La patogénesis de la artritis reumatoide.

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune común que está asociado con la
discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas, la muerte precoz, y los costes
socioeconómicos. La causa de la artritis reumatoide es desconocida, y el pronóstico es
reservado. Sin embargo, los avances en la comprensión de la patogenia de la enfermedad
han fomentado el desarrollo de nuevas terapias, con mejores resultados.

Sin embargo, varias necesidades insatisfechas permanecen. La corriente convencional y

biológicas de terapias a veces fallan o sólo producen respuestas parciales. Los
biomarcadores predictivos fiables de pronóstico, la respuesta terapéutica, y carecen de
toxicidad. Rara vez se logra remisión sostenida y requiere una terapia farmacológica. La
tasa de mortalidad es mayor entre los pacientes con artritis reumatoidea que entre personas
sanas y cardiovasculares y de otras complicaciones sistémicas siguen siendo un desafío
importante. La elucidación de los mecanismos patogénicos que inician y perpetuan la artritis
reumatoide ofrece la promesa de progreso en cada uno de esos dominios. La artritis
reumatoide es predominantemente clasificada sobre la base del fenotipo clínico. Creemos
que es importante hacer la transición a una nueva taxonomía molecular que define la
enfermedad en discretos subgrupos con distinta importancia terapéutica y pronostica.

La artritis reumatoide se caracteriza por la inflamación sinovial e hiperplasia ("hinchazón"),

producción de auto antiAb (factor reumatoideo y anticuerpos anti-proteína citrullinated
[ACPA]), el cartílago y el hueso destrucción ("deformidad"), y los rasgos sistémicos,
incluyendo cardiovasculares, pulmonares, psicológicas y trastornos esqueléticos.

Los factores genéticos y ambientales

Artritis reumatoide involucra una compleja interacción entre el genotipo, disparadores

ambientales, y la casualidad. Los estudios de gemelos implican factores genéticos en la
artritis reumatoide, con tasas de concordancia del 15% al 30% entre gemelos monozigóticos
y 5% entre gemelos dicigóticos.

Análisis deja claro que subyacen factores reguladores inmunológicos de la enfermedad. La

largamente establecida asociación con el antígeno leucocitario humano (HLA-DRB1 locus
ha sido confirmado en pacientes que son positivos para el factor reumatoideo o ACPA;
alelos que contienen un aminoácido común motif (QKRAA) en la región HLA-DRB1, llamado
el epítopo compartido, confieren susceptibilidad particular. Estos hallazgos sugieren que
algunos factores predisponentes selección de repertorio de células T, la presentación de
antígenos, o alteración de la afinidad del péptido tiene un papel en la promoción de la
respuesta inmune adaptativa autorreactivas.

Otras posibles explicaciones para el vínculo entre la artritis reumatoide y el epítopo

compartido incluyen mímica molecular del epítopo compartido por proteínas microbiana, el
aumento de la senescencia de células T inducida por el epítopo compartido que contienen
las moléculas HLA, y una posible función de señalización proinflamatorias que no está
relacionado con el papel del epítopo compartido en el reconocimiento de antígenos.
Muchos otros alelos de riesgo identificados en la artritis reumatoide ACPA positive
agregado constantemente funcionalmente con regulación inmunológica, implicando el
factor nuclear κB (NF-κB)-dependiente de señalización (p. ej., TRAF1-C5 y c-REL) y la
estimulación de células T, activación y diferenciación funcional (por ejemplo, gen PTPN22
y CTLA4).

Además, interacciones gen a gen que aumentan el riesgo de enfermedad, tal como se
describe entre el HLA-DRB1 y PTPN22, ejemplifican la complejidad del riesgo neto
conferido por cualquier gen.

Factores de riesgo genético para la ACPA-enfermedad negativos parecen ser no menos

importantes que los de la ACPA-positivo de la enfermedad. Sin embargo, no están tan bien
establecidos e involucran diferentes (por ejemplo, los alelos HLA HLA-DRB1*03), interfieren
factores reguladores (por ejemplo, la respuesta del interferón factor 5), y la lectina-binding
proteins (p. ej., C-lectina tipo 4 un miembro de la familia de dominio)

Esta dicotomía fundamental en riesgo genético sobre la base de la ACPA expresión

proporciona la primera evidencia clara de que una taxonomía molecular para "sx de la
artritis reumatoidea" es factible. Los pacientes con enfermedad de la ACPA-positivas tienen
un pronóstico menos favorable que aquellos con la ACPA-negativos, lo que sugiere que la
enfermedad tales subconjuntos molecular son clínicamente útiles.

Los hallazgos de los estudios de las interacciones gen-ambiente complementan estas

observaciones. Fumar y otras formas de estrés bronquial aumentan el riesgo de artritis
reumatoide entre personas con susceptibilidad de los alelos HLA-DR4.14 Además, el
tabaquismo y los alelos HLA-DRB1 sinérgicamente aumentar su riesgo de tener la ACPA.

Unificación de estas observaciones es el hallazgo de que los estresores ambientales de los

tejidos pulmonares y otros obstáculos pueden promover modificaciones, a través de la
arginina diseminasa peptidil tipo IV (PADI4), que resultan en la alteración cuantitativa o
cualitativa de proteínas citrulinadas en la mucosa.

Pérdida de tolerancia a tales neoepitopes suscita una respuesta de ACPA (que puede ser
detectada con un diagnóstico anticíclica citrullinated peptide [ECC] assay) Varios
citrullinated self-proteínas son reconocidos por los anticuerpos anti-CCP ensayos,
incluyendo α-enolasa, queratina, fibrinógeno, fibronectina, colágeno y vimentina.
Caracterización de los subconjuntos de pacientes seropositivos, de suscitar una verdadera
enfermedad autoantígenos está en curso.

Se estima que un 43 a 63% de pacientes con artritis reumatoide positivo de ACPA son
seropositivos para citrullinated α-enolasa, que está fuertemente asociada con el HLA-
DRB1*04 y PTPN22, y el hábito de fumar.18 interacciones similares son reportados para
vimentina y fibrinógeno epítopos citrullinated.

Los agentes infecciosos (por ejemplo, virus de Epstein-Barr, Citomegalovirus, especies de

proteus y Escherichia coli) y sus productos (por ejemplo, las proteínas de choque térmico)
han sido durante mucho tiempo vinculado con la artritis reumatoide, y aunque los
mecanismos de unificación siendo esquiva, alguna forma de mímica molecular es
postulado.

La formación de complejos inmunes durante la infección puede desencadenar la inducción

del factor reumatoideo, una alta afinidad auto antiAb contra la porción Fc de la
inmunoglobulina, que durante mucho tiempo ha servido como marcador diagnóstico de la
artritis reumatoide y está implicado en su patogenia. Además, la artritis reumatoide parece
estar asociada con la enfermedad periodontal: Porphyromonas gingivalis expresa PADI4,
que es capaz de promover citrulinacion de proteínas de mamíferos.

Por último, el gastrointestinal un microbioma es ahora reconocida para influir en el

desarrollo de la autoinmunidad en articular y modelos específicos (y potencialmente
manejable) bacteriana clínica firmas que están asociados con la artritis reumatoide están
surgiendo auto anti Ab positivo.

El mayor riesgo de artritis reumatoide entre las mujeres que entre los hombres ha sido
reconocido desde hace mucho tiempo. La aparición de la artritis reumatoide también se
asocia con eventos adversos en la vida. Explicaciones para tales fenómenos moleculares
están emergiendo de modelos animales de inflamación, que muestran un vínculo entre el
eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y la producción de citocinas.

El sistema nervioso central está normalmente involucrados en la regulación inmunológica y

homeostasis, y regular las interacciones neuroimmunologicas el desarrollo de la
enfermedad en modelos con roedores de artritis. Esos efectos pueden funcionar localmente
(varios neurotransmisores están expresados en la sinovitis en la artritis reumatoide) o
centralmente (citoquinas son rápidamente up-regulada en el hipotálamo durante la
inflamación periférica).

La traducción de estas observaciones para el tratamiento eficaz de la artritis reumatoide es

desafiante. Quedan por resolver cuestiones críticas. Los autoanticuerpos, como factor
reumatoideo y la ACPA, son a menudo (pero no siempre) detectado en pacientes antes del
desarrollo de la artritis (fase prearticular de artritis reumatoide); en algunas series, han
aumentado los niveles de autoanticuerpo y ha habido evidencia de propagación epítopo
como enfoques para el desarrollo de la enfermedad.

Por qué la pérdida sistemática de la tolerancia está vinculada a una aparición localizadas
de inflamación en las articulaciones aún es incierta (fase de transición de la artritis
reumatoide). Es posible que las características biológicas específicas del autoantígeno (p.
ej., la regulación del metabolismo celular en el caso de la α-enolasa y glucosa-6-fosfatasa)
pueden contribuir. Otros posibles factores incluyen microvascular local, neurológico,
biomecánicos y los mecanismos relacionados con el microtrauma.

Procesos inmunológicos e inflamación sinovial

Sinovitis se produce cuando los leucocitos infiltrarse en el compartimiento sinovial. La

acumulación de leucocitos refleja principalmente la migración local en lugar de la
proliferación. Migración celular está habilitado por activación endotelial en microvasos
sinovial, que aumenta la expresión de moléculas de adhesión (integrinas, selectinas
incluidos, y los miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas) y quimioquinas.

En consecuencia, la neoangiogénesis, que es inducido por las condiciones hipóxicas y

citoquinas, y la insuficiencia de la linfangiogénesis, que limita la salida de celulares, son
rasgos característicos de los comienzos y sinovitis establecida.

Estos cambios, combinados con microenvironmental sinovial profunda reorganización

arquitectónica y la activación de los fibroblastos locales, permiten la acumulación de tejido
inflamatorio sinovial de la artritis reumatoide.

Inmunidad adaptativa

La genética de la artritis reumatoide y la presencia de autoanticuerpos claramente la

inmunidad adaptativa en el centro de la patogénesis temprana. Sin embargo, aunque las
células T son abundantes en el medio sinovial, el papel funcional de células T sigue estando
insuficientemente comprendido. Selección directa de células T por ciclosporina o T-Cell
Therapeutics agotadoras ha mostrado eficacia limitada o nula.

Este hallazgo podría reflejar la eliminación de "amplio espectro" de la reglamentación, así

como de células T efectoras y sugiere la necesidad de dirigirse a subgrupos de linfocitos T.
El fluido sinovial de la artritis reumatoide contiene abundantes células mieloides y células
dendríticas plasmocitoides que expresan las citocinas (Interleucina-12, 15, 18 y 23), las
moléculas HLA clase II y moléculas coestimuladora que son necesarios para la activación
de las células T y presentación de antígenos.

Además, el uso de abatacept (una proteína de fusión que contiene los linfocitos T citotóxicos
antígeno asociado- 4 y el fragmento Fc de IgG1) para interrumpir la presentación de
antígenos mediante bloqueo de la coestimulación de células T (a través de la interacción
de CD28 con CD80 y CD86) es eficaz en la artritis reumatoide . Las células T autorreactivas
contra citrullinated auto-proteínas han sido identificados.

Aunque la artritis reumatoide es convencionalmente considerada una enfermedad que está

mediada por las células T ayudantes tipo 1, la atención se ha centrado cada vez más en la
función de las células T ayudantes tipo 17 (Th17), un subconjunto que produce interleucina-
17A, 17F, 21, y 22 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α).

Derivado de los macrófagos y células dendríticas-derivado del factor de crecimiento

transformante β y la interleuquina-1β, 6, 21 y 23 de proporcionar un entorno que admite
diferenciación Th17 y suprime la diferenciación de las células T reguladoras, pasando así
la homeostasis de células T hacia la inflamación. Interleucina-17A, que sinergiza con TNF-
α para promover la activación de fibroblastos y condrocitos, actualmente está focalizado en
los ensayos clínicos.

Reguladores las células T que son detectados en tejidos de pacientes con artritis
reumatoide parecen haber limitado la capacidad funcional. Este desequilibrio entre Th17 y
las células T reguladoras pueden reflejar también locales de TNF-α, que bloquea la
actividad de las células T reguladoras.
Una ruta de patógenos adicionales se compone de antígeno-inespecífica, contacto de
células T mediada por la activación de los macrófagos y fibroblastos, operando a través de
interacciones entre CD40 y el ligando CD40, CD200 y CD200 ligando, y la molécula de
adhesión intracelular 1 y leucocito antígeno asociado con la función de 1.

Inmunidad adaptativa humoral es integral a la artritis reumatoide . Las células B de la

sinovial están localizadas principalmente en las células-T-B-agregados celulares - de
hecho, algunos tejidos tienen folículos linfoides ectópico- Que son apoyados por la
expresión de factores que incluyen la proliferación de ligando inductor ,estimulador de
linfocitos B (BLyS) y cc y CXC quimioquinas (p. ej., CXC quimioquinas CC quimioquina
ligando ligando 14 y 21)

Plasmoblastos y células plasmáticas son más ampliamente distribuida en la sinovial y

también en la médula ósea yuxta-articular. Un papel patogénico de células B CD20+ es
confirmada por la eficacia de rituximab en artritis reumatoide.

Porque las células plasmáticas no son atacados por los anticuerpos anti-CD20, y los niveles
son autoanticuerpos variablemente alterada después del tratamiento, estas observaciones
clínicas sugieren que el papel de las células B y sus descendientes en la patogénesis de la
artritis reumatoide va más allá de la producción autoanticuerpos incluir autoantígeno
presentación y la producción de citocinas (p. ej., interleucina-6, TNF-α y β-lymphotoxin).

Activación del sistema inmune innato

Una variedad de células efectoras innatas, incluyendo macrófagos, mastocitos y células

asesinas naturales, se encuentran en la membrana sinovial, mientras que los neutrófilos
residen principalmente en líquido sinovial.
TABLAS:

Tabla de Genes:

GTPasa denota guanosina trifosfatasa, JNK quinasa Jun N-terminal, MHC complejo mayor
de histocompatibilidad, NF-kB factor nuclear kappa B, Tipo Th17 células T helper, 17 y TNF-
α α factor de necrosis tumoral. Los diferentes alelos HLA-DRB1, no sólo el epítopo
compartido, están asociados con la artritis reumatoide y con respuestas inmunes distintos
a los antígenos citrulinados. Además, HLA-DP y HLA-DQ loci (fuera de la región HLA-
DRB1) se han asociado con reumatoide artritris.

Figura 1. progresión al desarrollo de la artritis reumatoide.

Medio Ambiente interacciones de genes descritos en el texto promueven la pérdida de la

tolerancia a las auto-proteínas que contienen un residuo de citrulina, que es generada por
modificación post-traduccional. Esta respuesta anticitrulina puede ser detectada en las
células T y de células B compartimentos y es probablemente iniciado en los tejidos linfoides
secundarios o médula ósea. A partir de entonces, la localización de la respuesta
inflamatoria se produce en la articulación por virtud de mecanismos poco conocidos que
probablemente implican microvascular, neurológica, biomecánico, u otras vías específicas
de tejido.

La sinovitis es iniciada y perpetuada por los bucles de retroalimentación positiva ya su vez

promueve trastornos sistémicos que componen el síndrome de la artritis reumatoide. ACPA
denota anticuerpo anti-proteína citrulina y RF factor reumatoide

Figura 2. Adaptación y Procesos inmune innato dentro de la articulación en la artritis

reumatoide.

Las interacciones de coestimulación dependiente de entre las células dendríticas, células

T, y células B se muestran como ocurre principalmente en el ganglio linfático; estos eventos
generar una respuesta autoinmune a proteínas propias que contiene citrulina. En la
membrana sinovial y el hueso adyacente ósea, adaptativa e innata vías inmunológicas
integran para promover la remodelación tisular y daño. Circuitos de retroalimentación
positivos mediados por las interacciones que se muestran entre los leucocitos, fibroblastos
sinoviales, condrocitos, y los osteoclastos, junto con los productos moleculares de daños,
impulsan la fase crónica en la patogénesis de la artritis reumatoide. ADAMTS denota una
desintegrina y metaloproteinasa con dominios trombospondina-1-como, asocia-daños
DAMP patrón molecular, Dkk1 Dickkopf-1, receptor Fc FcR de alta afinidad por el receptor
IgE varepsilon RI, factor de crecimiento fibroblástico FGF, GM-CSF de granulocitos y
macrófagos factor estimulante de colonias, HA hialuronano, HSP proteína de choque
térmico, IFN-α / β interferón-α / β, MMP metaloproteinasas de matriz, NLR nucleótido
vinculante , PAMP patrón molecular asociado a patógenos, PAR2 receptor de proteasa
activada por 2, derivado de plaquetas PDGF oligomerización de dominio-like receptor factor
de crecimiento, RANKL receptor activador del factor nuclear kappa B ligando, el TGF-β
transformación del factor de crecimiento β, Th0 tipo 0 ayudante de células T, tipo Th1
ayudante de células T, tipo Th17 células T helper 17, Toll-like receptor TLR, factor de
necrosis tumoral α-TNF α y VEGF factor de crecimiento endotelial vascular

Tabla 3.-denotando un ligando inductor de la proliferación, BLyS estimulador de linfocitos

B, de BTK tirosina quinasa de Bruton, GM-CSF de granulocitos y macrófagos factor
estimulante de colonias, JAK Janus quinasa, factor estimulante de colonias de macrófagos
M-CSF, PI3K fosfatidilinositol 3-quinasa, RANKL activador del receptor del ligando NF-kB,
Syk tirosina quinasa del bazo, y el tipo 1 en las células T colaboradoras Th1.

Estado indica el estado de investigación de los agentes destinados a la molécula o señal

de mediador. Medicamentos aprobados han sido aprobados por la Agencia Europea de
Medicamentos Food and Drug Administration y para su uso en pacientes con artritis
reumatoide. Los juicios son ensayos clínicos que están en curso o se ha completado; más
información sobre los ensayos se proporciona en el anexo complementario.

Figura 3. mecanismos que contribuyen a las complicaciones a largo plazo clínicamente

observado en pacientes con artritis reumatoide. Los mediadores inflamatorios, incluyendo
citoquinas, complejos inmunes y el metabolismo lipídico alterado, circulan promover varias
coexistentes condiciones en pacientes con artritis reumatoide. CRP denota la proteína C-
reactiva, la lipoproteína de alta densidad HDL, HPA-hipotalámico-pituitario-adrenal, LDL
lipoproteínas de baja densidad, y transportador de la serotonina SERT.