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    CAPITULO 15 ANESTESICOS LOCALES William Catterall y Kenneth Mackie Los anestésicos locales previenen o alivian el dolor al interrumpir la conduccién nerviosa. Se fijan en algiin sitio receptor especifico dentro del poro de los canales de Na* en los nervios, e impiden el paso de este ion a través de este poro. En general, su accién se restrin- ge al sitio de aplicacidn, y se revierte con rapidez al difundirse desde el sitio de accidn en el nervio. De las propiedades quimicas y farmacolégicas de cada farmaco depende su utilidad clinica, Los anestésicos locales se pueden administrar por diversas vias, entre ellas tépica, por infiltracién, por bloqueo de campo o de nervio, o bien por vias intravenosa regional, raquidea o epidural, seguin las circunstancias clinicas. este capitulo se cubre el mecanis- mo de accién de diversos anestésicos locales, sus aplicaciones terapéuticas y sus vias de administracién, asi como los efectos adversos de cada uno. Los anestésicos locales y los antiarritmicos (que se describen en el cap. 35), comparten propiedades de dependencia de Ia frecuencia y del voltaje. INTRODUCCION A LOS ANESTESICOS. LOCALES, Cuando se aplican de manera local en el tejido nervioso en concentraciones apropiadas, actitan en cualquier parte del sistema nervioso y en cualquier tipo de fibra nerviosa, Por tanto, un anestésico local en contacto con un tronco ner- vioso puede producir paralisis tanto sensorial como moto- ra en la region inervada, La ventaja practica necesaria de los anestésicos locales consiste en que su accién es rever- sible en concentraciones de importancia clinica; su admi nistracién va seguida de recuperacién completa de la fun- cién del nervio sin pruebas de lesién de las fibras 0 Tas células nerviosas. Historia, A finales del siglo xrx se descubrié, de manera ca- sual, que el primer anestésico local, la cocaina, tenia propieda- des anestésicas. Esta sustancia abunda en las hojas de Ia coca (Erythroxylon coca). Durante siglos los nativos de los Andes habian mascado un extracto alcalino de estas hojas, cones estimulantes y euféricas. Andean Niemann fue el prime- ro en aislar, en 1860, este firmaco. Este investigador, al igual que muchos quimicos de esa época, saborearon su compuésto recién aislado y observaron que producta adormecimiento de la Tengua. Sigmund Freud estudié las acciones fisiologicas de la cocaina, y Carl Koller la introdujo en el ejercicio clinico en 1884, ‘como anestésico t6pico para operaciones oftalmolégicas. Poco después, Halstead popularizé su uso para la anestesia por in tracién y bloqueo de la conduccién, Los muchos anestésicos lo- cales que se emplean en el ejercicio clinico actual se originan en estas primeras observaciones, Propiedades quimicas y relaciones entre estructura y acti- vidad. La cocaina es un éster del écido benzoico y del alcohol complejo 2-carbometoxi,3-hidroxi-tropano (fig. 15-1). A causa de su toxicidad y sus propiedades adictivas (cap. 24), en 1892 sc inicié una bisqueda de sustitutivos sintéticos de la cocaina con las investigaciones de Einhorn y colaboradores. En 1905 este esfuerzo culmin6 en la sintesis de la procaina, que se convirtio cen el prototipo de los anestésicos locales durante cerca de medio siglo. Los agentes més utilizados en la actualidad son procaina, lidocaina, bupivacaina y tetracaina. En la figura 15-1 se ilustra que la estructura de los anestésicos locales tipicos contiene dominios hidréfilos e hidréfobos que es- tn separados por un éster intermedio, o enlace amédico. Gran variedad de compuestos que contienen estos aspectos estructura- les minimos pueden satisfacer los requisitos para su accién como anestésicos locales. El grupo hidréfilo suele ser una amina ter- ciaria, pero puede ser también una amina secundaria; el dominio hidrofobo debe ser una mitad aromética. La naturaleza del grupo de enlace determina algunas de las propiedades farmacolbicas de estos agentes, Por ejemplo, las esterasas plasmiticas hidrolizan con facilidad a los anestésicos locales que tienen un enlace estérico. Courtney y Strichartz (1987) han revisado las relacio- nes entre estructura y actividad y las propiedades fisicoquimicas de los anestésicos locales. En pocas palabras, a cualidad hidrfoba inerementa tanto la potencia como la duracién de la accién de los anestésicos locales, Esto se debe a que la asociacion del firmaco ‘en los sitios hidréfobos intensifica la distribucién del mismo hacia sus sitios de acci6n y disminuye la tasa de metabolismo por las esterasas plasmaticas y las enzimas hepiticas. Ademis, el si- tio receptor para estos farmacos sobre los canales de Na’ se con- sidera hidréfobo (véase mas adelante), de modo que se incre- menta la afinidad del receptor por los agentes anestésicos mis hidrofobos. La cualidad hidréfoba incrementa también la toxici- dad, de modo que el indice terapéutico en realidad disminuye para los firmacos mis hidrofobos. ‘También el tamaiio molecular influye en la tasa de disociacién de los anestésicos locales desde sus sitios receptores (Courtney y Strichartz, 1987). Las moléculas mis pequeiias del firmaco 383 NH—C—CH,—N’ . One He, OME ° il c-0: BUPIVACAINA COCAINA ° i UDOCAINA ° HN (O)-8-00 BENZOCAINA a cH 9 pit wib-on CO ‘Hy CH, CH ‘cH ETIDOCAINA Hs -0(C)-comcrycna( a, ° on, PRAMOXINA PRILOCAINA cH i tae i a wo (C)-8- tc ‘ ni—é 6—ooH,cH-N He ‘oH a ‘CHa PROPARACAINA ROPIVACAINA TETRACAINA Fig. 15-1. Férmulas estructurales de algunos anestésicos locales. * Obsérvese que la clorprocaina tiene un étomo de cloro en la posicin 2 dela mitadsromstice de procaina pueden escapar del sitio receptor con mayor rapide7. Esta carac- teristica es importante en los tejidos con activacién ripida, en los cuales los anestésicos locales se fijan durante los potencia- les de accién y se disocian durante el periodo de repolarizacién de la membrana. La fijacién répida de los anestésicos locales durante los potenciales de accién produce dependencia de la fre- cuencia y el voltaje de su accién (wéase mas adelante). Mecanismo de accién. Los anestésicos locales previe- nen la generacién y la conduccién del impulso nervioso. Su sitio primario de accién es la membrana celular. El blo- queo de la conduccién se puede demostrar en los axones del calamar gigante a los cuales se ha retirado el axoplasma, Los anestésicos locales bloquean la conduccién al dis- minuir o prevenir el gran incremento transitorio en la permeabilidad de las membranas excitables al Na* que normalmente se produce por una despolarizacién leve de lamembrana (véanse cap. 12, y Strichartz y Ritchie, 1987). Esta accién de los anestésicos locales se debe a su interac- cién ditecta con canales de Na* de compuerta de voltaje. Conforme la accién anestésica se desarrolla progresiva- ‘mente en un nervio, se incrementa de manera gradual el umbral para la excitabilidad eléctrica, se reduce la tasa de ineremento del potencial de accidn, se retrasa la conduc- cién del impulso, y disminuye el factor de seguridad para la conduccién; estos factores reducen la probabilidad de propagacién del potencial de accién, y falla la conduccién nerviosa. ‘Ademas de los canales del Na’, los anestésicos locales pueden fijarse también en otras proteinas de membrana (Butterworth y Strichartz, 1990). En particular pueden blo- quear a los canales del K* (Strichartz y Ritchie, 1987). Sin embargo, como la interaccién de los anestésicos locales con los canales del K* requiere concentraciones més altas del farmaco, el bloqueo de la conduecién no conlleva cam- bio mayor ni sostenido en ef potencial de membrana en reposo a causa del bloqueo de estos canales. Los anélogos cuaternarios de los anestésicos locales blo- quean la conduccién cuando se aplican de manera interna a los axones perfundidos del calamar gigante, pero son relativamente ineficaces cuando se aplican de manera ex- tema, Estas observaciones sugieren que el sitio en el cual actian los anestésicos locales, al menos en su forma car- gada, es accesible s6lo desde la superficie interior de la ‘membrana (Narahashi y Frazier, 1971; Strichartz y Ritchie, 1987), Por tanto, los anestésicos locales aplicados de ma- era externa deben cruzar primero la membrana antes de poder eercer una accién de bloqueo. ‘Aunque se han propuesto diversos modelos fisicoqui- micos para explicar de qué manera los anestésicos locales logran bloquear Ia conduccién (Courtney y Strichartz, 1987), en Ia actualidad se acepta en general que el meca- nismo principal de accién de estos farmacos incluye su interaccién con uno o més sitios de fijacion especificos dentro del canal de Na* (Butterworth y Strichartz, 1990). Las investigaciones bioquimicas, biofisicas y biologicas moleculares realizadas durante el altimo decenio han he- ccho que se amplien con rapidez. los conocimientos sobre fa estructura y la funcién del canal del Na* y otros canales de iones de compuerta de voltaje (véanse Catterall, 1992, y cap. 12). Los canales del Na* del cerebro de mamifero son complejos heterotriméricos de proteinas glucosiladas con un tamaio molecular agregado que pasa de 300 kDa; las subunidades individuales se designan « (260 kDa), (36 kDa) y f; (33 kDa). La gran subunidad a del canal del Na* contiene cuatro dominios homélogos (I a IV); se con- sidera que cada dominio consiste en seis dominios 0 am- plitudes transmembrana de configuracién helicoidal a (S1 a $6; fig. 15-2). El poro transmembrana selectivo del Na* del canal parece residir en el centro, o en una estructura casi simétrica formada por los cuatro dominios homélo- ‘205. Se ha emitido la hipotesis de que la dependencia del Yoltaje de la abertura del canal refleja cambios de confor- macién que son resultado del movimiento de “cargas de compuerta” (sensores de voltaje) por reaccién a los cam- bios en el potencial transmembrana. Las cargas de com- puerta estan localizadas en a espiral transmembrana S4; las espirales $4 son tanto hidr6fobas como de carga positi- va, y contienen residuos de lisin 0 arginina en cada terc ra posicién. Se ha postulado que estos residuos se despla- zan en sentido perpendicular al plano de la membrana bajo Ia influencia del potencial trar-smembrana, ¢ inician una serie de cambios de conformacisn en los cuatro dominios que da por resultado estado abierto del canal (Catteral, 1988; fig. 15-2). El poro transmemibrana det canal de Na' se considera rodeado por las espirales transmembrana SS y S6 y los segmentos cortos relacionados con la membrana que es- tin entre ellos, designados SS1 y SS2. Los residuos ami- nodcidos en estos segmentos cortos son los aspectos de- terminantes de mayor importancia de la conductancia de jones y la selectividad del canal. Capitulo 18 Anestésicns locales 385 Después de abrirse, el canal del Na* se inactiva en unos cuantos milisegundos a causa del cierre de una compuerta de inactivacién. Esta compuerta funcional esté formada por el asa intracelular corta de la proteina que conecta @ los dominios homélogos III y IV (fig. 15-2). El asa puede plegarse en la boca intracelular del poro transmembrana durante el proceso de inactivacién, y puede ligarse a un “receptor” de compuerta de inactivacién formado por la boca intracelular del poro. Los residuos aminodcidos importantes para la fijacién del anestésico local se encuentran en el segmento S6 de! dominio TV (Ragsdale y col., 1994). Los residuos aminodci- dos hidr6fobos cercanos al centro y en el extremo intrace- lular del segmento $6 pueden tener interaccién directa con os anestésicos locales enlazados (fig. 15-3), La mutacién experimental de un gran residuo aminodcido hidréfobo {(isoleucina) hasta uno més pequefio (alanina) cerca del extremo celular de este segmento crea una via para el ac ceso de los farmacos anestésicos locales cargados, desde la solucién extracelular hacia el sitio receptor. Estas ob- servaciones colocan al sitio receptor del anestésico local dentro de la mitad intracelular del poro transmembrana del canal del Na’, con parte de su estructura constituida por aminodcidos en el segmento $6 del dominio IV. Dependencia de la aceién de los anestésicos locales res- pecto de la frecuencia y el voltaje. El grado de bloqueo producido por una concentracién determinada de un anes- ‘ésico local depende de la manera en que se haya estimu- lado al nervio, y de su potencial de membrana en reposo. Por tanto, un nervio en reposo es mucho menos sensible a los anestésicos locales que el que se estimula de manera repetitiva; la mayor frecuencia de la estimulacién y el po- tencial de membrana més positive producen un mayor gra~ do de bloqueo anestésico, Estos efectos dependientes de la frecuencia y el voltaje se deben a que la molécula del anestésico local que se encuentra en su estado cargado lo- gra acceso a su sitio de fijacion dentro del poro sélo cuan- do el canal de Na* se encuentra en estado abierto, y por- queel anestésico local se fija con mayor firmeza y estabiliza el estado inactivado del canal del Na* (Courtney y Strichartz, 1987; Butterworth y Strichartz 1990). Los anes- tésicos locales manifiestan estas propiedades en grados di- ferentes segiin su solubilidad pK, (medida de la potencia de un acido, definido como el logaritmo negativo de la constante de ionizacién del cido) en lipidos, y su tamaiio ‘molecular. En general, la dependencia que la accién de los anestésicos locales tiene respecto de la frecuencia, esti determinada fundamentalmente por la tasa de disociacién 1 partir del sitio receptor en el poro del canal del Na. Se requiere una gran frecuencia de estimulacién para los fér- macos que se disocian con rapidez, de modo que la fija- cién del frmaco durante el potencial de accién exceda a la disociacién del mismo entre uno y otro potenciales. La disociacién de los férmacos mas pequefios y ms hidré- A Subunidad 6, Subunidad Subunidad f, 9 Ot HN Han] Exterior Membrana Interior coo" ‘coo" Inactivaci6n t Modulacién Cerrado ig 152, Eastin de coe compre ea 4 Semin hal i hh ato foe) es enn mem ei SH ‘Soe ener etn cr ‘Soran int vr ts er apa {oro ms pid, de modo qu se requere wa fecuen cin alta de estimulacion pa rode unBloquo depen. ‘tent dela fecenci. Este Soguon depenionte dela ‘Pecuencia de log cals de foes esol ms importante als acon de loa fimacosaniaricos (xp 33), Sensbidad diferencia dela bras nervosa los anes- AiseasTocales Como rea general sibs nerviess ‘suas son mis suscepbls af ain de oe neste on leales gue ls flrs grandct. As lo esableciron ‘Gas y Esanger (1929) con gan lida, con respects 1s fas mlincas A; estos invesigadores demost: rom qe, cando se aplica cocina nervo caine, as ‘nda (provenints defn as aferets cutteas pe ‘gets son las prone en desapaccet tas onda (26 Tes grandes iba) san las timas eb ace. Las eas apt 15 Amcor ees 351 servioss mis poquatis de manifco son amici

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