 90°, examinatorul fixeaza piciorul pacientului pe planul patului si imprim gambei miscari de tractiune spre anterior si impingere spre posterior (figura 1.9-B). in cazul leziunilor de menisc intern se efectueaz manevra McMuray - durere antero-internd la extensia si rotatia axiala intern a gambei sau manevra Payr - durere la nivelul interliniului femuro-tibial intern in pozitie turceasca. Pentru leziunile meniscului extern la extensia si rotatia extern a gambei apare durere in regiunea externa a interliniului femuro-tibial (6). Testarea forjei musculare se face pentru cvadriceps, ischio-gambieri, gemeni, rotatori interni (croitor, semitendinos, semimembranos, drept intern), rotatori externi (biceps, tensor fascia lata). Examenul articulatiei tibio-tarsiene yi articulatiilor piciorului Inspectia urméreste aspectul tegumentelor (modificari de cuiloare, prezenfa durioanelor - zona de hiperkeratozi la nivel plantar in dreptul metatarsienelor II, Ill, IV datorit& cresterii presiunii la acest nivel, intalnite frecvent in deformarea antepiciorului din poliartrita reumatoida), tumefactii la nivelul gleznei, deviatiile de ax (degete in “ciocan”, hallux valgus) si deformarile antepiciorului (antepicior rotund - convexitate transversala si antero-posterioaré a antepiciorului, degetele si metatarsienele I si V pierd contactul cu solul, sprijinul efectuandu-se pe capetele metatarsienelor I, Ill, IV, cu formare de durioane si mers taligrad; picior plat triunghiular - hallux valgus, quintus-varus, modificdri ale degetelor 2-4 “in ciocan” ), modificari ale unghiilor, tulburari de mers. La inspectia posterioara se poate remarca deviatia axei calcaneului, tumefactii la nivelul tendonului achillian. Palparea se realizeaz8 antero-posterior si Jatero-lateral (figura 1.10-A) la nivelul interliniului articular si poate decela durere la nivelul articulatiei libio-tarsiene. Examinarea zonelor tumefiate (prezenta sinovitei la nivelul gleznei) necesit& palparea anterioara a interliniului articular, apoi se palpeaza insertiile ligamentelor lateral intern (situat de la varful maleolei interne pana la scafoid, colul astragalului si calcaneu), ligamentul lateral extern (de la varful maleolei externe spre astragal si calcaneu).16 | Elemente de semiologes examen nia paral locomotor che 3 He Figura 1.10. Examenul clinic al articulayei tibio-tarsiene si articulagitlor mici ale piciorului {in cazul tendinitei Achilliene sau a bursitelor pre sau retroahilliene pare durere in talon, intalnita si in fasciita plantara (3, 6). Urmeaza apoi palparea antero-posterioara a articulatiilor metatarsofalangiene (MTF) (figura 1.10-F) gi: ' oneecenneson re | ea si Elemente de semiologie sl examenul clinic al aparatului locomotor | 17 alparea articulatiilor interfalangiene efectuata antero-posterior gi latero-lateral (figura 1.10-G). In’ poliartrita reumatoid se efectueazd testul Squeeze care const in comprimarea lateral a articulatiilor MTF, testul fiind pozitiv dacd apare durere (figura 1.10-H) Testarea mobilitdfii piciorului: = flexia dorsala a piciorului normal atinge 20°-30° (figura 1.10-B); = flexia plantard a piciorului normal este de 45° (figura 1.10-C); - inversia piciorului (supinatie - piciorul este rotat intem, cu marginea interna ridicaté si cea externa sprijinitA pe sol, planta orientata medial) (figura 1.10-D); = eversia piciorului (pronatia - abductia si dorsiflexia piciorului, planta este orientata infero-extern) (figura 1.10-E) Se testeaz’ musculatura ce realizeaz flexia plantara (muschiul triceps sural, flexorii degetelor) si dorsiflexia piciorului (tibial anterior) (6). 1.3. Examenul clinic al membrelor superioare urméreste aliniamentul membrului superior pentru sesizarea eventualelor deviafii de ax, deformari, examenul maselor musculare. Examenul umérului Inspecfia se realizeazA din fay, din lateral si posterior examinand bilateral umerii. La inspectie se pot observa: pozitii antalgice, asimetrii, contracturi sau atrofii musculare, tumefactii, modificari ale tegumentului. Palparea punctelor topografice ale umarului: = interliniul articulatiei acromio-claviculare; - palpim zona de insertie pe humerus a muschiului supraspinos sub marginea antero-externa a acromionului; - culisa bicipital (inserjia tendonului capului lung al bicepsului braial in santul inter-tuberozitar al capului humeral); = “V"sul deltoidian (palparea inserfiei portiunii distale a deltoidului la mijlocul diafizei humerusului in regiunea sa externa); = punctul coracoidian (palpam regiunea subclaviculara - santul deltopectoral); - axilar posterior (se palpeaz’ musc mare rotund) (6) Mobilitatea umirului se evalueazA activ, pasiv si contra rezisten{é, aparitia durerii in timpul mobilizarii avand rol de orientare a diagnosticului, astfel durerea aparuta in timpul efectuarii rotatiei externe poate sugera o suferintA a articulatiei glenohumerale (4). in leziuni ale tendoanelor apare durere la mobilizarea activa si pasiva (de exemplu in leziuni ale tendoanelor muschilor ce formeazA coiful rotatorilor apare durere in timpul miscarii de abductie intre 70° si 120° si la efectuarea rotatiei interne) (3, 4). = Anteflexia (ante-pulsia) ridicarea anterioara a bratului, normal atinge 180° (intre 0° si 90° este efectuat& din articulatia scapulo-humerala, subscapular, mare dorsal si18 | Elemente de semiologle si examenul clinic a aparatululfocomotor Intre 90° 51 130° de articulajia scapulo-humerala si scapulo-toracica, iar intre 130° si 180° se realizeaz prin participarea oeeuinl paravertebrale controlaterale) (figura 1.11-A, B). + Abducfia normal este 180° (ridicarea lateral a bratului intre 0° si 908 este realizata din articulatia scapulo-humerala, iar intre 90° si 180% este efectuata din articulatia scapulo-toracica si acromio-~ slavicularg (figura 1.11-C). - Adducpia atinge intze 30°-40°, se masoard gradul de apropiere a} brajului de torace si. continuarea miscirii cu depasirea acestuia (figura 1.11-D). - Rotatia externii evaluata cu bratul lipit de torace si cotul flectat la 90° se m&soar§ gradul de distantare antero-externd a antebratului | corp, normal atingénd intre 40°-60?, Rotafia externa se obiectiveaza_ si prin ridicarea brajelor spre regiunea occipitalé de c&tre | (figura 1.11-E,G), Rotasia interné - pacientul cu brajul lipit de torace si cotul flectat la 90° roteste braful spre interior, in plan orizontal pana la atingerea antebrafului de torace (figura 1.11-F); se efectueaz’ miscarea de extensie a bratului pana cand mana atinge regiunea lombara (figura 1.11-1), normal este de 80°-90°. - Extensia (retro-pulsia), migcarea se efectueaz’ predominant din articulatia scapulo-humerala si poate atinge pana la 50°-60° (figura | 1.11. Testarea forjei musculare (bilantul muscular) se efectueaz contra | rezistenjei aplicate de examinator. Examinim musculatura ce realizeazi | anteflexia (deltoidul), abductia (muschii supraspinos si deltoid mijlociu), adductia (marele pectoral), rotajia externa (muschii subspinos si mic rotund), _ rotatia interna (subscapular, mare rotund), extensia (mare dorsal) (6). Figura Lt. Mobilitatn util (A,B -flexia)| | | i din’ Tea. ale j | | j Elemente de semiotoge lexamenul clinical aparatul’focomotor | 22 Palparea interliniului articular (cu cotul in flexie) antero-posterior si Jatero-lateral. Examenul mobilitagii cotului activ si pasiv: _! Flexia antebrajului pe brat (mana atinge umérul) normal este de 140° realizata activ de cdtre pacient si poate atinge 160° cand este efectuata pasiv (plecnd din pozitia cu antebratul in extensie) (figura1.12-A); se testeaza fora muscularé a bicepsului brahial si brahial anterior. - Extensia - axul antebrafului se continua cu cel al bratului (figura 1.12-B); ~ Supinagia - se roteste antebratul pan& cand mana ajunge orientatai cu fafa palmara in sus si este de 90° (figura 1.12-C); Pronasia rotirea antebratului astfel incat fafa palmara este indreptata in jos, atinge normal 90° (figura 1.12-D). Examenul pumnului si mainii Inspectia se realizeaz cu mana in semiflexie si ofera informatii despre aspectul tegumentelor, prezenta tumefactiilor, dispozitia lor simetrica, deformari articulare specifice bolilor reumatismale, noduli, atrofia muschilor jnterososi intalnit& frecvent in poliartrita reumatoida. Inspectia fefei palmare a mainii poate evidentia prezenja unei contracturi Dupuytren, atrofii ale eminentei tenare. (in sindromul de canal carpian) si hipotenare (in leziuni ale nervului cubital), ulcerafii ale pulpei degetelor secundare fenomenului Raynaud. Palparea articulatiei_radio-cubito-carpiene se efectueaz’ antero- posterior si latero-lateral, palparea antero-posterioaré a fiecdrei articulatii metacarpofalangiene (MCF) (figura 1.14-A, B), apoi palparea interfalangienelor proximale (IFP) si distale (IFD) antero-posterior gi latero-lateral (figura 1.14-C). Testul Squeeze este pozitiv atunci cand apare durere la strangerea laterala a articulajiilor MCF IF-IV (utilizat in examenul méinii reumatoide) (figura 1.14-D). Mobilitatea pumnului cuprinde miscarea de flexie palmara este de 70°- 80° (figura 1.13-A); extensia (flexia dorsal) normal atinge 70°-80°(figura 1.13-B); inclinafia cubitald normal poate fi de 40° (figura 1.13-C); inclinagia radialii este de aproximativ 15° (figura 1.13-D). Evaluarea prehensiunii de forfi sau digito-palmara si prehensiunea de finefe sau digito-digitald in care se realizeaz& pensa policelui cu celelalte degete in parte, normal este termino-terminal (figura 1.14- E, F). Examenul clinic al mainii mai cuprinde evaluarea mobilitatii degetelor, in special a policelui datorita funcjionalitatii sale si bilanyul muscular al muschilor de la nivelul mainii (6).22 | Elemente de semiologie si examen cline al aparatului locomotor isaac Testarea mobilitapit puntrtulut i i | | 3 i ; Figura 1.14. Examenul articulagilor mici ale maintiElemente de semiologle sl examenul clinic al aparatulul locomotor | 19 0° de wa ont 30° rea de wa iin wa tra wa, a), fia extern si F,H-rotagia internit20 | Elemente de semiologie si examenul clinic al aparatulul locomotor | ; Figura 1.11. Mobilitatea umdrului (Fextensia) Examenul cotului } Inspectia se realizeazA bilateral, comparativ din fata, profil si din posterior examinandu-se epicondilii extern si intern, olecranul. Se pot remarca > deviatii de ax (flexumul, hiperextensia cotului-recurvatum, deviatiile axiale | externe sau interne ale antebratulut). Figura 1.12. Testarea mobilitagit cotului lat6. Elemente « sémioloies examen clinical sparse locomotor | 23 ‘Bibliografie selectiv. Woolf A. History and physical examination. In: Hochberg M., Silman A., Smolen J., Weinblatt M., Welsman M. editors. Rheumatology .5% Ed, Mosby » Elservier, 2010, 235-250. Davis Ill J., Moder K, Hunder G. History and Physical Examination of the ‘Musculoskeletal System. In: Firestein G,, Budd R,, Gabriel S,, Mcinnes L, O'Dell J. Kelley's Textbook of Rheumatology 9 Ed Saunders, 2012, 559-576. Meehan R. Evaluation of the Patient with Rheumatic Symptoms - History and Physical Examination. In: Sterling W, ed. Rheumatology Secrets, 2¢ Ed. Philadelphia Hanley& Belfus, 2002, 45-52. Opris D. Abordarea pacientului cu boli reumatice - Examenul pacientului reumatic. In: Ionescu R, Esenfialul in Reumatologie. Ed. Amaltea, 2006, 89-103. Sack K. Approach to the Patient with Rheumatic Disease - Physical Examination of the Musculoskeletal System. In; Imboden J., Hellmann D.,, Stone J. Current Rheumatology Diagnosis & Treatment 2"! Ed. Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2007, 1-11. Stroescu I. Semiologie clinica si diagnostic topografic. In: Ciobanu V., Stroescu 1, Urseanu I Semiologie si diagnostic in Reumatologie. Editura Medical, Bucuresti, 1991, 107-257.2 | POLIARTRITA REUMATOIDA Poliartrita reumatoida (PR) reprezinta o afectiune inflamatorie cronica, cu manifestiri articulare, dar $i sistemice caracterizaté din punct de veder patogenic prin afectarea membranei sinoviale articulare (1). Clinic se descriu: + manifestari articulare: artrita cronicd distructiva cu caracter deformant ce. afecteaza articulatiile mici in mod simetric, bilateral, prin formarea de’ leziuni distructive progresive ireversibile; - manifestiri sistemice: cardiovasculare, pulmonare, renale, neurologice, oculare. 2.1. Epidemiologie in ceea ce priveste epidemiologia, PR reprezint’ cea mai intalniti afecjiune inflamatorie reumatic§ interesand aproximativ 1% din populatia generala, fiind intélnita mai frecvent la femei decat la birbafi (raport 3:1), cu un varf al incidenfei in decadele de varst& 4-5 (2). 2.2. Etiopatogenie Desi etiologia PR ramane inca incomplet elucidati, in aparifia bolii sunt implicaji o serie de factori favorizanti precum sexul, uni agenfi infectiosi, ce actioneaza pe un teren genetic specific. S-a constatat c& la pacienfii cu PR exist’ © stransa asociere cu antigenele HLA-DR&4 (cel mai frecvent), dar si HLA-DR1 - si HLA-DR14. A fost descrisi 0 secvenfé comuna de aminoacizi denumits | /epitopul comun” responsabil de susceptibilitatea genetic’ (3, 4) 4 Sexul feminin este mai frecvent afectat de PR (raportul F/M de 2:1-3:1), fapt explicat prin implicarea hormonilor estrogeni in imunitate, rolul factorilor: hormonali fiind demonstrat si in aparitia altor boli autoimune (exemplu: Lupusul eritematos sistemic). De asemenea s-a constatat o ameliorare a_ evolufiei bolii pe parcursul sarin Agenfii infectiosi descrigi ca posibili factori implicafi in etiologia bolii | sunt: virusurile (parvovirusul B-19, virusul Epstein-Barr, HTLV-1, virusul rujeolei) si agentii bacterieni (Mycoplasma arthritidis, Mycobacteria), insk fara | rezultate conchidente (4). 7 Autoimunitatea define rolul central in procesele patogenice ale bolii reprezentand un raspuns imun aberant fata de structurile proprii (self), ce | devin antigenice. Poliartrta roumatoids | 24oh ore ce de peli api [28 Factorul Reumatoid (FR) reprezint’ autoanticorpul directionat ampotriva porfiunii Fe a imunoglobulinei G (Ig G). Au fost descrise urmatoarele izotipuri de FR: Ig M, Ig G, IgA, Ig E. FR prezinta un rol important in patogenia bolii, participand Ja fixarea complementului si formarea complexelor imune la nivelul sinovialei, intrefinand_procesul jnflamator. Metodele de determinare a FR: latex si Waaler Rose (prin jemaglutinare) pentru detectarea FR de tip Ig M; ELISA si nefelometrie utile entru determinarea tuturor izotipurilor. Principalele evenimente patogenice se desfasoara la nivelul sinovialei, in functie de etapele evolutive ale bolii cistind o serie de modificiri histologice caracteristice ce apar ca urmare a jnteractiunii celulelor implicate in procesul imun, in final ducand la formarea unei sinovite infiltrativ proliferative Limfocitele T si B, alaturi de macrofage si fibroblasti sunt considerate principalele structuri implicate in inifierea procesului distructiv articular. Rispunsul inflamator precoce determina recrutarea altor celule, urmat de stimularea secretiei de citokine proinflamatorii (TNF-a, IL-1, IL-6) (4,5). Factorul de necroz tumoral a (TNF-a) este implicat in urmatoarele procese imune: - activeazi neutrofilele, macrofagele si fibroblastii sinoviali; = stimuleaza alte citokine IL-1, IL-6, GM-CSF; = promoveaza proliferarea sinoviocitelor si fibroblastilor (ducand la formarea panusului); - activeaza gi induce diferentierea osteoclastelor (apariia eroziunilor marginale); - stimuleaz eliberarea matrix-metaloproteinazelor (MMPs) ducand la proteoliza si distrucfia fesuturilor din jur. Proliferarea sinoviala vine in contact cu matricea cartilaginoasa si cu osul subcondral ducand astfel la degradarea cartilajului si producerea de eroziuni pe suprafafa osoasa (prin acfiunea metaloproteinazelor dar si prin acjiunea altor proteaze produse de celulele sinoviale) IL-1 si TNF-a stimuleazi de asemenea condrocitelor in producerea enzimelor degradative si ca raspuns la sinteza acestor citokine, la nivelul condrocitelor scade producerea colagenului de tip Il si a proteoglicanilor, crescind sinteza de MMP ce contribuie la degradarea colagenului si a proteoglicanilor, cu distrugerea cartilajului (determinand pensarea spafiului articular) Celulele inflamatorii cu rol central in lichidul sinovial sunt neutrofilele (in timp ce in sinovialA sunt celulele T), ce sunt atrase de citokine precum TGR-beta gi interleukina 8 (IL-8). Neutrofilele se pot degranula ducand la distrugerea structurilor din vecinatate. Etapa final a mecanismelor descrise se concretizeaz prin formarea unei structuri caracteristice PR sinovita proliferativ’ (panusul articular) ce intervine in distrucjia cartilajului si osului subcondral.26 | ota oumaoies 2.3. Tablou clinic ‘Cel. mai frecvent poliartrita reumatoida prezint’ debutul insidios al simptomatologiei (in 70% din cazuri). 1 10% dintre pacienfi pot avea un debut acut ce intereseazd ata articulafiile mici ale méinilor, dar si articulafii mari insofite de manifestiri. sistemice (febri, alterarea starii generale), faicand necesar diagnosticul diferential cu un proces infectios. ‘Alte forme de debut intalnite: | - Debutul mono/oligoarticular, rar intalnit, ce afecteaza articulatiile mari (umeri, genunchi, pumn), evoluand in timp spre afectare poliarticulard simetric’ (2). - Reumatismul palindromic caracterizat prin episoade de artrit{ (articulafii mici maini, coate, umeri, genunchi sau glezne) ce dureaza cateva zile, se remit fara sechele si pot recidiva la interval | de siptimani sau luni (6). Existenfa unui episod infectios, a unui traumatism sau stres emofional | pot avea rol declansator al simptomatologiei. La debut pacienfii pot prezenta manifestari sistemice precum subfebrilitatea, anorexia, sciderea in greutate (ca | efect catabolic al citokinelor) (6). Articulatiile implicate sunt cele diartrodiale (sau sinoviale) ce prezinté raportul cel mai mare dintre suprafafa sinovialei si cea a cartilajului articular fiind interesate articulatiile mici ale méainii: metacarpofalangiene (MCE), interfalangienele proximale (IFP) si articulatia radio-cubitocarpiana (RCC), dar si articulafiile mici ale piciorului: metatarsofalangienele (MTF). Manifestari articulare Durerea este de tip inflamator, accentuandu-se in repaus si nocturn; | este insotita de redoare matinalit de peste 60 minute gi ameliorati de migcare. Tummefactia articulara apare ca urmare a sinovitei proliferative. Inpotenta functionald apare in evolutia bolii. Dintre caracterele specifice inflamatiei se remarc& absenfa eritemului | tegumentar in cadrul PR. Particularitifile sinovitei din PR sunt reprezentate de interesarea simetrich a articulafiilor si caracterul eroziv distructiv cu evolufie spre” deformari gi anchiloza osoasa (4). Mina reprezint& locul de electie al modifictrilor specifice PR, find | interesati de aparifia dizabilitafii semnificative (figura 22). Cele mai. importante deformari ale degetelor sunt: 4 - aspectul fusiform” apare prin sinovita IFP gi absenta afectirii interfalangienei distale (IFD); - deformarea in ,,butonieri” apare prin flexia articulatiei IFP ¢i | hiperextensia IFD secundara afectirii tendonului extensorului | comun al degetelor;Pollartrita reumatoid’ | 27 - deformarea in ,,git de lebiidi(” rezult& din flexia IFD si hiperextensia IFP ca urmare a trachiunii asupra tendoanelor extensorilor; - _ ,Policele in Z’ reprezint& adductia primului metacarpian, flexia MCF si hiperextensia IF. La nivelul fefei -dorsale a pumnului se poate evidentia prezenja de chisturi sinoviale (figura 2.1) tii si ui Figura 2.2, Mina reumatoida | | |28 | Poliartrita reumatoidd Interesarea structurilor carpului si subluxatia articulatiilor MCE “ determina devierea radial a carpului si ulnara a degetelor. Un alt aspect intalnit in cadrul afectirii din PR este: ,,miéna in spate ciimila” modificare determinatd prin tumefacfia articulafiei RCC, atrofia! muschilor interososi dorsali si tumefactia articulajiilor MCF. Piciorul Cel mai frecvent afectate sunt articulajiile MTF urmate de articulafia talari. Secundar subluxatiei articulatiilor MTF apar deformari ale degetelor I- IV cu aspect in ,,ciocan”, iar devierea MTF I determina aspectul de hallux valg Ca urmare a modificirilor antepiciorului existé o distribufie anormala sarcinilor pe suprafata plantei ducénd la aparitia de durioame la acest nivel. In fazele tardive ale bolii se realizeazA aspectul de picior complex reumatoid (figura 2.3). Figura 2.3. Picior complex reumatoid Articulatia tibio-tarsiana este mai rar afectata in PR; poate fi interesati mai ales in cadrul formelor agresive de boala.Polite eumatoiss | 29 Articulafiile mari sunt implicate mai tarziu in evolutia boli: Umarul este asociat cu afectarea articular (glenohumerala, acromioclaviculara), a burselor gi a structurilor musculo-tendinoase (manseta rotatorilor, muschii regiunii cervicale sau a peretelui anterior toracic). - Cotul poate fi afectat in 20-50% dintre cazuri; bursita olecraniana si nodulii reumatoizi aparuji pe suprafafa de extensie reprezinté cele mai frecvente modificari la acest nivel. Sinovita determina in timp limitarea extensiei ducdnd la fixarea in flexum a cotului. - Soldul este afectat tardiv in evolufia bolii, la aproximativ 40% dintre pacienti, manifestandu-se prin coxité sau bursitd trohanteriana. Examenul clinic obiectiveaz init ial limitarea rotatiei interne. Artrita Ia acest nivel poate determina dizabilitate extrem de severa. - Genunchiul este afectét la peste 70% din pacienji, prezentand tumefiere, durere la palpare, soc rotulian prezent ca urmare a acumularii in exces a lichidului sinovial. Interesarea bursei poplitee este caracterizaté prin formarea chistului Baker (figura 2.4) secundar ctesterii presiunii intraarticulare ce determina trecerea lichidului sinovial din articulatie in burs’. Ruptura chistului popliteu trebuie diferentiata de tromboflebita profunda. Figura 2.4. Chist Baker fi afectat in PR, putind duce la aparifia subluxafiilor, la nivelul articulatiei | 1 | Coloana cervicala este singurul segment al coloanei vertebrale ce poate i atlanto-axiale. | 130 | Poliartrita reumatoids Articulafia temporo-mandibulara esté afectata la 20-30% din cazuri, clinic se constat’ durere accentuati de masticafie, crepitajii si limitarea | mobilit’ii (2, 4, 6).- ; Manifestarile extra-articulare Aparifia manifestarilor extra-articulare sunt corelate cu formele severe | gi de lunga durata a bolii, mai ales Ja cei cu FR in titru crescut, fiind asociate cu prognostic sever si mortalitate crescuta. 7 Nodulii reumatoizi reprezinti una din cele mai frecvente afectiri extra-articulare, apar la 20% dintre pacienfii cu forme de boal erozive, agresive cu FR pozitiv. Sunt situafi subcutanat localizafi la nivelul zonelor de presiune cum ar fi: olecranul, ulna proximal, tendonului achillian sau periarticular (figura 2.5) 4 Pot apirea gi la nivel visceral: pulmon, inim&, ochi sau laringe. Sunt caracterizafi din punct de vedere histopatologic de prezenta unei zone centrale ; de necroza fibrinoida inconjurata de o zona de histiocite agezate in palisad’, cu un strat superficial de fesut celular conjunctiv. Figura 2.5, Noduli reumatoizi la nivelul genunchitelui si cotului Vasculita reumatoidé se poate manifesta prin: purpura palpabil infarcte periunghiale, ulceratii cutanate, eritem palmar. Ocular se intalnesc sclerita, episclerita, keratoconjunctivita sicca (mai ales la pacientii ce asociaz’ Sindrom Sjégren secundar), scleromalacia perforans (prin prezenta nodulului reumatoid sub sclera), retinopatia ” pigmentaré secundara terapiei cu hidroxiclorochina. Cardiovascular, miocardit&, prezenta nodulilor la nivelul valvelor pot determina endocardita, pericardit’ (de cele mai multe ori asimptomatica). | Ateroscleroza precoce poate duce la apariia bolii coronariene. Renal: implicarea renala se intdlneste rar, ins& PR este cea mai frecventa cauza de amiloidozi secundara.| Poliartrita reuiatoida | 34 Pulmonar pot fi prezente: pleurezia, fibroza interstitial (cel mai frecvent secundara tratamentului cu. Metotrexat), noduli reumatoizi, prongiolita (7). : Digestiv: sé pot intalni ulcere gastro-duodenale, ulcerafii intestinale, hemoragii digestive secundare terapiei cu antiinflamatoriile nonsteroidiene (AINS) si glucocorticoizi. Modificarea funcfiei hepatice poate fi secundara utilizdrii metotrexatului gi leflunomidei. Hematologic sunt descrise: anemia cronicd inflamatorie sau macrocitar secundara tratamentului cu metotrexat; trombocitoza este adesea intalnit& in PR; limfadenopatie. Sindromul Felty este caracterizat prin asocierea PR cu splenomegalia gi Jeucopenia cu neutropenie; mai poate asocia trombocitopenie sau anemie. Prezinta risc crescut de infectii si de dezvoltare a neoplaziilor. Tratamentul cu metrotrexat are efect benefic asupra citopenici. in cazul infectiilor severe, securente splenectomia reprezinta solufia optima (8). Neurologic asociazi polinevrit’, polineuropatie senzitivo-motorie (secundara vasculitei de vasa nervorum), sindrom de canal carpian, complicafii secundare subluxatiei atlanto-axiale. Musculoscheletal apar osteoporoza, atrofia musculara si miozita (8). 2.4, Explorari paraclinice a. Investigatii de laborator Hematologic ‘Anemia normocromé, normocitara (determinata de inflamafie) este cel mai frecvent intalnita. Poate fi secundar’ si consumului cronic de AINS sau supresiei medulare in cadrul terapiei imunosupresoare. Majoritatea pacienfilor nu prezinté modificdri a numarului de leucocite, insk leucopenia cu neutropenie poate fi asociati cu sindromul Felty. Trombocitoza este corelata cu activitatea boli Sindromul inflamator nespecific Markerii urmirifi sunt: viteze de sedimentare a hematiilor (VSH) si proteina C reactivit (CRP) ce prezinté valori crescute mai ales in perioada de activitate a bolii, fiind parametri utilizafi pentru monitorizarea réspunsului la tratament $i a activitaii bolii, avand valoare prognostica (9). Sindromul imunologic Factorul reumatoid poate fi pozitiv la debutul boli la 30% dintre pacienfi, ins pe parcursul boli se poate pozitiva la 75-85% din cazuri. Prezenfa FR este asociata cu forme severe de boala si cu aparitia manifestarilor extra-articulare, inclusiv nodulii reumatoizi.32 | alata aman Factorul reumatoid poate fi de asemenea intalnit si in unele boli cronice (boli pilmonare si hepatice), alte boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sarcoidozi, sindrom Sjogren, dermatomiozit’, crioglobulinemie), neoplazii, infectii (HIV, infecfii virale cronice, tuberculoz&, infectii parazitare). FR poate fi pozitiv si la persoanele s&natoase, mai ales la cei cu varst peste 70 de ani (3-25%) (6). q ‘Anticorpii anti peptide ciclic-citrulinate (CCP) sunt directionati impotriva unor peptide citrulinate precum: filagrina, keratina (2). Anticorpii anti CCP sunt inalt specifici pentru PR (95%) si sunt strans corelaji cu forma, eroziv8, putand fi prezenfi cu 10 ani inaintea apariiei manifestatrilor articulare, devenind utili in diagnosticul precoce al bolii. ' ‘Anticorpii antinucleari (ANA) pot fi prezenfi la 20-30% dintre pacienfii cu PR gi se asociaza cu forme severe de boala (2, 9). Complementul serie aré de obicei valoare normala, fiind sc&zut in cazul prezentei vasculitei (4). Lichidul sinovial 4 Prezinta caracter exsudativ, celularitate crescuta: (2000-50000 celule/mm®) cu predominanta neutrofilelor, nivel de glucoza scazut, FR prezent, precum gi prezenfa ragocitelor (neutrofile ce au fagocitat: complexe imune ce confin si FR) (4). b, Investigatii imagistice Radiografia conventional Principalele sedii examinate radiologic sunt: mana si antepiciorul bilateral. Desi reprezinta una din cele mai utilizate metode pentru evidenfierea | leziunilor osteo-articulare, in primele luni ale boli examenul radiologic poate finormal. Primele modificiri apar la nivelul stiloidei ulnare, MCF I, III, iar la nivelul antepiciorului pe MTF IV,V. ; Evaluarea radiologica se efectueazi Ja interval de 6 luni in primii 2 ani, apoi la interval de un an. j Modificirile radiologice caracteristice in PR sunt: = Tumefierea parfilor moi periarticulare - evidengiata inifial; ~ Osteoporoza juxta-articulard; = Pensarea simetrica a spatiilor articulare - secundara distructiei cartilajului, = Geodele (mici zone de lizA osoas&) gi eroziunile marginale ce intereseazi osul subcondral ca urmare a evolufiei procesului distructiv in stadiile tardive de boala. - Deformiiri si anchiloze articulare ce determina afectare functionald severa (figura 2.6, 2.7, 2.8) (4). 4Potiarrtareumatois | 33 ati pit na) te, gid Pepa 2 6 Radlografe intl antepicir bilateral: PR taal 1V: A “erin pes ee eal sarpuad MCE, TEP alr, cu sublusn anche poz ocose B gee eroriuni la nivelul MTF I-V bilateral, ingustarea spatiilor articulare, subluxapii. a carpitilb crogeode gi eroaiuni la nivelul carpului, MCF si IFP bilateral. B- osteoporozd ea wuxtaarticulard, MTF bilateral pensate, cu geode, eroziuni si subluxatii, hallux valgus stang, le la ai, ui, \ LP Figura 2.8. Radiografii mini yi antepiior bilateral- PR stadiut IT: A - osteoporo2d juxtaarticulara, mni marginal la nivelul carpulti si stiloidei cubital, pensivi ale spasilorarticulare la rrivelul carpului, MCE, IEP bilateral, anchiloze JEP V drept B. osteoporezi juxtearticular, ngustarea spailorarticulare MTE, geode i eroziuni la nivelul MTF V eral, MTF I drept, MTF Ist a rmicrogeode si ero34 | pollareita reumeroids Fcografia musculo-scheletala Ecografia reprezint’ o metodi de explorare neinvazivi cu rol diagnostic, cu posibilitatea de a examina articulatia in toate planurile sale, cy rol in depistarea si evaluarea sinovitei precoce precum si a eroziunilor, fiind superioaré radiografiei. Evidenfiaza structurile articulare si periarticulare ce pot fi afectate de procesul patologic inflamator: sinovita, tenosinovita, bursita, eroziunea osoasé, distructia cartilajului, rupturi de tendoane (figura 2.9) Ultrasonografia Doppler color evidentiazi vascularizafia si are rol important in evaluarea raspunsului la tratament prin urmérirea in dinamica a sinovitelor, de asemenea fiind o metoda utilé in efectuarea diagnosticului diferential (10). eememeaia | Secfiune longitudinala prin articulaja radiocarpianit (RO) ~ hipertrofie sinowialt | atat la nivelularticulafict | Pe RC cat si intercarpiene grad | 3-cu vascularizase grad 3, mici eroziunt la nivelul radiusului si oaselor carpiene, Secyiune longitudinal MCF II dreapta - hipertrofie sinoviald grad 4 cu coleefie lichidiana in Pre e cantitate medie, flirt semmal 4 Ponea Doppler, subluxasie MCF, cory Sectiune longitudinal — ‘aga palmar JEP V drept- 4 hipertrofie sinoviald cu seminal Doppler grad 2. Figura 29.a. Aspecte ecografice in cadrul PR In er pi le m m RL sti diPoliartrita reumatoida | 35, Proliferare sinoviald asociati cu revdrsat intraarticular la nivelul articulagiei radiocarpiene (cu emnal Doppler prezent) si intercarpiene drepte la o pacientit cu poliartrité reumatoida— secjiune longitudinald scald gri (A) si color (B). Se remareit prezenga colectiei lichidiene fn teaca tendonului extensor deget 3 (siigeati). Figura 2.9.b. Aspecte ecografice in cadrul PR Imagistica prin rezonanf magneticd nuclear’ (RMN) Reprezint& cea mai sensibili metod’ pentru detectarea precoce a eroziunilor osoase a nivelul pumnului, articulafiilor mici ale mainilor si picioarelor, precum si a hipertrofiei sinoviale, distructiei cartilajului si a Jeziunilor periarticulare. Este metoda de explorare indicatd in evaluarea modificrilor la nivelul coloanei cervicale si a articulatiei temporo- mandibulare Alaturi de ecografia musculo-scheletalé este util pentru confirmarea rupturii chistului Baker. Exist un scor de monitorizare a progresiei PR prin RMN, OMERACT {Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials), RAMRIS (Rheumatoid Arthritis MRI Score System) ce evalueazA calitativ si cantitativ leziunile inflamatorii si distructive ale articulatiilor méinilor si pumnului: sinovit’, exoziune gi edem osos. Desi reprezint’ una din cele mai sensibile metode de explorare imagistica, nu este utilizata pe scari larg’, avand dezavantajul unui cost tidicat (11). 2.5, Diagnostic pozitiv Colegiul American de Reumatologie (American College of Rheumatology - ACR) a elaborat in 1987 un numéar de sapte criterii utile pentru stabilirea diagnosticului de poliartrit’ reumatoida, pe baza manifestarilor clinice si a modificarilor de laborator si radiologice. Criteriile ACR de clasificare revizuite in 1987 ale PR: 1) Redoare matinala ce dureaz cel putin 60 de minute, de cel pufin 6 saiptamani; 2) Artrite la minim 3 arii articulare simultan, de cel pufin saptamani, evidentiate de medic; 636 | Poliartrita reumatoids 3) Artrita articulatiilor de la nivelul mainilor: pumn, MCF sau IFP, de cel pufin 6 siptiimani; 4) Artrite simetrice cu durata de cel putin 6 saptamani; 5) Prezenta de noduli reumatoizi evidentiati de medic; 6) . Factorul reumatoid pozitiv; 1) Modificari radiologice la nivelul mainilor ce trebuie si inchida_ eroziuni marginale sau osteoporoza juxtaarticulara, Diagnosticul pozitiv este stabilit de prezenta a4 din cele 7 criterii (7). _ Dintre criteriile ACR 1987, pozitivarea FR, modificarile radiogratice si prezenta nodulilor reumatoizi apar tardiv in evolutia bolii, intarziind astfel. diagnosticul. Cunoscand faptul ci PR este.o boal& agresiva, cu impact functional important, s-a urmarit elaborarea unor criterii utile in depistarea artritei precoce si astfel inifierea terapiei remisive inci din fazele incipiente. ACR gi EULAR au elaborat in 2010 noi criterii de clasificare a PR (tabel 2.1) (12). ‘Tabel 2.1. Criteriile ACR/EULAR 2010 de clasificare a Poliartritei Reumatoide IMPLICAREA ARTICULARA (0-5) Larticulajie mare 0 2-10 articulatii mari : 1 1.3 articulafii mici (cu sau fiiré o articulafie mare) 2 4 10 articulafii mici (cu sau fard o articulayie mare) 3 | 10 articulatii (cel putin Larticulatie mic’) 5 {q SEROLOGIE (0-3) FR negativ SI Ac antiCCP negativi 0 FR in titru mic SAU_Ac antiCCP in titru mic 2 FR fn titru mare SAU Ac antiCCP in titru mare 3 REACTANTI DE FAZA ACUTA (0-1) CRP in limite normale $I VSH in limite normale 0 CRP crescut SAU VSH crescut 1 DURATA SIMPTOMATOLOGIEI <6 siptamani 0 26 sAptamani fc Diagnosticul pozitiv de PR este stabilit in prezenfa a cel putin 6 din 10 puncte, in PR au fost emise si o serie de clasific&ri in functie de afectarea: | clinica, functionala si radiologica.fel ral | tei a oe Ss ‘ i Poliartita reumatoida | 37) Clasificarea functional Steinbroker Clasa I: posibilitatea efectuarii tuturor activitatilor zilnice; Clasa Il: posibilitatea de a efectua activitafi zilnice, in prezenja durerii gia limitarii functional; Clasa. Ill: -posibilitatea efectuarii doar a activitatilor de ingrijire personal; Clasa IV: imobilizare, imposibilitatea efectuarii tuturor activitafilor. Clasificarea progresiei clinico-radiologice Stadiul I (precoce): absenfa modificarilor de distrucfie osoasa, poate fi prezenta osteoporoza. Stadiul IL (moderat): osteoporoza si pot fi identificate modificari gistructive subcondrale (geode), insofite de atrofii ale musculaturii adiacente. Modific&ri ale fesuturilor moi pot fi prezente, precum noduli reumatoizi sau tenosinovite. : Stadiul III (sever): radiografic pot fi evidentiate modificari distructive osoase (eroziuni), asociate cu osteoporoza. Subluxatiile sunt obiectivate prin gevierea ulnar’, deformari articulare, ins4 nu sunt prezente modificiri de anchilozé osoasa. Atrofiile musculare sunt extinse, sunt prezenfi noduli reumatoizi sau tenosinovite. Stadiul IV (terminal): asociazA prezenja fibrozei gi anchilozei osoase si ctiteriile specifice stadiului III (4). 2,6. Diagnosticul diferential al PR include urmatoarele afecfiuni: 1) Alte boli ale fesutului conjunctiv ce pot determina afectare poliarticular&: lupusul eritematos sistemic (absenta caracterului distructiv al artritei, modificéri imunologice specifice:. Ac anti ADNdc, Ac antiSm), sclerodermia sistemicd, dermato-polimiozita, boala mixt& de jesut conjunctiv; 2) Spondiloartropatii cu debut periferic: = Artropatia psoriazici prezint& o forma poliarticulara asemindtoare afectarii din PR, dar asocierea leziunilor tegumentare si unghiale, aspectul radiologic stabilesc diagnosticul; - Artrita reactivd afecteazd articulafiile mari, mai ales la membrele inferioare, intr-o maniera asimetrict, prezenfa trigger-ului infectios in antecedentele recente sunt specifice pentru diagnostic; 3) Infectii: bacteriene, virale (Hepatita B si C, infectia cu Parvovirusul B19), boala Lyme. Artrita infecioas’ prezinté de obicei afectare monoarticulara, febra gi frison, culturi pozitive din lichidul sinovial; 4) Artropatia gutoasd; 5) Artroza nidinii (mai ales la pacienfii varstnici) ; 6) Alte afectiuni: sindromul reumatoid paraneoplazic; polimialgia reumaticA (asociatt cu durere si redoare la nivelul centurilor si redoare), sarcoidoza, amiloidoza, boala Still a adultului (7).38 | oj oii 2.7. Tratament Obiectivul principal in tratamentul PR este obfinerea remisiunii sau a unei activitifi scizute a boli, urmarindu-se incetinirea progresiei radiologice, ameliorarea durerii si menfinerea funcfiei articulare (figura 2.10). ‘Abordarea actuala const in initierea unui tratament cat mai precoce, agresiv cu unul sau mai multe droguri modificatoare de boalé (DMARDs) la care se asociaz terapie simptomatica, terapie fizicala si ocupationala, precum si educafia pacientului. (pt (in ter Terapia medicamentoasa Exist patru categorii de medicamente utilizate in PR: - Antiinflamatorii non-steroidiene (AINS); - Glucocorticoizi; - Drogurile modificatoare de boala sintetice _convenfionale (DMARDs); - DMARDs biologice. Antiinflamatoriile nonsteroidiene (AINS) reprezinté terapia simptomaticd cu rol in ameliorarea durerii gi scdderea inflamatiei, dar fara a influenta procesul patogenic al boli. ‘AINS neselective blocheazd atat izoforma COX-1 (responsabil& de aparifia efectelor adverse gastrice si renale prin. blocarea sintezei de” prostaglandine cu rol protector) , cat si COX-2 (ce sintetizeaza prostaglandinele 4 din procesul inflamator). Exemple: ibuprofen (doza: 600-1200mg/zi), naproxen (doza: 500-1000mg/zi), indometacin —(75-150mg/zi), __ diclofenac (200-150mg/zi). AINS COX-2 selective pot evita aparifia efectelor adverse gastrointestinale, inst sunt asociate cu un rise cardiovascular crescut, Exemple: celecoxib (doza: 200-400mg/2i), etoricoxib (90mg/zi). Principalele efecte adverse includ: - Afectare gastrointestinal precum ulcerul peptic, astfel se recomanda asocierea inhibitorilor de pompa de protoni; - Afectare renal’; Afectare hepatic& (cregterea transaminazelor). Glucocorticoizii sunt utilizati pentru efectul antiinflamator rapid. Se preferd utilizarea in doze mici pentru o perioada cat mai scurta de timp, find asociati intotdeauna cu un DMARD. Corticoterapia sistemicd se poate folosi la inifierea tratamentului cu DMARDs pani la instalarea efectului acestuia, denumita ,,terapia in punte”, | ulterior cu scderea treptat a dozelor pand la intrerupere. In formele de boali neresponsive la terapia remisiva se recomanda asocierea pe termen lung a unei | doze mici de glucocorticoid oral (Prednison< 7,5mg/zi). EePoliartrita reumatoidé | 39 Modalitifile de administrare ale corticoterapiei sunt: oral, intravenos (puls-terapia in cazurile severé cu manifestari extra-articulare), intraarticular {in cadrul artritelor persistente la nivelul articulafiilor mari) “" Multiplele efectele adverse ale corticoterapiei ii limiteaz4 utilizarea pe termen lung si sunt reprezentate de: “= riscul crescut de infecfii; - osteoporoza, osteonecroza asepticd de cap femural; - miopatia; - sindrom cushingoid; - modificdri tegumentare (vergeturi, hirsutism); - diabet zaharat, tulburari ale metabolismului lipidic, accelerarea aterosclerozei; - retenfie hidrosalind, hipertensiunea arteriala; - cataracta, glaucom; . + manifestari neurologice (psihoza) (13). ‘TERAPIA DE PRIMA TE eee oo Ciclosporina A Metotrexat Leflunomida | Sulfasalazina | Hidroxiclorochina | 3. smofege/zi ‘7,5mg- 20mg/sapt 20mg/zi 2-3/2 200-400mg/zi Azatioprina 100ma/zi TERAPIA DE LINIA A DOUA -P.R. activa (DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20me/l, redoare matinala >1h; - Utilizarea a cel pufin 2 solufii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 siptiméni fiecare, cu boala activa in continuare. " Terapia anti TNF a: \nfliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol (Ge permite incercarea altui blocant TNF la non responderii la prinaul anti TNF @) Terapia anti IL-6: Tocilizumab Terapia anti CTLA-4: Abatacept ‘e \ d u , Non responderi la unul sau mai mulfi agenti a3 de linie a doua: Rituximab Figura 2.40. Algoritmul de tratament al Poliartritei reumatoide40'| oli reumatoida Medicafia patogenic’ - DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) Terapia remisiva trebuie instituita cat mai precoce avand drept tint scdderea activitati bolii si objinerea remisiunii incetinind distructia articulara, astfel scade gradul de dizabilitate fizicd si se imbunatateste calitatea vieti Noua nomenclaturé a DMARDs-urilor imparte aceasté clasi de) he medicamente in (tabel 2.2): ao 1. sintetice (sau chimice)- SDMARDs - grupate astfel: * agenti DMARDs sintetici conventionali (¢sDMARDs) reprezentati g Metotrexat, Leflunomida, Antimalaricele de sintez3, Sarurile de aur si hE Sulfasalazina; Ie + agenti ce acfioneaz asupra unei structuri tint implicate in patogenia. bolii (targeted synthetic DMARDs- tsDMARDs) precum: Tofacitinib. a 2. biologice - DMARDs : © agentii biologici originali (boDMARDs) precum: | infliximab, fi adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol, rituximab, | 1 abatacept, tocilizumab; © agen{i biosimilari (bs, DMARDs): CT-P13 (26). 3 Biosimilarele (bsDMARDs) reprezinta o clasa de agenti cu eficacitate gi siguranti similara cu agentii biologici originali; la momentul actual existand | doar un agent biosimilar Infliximabului, denumit CT-P13, Tabel 2.2. Clasificarea agentilor DMARDs Droguri anti-reumatice modificatoare de boala (DMARDs) _ SDMARDs - sintetice [ DMARDs - biologice D csDMARDs- tsDMARDs- | boDMARDs- ‘bsDMARDs- ™ conventionale targetate | biooriginale biosimilare DMARDs conventionale (csDMARDs) a Terapia remisiva sau de fond se recomanda atat in monoterapie, dar si} ye ca terapie combinati. Deoarece medicajia non-biologic’ intra fn acfiune dupa” cel pufin 4 saptaméni este necesara asocierea medicatiei simptomnatice. re Metotrexatul (MTX) este considerat ,standardul de aur” in} ir tratamentul PR si reprezint prima optiune terapeuticd dintre DMARDs-urile | uw: remisive sintetice (traditionale). © MIX este un analog structural al acidului folic inactivand dihidrofolat- 4d reductaza, avand ca efect inhibarea bazelor purinice. Efectul terapeutic al MIX sé instaleazd dupi 46 saptimani de tratament. Doza utilizatd este de 7,5-25mg/séptamand in administrare unicd (oral, intramuscular sau subcutanat), la care se asociaz acidul folic 5mg/stiptamana in afara zilei de MIX pentru contracararea efectelor adverse. MIX este utilizat in monoterapie, iar in cazul raspunsului insuficient 4 poate fi combinat cu un alt DMARD conventional, iar in prezenta factorilor de prognostic negativ se asociaz un DMARD biologic.plea pace Pa La pacientii cu raspuns insuficient la MTX si/sau alt DMARDs conventional (asociafi sau nu” cu glucocorticoid), se recomanda inifierea {erapiei cu un DMARD biologic (14). inainte de initierea tratamentului se recomanda _ evaluarea: ‘nemoleucogramei, -probelor renale si hepatice, Ag HBs, Ac anti VHC, radiografie toracicds Cele mai frecvente ofecte adverse sunt cele gastrointestinale ( anorexie, eat’, varsituri, stomatita), hepatice (cregteri ale transaminazelor, fibroza Fepatics), pulmonare (fibroza pulmonar’), hienatologice (anemie macrocitar’, jeucopenie, trombocitopenie), efectul teratogen, limfoame, rise erescut de infect Leflunomida (LEE) este al doilea DMARD sintetic recomandat ca frecvensa dup& MTX. Ca si mecanism de actiune inhib enzima dihidro-orotat dehidrogenaza (DHODH) gi astfel determina inhibarea bazelor pirimidinice seizdind proliferarea limfocitelor. Se administreaz& in doz de 10-20mg/zi in functie de activitatea bolii. Raspunsul terapeutic apare dup 4-6 saptamani de tiatament, puténd fi folosit in monoterapie sau combinat cu MTX, Gulfasalazina sau agenti biologici anti TNF a. Cele mai frecvente efecte adverse sunt: diaree, greafa, vir transaminazelor, leucopenie, hipertensiune arteriald, efect teratogen. Sulfasalazina (SZ): mecanismul de actiune al SSZ este antiinflamator, imunomodulator si bacteriostatic. SSZ poate fi recomandats in doze de 1000-3000mg/zi (administrarea se incepe cu 500mg/zi cu cresterea progresiva a dozelor cu 500mg saptimanal), in monoterapie sau combinat cu alte DMARDs (MTX, hidroxiclorochina, leflunomida). SSZ este indicat in formele ugoare si moderate de boal& ce prezint& contraindicatii la MTX. Se pot intalni urmatoarele reacfii adverse: digestive (greaja, varsaturi, dureri abdominale, diaree), cutanate (rash, prurit), hematologice (leucopenie cu neutropenie, anemie), hepatice (cresterea transaminazelor), rar au fost raportate cazuri de lupus medicamentos. ‘Antimalaricele de sintez’ precum Hidroxiclorochina (HCQ) se recomanda in dozA inifiala de 400mg/zi timp de 2 luni, apoi doza de intrefinere este de 200mg/zi. Este 0 medicafie utilizaté in formele de boala ‘agoara, fiind de obicei asociati cu alte DMARDs-uri, precum MTX, $SZ, Cele mai freevente efecte adverse sunt oftalmologice (retinopatie pigmentara), digestive. ‘Alte DMARDs-uri folosite: = Azatioprina doza 1-2mg/kgc/7zi, in forme severe de boala, mai ales cu vasculita reumatoida; - Ciclosporina A doza 2,5mg/kge/zi recomandata pacientilor cu boala activa, f&rd rispuns la DMARDs-urile clasice; - Ciclofosfamida rar utilizat8, recomandat’ in tratamentul vasculitei reumatoide; ituri, cresterea42 | Poliartita reumatoida t i - Sarurile de aur au fost folosite in trecut, utilizarea lor find limitata de importantele efecte adverse (14, 15). q Monitorizarea terapiei cu DMARDs se face periodic (initial lunar, apoi la intervale de 3 luni), urmérindu-se: hemoleucograma, funcfia hepatic, renala, iar in cazul utilizdrii MTX se recomanda radiografie toracicé la interval de 6 luni -1 an. HCQ necesita evaluare oftalmologica la 6 luni. DMARDs targetate (tsD MARDs) Tofacitinib este un nou DMARD sintetic tintit/targetat anti JAK (janus Kinaza) aprobat de FDA (Food and Drug Administration) ca opfiune terapeuticl pentru pacienfii cu PR ce nu prezint& rispuns la terapia biologic, Studiile clinice actuale arata o eficacitate crescut& si o tolerabilitate ridicata, ins sunt recomandate studii ulterioare de farmacovigilent’ pe o perioadé mai Tung. Efectele adverse ce necesit’ monitorizare pe parcursul tratamentului sunt: manifestarile hematologice, hepatotoxicitatéa si dislipidemia (14, 25) str sof sp int rec sul sui ‘Terapia biologici (DMARDs biologici) DMARDs-urile biologice reprezinti medicatia de linia a doua in PR si_ urméresc inhibarea principalelor molecule implicate in procesul patogenic: ~ citokinele: factorul de necroza tumorala a (INFa), interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6); + limfocitul T si B. Agentii anti TNFa sunt acceptafi ca medicafie biologic’ de prima intenfie, studiile au demonstrat rezultate superioare in asociere cu DMARDs- urile non-biologice (mai ales metotrexat) prin cresterea eficacitagii clinice si radiologice. Agentii anti TNFa folosifi in PR sunt prezentafi in tabelul 2.3. Tabel 2.3. Blocanfi de TNFa Interval de administrate Agent Structura.- Administrare Doza_ : “Anticorp Tn siptimana 0, 2, 6 §1 in aan monoclonal iv 3mg/kge _—_apoi la fiecare 8 t icade®) chimeric siptimani " Etanercept Receptor : solubil TNF S.C, 5Omy ‘Saptimanal Enbrel) recombinat 8 i w “Anticorp fic Adalimumab monoclonal ae (Humira®) complet se. 4omg La 2siptiméni i umanizat . ‘Anticorp Gaolimamab snonoctonal sc. 50mg, O data pe lund A (Simponi®)_“umanizat ae a Insiptimana 0, 2, 4400g, ce Certolizamab Fragment Fab ie 200mg apoi 200mg la pegs pegilat i 400mg 2 sapt&mani sau 400mg la | R 4 saptamaniPoisreitareumateda | 43 Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric (cuprinde atat structura murinica cat si umand) recomandat in doz de 3mg/kgc la fiecare 8 saptimani. Necesiti monitcrizare atenta in privinja aparifiei infectiilor (in special reactivarea tuberculozei), reacfiilor acute legate de administrarea intravenoasa, fenomene autoimune (lupus-like), cefalee (17). Ftanercept reprezint’ o protein’ de fuziune recombinanta a yeceptorului p75 TNFa care blocheazi doar TNF solubil, administrat subcutanat in dozA de 50mg pe saptamana. Cele mai frecvente efecte adverse sunt infecfiile si reacfiile la locul de administrare (18). Adalimumab este un anticorp monoclonal complet umanizat, cu administrare subcutanata, 40mg la 2 siptimani. Cele mai frecvente efecte adverse intdlnite: infectii de tract respirator, reacfii la locul de administrare, cefalee gi rash (19). ~ Golimumab este un alt anticorp monoclonal umanizat cu administrare subcutanati in doz de 50mg/lund. Efectele adverse raportate sunt similare celorlalfi agenti anti TNFa (20). Certolizumab pegol reprezinta fragmentul Fab pegilat al unui anticorp monoclonal umanizat, recomandat in administrare subcutanata, inifial 400mg ptimele 3 administrari (in saptéménile 0, 2 si 4), apoi doza de intrefinere find de 200mg la 2 saptamani sau 400mg lunar (21). Deoarece administrarea inhibitorilor de TNFa este asociat& cu determinarea de infecfii severe mai ales reactivarea tuberculozei, hepatitei B sau C, inaintea initierii tratamentului este necesar efectuarea screening-ului pentru: = tuberculozé prin efectuarea testului IDR, Quantiferon TB Gold, radiografie toracic’ (IDR >Smm sau test pozitiv la Quantiferon impune chimioprofilaxia TB); - hepatita virala prin dozarea Ag HBs si Ac anti VHC. Conform noilor ghiduri EULAR 2013 ca terapie biologic’ de prima intenfie pe lang& inhibitorii de TNFa au fost introdusi agentii anti IL-6 (Tocilizumab) $i modulatori ai costimularii limfocitului T-CTLA4 (Abatacept) (14). Tocilizumab (RoActemra®) este un anticorp monoclonal complet umanizat al receptorului pentru IL-6. Modul de administrare: intravenos la fiecare 4 sAptimani in doz de 8mg/kge. Abatacept (Orencia®) este o proteind de fuziune care consti din domeniul extracelular al antigenului 4 asociat limfocitului T citotoxic (CTLA-4) legat de porfiunea Fe modificat’ din imunoglobulina umani G1 (IgGl). Acfioneaza ca inhibitor al costimularii limfocitului T; forma de administrare este intravenoasa lunar, in doz de 500 pana la 1000mg, in functie de greutatea corporal (24). Alt agent biologic recomandat in conditiile lipsei de raspuns este Rituximab (Mabthera®), anticorp monoclonal chimeric (murinic-uman)impotriva proteinei CD20 de pe suprafata celulelor B. Se recomanda doza de _ 1000mg in perfuzie intravenoasa in siptimana 0 si sptimana 2, cura se repeti la6 luni (4, 13, 14). Criteriile de includere in terapia cu agenfi anti TNFarsi IL-6 sunt: 1. Diagnostic cert de PR (ACR 1987); 2. Boal inalt activa (DAS28>5,1) definita astfel: * 25NAD si NAT + 2 din urm&toarele: - redoare matinala 260minute; = VSH>28mm/h; CRP>20mg/1. 3. Paciengi fara réspuns la cel pufin doud DMARDs (212 saptaméni). Criteriile de excludere ale terapiei cu inhibitori TNFer si IL- Infectii grave: TB, sepsis; Insuficienta cardiacd cronica (clasa III/IV NYHA); Antecedente de hipersensibilitate la unul din agen} Neoplazii; Vaccinéri cu germeni vii; Boli demielinizante; Sarcina, lactatia; Prezenja fenomenelor lupus-like (4, 15). Terapia de recuperare Un rol important in tratamentul pacientilor cu PR fl define Kinetoterapia ce intervine in menfinerea integri prevenirea atrofiilor musculare si a deformarilor, ameliorarea durerii, PIAVAwNS exercitiile fizice fiind adaptate stadiilor evolutive ale boli, Metodele de | tratament fizical (lectroterapie, ultrasunete) trebuie evitate in perioadele de activitate ale bolii, utilizarea lor fiind indicati numai in perioadele de remisiune ale PR, Educafia pacientului reprezinti de asemenea 0 component& importanta a conduitei terapeutice (13, 15). Tratamentul chirurgical Tinand cont de faptul ci PR reprezinti o afectiune cu potential dizabilitant crescut tratamentul chirurgical este indicat in cazul afectarilor articulare severe ce determina anchiloze, rupturi de tendoane. Astfel se pot efectua sinovectomii (mai ales in cazul afectirii_genunchilor), artrodeze, decompresii in sindromul de canal carpian, ruptura chistultsi Baker, interventii | in cazul interesarii coloanei cervicale cu afectare neurologica. in etapele tardive | cand apar anchilozele (fn special la nivelul goldurilor, genunchilor) artroplastia reprezint& solufia optima de tratament (4, 15). 2.8. Monitorizarea gi evaluarea bolii Evaluarea activitafii bolii se face cu ajutorul scorului DAS28 (Disease | Activity Score) ce cuprinde manifestéri clinice (examinarea a 28 de articulajii umeri, coate, pumni, MCF, IFP bilateral si genunchii), explorari biologice _ fii functiei articulare, |Wiel phtainceteniilnnciilai asi ahaa ae rita feumatoida | 45) \ySH, CRP) si aprecierea durerii folosind scala vizuali analog’ - VAS {0-100mm) de c&tre pacient si medic (figura 2.11). Formula de calcul al scorului DAS28 include numérul articulatiilor dureroase (NAD), numérul articulafiilor tumefiate (NAT), valoarea VSH sau CRP si evaluarea globala a activitasii boli (valoarea VAS). DAS28 poate indica o forma de boal& cu activitate sc&zuté daca are o yaloare <3.2, moderata - valori intre 3.2-5.1 sau forma inalt activa - DAS28 >5.1 (abel 2.4). Tabel 2.4. Scorul de activitate al bolii- DAS28 “Activitate Activitate scazut Scot sever a boli ‘A boli Remisiune — ~DAS28 25.1 3.2SDASB<51__2.6SDAS28 <3.2 <2.6 Evaluarea rispunsului terapeutic si a activitajii boli se efectueaza la interval de 12 saptamani. Criteriile de raspuns EULAR (tabel 2.5) se calculeazi pe baza scorului DAS28 apreciind eficienfa terapiei de fond prin valoarea determinata de diferenta dintre doua scoruri DAS28 la doua evaluari consecutive. O valoare de peste 1.2 indic& réspunsul terapeutic favorabil (mai ales in prezenfa unei boli cu activitate’sctzuti DAS28<3.2), intre 0.6-1.2 raspuns terapeutic moderat, iar raspunsul EULAR <0.6 indica lipsa de raspuns la tratamentul DMARD urmat, Criteriile de raspuns EULAR utilizand valoarea scorului DAS28 dlasificd pacienfii ca avand rispuns bun, moderat sau non-responderi la terapia cu DMARD (16). Tabel 2. riteriile de rispuns EULAR ST s Rispuns EULAR DAS 36 <0.6 (0,6 S Rispuns PULAR S12 <32 Fara raspuns Moderat Bun 32¢DAS28<54 Para raspuns Moderat Moderat 25 Fara rispuns Fara raspuns Moderat Alfi indici utilizaji pentru evaluarea activit&ii bolii alaturi de DAS28 la pacienfii cu PR (tabel 2.6) sunt: - CDAI (Clinical Disease Activity Index) reprezinta singurul indice compozit ce nu confine in formula de calcul reactanjii de faz& acuta, astfel poate fi folosit cu usurinfa. Cuprinde numérul de articulatii dureroase, numar articulafii tumefiate (din cele 28 articulafii incluse in DAS28), evaluarea global’ aactivitatii bolii de catre medic gi pacient (pe scala VAS 0-10 cm), suma acestor parametri reprezinté scorul de activitate al bolii. = SDAI (Simplified Disease Activity Index) pe langa parametrii inclusi in scorul CDAI se adauga si valoarea CRP (22, 23).AG | Polianrita reumatoida ue S Tabel 2.6, Activilatea PR in funcfie de CDAIsi SDAL % ‘Activitate Activitate 7” Activitate Scor severdabolii _moderati abolii __scazutaabolii__ Remisiune CDAT CDAI>2__ 1096 ___111) (5, 15). ARTICULATH DUREROASE ARTICULATI TUMEFIATE Numéar total: [Numér total: Figura 2.11. DAS 2810. i. 12, 13, 14, 15. Pee © poltareritareumatoida | 47 Bibliografie selectio. Harris E., Firéstein G. Clinical Features of Rheumatoid Arthritis. In: Firestein G, Budd R,, Harris E. Kelley's Textbook of Rheumatology 8% Ed Saunders, 2008, 1991-1992. Elliott J.R, O'Dell J. Rheumatoid Arthritis. In: Sterling Wed. Rheumatolgy Secrets, 2"4 Ed, Philadelphia Hanleyé Belfus, 2002,117-128, Firestein G. 8, Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis.In: Firestein G,, Budd R., Harris E.Kelley’s Textbook of Rheumatology 8 Ed Saunders, 2008, 1901-1902. Balsnescu A. Poliartrita reumatoida. In: Ionescu R. Esenfialul in Reumatologie. Ed. Amaltea, 2006, 214-246, Ciurea P., Rosu A. Poliartrita reumatoida. In: Ciurea P. Reumatologie. Ed. Medical Universitari Craiova, 2007, 119-188. Harris E., Firestein G. Clinical Features of Rheumatoid Arthritis. In: Firestein G,, Budd R., Harris E. Kelley’s Textbook of Rheumatology 8 Ed Saunders, 2008, 1994-2011. Harris E., Firestein’G. Clinical Features of Rheumatoid Arthritis. In: Firestein G,, Budd R., Harris E, Kelley's Textbook of Rheumatology 8th Ed Saunders, 2008, 2011-2032 Turesson C., Matteson E, Extra-articular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement. In Hochberg M., Silman A., Smolen J. Weinblatt M., Welsman M. editors. Rheumatology. 5% Ed. Mosby Elsevier 2010, 840-841. ‘Thelirian C, Bathon J. Rheumatoid Arthritis- clinical and laboratory manifestations. In: Klippel J,Stone J., Crofford L., White P., editors. Primer on. the Rheumatic Disease. 13! Ed Springer, 2008, 118-119. Fodor D. Aplicafii ale ecografiei musculoscheletale in reumatologie. Editura Medicalti, 2013, 38-53. Dohn UM, Ejbjerg BJ, Court-Payen M, et al: Are bone erosions detected by magnetic resonance imaging and ultrasonography true erosions? A comparison with computed tomography in rheumatoid arthritis metacarpophalangeal joints, Arthritis Res Ther, 2006, 8:R110. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al: 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis,, 2010, 69:1580~1588. Genovese M. Treatment of Rheumatoid Arthritis, In: Firestein G., Budd R., Harris E, Kelley's Textbook of Rheumatology Sth Ed Saunders, 2008, 2049- 2092. Smolen J, Landewé R,, Breedvel F. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease- modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis doi:10-2013, 1- 18 Tonescu R. Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide. In; Ionescu R. Ghiduri de diagnostic si tratament in Reumatologie. Editura Medicala Aialtea, 2013, 69-104.2. 24, 25, 26. Fransen J., van Riel P.L. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rhetimatol 2005; 23 (Suppl. 39):593-899. - Infliximab R.C.P,, www.ema.europa.eu. . Etanercept RCP, www.ema.europa.cu . AdalimumabR.CP,, www.ema.curopa.cu . Goliniumab RCP, www.ema.europa.eu Certolizumab pegol R.C.P,, www.ema.europa.eu - Anderson J,, Caplan L,, et al. Rheumatoid Arthritis Disease Activity Measures: American College of Rheumatology Recommendations for Use in Clinical Practice. Arthritis Care &Research. Vol. 64, No 5, May. 2012, 640-647. Aletaha D., Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the _ Clinical Disease Activity Index (CDAI): A review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis.Clin Exp Rheumatol. 2005; 23 (Suppl. 39): S100- $108. Abatacept RCP, www.cma.europa.eu, He Y,, Wong A, Chan E. et. al. Efficacy and Safety of Tofacitinib in the ‘Treatment of Rheumatoid Arthritis, BMC Musculoskelet Disord. 2013,14, 298, www.medscape.com Smolen J, van der Hejide D. et al. Proposal for a new nomenclature of disease- modifying antitheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2013,73, 3-5. int gle int de ss se ca vi ss Ti ac pe de3 | SINDROMUL SJGGREN Sindromul Sjégren este o boala sistemicd autoimund caracterizaté prin jateresarea glandelor exocrine (exocrinopatie autoimuns), afectand in special glandele lacrimale si salivare, la care se asociaz si manifestari extra~ glandulare, precum manifestarea articular’, Simptomele cel mai frecvent intalnite sunt: uscdiciunea mucoasei oculare (xeroftalmia) si orale (xerostomia) secundare sc&derii secrefiei glandulare (1, 2, 3). : Sindromul Sjégren (SS) poate fiz - Primar: diagnosticat in absenta altor patologii autoimune; - Secundar: asociat altor afectiuni autoimune (PR, cel mai frecvent, LES, sclerodermia sistemic’, polimiozita, dar si asociat cu tiroidita autoimuna, vasculita, ciroza biliar& primitiva, hepatite autoimune cronice active, crioglobulinemia mixta) (1, 2, 4) 3.1. Epidemiologie Prevalenja bolii in Europa este de 0,60-3,3%, afectind mult mai frecvent sexul feminin in perioada perimenopauza (raport femei: barbati 9:1), cu varsta medie de diagnostic de 50 de ani (2, 3). 3.2. Etiopatogenie si anatomie patologica Desi etiologia SS ramane inc& necunoscuta, un rol in declangarea sa il dejin factorii genetici si de mediu. Importanta terenului genetic este sustinuta de agregarea familiala, in §S primar find specific’ prezenta haplotipului HLA-B8-DR3, iar in SS secundar prezenta antigenului HLA tipic bolii autoimune asociate (exemplu: in cazul PR prezenta HLA-DR4) (2, 5). Factorii de mediu posibil inuplicati in patogenia boli sunt infectiile virale cu Epstein-Barr, Coxsackie, HIV, HTLV-1, virusul hepatitic C (VHO) (6). fn patogenia bolii predomina limfocitele T CD4+ (aproximativ 90% in $8 primar) in comparatie cu cele CD8+. Intr-un procent sciizut sunt prezente gi limfocite B hiperactive (cu rol in productia de autoanticorpi), monocite, macrofage si limfocite NK (4,5,6). Activarea limfocitelor T si B are loc sub actiunea citokinelor (ex. TNF, BAFF, IFN-y). Dintre citokinele implicate in patogenia bolilor autoimune si, in special a SS primar, interferonul si BAFF dejin rolul important, ambele reprezentand finte terapeutice (1, 4). Sindromul siOGREN | 4950 | sindromut sieneN ‘ ‘ Aspectul caracteristic anatomo-patologic evidentiat in urma biopsiei gland& salivara (cel mai frecvent afectat4, alituri de glandele lacrimale) este infiltratul inflamator limfocitar focal, de asemenea intalnit si la nivelul celorlalte fesuturi implicate. Dispozitia inifial a acestuia este periductalg, treplat invadand acinii glandulari cu distrugerea acestora si aparifia fibrozei, dar cu pastrarea septurilor ductale interlobulare (element de diferentiere a $$ de limfom) (3, 6, 7). | Majoritatea —_pacientilor_—_prezint’ hipergamaglobulinemie iJ autoanticorpi: - _ Nespecifici: factor reumatoid, anticorpi antinucleari; 2 - Specifici: anticorpi anti Ro/SS-A (prezenti la 50-90% din cazurile de $8. primar) si anticorpi anti La/SS-B (intAlnifi la 30-60% din pacienti) (8), De asemenea au fost detectafi si autoanticorpi anti-organ specifici: ant celula glandulara tiroidiana, anti-mitocondriali si anti mucoasa gastricd,. anti-celula ductala salivara, anti receptor muscarinic M3 (1). h 33. Tablou clinic fi ® i La pacientii cu §S primar debutul este insidios, cu manifesta $ nespecifice, diagnosticul putind fi stabilit si dupa 9 ani de evolujie, Tablo clinic al SS const’ in afectare glandular exocrind si afectare extraglandular complexd. 4, Manifestarile glandulare Afectarea oculara consta in sciderea secrefiei lacrimale (xeroftalmie), manifestat’ prin uscticiunea mucoasei, prurit, senzafia de corp strain | intraocular, fotofobie, sciderea acuitdtii vizuale ce determina in timp Keratoconjunctivita sicea, | Examenul clinic poate obiectiva: eritem conjunctival, dilatarea vaselor. conjunctivei, tumefactia glandelor lacrimale. Keratoconjunctivita sicca se poate complica cu episoade de infectie bacterian’, agentul etiologic cel mai frecvent | este reprezentat de Staphylococcus aureus (1, 3, 5). Afectarea glandelor salivare se caracterizeazA prin scdderea secreti de saliva (xerostomie). Clinic se manifest prin: senzatie de gurd uscati, dificultati de masticatie si inghitire a alimentelor solide, dificultati in vorbire, | senzajie de arsura linguala, alterarea gustului, necesitatea de a consuma | frecvent lichide, risc crescut de dezvoltare a cariilor dentare si candidoza oral’, § insomnii (secundar xerostomiei). La nivelul mucoasei orale se obiectiveaz’ | unmatoarele modificéri: usciciunea mucoasei, aspect depapilat (prin atrofia | papilelor filiforme) si eritematos al limbii, candidozA eritematoas’, cheilit’ angulara, prezenta cariilor (cu localizare specifica la baza dintelui), tumefactia } glandelor parotide uni sau bilaterala, de consisten{’ dura si nedureroase la | palpare. Marirea asimetrica de volum a glandelor parotide, insotité de prezena 4 unor noduli fermi cresc riscul de limfom @, 4, 5).we 5 Sipdrommui denen | 54 ‘Afectarea altor glande exocrine: _ Usc&ciunea . mucoasei “c&ilor respiratorii superioare (xerorinie, xerotrahee) determina aparitia tusei uscate, disfonie, episoade de traheobronsita. s _- Uscaiciunea mucoasei vaginale determina dispareunie. _ Usciciunea tegumentari (xeroza) este asociatA cu prurit si hiperkeratozA. De asemenea trebuie mentionat faptul ci in cadrul sindromului Sjogren poate fi afectata orice alt gland cu secretie exocrina b. Manifestari extraglandulare Pacientii cu sindrom Sjogren primar pot prezenta freevent manifestari extra-glandulare, in special la cei cu Ac anti Ro/SS-A si anti La/SS-B prezenti, hipergamaglobulinemie, crioglobulinemie si hipocomplementemie (4). Fatigabilitatea reprezintA principalul simptom constitutional, ce poate {i mntalnit in cadrul: tulburarilor de somn (secundare xerostomiei), depresie, limfom, hipotiroidism concomitent. Alte simptome generale includ febra gi alterarea starii generale (3, 8). ‘Afectarea musculo-scheletala Manifestarile articulare se intdlnesc frecvent la pacientii cu SS, in 70% din cazuri predomina artralgiile, dar si artrite simetrice non-erozive la nivelul arliculatiilor mici ale mainilor. La jumitate dintre pacientii cu SS_primitiv artralgiile sau artritele pot preceda afectarea sicca. Afectarea musculard poate fi reprezentat prin mialgii sau prin aparitia miozitei in 2% din cazuri (2, 8). Afectarea cutanata Pe langa prezenta xerozei (uscciunea tegumentara) cate reprezint& cea mai frecventi manifestare cutanati la pacienjii cu $$ primar se mai pot observa: - eritemu! anular: plici eritematoase cu marginile reliefate si centrul palid dispuse la nivelul fetei, toracelui posterior sau la nivelul membrelor superioare; - Jeziuni similare celor din lupus (pernio-like) (1, 8) Vasculita este prezenti la 5% din pacientii cu SS primar, implicand vasele mici si medii, expresia clinic& cea mai frecventa fiind purpura palpabilé, urticaria recurenté, ulcere, localizate predominant la nivelul membrelor inferioare. Leziunile vasculitice insotesc de obicei alte manifestiri extra- glandulare precum: artrita, neuropatia periferic’, sindromul Raynaud, dar si anemia, hipergamaglobulinemia, modificari imunologice (FR pozitiv, Ac anti Ro si anti La). in cadrul vasculitei se mai observa: livedo reticularis, mononevrita multiplex (1, 4)52 | aaleauaeaieeS Fenomenul Raynaud poate fi prezent la aproximativ 30% din pacieng cu $S primar, de cele mai multe ori precede aparitia manifestarilor sicca oy cétiva ani, fiind caracterizat prin absenfa formarii ulcerelor. Manifestarile pulmonare implicd atat aparitia xerotraheei si ‘manifestarilor bronsice in cadrul afectirii glandelor exocrine (manifestate pring cit tuse seac’, iritativa si disfunctie respiratorie de tip obstructiv) si mai raf ce afectare de tip interstitial prin formarea de infiltrate interstitiale limfocitare pot fi evidentiate precoce la CT de inalt& rezolutie prin formarea leziunilor cy aspect in ,geam mat” sau leziuni nodulare subpleurale. Revarsatul pleural esta} intalnit in cazul $5 secundar asociat aitor boli reumatismale (8). Manifestarea cardiac este foarte rar observata in cadrul SS primar sub} forma de miocardita sau pericarditd (8), 4 Afectarea gastrointestinal si hepatic’ secundar& scéderii secrefi glandulare determina afectarea faringelui, a esofagului cu aparifia disfagie Atrofia mucoasei gastrice induce sc&derea secrefiei de pepsin’ si crest secretiei de gastrin’, ca urmare pacienfii acuzA dureri epigasirice, disp. (14). no Afectarea pancreasului este de obicei asimptomaticd, biol decelndu-se valori serice crescute ale amilazei. La 10-20% din pacientii cu $§ primar se poate evidentia afectarea hepaticé manifestat’ prin cresteri alap © transaminazelor in cadrul unei hepatite autoimune, hepatité viral& C saug ciroza biliara primitivi (4). Afectarea renald cuprinde leziuni tubulo-interstitiale ca rezultat ca formarii infiltratului limfocitar la nivelul fesutului interstitial renal. La 544° dintre pacienjii cu $$ primar se pot intélni manifestari de tipul acide: tubulare renale distale de tip I cu hipopotasemie si hipercloremie, complicati in evolutie prin aparitia nefrocalcinozei si alterarea functiei renale. q Cu o frecventa redus’, tardiv in evolufia bolii, se constata leziuni caracteristice glomerulonefritei_membranoase sau _membranoproliferativg| asociate cu hipocomplementemie si crioglobulinemie (1, 4, 8). Afectarea neurologic’ este de tipul polineuropatici mixte si mononevritei multiplex asociaté vasculitei insojiti adesea si crioglobulinemie. O manifestare neurologic caracteristicd SS primar est neuropatia senzitiva. De asemenea au fost raportate si neuropatii ale nervilorf cranieni (trigemen, nerv optic, vestibulocohlear). Interesarea sistemului nery: central este rari (2%) intalnindu-se manifest&ri precum: sindrom de neuron motor, neuropatie optic’, hemiparezi, mielopatie transversi, disfuncti cognitive si demena (1, 3, 4). j Afectarea limfoproliferativa reprezint o complicatie particulard if cadrul sindromului Sjogren atat primar cat si secundar, prin faptul c& la acest pacienti exista rise crescut de aparitie a limfoamelor cu celula B. Pacientii cd] sindrom Sjégren au un rise de 44 de ori mai mare de dezvoltare a limfoamelo comparativ cu populatia generala de aceeasi varsta si sex (1, 2, 6). 3* sindromiut sone |'53 Limfomul malign non-Hodgkin are o prevalenta de 43% la pacientii cu rimar, cu 0 medie de aparitie dupa aproximativ 7,5 ani de la diagnosticul sindromului Sjégren. Din punct de vedere histopatologic predomina limfomul “eh celula B de zon& marginal’, afectiunea avand dispozitie extraganglionars, famai frecvent intereseaz glandele salivare, dar si pulmonar, tractul gastrointestinal gi tegumental (4) Exist o serie de elemente clinice si paraclinice care cresc predispozitia aperitieilimfoamelor si anume: tumefactia parotidiand’ persistent, pepatosplenomegalia, limfadenopatia, leziunile vasculitice (purpura, ulcerati), jeucopenia, hipogamaglobulinemia, FR pozitiv care devine negativ, fractia C4 a complementului este scizut’, crioglobulinemie, cresterea B2-microglobulinei (2, 4,3). 3.4, Explorari paraclinice Hematologic se pot evidentia urmatoarele aspecte: anemie normocroma, normocitara, leucopenie si trombocitopenie. Sindromul inflamator La pacienfii cu SS se remarca valori crescute ale VSH (in 80-90% dintre cazurile de S$ primar) si normale ale CRP. Sindromul imunologic Hipergamaglobulinemia esie frecvent intalnita in SS primar (80% din cazuri). Majoritatea pacientilor prezinté FR pozitiv (80-95%) si anticorpi antinuclear’ (ANA) prezenti in 90% din cazuri. Dintre ANA au specificitate pentru SS anticorpii cu aspect p&tat in imunofluorescenta indirecta (inclusi si in criteriile de diagnostic): Ac anti Ro/SS-A si anti La/SS-B, ins& acesti anticorpi pot fi detectafi si in LES. Astfel, Ac anti Ro/SS-A sunt prezenti la 50-90% din cazurile de SS primar, dar nu sunt specifici $5 (se intalnesc si la 30-50% din cazurile de LES). ‘Ac anti La/SS-B sunt detectati doar la pacientii cu Ac anti Ro/S5-A si au specificitate crescuta pentru SS primar (apar la 30-60% din pacientii cu SS si numai la 20-30% din cei cu LES) (8). ‘Alte anomalii imunologice intalnite sunt prezenfa anticorpilor anti organ-specifici (anti celula parietal& gastrica, anti celuld musculara neteda, anti mitocondriali, anti tireoglobulin’, anti receptor muscarinic M3), hipocomplementemia, crioglobulinemia de tip II (1, 4, 6, 8). Modificari biochimice fn functie de afectarea extraglandulara se pot remarca: valori crescute ale wansaminazelor, fosfatazei alcaline in cazul interesérii functiei hepatice, hipopotasemie, pH plasmatic sc&zut, valori scazute ale bicarbonatului seric in acidoza tubulara renala (4, 6). Explorarea secrefiei glandulare Exist& 0 serie de teste specifice, unele cu rol diagnostic pentru evaluarea functiei glandelor salivare si lacrimale (aprecierea sindromului sicca).54 | Sincromut Signe) SOLE S Evaluarea paraclinicd a glandelor lacrimale 4 Testul Schirmer I masoara cantitativ secretia lacrimala. Se efectuea prin aplicarea in sacul conjunctival inferior a unei benzi de hartie de filtru, ey ajutorul c&reia se masoara secretia lacrimal, Banda de hartie trebuie mentinutg 5 minute in sacul conjunctival, testul este pozitiv atunci cand se const: umezirea hartiei sub 5 mm la nivelul ambilor ochi, expresie a xeroftalmiei. Testul Schirmer II se efectueaz’ dup% stimularea reflexuly nazolacrimal. Testul Schirmer poate avea rezultate fals. pozitive (de exemplu fumatori) sau fals negative in 15% din cazuri (1, 2, 4, 7). Testul cu roz Bengal utilizat pentru evaluarea keratoconjunctivitei siceg dupa examinarea cu lamp cu fant&é a gradului de fixare a colorantului | nivelul leziunilor epiteliului cornean si conjunctival (1). oe ea conjunctivei in functie de gradul de colorare a epiteliului lezat. Pe baza acestui test se calculeaz& scorul van Bijsterveld astfel: fiecare arie a ochiului (naza central si temporala) este evaluat semicantitativ de la 0 la 3 in functie tuturor scorurilor (variazi de la 0 la 9 pentru fiecare ochi). Acest sc reprezinta criteriu de diagnostic daca are valoare 24 pentru ambi ochi (8). Timpul de rupere al filmului lacrimal (break-up time) reprezint& un test de apreciere a xeroftalmiei. Acesta evalueaza stabilitatea filmului lacrimal dupa colorare cu fluorescein&, calitatea filmului lacrimal depinde de cantitatea si calitatea secretiei glandelor lacrimale. fn mod normal filmul lacrimal nu se Tupe mai devreme de 10 secunde. Mentionam ca testul apreciaz calitatea secretiei lacrimale (stratul lipidic si de mucina) si nu este inclus in criteriile de clasificare ale SS nefiind specific (1, 8). Evaluarea paraclinicd a glandelor salivare Sialometria (eoaluarea fluxului salivar) const in mésurarea intr-un tub| calibrat a cantitatii de saliva produsa in 5 - 15 minute. Sialomeétria poate fi: | ~ nestimulat&: masoard secrefia bazali de saliva produsa de toate glandele! salivare si are valori patologice atunci cand cantitatea de saliva scade <1,5ml/15min si s 0,1ml/min; ~ stimulata: pacientul mestecd guma sau bea suc de limdie, valori patologice se inregistreaza atunci cand secrefia salivara scade <3,5ml/5min. Din criteriile de clasificare a SS face parte doar sialometria nestimulata (8). Sialografia reprezinté 0 explorare radiologic’ de evaluare a modificarilor structurii anatomice a ductelor glandelor salivare. Metoda es invaziva, dureroasi, cu rise crescut de complicatii (infectii, obstructii) si cu specificitate scizuta. Sialografia parotidiand evidentiazi distorsiuni ale canalelor ductale cu retenfia substanfei de contrast la nivelul acinilor termin. (sialectazie) (1, 8). dj2 sindromal si6GREN | SS Scintigrafia glandelor salivare utilizeazA Technetiu 99m si permite aprecierea captirii acestuia la nivelul glandelor salivare, precum si timpul de iperejie a acestuia in cavitatea oral pe o perioad’ de 60 minute de la jdministrarea intravenoasa, Alterarea functiei glandelor salivare se asociaza cu ceidetea captarii si climinarii de Tc 99m. Metoda, desi are sensibilitate igescutd, Specificitatea sa este redusa (4, 8). Biopsia glandei salivare minore reprezinti standardul de aur in diagnosticul SS. Biopsia este obligatorie pentru diagnosticul SS primar la pacienfii cu Ac anti SSA/SSB negativi, Pentru a certifica diagnosticul de SS, andele salivare minore sunt usor de abordat si de biopsiat (situate pe faja Sxdobucali a buzei inferioare), pentru examenul histologic fiind necesara prelevarea a cel putin patru lobuli glandular. Se evalueaza scorul focus: un focus reprezentand o aglomerare de cel putin 50 de limfocite. Scorul focus se ‘alculeazi ca numérul de focusuri de pe o suprafafi de 4mm? de fesut glandular. Biopsia este pozitiva cand scorul focus > 1, Biopsia are specificitate si sensibilitate crescut&, reprezentand unul dintre criteriile de diagnostic pbligatorii (1, 4, 8). Alte metode de evaluare a glandelor salivare Ultrasonografia de glandé salivard permite diferentierea intre aspectul normal al glandei si cel patologic reprezentat de leziuni atrofice, inflamatia esutului glandular, obiectivarea adenopatiilor (8). Ultrasonografia reprezint 0 metod& imagisticd neinvaziva ce tinde s devina util in diagnosticul $S si in monitorizarea tratamentului (9). Examenul RMN de glanda parotid poate fi util pentru diferentierea hipertrofiei glandulare din limfom (8). 3.5. Diagnostic pozitiv Pentru diagnosticarea sindromului Sjégren au fost elaborate in 2002 de citre un grup internafional european si american criterii utile pentru sustinerea diagnosticului de $$ numite Criteriile Consensului European - American (EACG-The European-American Consensus Group) (tabel 3.1) (8). Reguli de clasificare pentru SS primar si secundar in functie de criteriile EACG: - $8 primar cand sunt prezente 4 din cele 6 criterii incluzand obligatoriu biopsia de glanda salivara minor pozitiva (criteriul 5) sau prezenta Ac anti-SSA/SSB (criteriul 6). De asemenea SS primar poate fi diagnosticat si in prezenta a oricare 3 din cele 4 criterii obiective (criteriile 3-6) (8). - $8 secundar necesit’ prezenta unei boli de fesut conjunctiv si un simptom sicca (criteriile 1 sau 2) plus oricare dou& din criteriile obiective (criteriile 3 ,4, 5) (4, 5).Tabel 3.1, Criteriile EACG (European “American Consensus Gr Ay Simptome oculare (cel pujin unul prezent) [-sencaye ?persistenté, zilnic’, de ochi uscat cu durati de peste 3 luni - Senzafie recurent& de nisip in ochi = Utlizarea lacrimilor artificiale mai mult de 3 ori pe zi T_27) Simptome orale (cel pujin unul prezent) a ceneate zilnic& de gur’ uscatd de cel putin 3 luni ~ Senzajie recurenta de tumefactie a glandelor salivare (in perioada de adult) ~Nevoia de a bea lichide pentru a putea inghiti alimentele uscate ‘Obiectivarea sindromului sieca ocular (cel putin unul prevent ‘Testul Schirmer ssmm /5 minute Scorul van Bijsterveld 24 (testul cu lisamina) Obiectivarea sindromilui sicca oral (cel putin unul prezent) Scintigrafia glandelor salivare Sialografia parotidiana Flux salvar nestimulat s 1,5 ml/15 min, < 01 ml/min “7 B..) Modificari histologice Biopsie de glanda salivara minork positivd ecor focus 8 1- se veferd Tao muljme de 50 sau mai multe limfocite/lobul nd sunt evaluat cel fin ptr Joba = 6. “Autoanticorpi prezenfi ‘Ac anti Ro/SS-A si/sau anti La/SS- Criterii de excludere ~ radioterapia la nivelul gatulul scapula = limfom - sarcoidozit ~boala greft contra gazdat infecia cu HIV sais cw virusul hepatitic C + medicafia anticolinergict 3.6. Diagnostic diferenfial Diagnosticul diferenfial al SS trebuie s& includi cauze asociate cu sindrom sicca si afectiuni ce pot determina xeroftalmie, xerostomie, tumefactie_ parotidiana. Cauze ce pot determina sindrom sicca: - Medicamente (beta-blocantele, atropina, antidepresive _triciclice, neuroleptice, antispastice, antiparkinsoniene, codeina, antihistaminice, anticolinergice), fumatul, consumul de droguri; q - Varsta inaintat’; - Radioterapia la nivelul gatului si capului; - Stari de deshidratare; - Xerostomia de cauza psihogen’; - Xeroftalmia intalnita in: blefarite, conjunctivite; infectii virale, deficit de vitamina A, nevralgia de trigemen sau facial (4,6,7) Afectiuni asociate cu sindrom sicca si tumefactie a glandelor parotide: ~ _Infectia cu virusul HIV poate determina xeroftalmie, xerostomie (mai frecventi in HIV) si tumefactie a glandelor parotide similare_ manifestarilor din $8, precum si predispozifia crescuti de aparitie a neoplaziei (limfom). Aspectele sunt incadrate la pacientii infectati cu- : x SN Sinaromal siSaRen | 57/ HIV sub forma Sindromului de Limfocitoz Difuz Infiltrativa (Diffuse Infiltrative Lymfocytosis Syndrome-DILS) ce se deosebeste de SS prin absenfa Ac-anti Ro si anti La, prin faptul cA in infiltratul limfocitar glandular in cadrul infectiei HIV predomina limfocitele CD 8+ si nu cele CD 4+-ca in SS (2, 6). - Sarcoidoza in cadrul careia se poate observa afectarea parotidelor (tumefierea lor bilateral) si xerostomia, dar histopatologic la biopsia de gland& salivara minora se remarc prezenta granulomului necazeificant specific sarcoidozei; - Tumefactia glandelor parotide se mai poate intalni si in diabet, acromegalie, hipofunctia gonadal’, afectiuni hepatice _cronice, alcoolism, hipertrigliceridemie, limfom (4). Alte afectiuni ce pot determina sindrom sicca: - Hepatita cronicd cu virus C: se observa prezenta Aé anti HVC in ser, determinarea viremiei, asocierea crioglobulinemiei; = Amiloidoza in cadrul céreia se poate intalni xerostomia, la biopsie se remarc& prezenta depozitelor de amiloid (4). Diferentierea SS primar de alte boli de colagen: = Lupusul eritematos sistemic (LES): SS primar si LES au multiple manifestiri comune, precum cele musculo-articulare, cutanate, hematologice (citopenie), imunologice (Ac anti SSA/SSB pozitivi). ins& pentru LES pledeaza prezenja: poliserozitei, nefrita lupic4, afectarea neuro-psihiatrica, prezenta Ac anti ADNde, anti Sm si antifosfolipidici. - Boala mixtit de sesut conjunctiv (BMTC): sustine diagnosticul de BMTC asocierea manifestirilor de organ specifice mai multor colagenoze (LES, sclerodermie, polimiozita) in prezenta unor titruri crescute de Ac anti UIRNP. - Sclerodermia sistemic&: caracteristice sclerodermiei sunt modificarile cutanate (tegumente ingrosate, sclerodactilie), afectarea pulmonara (fibroza pulmonar& bibazali, hipertensiunea arterialé pulmonara), prezenta Ac antitopoizomeraza I (Scl-70), Ac anticentromer. - Polimiozita/Dermatomiozita: caracteristica este ~—_ predominanta manifestirilor musculare gi prezenja Ac anti-Jol /anti-Mi. Diferentierea dintre 8S primar i cel secundar: - S88 secundar apare in asociere cu alte afectiuni autoimune (3). 3.7. Tratament Optiunile terapeutice ale sindromului Sjégren includ: - M&suri non-farmacologice; - Tratamentul farmacologic ce cuprinde: tratamentul simptomatic al manifestrilor sicca, medicatia imunosupresoare (pentru afectarea extraglandulara), tratamentul complicatiilor si terapia manifestarilor sistemice nespecifice (fatigabilitatea, durerea).58 | Sinden siOcREN a Ss ee Tratamentul non-farmacologic consti in educatia pacientilor c&rora li se indica: - evitarea expunerii la fumn, vant, aer conditionat, mediu uscat; - evitarea expunerii la frig in cazul pacientilor cu fenomen Raynaud; = evitarea infectiilor; + utilizarea unui umidificator in locuin(’; ~ interzicerea fumatului, evitarea medicatiei cu efect de reducere a secretiei glandelor exocrine; - purtarea unor ochelari speciali pentru a proteja ochii de evaporarea _ lacrimilor gi evitarea puriarii lentilelor de contact; - aport frecvent de lichide, folosirea bomboanelor sau a gumei de mestecat (fara zahiir); - _ igiend riguroasa oralé, tratamentul prompt al cariilor dentare (5,6,7,8).. Tratamentul farmacologic Tratamentul simptomatic al sindromului sicca consti in utilizarea agentilor cu efect agonist muscarinic (pilocarpina, cevimeline) reprezentind singurele medicamente cu eficacitate doveditA asupra secretiei salivare si mai putin a celei lacrimale, 4 Pilocarpina (Salagen) agent agonist colinergic ce se administreaza in doza de 10-30mg/zi. Amelioreaz& uscaciunea orala la 60% din pacienti, iar pe cea oculara la 40%. Efecte adverse raportate: transpiratie excesiva (la jumatate dintre pacienti), palpitafii, greata, diaree, Cevimeline este un nou agent muscarinic, modul de administrare este de 30 mg de trei ori pe zi, medicamentul are selectivitate mai mare pentru receptorii M3 si toleranti mai buna decat pilocarpina, doar 11% din pacienti prezentand transpirajii excesive (5, 8). Alte masuri farmacologice utilizate: - in tratamentul keratoconjunctivitei’ sicca: substituenti de lacrimi cu duraté scurté sau lungé de actiune, de preferat fara conservanti (actiune iritanta) si Ciclosporina administrat topic (0,05%) pare a fi eficienta pentru sindromul sicca ocular, ameliorand si inflamajia locala (rezultate obfinute intr-un studiu randomizat, placebo controlat). - Pentru xerostomie substituentii de saliva sub forma de spray sau gel au rol adjuvant (4, 8). ‘Tratamentul manifestarilor sistemice extraglandulare Corticosteroizii se administreazA in doza de 0,5-Img/kge/zi, in functie | de gradul afectirii organice. Astfel sunt recomandate: - doze mici in cazul afect&rii articulare non responsive la AINS, a | nevralgiei izolate de trigemen, pentru remiterea tumefactiei parotidiene dureroase (dupa excluderea unei infec); ] - doze mari (Img/kge/i) sunt utilizate in cazul pneumoniei interstifiale limfocitare, a nefropatiei tubulo-interstifiale, vasculitei, mononevritei_gcuprinde: Cee © sindromulss@onen | 59 multiplex (in asociere cu alte imunosupresoare: Avatioprind sau Ciclofosfamida) (1, 8). Medicatia imunosupresoare este utilizata in cazul afectarilor organice Hidroxiclorochina este frecvent prescris’ pentru SS in dozi de 790-400mg/zi (dozi maxima: 6,5mg/kgc/zi). Studiile dovedesc eficacitatea HHCQ in reducerea markerilor de inflamafie si a nivelului seric al jmunoglobulinelor. Se recomand& pacientilor cu manifestéri articulare, jnusculare. Hidroxiclorochina pare s& aib& si posibil efect asupra secrefiei salivare prin inhibarea colinesterazei glandulare (dar sunt dovezi reduse in acest sens). Datorita efectelor adverse retiniene necesitA control oftalmologic periodic (4, 5, 8). Metotrexatul poate fi recomandat in cazul artritei refractare la hidroxiclorochina, doza fiind cea utilizata in PR (8). Azatioprina $i Ciclosporina nu prezinté eficacitate dovedita in studiile dinice, in SS pot fi administrate in asociere cu glucocorticoizi pentru menifestarile vasculitice (8). De asemenea pentru afectarea extra-glandulara severa (vasculita, pneumopatia difuzA interstitiala, neuropatia periferica) se recomand’ Ciclofosfamida si corticoterapie sistemicd in dozi mare (img/kgc/zi), ins’ far dovezi clar stabilite asupra evolutiei ulterioare Ja pacientii cu $5 (1). Terapia biologicd Agenfii anti TNFa: studiile efectuate cu Infliximab si Etanercept evidenfiaza lipsa eficacit&tii acestora in SS primar. Agenti impotriva limfocitelor B: Rituximab (Ac monoclonal anti- CD20), studiile au demonstrat rezultate promifatoare in tratamentul SS primar, evidentiind: cresterea secrejiei salivare, ameliorarea xeroftalmiei si xerostomiei, ameliorarea fatigabilitatii, eficacitate asupra complicatiilor sistemice (precum. vasculita) si scéderea titrului FR. Rituximabul este cel mai utilizat si studiat agent biologic in SS cu manifestari sistemice (8, 9). Alti agenti biologici studiati in SS: Belimumab (Ac monoclonali anti- BAFF- B cell activation factor) si Abatacept si-au dovedit eficienta in formele de boalé cu debut precoce in studii necontrolate efectuate pe loturi mici de pacienti (9). ‘Tratamentul complicatiilor Candidoza orald eritematoasi cronicit: infectie fungicd frecvent intalnita la pacienjii cu SS, recurent&, datorit’ scdderii secretici salivare. Afectiunea necesiti misuri terapeutice prompte: nistatina cu administrare local (badijonaj), tratament sistemic cu amfotericina B, iar in cazurile Tefractare se recomanda fluconazol 50 mg de doua ori pe siptmand (4, 8). Cariile dentare necesita igiend oral riguroasd, utilizarea de produse stomatologice cu continut crescut de fluor, tratament stomatologic si controale Petiodice (6).60 | Spdromal sae Tratamentul manifestirilor agresive limfoproliferative: in cazul dezvoltarii limfomului, este necesard colaborarea cu medicul hematolog. fn alegerea optiunii terapeutice se ine cont de tipul histologic si de gradul de extensie al limfomului. Studiile au evidenfiat c& la pacientii cu S$ complicat cu § limfom administrarea chimioterapiei__combinate: —_Ciclofosfamida, Doxorubicing, Vincristina si Prednison (CHOP), dar gi a terapiei biologice cu Rituximab a oferit rezultate benefice. in ceea ce priveste Rituximabul acesta_ esté aprobat ca terapie biologicé a limfoamelor cu celulé B, fiind eficient si inf limfomul asociat $S (1, 8). Tratamentul manifestirilor sistemice _nonspecifice _ (durerea, fatigabilitatea, disconfortul psihic) se amelioreazé dup§ administrarea de analgezice, AINS, benzodiazepine (Clonazepam), antidepresive triciclice in doze mici (Amitriptilina 15-20mg/zi), anticonvulsivante (pregabalin) exerciti aerobe, psihoterapie de grup (8). 3.8. Evolutie si prognostic Sindromul Sjégren este o afectiune cronicd cu evolutie progresiva. Rata mortalitatii nu este mai mare comparativ cu cea a populatiei generale. Pacientii care dezvolta limfom au un prognostic rezervat. Bibliografie selectiva: 1, Tzioufas A., Mitsias D., Moutsopoulos H. Sjégren syndrome. In: Hochberg M, Silman A., Smolen J., Weinblatt M., Welsman M. editors. Rheumatology.5! Ed. Mosby Elsevier, 2010, 1339-1350. 2. Bray V., Sjégren's Syndrome. In; Sterling Wed. Rheumatolgy Secrets, 2%4 Ed. Philadelphia Hanleyé Belfus, 2002, 178- 184, 3. Ramos-Casals M., Font J.Primary Sjégren Syndrome. In: Imboden J., Hellmann D., = Stone J. Current Rheumatology Diagnosis & Treatment 2r4 Ed, Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2007, 237-246. 4. Clair E. Sjogren's Syndrome.in : Firestein G, Budd R,, Gabriel S, Mcinnes L, O'Dell J. Kelley's Textbook of Rheumatology 9 Ed Saunders, 2012, 1169-1191. 5. Daniels T. Sjgren’s Syndrome. In: Klippel J,Stone J., Crofford L., White P. Editors, Primer on the Rheumatic Diseases, 13% Ed. Springer, 2008, 389-397. 6. Opris D. Sindrom Sjégren. In: Ionescu R. Esenfialul in Reumatologie. Ed. Amaltea, - 2006, 270-280. 7. Rogu A. Sindrom Sjégren. In: Ciurea P, Reumatologie. Ed. Medical Universitari Craiova, 2007, 189-200. 8. Tzioufas A., Mavragani C, Mariette X. Sjdgren’s Syndrome and Lympho- Proliferation in Autoimmune Diseases. In: Bijisma J. Editor. ULAR Textbook on Rheumatic Disease. 1* Ed. BMJ Publishing Group Ltd. London. 2012, 594-651. 9, Fox R, Fox C. Sjégren Syndrome: An A-to-Z Update, Medscape Rheumatology, december, 2013. set Cel int Spc4 | SPONDILOARTRITE Spondiloartritele (SpA) reprezinté un grup de boli inflamatorii seronegative (factor reumatoid negativ) ce includ: spondilita anchilozant’; - artrita reactiva; - artrita psoriazic’; - artrita asociata bolilor inflamatorii intestinale (boala Chron si colita ulcerativa); . - spondiloartrita nediferentiat’; - spondilita anchilozant& cu debut juvenil (1). Cele mai importante caracteristici ale acestui grup sunt reprezentate de: = Durere lombarét joasit cu caracter inflamator; - Sacroiliita; = Oligoartrite ale articulatiilor periferice (afectand mai frecvent articulafiile mari ale membrelor inferioare); - _ Entezita reprezint& manifestarea specific’; = Dactilita reprezintA tumefacfia in intregime a degetelor, ce au aspect de carnacior, ca urmare a inflamatici parjilor moi periarticulare (avand specificitate crescuta pentru artrita psoriazica si reactiva); - Afectare ocularit inflamatorie (woeita anterioari); = Agregare familiald semnificatiod, + Asocierea cu HLA B27 (creste riscul de dezvoltare spondiloartrite) (2, 3). unei Exist’ mai multe criterii de clasificare dezvoltate de grupuri de studiu intemafionale ce urméaresc stabilirea unui diagnostic corect si precoce al spondiloartritelor. Acestea sunt: 1. Criteriile Amor1990; 2. Criteriile stabilite de citre Grupul de Studiu European al Spondiloartritelor- ESSG (European Spondyloarthropathy Study Group) 1991; 3. Criteriile ASAS (Assesment in SpondyloArthritis Intemational Society) 2009. Sponditoartite | 62Criteriile Amor (tabel 4.1) pentru spondiloartrite includ manifes i clinice, modifictri de laborator si imagistice si raspunsul Ja tratament. pacient este considerat ca avand spondiloartrité daca se obtine un punctaj de peste 6, ins un scor de 5 indica probabilitatea unei spondiloartrite (2). Tabel 4.1. Criterile Ainor penta spondiloariite Simptome clinice actuale sad in antecedente: Durere lombara nocturna si/sau redoare matinala Oligoartrita asimetrica Durere fesierd Durere fesierd alteranti Aspect de deget in cérnat (dactilita) Durere in calcai sau alt entezopatie Trita Uretrita non-gonococica sau cervicita cu cel mult 1 lund anterior aparifiei arttitei Sindrom diareic acut cu cel mult 1 lund anterior apatifiei artritei Istoric pozitiv de psoriazis si/sau balanita si/sau boala inflamatorie intestinal (rectocoita uloero-hemoragicd - RCUH sau boala Coron) i Modificari radiologice: = E | Sacroiliita (bilaterala gradul 22 ; ci {gradu 23 E [Bredispozifie'g genetic g | Prezenta HLA-B si/ sau istoric familial de spondiita anchilozants,sindrom wy fa} om frofrsfrofia frp Reiter, wits, psoriazis sau bol inflamatoi ntestinale 2 Rispunsul la tratament: E a a Rispuns bun la administrarea de AINS in mai atin de 48 ore gi/sau A reaparifia durerii in mai putin de 48 de ore de la oprirea administrarii AINS Criteriile ESSG sunt utile in diagnosticarea formelor de spondiloartropatii ce asociaz& afectare axial SAU afectarea articulafiilor periferice (figura 4.1) (1, 2). SAU Sinovita-Asimetrici, $i din a] Predominant Ia nivelul membrelor inferioare, Durere lombara de tip inflamator © Istorie familial prezent © Psoriazis 4 © Boal inflamatorie intestinal © Uretritd sau cerviciti sau sindrom diareie acut in urma cu cel mult 1 lund anterior aparifiei artritei © Durere fesiera alternanti © Entezopatia © Sacroiliita (evidentiaté radiografic) Figura 4.1. Criteriile ESSG (European Spondyloarthropathy Study Groups)-Sponaiidarité | 63 Criteriile ASAS pentru spondiloartrita de tip axial (tabel 4.2) au fost elaborate pentru stabilirea ‘unui diagnostic precoce si se aplicd in cazul "pacienfilor cu varsta< 45 ani ce prezinté durere Jombara cu durata > 3 luni. Criteriile New York modificate impun prezenfa sacroiliitei radiologice entru‘stabilirea diagnosticului de spondilit’ anchilozanté, ins& acest criteriu oate intérzia diagnosticul cu pana la 6-8 ani de la debutul simptomatologiei. RMN poate evidenfia prezenja procesului inflamator activ la ‘nivelul articulatiilor sacroiliace la pacientii ce prezinté durere lombard joasa de tip jnflamator, inaintea aparifici modificarilor radiologice. Astfel a fost elaborat un nou algoritm de diagnostic ASAS (2, 4, 5). Tabel 4.2. Criteriile de clasificare ASAS pentru Spondiloartrita de tip Axial Sacroiliita doveditd imagistic® plus 21 din]. | HLA B27pozitto pluss2 din mautifestirile specifice de SpA# manifestirile specifice de SpAt l#Manifestari specifice de SpA *Sacroiliita dovedita imagistic « durere cu caracter inflamator « Leziune inflamatorie activa eartrita (acuta) pe RMN inalt eentezita (calcai) sugestiva pentru sacroiliita | euveita asociaté cu SpA |. edactilita *Sacroiliita dovedit& | epsoriazis radiologic conform | ¢Boala Crohn/colita criteriilor New York | erispuns bun la administrarea de AINS modificate | *istoric familial de SpA « HLA-B27 |e CRP crescut _| Prezenja sacroiliitei active pe RMN susfine conceptul de »spondiloartrit non-radiologica” (figura 4.2), fiind demonstrat faptul c& 0 mare parte din acestia vor dezvolta in timp sacroiliita radiologicé (2) SpA non-radiologica Spondilita anchilozanta Durere lombara Durere lombari sacroiliita pe Rx Sindesmofite in timp (6-8 ani) ———————————— Sponditoartrita axiala64 [Spondias cen ‘ Pentru pacientii ce prezint& afectare articular’ perifericd (eri entezitd sau dactilita), cu varsta <45 ani, in absenta durerii lomba inflamatorii, grupul ASAS a elaborat criterii pentru Spondiloartrita periferi (tabel 4.3) (4). a Tabel 4.3, Criteriil He clasificare. ASAS pentru Spondiloartrita de tip Periferic o [Artritd sau entezitd saw dact itis ¢ 21 manifestarile specifice SpA: SAU 22 din urmatoarele modificari © Uveitt pentru SpA: b © Psoriazis « Artrita © Boala Crohn / colita » Entezita 5% @ Istoric de infectie * Dactilita x © HLA-B27 » Durere cu caracter inflamator| © Sacroiliita dovedita a coloanei (in trecut) imagistic « Istoric familial de SpA. Simptomele de la momentul prezentatii sunt cele care decid diagnosticul poziti - daca pacientul prezint& simptome axiale +/- periferice la momentul adresirii, se aplica criteriile ASAS pentru SpA axiala; - daca pacientul prezint’ simptome periferice la momentul adresiti se aplicd criteriile ASAS pentru SpA de tip periferic (chiar dac pacientul a prezentat in trecut durere cu caracter inflamator nivelul coloanei vertebrale) (6). 4.1. | SPONDILITA ANCHIILOZANTA Spondilita anchilozant& (SA) reprezint& o afecfiune sistemic& croni inflamatorie, ce afecteazA. articulafiile sacroiliace si scheletul axial (ankylo articulafii unite, spondylos- vertebra) si poate s& asocieze afectarea articulatil periferice si manifestari extra-articulare caracteristice, pe un teren genetic specific (HLA B27) (1,7) 4.1.1. Epidemiologie: Prevalenja SA in populatia general este in | stransa legatura cu prevalenta HLA B27. in populatia general SA se dezvolti. la aproximativ 1-2% din persoanele cu HLA B27 pozitiv, ins& exist variabilitate in functie de distributia geograficd. Varful incidentei debutului este intre 20 si 30 de ani. Barbajii sunt mai frecvent afectati comparativ cu femeile (raportul B-F este 2-3:1) (7, 8) 4.1.2. Etiopatogenie Etiologia si patogenia bolii sunt inci incomplet elucidate. Un element important in etiologia SA il define componenta geneticd alaturi de prezent unot factori de mediu specifici precum infectia cu Klebsiella pneumoniae (9).Bcivs , ee 2 Spenditaactrite [165 HLA B-27 poate fi pozitiv la peste 90% din pacienjii cu SA, in timp ce prevalenta HLA B27 este de 6.9% in populayia general (2). Studiile pe gemenii monozigoti au ardtat 0 concordangi de 60% in aparitia SA, iar la gemenii dizigoti de 20-25% in prezenta HLA B27 pozitiv, ceca ce Sugereaza faptul.cd in etiologia SA sunt implicati si alfi factori genetici Istoricul familial de SpA sau SA determina un rise crescut in aparifia polii (prezenfa unei rude de gradul intai cu SA creste riscul cu 5-20%) (2). Exist o inciden}a crescut& a inflamatiei gastrointestinale (simptomatica sau asimptomatica) la pacienfii cu SA ceea ce sugereaz posibilitatea implicdrii ‘mucoasel intestinale ca factor trigger in dezvoltarea SA (1). S-a demonstrat prezenja unui ,mimetism molecular” intre Ag HLA B27 si un epitop (secvenja de 6 aminoacizi) ce aparfine unui microorganism specific (Klebsiella pnuemoniae), determinand o autoreactivitate cdtre structuri self ce contin aceeasi secventa de aminoacizi. Un rol important in patogenia bolii il are limfocitul T CD8+, ce reprezintA substratul leziunilor inflamatorii ale boli. Caracteristicd este prezenfa de limfocite T CD8+ artritogenice legate de Ag HLA B27, ce reprezint& un complex major de histocompatibilitate (MHC) de clasa I (9, 12). Celulele T activate si macrofagele prezente la locul inflamafiei secret citokine: TNFa, IL-10. TNF-a define un rol important in patogenia bolii, fapt explicat $i prin rispunsul terapeutic la blocanfii de TNFa (1, 8, 12). 4.1.3. Anatomie patologica Entezita reprezint& inflamatia la nivelul entezei (Jocul de inserfie al tendoanelor, ligamentelor sau a capsulei articulare la nivelul suprafefei osoase). Este considerata a fi leziunea caracteristicd, reprezentand etapa inifiala a modificarilor structurale ulterioare, ce debuteazi la nivelul fibrocartilajului entezei. Principalele sedii ale entezitelor sunt reprezentate de: articulafiile sactoiliace, fibrele externe ale inelului fibros al discului intervertebral, articulatiile sterno-condrale, simfiza pubiand, creasta iliacd, tuberozitatea ischiatic’, fascia plantar, tendonul lui Achille. La nivelul articulatiilor sacroiliace se descriu leziuni tipice in functie de etapele evolutive ale procesului inflamator ce se evidentiazi atat pe versantul iliac c&t si sacrat. Situsul initial de aparitie al modificdrilor tadiologice este reprezentat de versantul iliac datorita structurii sale (cartilaj mai subfire). Acestea sunt: - aparitia eroziunilor — secundare _—infiltratului_—inflamator (pseudolargirea spatiilor articulare evidentiate radiologic); - prezenta unui proces reparator ce determind osteoscleroz subcondrala (osteocondensarea radiologic’);6) Spona - ‘ulterior, are loc metaplazia cartilajului, cu formarea de os anchiloza completa a articulatiilor (1). La nivélul coloanei vertebrale locul de electie al modificarilor est insertia inelului fibros al discului intervertebral pe marginea corpul vertebral, Prin osificarea inelului fibros secundara procesului inflamator apar leziuinile specifice SA numite sindesmofite, ce formeaz punti osoase peste spatiul discal (determinand aspectul radiologic de ,,coloana de bambus” in stadiile tardive) (8, 9). Alte situsuri interesate de procesul patogenic in SA: - articulafiile sincondrale (simfiza pubian’, articulafia manubrio- sternal) caracterizate prin modificéri asemandtoare celor de nivelul coloanei vertebrale prin aparitia entezitei; - in cazul afectarii articulatiilor mari (gold, genunchi) caracteristici este formarea unui panus (infiltrat inflamator ce confine predominant celule T CD8#), cu rol eroziv si distructiv asupra cartilajului; ; - frecvenfa crescuta a entezitelor la nivelul tendonului achillian si a fasciei plantare; 3 - extraarticular cel mai frecvent este interesat ochiul (uveita acuta | anterioara), valvele si rédacina aortei, lobul superior pulmonar, rinichiul (nefropatia cu Ig A) (1, 9). 4 4.1.4, Tablou clinic Afectarea axiala Debutul este de cele mai multe ori insidios, in adolescent sau la | adultul ténar (debutul peste 45 de ani este neobignuit). Se manifest prin _ durere lombara joasi cu caracter inflamator ce reprezint’ manifestarea clinick secundara sacroiliitei (1, 12). Durerea lombaret cu caracter inflamator, principala manifestare a SA, a fost definit& pe baza urmitoarelor criterii (tabel 4.1.1): 4 nive am efec Tabel 4.1.1. Criteriile ce definesc lombalgia inflamatorie Griteriile Cilin*-197 Griteriile Berlin# -2006 1) Debut insidios; 2) Debut inainte de 40 ani ; 3) Durata de cel pufin 3 luni; 4) Redoare matinala 230 minute; 5) Ameliorarea cu exercifiulfizic. “identific& durerea cu caracter inflamator atunci cand sunt indeplinite 4 din cele 5 criterii (10). 1) Redoare matinala 230 minute; 2) Ameliorarea cu exercisiul, accentuarea la repaus; 3) Durerea trezeste din somn bolnavul ina doua parte a noptii; 4) Durere fesier’ cu iradiere in bascula” (alternantt). #2din 4 criterii sustin caracterul inflamator al durerii (11).Spondiioartrite | 67 Desi debutul SA afecteaza in mod frecvent regiunea lombara joasa, in evolufie este implicat coloana vertebral lombara in intregime, alaturi de coloana dorsalA si cervical. Sacroiliita détermin’ durerea lombara joas& ce poate iradia in fesa si qsapsa pana la genuinchi, de obicei alternativ (sciatica ,,in bascula”). Exist’ manevre specifice utilizate pentru a detecta durerea la nivelul articullafiilor sacroiliac: = Palparea directa a articulafiilor sacroiliace; - Pacientul in decubit lateral: se efectueaz& compresiuunea fiecitrei creste itiace; - fn decubit dorsal: superioare; - Manevra Mennell: pacientul agezat in decubit lateral, cu membrul de sprijin pe planul patului in flexie, iar membrul inferior testat face hiperextensie si abductie. Manevra este pozitiva la aparitia durerii Ia nivelul articulafiei sacroiliace a membrului testat. = Semnul Gaenslen: pacientul in decubit dorsal, cu membrul inferior testat pozifionat pe marginea mesei de examinare. Pacientul este pus s& imobilizeze coloana Jombar prin susfinerea cu membrele superioare a membrului inferior controlateral ce se afl in flexie a genunchiului gi a coapsei pe abdomen. Testul este pozitiv dact apare durere (sau este accentuata) la nivelul articulafiei sacroiliace a membrului inferior suspendat. - Presiunea pe sacrum: pacientul in decubit ventral, durerea apare la presiunea pe sacrum (7, 8, 9). Examenul clinic al coloanei lombare obiectiveaz rectitudine la acest nivel, contractura musculaturii paravertebrale bilateral si limitarea progresiva a mobilit&}ii pan Ia anchiloza. Mobilitatea la nivelul coloanei_vertebrale lombare poate fi evaluata prin efectuarea urmatoarelor manevre: - Anteflexia se apreciaz’ prin masurarea indicelui deget-sol (cu cresterea progresiva a distanfei) gi testul Schober (ce scade treptat pe parcursul boli). Testul Schober se efectueaza astfel: se identifica spinele iliace postero-superioare, iar la niveluil coloanei lombare se noteaza dou’ puncte: unul la nivelul.Jiniei bispinale (ce corespunde apofizei spinoase L5) si un punct cu 10 cm mai sus; dupa efectuarea unei anteflexii maximale lombare (executata cu genunchii intinsi i c&lcaiele apropiate), normal distanja trebuie sa creasca cu 2 Scm. - Lateroflexia poate fi masurata astfel: pacientul cu regiunea fesierd gi umerii lipifi de perete se marcheaz4 pe coapsa pozifia degetului mijlociu; se cere pacientului sa efectueze lateroflexie maximala si se marcheaza din nou pozitia degetului, masurandu-se distanga dintre cele 2 puncte. Un pacient cu patologie inflamatorie a coloanei se efectueazd presiunea spinelor iliace antero-68 | spoindiioartrte vertebrale igi pierde mobilitatea pentru lateroflexie in. perioadg precoce dupa debutul bolii (1, 12). q Afectarea coloanei dorsale determina aparitia cifozei, iar pri interesarea articulatiilor costovertebrale pacientul prezint& toracodinii si se remarc& limitarea expansiunii cutiei toracice cu aparifia respirafiei de tip abdominal ce determina protruzia abdomenului. Mobilitatea segmentului toracic este apreciat& prin: - Indicele inspir-expir pentru evaluarea expansiunii toracice: masoary diferenja circumferintei toracice intre un inspir complet si un expir_ forfat, la nivelul spafiului patru intercostal (valoarea normala este de 5 cm) (1, 12). Coloana cervicala este afectatS dupa cafiva ani de evolufie si prezints limitarea important’ a mobilitafii, cu fixarea in anteflexie a extremitafii cefalice, Mobilitatea coloanei cervicale se evalueaza prin: - _ Indicele menton-stern ce apreciaza anteflexia (normal Ocm). = Indicele occiput-peete apreciaza extensia. Se efectueaza astfel: cuf 8 calcdiele si regiunea fesier& in contact cu peretele, pacientul este rugat sa efectueze extensia maxima a capului, incercand sa ating’ occiputul de perete. Distanfa occiput-perete (normal (cm) creste 0 data cu evolufia boli, Sipe + _ Indicele tragus-acromion cuantific’ lateroflexia juve = _Indicele menton-acromion evalueaza miscarea de rotafie. prec in stadiul tardiv (dupa cel putin 10 ani de evolutie), prin afectarea func intregului schelet axial apare pozifia tipicd de ,schior” (figura 4.1.1, 4.1.2) prin Artic anteflexia cervical, cifoza dorsalé, rectitudinea lombara si fixarea in flexie a soldurilor (1, 12). om afec i \ \ Fige Figura 4.1.1. Spondilitd anchilozanté pozitie de , schior”sponditoartrite | 69 Figura 4.1.2. Spondilita anchilozanta: pozifie de ,,schior”: proiecia anterioara a extremitdpii ceflice,cifozd dorsal inaltt, rectitudinea coloanei lombare, aplatizarea toracelui, protruzia abdomentlui in spondilita anchilozanta pot fi implicate centurile scapulo-humerala - si pelvina prin apariia de artrite la acest nivel, mai ales in formele cu debut | juvenil. Soldurile i umerii sunt afectafi la 35% dintre pacienfi. Interesarea precoce a articulatiei coxo-femurale determina un grad ridicat de impotensa functionalé, coxita fiind consideraté un factor de prognostic negativ. Articulafia temporomandibulara poate fi rar interesata (9, 12). Artritele periferice apar indeosebi la nivelul membrelor inferioare intr- o manier asimetrici, la nivelul genunchilor gi articulatiilor tibio-tarsiene, afectind mai frecvent pacienfii cu debut juvenil si femeile (figura 4.1.3). Figura 4.1.3. Spondilit# anchilozanti cu manifestari periferice: dactilitd, artritd tibiotarsiana si tarso-metatarsiani picior drept.“spondiloartritelor. Manifestiile clinice secundare entezopatiilor sunt: 70 | spondtoate Entezitele reprezinté manifestarea specific’. pentru grupulf. = Durere Ja palparea apofizelor spinoase, crestelor iliace, marelyj trohanter, articulatiilor costocondrale si manubriosternale; - Durere in cilcdi sau talalgie (secundara fasciitei plantare say| tendinitei Achilliene). Maitifestiri extraarticulare 3 Manifestirile sistemice prezente de obicei la debutul bolii, constau in fatigabilitate, stiri subfebrile, insomnie, scidere ponderala (12). i Afectarea ocular prezint& cea mai frecventi manifestare extraarticularg complicafilor (glaucom, cataracta, cecitate) (12, 16). Afectarea neurologici include aparitia de fracturi la nivelul coloanei C vertebrale, cel mai frecvent fiind interesat segmentul cervical, subluxat c atlanto-axiala, sindroame compresive prin osificarea ligamentului longitudi posterior, sindromul de coada de cal (12). c Manifestarile cardiovasculare pot fi reprezentate de aortita ascendenta si Cc insuficienta aortica in cele mai multe cazuri, ins pot fi prezente gi tulburari de conducere (inclusiv bloc atrioventricular), pericardita si disfunctia diastolicd | pot fi prezente (16). Afectarea pulmonaré const in aparitia disfunctiei ventilatorii restrictive secundara limitirii severe a expansiunii toracice si fibroz pulmonara (cel maf frecvent localizata la nivelul lobilor superior) Afectarea renal include nefropatia cu Ig A sau amiloidoza secundara. Osteopenia si osteoporoza au o prevalent crescuta la pacienfii cu boa activa persistent, crescand riscul de aparifie a fracturilor si a complicatiilor neurologice mai ales in cazul implicarii coloanei vertebrale (16). 4.1.5. Exploriri paraclinice a. Investigatii de laborator Forme ugoare de anemie normocromd, normocitarét pot fi intAlnite la unii pacienti. Sindvomul inflamator poate fi prezent la 75% din pacie! VSH si CRP nu reflecta intotdeauna activitatea bolii. Fosfitaza alcalint poate prezenta valori usor crescute la pacienfii cu SA, insa valoarea acesteia nu reprezintd un marker de activitate. HLA B-27 este pozitiv la peste 95% dintre pacienfi, comparativ cu 6% din populatia general’, Prezinté specificitate si sensibilitate inalt’ pentru diagnosticul de SA, fiind recomandat la pacientii cu durere lombard- inflamatorie, in absenta modificdrilor de sacroiliiti pe radiografia § convenfionalé (7). ’ fi, dar valorilesponditoarrite | 71 b, Investigafii imagistice Radiografia conventionala Modificarile radiologice in SA predomind la nivelul coloanei vertebrale yin afectarea urmatoarelor structuri: articulafiile _sacroiliace, discul ntervertebral, articulajiile interapofizare posterioare _si_articulatitle costovertebrale. Sacroiliita este tipic bilaterala si simetric’, evidenfiat& initial in 2/3 jnferioare ale articulafiei prin aparifia sinovitei. Versantul iliac al articulatiei prezinté precoce modifictiri radiologice (eroziuni, sclerozA subcondrala) feoarece este acoperit de un cartilaj mai subjire. Pentru evidentierea modificarilor la nivelul articulatiilor sacroiliace se efectueaza radiografia de bazin centrata pe articulatiile sacroiliace (12). Conform criteriilor New York 1984, sacroiliita este definita in 5 grade astfel: ° Gradul 0: absenta modific&rilor; Gradul 1: eroziuni ale osului subcondral cu pierderea regularitifii marginilor osoase (suspiciuine de sacroiliita); Gradul 2: eroziuni osoase si minima scleroz& pe ambii versanfi articulari cu pseudolargirea spafiului articular (sacroiliiti minima); Gradul 3: osteocondensare (scleroza) pe ambii versan{i articulari, ingustarea spatiului articular (sacroiliitd moderati); Gradul 4: fuziune osoasa, cu disparitia spafiului articular (anchilozi) (figura 4.1.4) (8, 9, 12). Figura 4.1.4. Sacroiliitd stadiul IIT bilateral: spafii articulare mult pensate, eroziuni, condensiiri mai ales pe versantele iliace (A) si stadiul IV: fuziune osoasii, anchilozt (B)72 | Spondiioareite La nivelul coloanei vertebrale modificirile tipice de SA se evidentia in special la nivelul jonctiunii dorsolombare (T11-T12, L1-L2), astfel 3 huni <4 sptimani Redoare matinala >60 minute <30 minute Durere nocturna Frecventa Absenta Efectul exercitiuluifizic | Ameliorare Exacerbare Mobilitatea lombara Limitata in toate planurile | Limitarea anteflexiei Expansiunea toracica Frecvent sc&zuté Normala Deficit neurologic Neobisnuit Posibilspbnaiiearie [78] Criteriile New York (tabel 4.1.4) includ modificari clinice gi radiologice ce apar tardiv in evolufia bolii si astfel nu sunt utile in stadiile precoce de boala 2). EZ Tabel 4.1.4. Criteriile New York modificate 1984 Criteriile clinice: ° . Durere lombara joasa insotita de redoare matinald de peste 3 luni, ce se amelioreaza cu exercitiul si nu se amelioreaza in ws repaus; v » Limitarea mobilit4fii coloanei vertebrale lombare: in plan at frontal si sagital; fa ° Limitarea expansiunii toracice (dupa valorile normale corectate in funcfie de sex si varsta). bs: Criteriile radiologice: este necesari prezenta fie a sacroiliitei WE | pilaterale grad >2 SAU unilateral grad 3-4. at SA definita: 21 criteriu clinic PLUS criteriul radiologic. st. SA _probabila: 3 criterii clinice SAU criteriul radiologic si nici un qriteriu clinic. 4.1.7. Diagnostic diferential Spondilita anchilozanta trebuie diferenfiat de urmatoarele afecjiuni: 1, Alte spondiloartrite precum: - Artrita reactiva: istoric de infectie genito-urinard sau intestinal’; - Artropatia psoriazica: prezen{a modificarilor tipice de psoriazis tegumentare si unghiale. Sindesmofitele din artrita reactiva si artropatia psoriazicA sunt asimetrice, avand originea gi inserfia perimarginala (parasindesmofit) 2. Poliartrita reumatoidi pentru formele de SA cu debut periferic. PR afecteaz’ predominant articulafiile mici ale mainilor, cu dispozifie simetric’, Ja majoritatea pacienfilor find prezenti FR si anticorpii anti CCP, fair asociere cu HLA B27. Hiperostoza scheletald idiopatic# difuzd (Boala Forestier) este mai frecvent& la b&rbatii cu varsta peste 50 ani, nu este asociati cu modificdri la nivelul articulajiilor sacroiliace, HLA B-27 negativ. 4. Alte afectiuni ce implicit articulafiile sacroiliace: artroza, guta, hiperparatiroidismul, iliita condensant& (apare mai frecvent la femeile multipare), tumori primare, metastaze. 5. Hernia de disc caracterizata de durere mecanic’, diagnosticul stabilindu- se prin examen RMN. 6. Infecfii ale coloanei vertebrale (spondilodiscite) si ale articulafiilor sacroiliace: bacteriene, fungice, micobacteriene (3, 7). @76: | Seenaioarrte 4.1.8, Tratament Managementul terapeutic al SA include masuri generale si tratament medicamentos specific (figura 4.1.8). ; Scopurile tratamentului sunt: - “ reducerea inflamatiei si a durerii; - pastrarea mobilitafii si a functiei articulare; - prevenfia aparifiei anchilozei la nivelul coloanei vertebral (incetinirea progresiei leziunilor radiologice si aparifiei anchilozei); - minimizarea manifestarilor extra-articulare gi afect&rii periferice; - _ prevenirea complicafiilor la nivelul coloanei vertebrale (3). 4 Tratamentul nonfarmacologic Educatia include principii generale prec - -evitarea fumatului (ce contribuie la fibroza pulmonara); - pacientul va dormi pe pat tare, fri perm sub cap, in decubit ventral, pentru a evita pozifiile vicioase in flexie. Kinetoterapia include un program de exercifii fizice ce trebuie efectuate . zilnic in vederea prevenirii deformérii coloanei vertebrale si menfinerea | expansiunii toracice prin gimnasticd respiratorie. Hidroterapia gi inotul sunt recomandate deoarece au rolul de a optimiza efectul kinetoterapiei (12,21). | Terapia fizicald consta in sedinte de electroterapie (curenfi interferentiali, } galvanici, TENS, ultrasunete) ce au rol adjuvant, fiind indicate in petioadele de | remisiune ale bolii (8). cazi nul adn ~ artr Tratamentul medicamentos ge cfec Contine urmatoarele solufii terapeutice: - AINS; - Analgezice; axiz - DMARDs; ~ Corticosteroizi; © doz - _ Agenti biologici anti TNFa. @ pan Antiinflamatoriile nonsteroidiene (AINS) neselective si selective (inhibitor selectivi de COX-2), sunt recomandate ca medicatie de prim’ linie. Studiile au demonstrat eficienfa similaré atat pentru AINS neselective cat si selective, inst alegerea agentul terapeutic se face in functie de comorbiditafile asociate (afectare cardiovasculara, gastrointestinala, hepaticd sau renala). Dupa primele 48 de ore de tratament cu un AINS, simptomatologia se_ amelicreazi (probi terapeutica), dar administrarea medicatiei trebuie continuatd chiar in absenja semnelor si simptomelor de boala (19). S-au efectuat studii ce au dovedit cA administrarea zilnicd pe termen ~ lung de AINS COX-2 specifici (coxibi) incetinesc progresia radiologic’ dupa o perioada de minim 2 ani (19, 20). q uf -din sim = trats cat:“Sponaltdareree | 77, Datorit&’ mecanismului de actiune, pe de o parte, si a efectelor adverse, : pede alt’ parte, ale AINS, inaintea inifierii terapiei se vor evalua urmatoarele aspecte: - _varsta peste 65 ani; - antecedente de ulcer sau de hemoragie digestiva superioar’; = asocierea cu anticoagulante, corticosteroizi_ sau antiagregante plachetare; - utilizarea prelungita in doze maxi; - consumul de alcool si fumatul; - prezenja Helicobacter pylori; - comorbiditajile cardiovasculare, renale, hepatice si metabolice (diabet zaharat). AINS neselective trebuie asociate cu inhibitori de pomp’ de protoni la pacienfii cu patologie digestiva prezenta sau in antecedente (ulcer gastric) gi se recomanda administrarea de inhibitori selectivi de COX-2. Administrarea AINS este preferabil& seara pentru a reduce durerea nocturna si ameliorarea redorii matinale (21). Analgezicele (acetaminofenul si opioizii) pot fi considerafi o opfiune in cazul pacientilor fara raspuns la AINS sau la cei ce prezint& contraindicafii sau nu tolereaz& AINS (21). Corticoterapia sistemici este fara impact asupra evolufiei bolii, ins administrarea localii de corticoid poate fi utilizaté la nivelul entezitelor si a artritelor periferice; injectarea de corticoid in articulafiile sacroiliace poate avea efecte benefice (21). Droguri modificatoare de boali (DMARDs) Nu exist dovezi care si susfind eficacitatea DMARDs-urilor in formele axiale de boala, Sulfasalazina (SSZ) este cel mai utilizat DMARD in SA, de obicei in doz de 2000-3000mg/zi (se incepe cu doze de 500mg/zi cu crestere treptata pana la doza prescris&) si se recomanda la pacienjii cu afectare periferica. Unele studi considera Metotrexatul 0 opfiune terapeutica la pacienfii cu forme periferice, fara raspuns la alt& medicatie (19). Terapia biologica Eficacitatea agentilor anti-TNFa este susjinuté de multiplele trialuri dinice ce au demonstrat eficacitatea lor prin reducerea sustinuid a simptomelor SA si menfinerea funcfionalitapii. Blocantii de TNFa sunt singurii agenfi biologic recomandati in tratamentul spondilitei anchilozante, avand indicajie atat pentru formele axiale cat si periferice de boala (19) Terapia biologic’ este recomandat& la pacientii cu boal& activa (BASDAI >6), persistent’ in ciuda terapiei conventionale (AINS, $SZ).78 | Spondiloartrite in cazul ineficientei unui agent anti TNFa se recomanda schimbarea cy | alt inhibitor de TNFa. Inhibitorii de TNFa utilizati in SA sunt: > Infliximab; - Adalimumal Etanercept; + Golimumab; - Certolizumab pegol Infliximabul este un anticorp monoclonal chimeric (confine componenté murinicd si umand) este recomandat in dozi de 5mg/kge administrat in perfuzie intravenoasa la interval de 6 pana la 8 sAptiméni dup§ © incdrcare in siptimana 0, 2 si 6 la inifiere. fn absenfa rispunsului terapeutic se recomanda schimbarea pe un alt agent anti-TNF. 4 Cele mai frecvente efecte adverse sunt: infecjii de tract respirator | (virale, bacteriene, reactivarea tuberculozei), lupus sau sindroame lupus-like, modificari hematologice, cefalee, reactii alergice (22). : Adalimumabul este anticorp monoclonal complet umanizat anti-TNFa,_ de tip Ig G1. Doza recomandat& este de 40mg la fiecare 2 siptéméni, in 4 administrare subcutanata. La unii pacienfi pot s& apar’: infecfii respiratori, reacfie la locul de administrare, cefalee gi reactii cutanate alergice (23). Etanerceptul este 0 proteina de fuziune recombinanta a receptorului solubil p 75 TNF legat de domeniul Fe al Ig G1 umane. Este administrat subcutanat in doz& de 50mg/saptamana. Cele mai frecvente efecte adverse | sunt: infectiile gi reacfiile secundare la locul de administrare (24). Golimumabul este anticorp monoclonal complet umanizat cu administrare subcutanaté, doza recomandati este de 50mg, o singurd administrare pe lund, Cele mai frecvente efecte adverse raportate sunt: infectii 4 de tract respirator superior, tulburari hematologice, hipertensiunea arteriali | (3). i Certolizumab pegol este un nou agent anti-TNFa aprobat in tratamentul SA. Reprezint’ fragmentul Fab pegilat al unui anticorp | monoclonal umanizat, recomandat in administrare subcutanaté, initial 400mg 4 primele 3 administrari (in siptiménile 0, 2 si 4), apoi doza de intrefinere fiind | de 200mg la 2 saptaméni sau 400mg lunar (27) ‘ Reactii adverse rare la administrarea de agenti anti-TNFa citate sunt: | sindroamele demielinizante, riscul de neoplazii (limfoame, melanom). inaintea inifierii terapiei biologice, se recomanda efectuarea unui | screening pentru: ~ tuberculoza prin efectuarea testului IDR la PPD, Quantiferon TB Gold, | radiografie toracicd (IDR >5mm sau test pozitiv la Quantiferon impune ff du chimioprofilaxia TB cu Izoniazida sau Rifampicina timp de 9 luni, cu | precizarea ca terapia biologic4 poate fi inifiat dupa cel pufin o lund de tratament tuberculostatic); - hepatita virala B si C prin dozarea Ag HBs si Ac anti VHC.“sponiibarie | 78 Criteriile de initieré a terapiei biologice in SA definité conform 2 BASDAT26 de cel putin 4 saptimani’; - VSH >28 mm/h; = CRP >20 mg/I sau de 3 ori valoarea normala (masurata cantitativ). B. Esec la administrarea terapiei standard: 1. Cel putin 2 AINS ce au fost administrate continuu timp de 3 luni fiecare, in doze maxime recomandate sau tolerate la ienfii cu forme axiale; 2. AINS si sulfasalazin’ in formele periferice, in doze maxim tolerate (pentru sulfasalazina doza maxima 3g/zi) pentru o perioada de minim 4 luni; 3. Corticoid local: cel pufin 1 administrare la nivelul entezitei active /artritei periferice far’ ameliorare. *Se accepta un scor de activitate al bolii BASDAI24 in prezenta afectarii articulatiei coxofemurale (coxita) si a manifestrilor extraarticulare (19) Principalele criterii de excludere si contraindicatii ale terapiei cu agenti anti-TNFa: 1. Infectii severe: * tuberculoza activa; «sepsis; * infectii la locul unei proteze articulare in ultimele 12 luni; * artrita septica (<12 luni); * _ infecfii oportuniste. Insuficienta cardiaca cronica severa (clasa III/IV NYHA); Boli autoimune asociate: lupus eritematos sistemic; Boli demielinizante, nevrita optic’; Neoplazie (exceptand neoplaziile ce nu au mai prezentat recurente de 210 ani cu avizul oncologului); Administrarea concomitenta a vaccinurilor cu germeni vii; 7. Hepatita cronici cu VHB - prezinta risc de reactivare, folosirea cu prudenfa la cei cu VHi 8. Sarcina sau aldptatul; 9. Copii cu varsta <17 ani (cu exceptia Etanerceptului) (19). ga eE 2 Evaluarea raspunsului terapeutic este efectuaté la fiecare 12 saptaméni dupa initierea tratamentului, fiind recomandata continuarea administrérii dac& : = 0 sciidere de cel pufin 50% a scorului BASDAI fafa de initiere sau 0 sc&dere cu cel putin 2 unitaifi pe scala VAS a durerii = Sc&derea cu >50% a valorilor VSH si/sau CRP fafa de initiere,